DE3203310A1

DE3203310A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur behandlung von erkrankungen der mundhoehle

Info

Publication number: DE3203310A1
Application number: DE19823203310
Authority: DE
Inventors: Lily Baxendale; John Cameron Turner
Original assignee: Biorex Laboratories Ltd
Current assignee: Biorex Laboratories Ltd
Priority date: 1981-02-06
Filing date: 1982-02-01
Publication date: 1982-12-02
Also published as: IT1151953B; AU552681B2; ZA82361B; MY8600031A; DE3203310C2; JPH0310608B2; CA1171784A; HK32085A; JPS57149222A; FR2499407A1; IT8219482A0; AU7999782A; FR2499407B1; US4406882A; SG7085G; BE891987A

Description

B e s c h r e i b u η g

Die Erfindung betrifft eine teilchenförmige pharmazeutisehe Zubereitung, die in Wasser gelöst ein Mundwasser zur Behandlung von Geschwüren und Entzündungen der Mundhöhle ergibt.

.Es ist bekannt, daß bestimmte Derivate der Glycyrrhetinsäure, wie z. B. das 'Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure, eine hervorragende antiinflammatorische Wirkung -besitzen und für die Verwendung zur Behandlung von Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüren, sowie zur Behandlung der Refluxösophagitis geeignet sind.

Es sind auch nichtflüssige pharmazeutische Zusammensetzungen bekannt, die wenigstens ein hydrophiles Kolloid und das Dinatriumsalz des Hemisuccinats der Glycyrrhetinsäure' enthalten. Diese Zusammensetzungen haften gut auf feuchten Schleimhäuten und haben sich als geeignet erwiesen für die Behandlung von Geschwüren der Mundhöhle. Die Verwendung dieser Zusammensetzungen ist allerdings auf Fälle beschränkt, in denen der Grad der Geschwürbildung begrenzt ist und in denen die Geschwüre leicht zugänglich sind. Diese Zusammensetzungen können ferner nicht für die Behandlung einer allgemeinen Eritzündung der Mundhöhle verwendet werden, wie z. B. Stomatitis, die die bukkale und labiale Schleimhaut, den Gaumen, die Zunge, den Mundboden und das Zahnfleisch betreffen kann.

Unglücklicherweise gibt es viele allgemeine und weit verbreitete entzündliche und geschwürige Erscheinungsformen der Mundhöhle, die erosives Liehen planus, rezidivierendes Aphthen und gutartige Schleimhautpemphigoid-

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arten und primäre herpesartige Stomatitis umfassen, für die es bisher keine befriedigende Behandlung gab. Bei schweren Fällen von primärer herpesartiger Stomatitis bei immunologisch unterdrückten Patienten wurde gelegentlich ein Idoxüridin enthaltendes Mundwasser verwendet; es besteht jedoch eine natürliche Abneigung gegen die Verwendung dieses radiomimetisehen Arzneimittels.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es deshalb, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, die für die Herstellung eines Mundwassers zur Behandlung der oben angegebenen Erkrankungen der Mundhöhle verwendet werden kann, und für prophylaktische Zwecke in immunologisch unterdrückten Patienten.

Erfindungsgemäß wird eine in Wasser lösliche oder in Wasser dispergierbare teilchenförmige und vorzugsweise granulierte pharmazeutische Zusammensetzung geschaffen, die auf einem Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder eines wie nachstehend definierten Glycyrrhetinsaurederxvats 10 bis 100 und vorzugsweise 30 bis 80 Gew.-Teile Lactose und/oder Sorbit enthält, 10 bis 50 und vorzugsweise 15 bis 25 Gew.-Teile wenigstens eines Puffers aus der Gruppe Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Natriummalat und Kaliummalat, und 0,1 bis 10 Teile und vorzugsweise 0,3 bis 1 Gew.-Teil Dinatriumedetat (Dinatriumsalz der Äthylendiamintetraessigsäure) und wahlweise einen Farbstoff und/oder einen Geschmacksstoff .

Die Auswahl der Bestandteile der erfindungsgemäßen neuen pharmazeutischen Zusammensetzung ist von höchster Bedeutung. Füllstoffe wie z. B. Stärke und dergleichen, die normalerweise in der Tablettenherstellung verwendet werden, sind offensichtlich nicht geeignet, weil sie in

Wasser unlöslich oder im wesentlichen unlöslich sind und deshalb nicht zur Herstellung einer wäßrigen Lösung zur Verwendung als Mundwasser geeignet sind. Die Verwendung von Mono- und Disacchariden, wie z. B. Glucose und Saccharose, die ebenfalls in der Tablettenherstellung allgemein verwendet werden, ist wegen der bekannten kariösen Wirkung solcher Stoffe ebenfalls nicht angezeigt. Viele der anderen bekannten ,in Wasser löslichen und ein niederes Molekulargewicht aufweisenden Saccharide, die im Prinzip in Frage kommen könnten, können nicht verwendet werden, weil sie nicht leicht verfügbar und/ oder zu teuer sind. Deshalb sind Sorbit und Lactose die einzigen Stoffe, die den wesentlichen Kriterien der Wasserlöslichkeit, der leichten Verfügbarkeit zu einem wirtschaftlichen Preis und der sehr geringen kariösen Wirkung entsprechen.

Es ist bekannt, daß frisch abgesonderter Speichel neutral oder nahezu neutral ist und ebenfalls gut gepuffert.

Es ist außerdem bekannt, daß eine deutliche Abweichung von der Neutralität aus der Lösung die Ausfällung vieler möglicherweise verwendbarer Glycyrrhetinsaurederivate bewirken kann, wie z. B. des Dinatriumsalzes des Hemisuccinats davon. Es ist deshalb erforderlich, in die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung einen Puffer aufzunehmen, der nicht nur einen im wesentlichen neutralen pH-Wert gewährleistet, sondern auch mit den anderen Komponenten verträglich ist, keinen unangenehmen Geschmack besitzt oder einen unangenehmen Nachgeschmack hinterläßt, eine sehr geringe Toxizität und einen hohen Grad an physiologischer und pharmakologischer Verträglichkeit besitzt. Es wurde gefunden, daß aus der großen Zahl der Puffersubstanzen, die für diesen Zweck in Frage kommen könnten, nur Natrium- und Kaliumeitrat, Natrium- und Kaliumtartrat und Natrium- und Kaliummalat

die einzigen sind, die optimal alle die oben genannten wesentlichen Kriterien erfüllen.

Glycyrrhetinsäure und viele ihrer verwendbaren Derivate bilden unlösliche oder im wesentlichen unlösliche Magnesium- und Calciumsalze. Es ist jedoch gut bekannt, daß Leitungswasser variable Mengen an Magnesium und/oder Calciumsalzen enthält. Es ist deshalb für die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung wesentlich, daß sie eine Komponente enthält, die nicht nur zur Bildung eines wasserlöslichen Komplexes oder Chelats mit Magnesium- und Calciumionen befähigt ist, sondern auch physiologisch und pharmakologisch verträglich ist. Es wurde gefunden, daß nur Dinatriumedetat alle diese wesentlichen Kriterien ausreichend erfüllt.

Neben Glycyrrhetinsäure als solcher kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung auch ein oder mehrere Derivate davon enthalten, wie z. B. die 3-O-Acylderivate und insbesondere diejenigen, in welchen das Acylradikal eine Carboxylgruppe enthält (vgl. GB-PS 843 133 und GB-PS 1 387 499), Ester der Glycyrrhetinsäure und der 3-O-Acylderivate der Glycyrrhetinsäure (vgl. GB-PS 1 255 672) und auch 2-(ω -Carboxyalkanoyl-(und -cycloalkanoyl)oxymethyl)-glycyrrhetinsäurederivate (vgl. GB-PS 1 476 053). In den Fällen, in denen ein Glycyrrhetinsäurederivat verwendet wird, das eine oder mehrere freie Carboxylgruppen enthält, liegen die Gruppen vorzugsweise in Form von Salzen vor, und werden z.

B. in der Form der Alkalimetallsalze verwendet, wobei die Natriumsalze besonders bevorzugt sind. Aus der großen Zahl der Glycyrrhetinsäurederivate, die verwendet werden können, umfassen die bevorzugten das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-hemisuccinat, das Dinatriumsalz der Mono- ( glycyrrhet-3-yl) -cds^-cyclohexan-l, 2-di-

carbonsäure und Cynnamylglycyrrhetat,

Obgleich es bekannt ist, daß die erfindungsgemäß ver-.wendeten Glycyrrhetinsäurederivate antiinflammatorisehe Eigenschaften besitzen, ist es überraschend, daß sie ebenfalls eine hohe Heilwirkung besitzen, wenn sie in einem Mundwasser, bei dem die Kontaktzeit sehr begrenzt ist, zur Behandlung der bisher schwer zu behandelnden Erkrankungen wie z. B. erosivem Liehen planus, pemphigoidartigen Geschwüren, herpesartiger Stomatitis und Aphthengeschwüren verwendet werden.

Zur besseren Aufnahme der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen durch den Patienten ist es wünschenswert, einen geeigneten Farbstoff und/oder Geschmacksstoff zuzusetzen. Es wurde gefunden, daß Pfefferminze der am besten akzeptierte Geschmack für die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ist, aber es können natürlich auch andere Geschmacksrichtungen verwendet werden. Es wurde ferner gefunden, daß die am besten akzeptierte Farbe der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen Grün ist. Dies kann z. B. durch Zumischen geeigneter Chlorophylline oder von Kalkgrün (permicol lime green) erreicht werden. Es kann jedoch auch jeder andere pharmazeutisch verträgliche Farbstoff verwendet werden.

Es wurde gefunden, daß ein ausreichendes Volumen für eine einzelne Mundwaschung 30 ml sind und daß ungefähr 2g der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung für die gewünschte Wirkung ausreichen. Für den leichteren Gebrauch wird deshalb die Zusammensetzung vorzugsweise in einzeln verschlossenen Säckchen abgepackt, die jeweils 2 g der Zusammensetzung enthalten, und wobei mehrere solcher Säckchen in einem größeren Be-

hälter verpackt werden, um einen angemessenen Behandlungsablauf für einen Patienten zu ermöglichen.

Zur Erzielung der gewünschten Wirkung wird empfohlen, daß der Patient den Mund nach dem Frühstück, dem Mittagessen und vor der Nachtruhe reinigt und das Mundwasser dann etwa 30 Sekunden lang im Mund gut verteilt, worauf sodann das Mundwasser ausgespuckt wird. Zur Erzielung der maximalen Wirkung wird empfohlen, nach der Ver-Wendung des Mundwassers 30 Minuten lang keine Nahrung oder Getränke zu sich zu nehmen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher. Beispiel 1

Bestandteile:

Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-

hemisuccinats 2,0 g

Granuliertes Natriumeitrat 40,0 g

Dinatriumedetat 1,0 g

Sprühgetrocknete Lactose 156,15 g

Pfefferminzöl 0,8 g

Natrium-Kupfer-Chlorophyllin 0,05 g

Gereinigtes Wasser 20 ml

Diäthyläther 4 ml.

Das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-hemisuccinats und das Dinatriumedetat werden sorgfältig vermischt, und dazu danach das Natriumeitrat und dann die Lactose zugefügt. Das Natrium-Kupfer-Chlorophyllin wird in 20 ml gereinigtem Wasser gelöst und zu der Mischung zugefügt, die dann mit einem Pistill granuliert wird und ein Sieb (16 mesh) passiert. Nach dem Trocknen über Nacht bei 5O⁰C wird das im Diäthyläther gelöste Pfeffer-

minzöl zugegeben und damit sorgfältig vermischt, worauf der Diäthylather verdampfen gelassen wird.

2 g der so erhaltenen Granulate werden in 30 ml Wasser gelöst, und ergeben eine klare blau-grüne Lösung mit einem pH-Wert von 7,4.

Ein ähnliches Produkt wird erhalten, wenn eine äquivalente Menge des Dinatriumsalzes der Mono-(glycyrrhet-3-yl) -cis-cyclohexan-l, 2-*dicarbonsäure oder von Cinnamylglycyrrhetat anstelle des Dinatriumsalzos des GIycyrrhetinsäure-hemisuccinats verwendet wird.

Beispiel- 2 Bestandteile:

Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-

hemisuccinats 0,150 kg

Lactose 11,707 kg

Natriumeitrat 3,000 kg

Dinatriumedetat. 0,075 kg

Pfefferminzöl 0,060 kg

Kalkgrün (permical lime green colouring) 0,0075 kg Gereinigtes Wasser

Das Dinatriumsalz des Glycyrrhetinsäure-hemisuccinats und das Dinatriumedetat werden zusammen vermischt und dann das Natriumeitrat zugemischt. Die so erhaltene Mischung wird in einen Hobart-Mischer überführt und die Lactose zugegeben, worauf 30 Minuten lang bei einer niederen Geschwindigkeit vermischt wird.

Der Farbstoff wird in etwa 1 1 gereinigtem Wasser gelöst und langsam zur Mischung zugegeben, danach etwa 0,5 1 gereinigtes Wasser, wobei eine steife, gleich-

mäßig gefärbte Paste erhalten wird, die auf einem oszillierenden Granulator durch ein Sieb (16 mesh) granuliert wird, und die erhaltenen Granulate werden über Nacht bei 5 0⁰C getrocknet.

Die getrockneten Granulate passieren dann ein Sieb (16 mesh) und das Pfefferminzöl wird langsam unter Rühren zugefügt, bis eine gleichförmige Mischung erhalten wird. Dia so erhaltenen endgültigen Granulate werden dann in einem luftdichten Behälter aufbewahrt.

Beispiel 3 Bestandteile:

Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-

cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure 2,2 g

Granuliertes Kaliumeitrat 41,0 g

Dinatriumedetat 1,0 g

Sorbit 83,1 g

Pfefferminzöl 0,8 g

Natrium-Kupfer-Chlorophyllin 0,05 g

Gereinigtes Wasser 20· ml

Diäthyläther 4 ml

Die Bestandteile werden wie in Beispiel 1 beschrieben zum Granulat verarbeitet.

Beispiel 4

Bestandteile:

Cinnamylglycyrrhetat 2,2 g

Natriumtartrat 40,0 g

Dinatriumedetat 1,0 g

Lactose 140,0 g

Pfef[orminzöl 0,8 g

Kalkgrün (permicol lime green colouring) 0,08 g Gereinigtes Wasser 20 ml

Diäthyläther 4 ml

Die Bestandteile werden wie in Beispiel 1 beschrieben zum Granulat verarbeitet.

Beispiel 5

Bestandteile:

Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäure-

hemisuccinat 2,0g

Kaliummalat 32,0 g

Dinatriumedetat 1,0 g

Sorbit 92,0 g

Pfefferminzöl ' 0,8g

Natrium-Kupfer-Chlorophyllin 0,05 g

Gereinigtes Wasser . 20 ml

Diäthyläther· 4 ml

Die Bestandteile werden wie in Beispiel. 1 beschrieben zum Granulat verarbeitet.

Die folgende Tabelle stellt die Ergebnisse zusammen, die in einem begrenzten klinischen Versuch erhalten wurden unter Verwendung von zwei verschiedenen Glycyrrhetinsäurederivaten, nämlich Virox-olon (das Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäure-hemisuccinat) und von Biociclon (das Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl)-cis-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure). Andere durchgeführte klinische Versuche zeigten deutlich, daß die erfindungsgemäßen Mundwasserzusammensetzungen eine hohe Heilung und Behebung von Erkrankungen der Mundhöhle bewirken, die sich bisher als unbehandelbar erwiesen haben. So wurde klinisch gezeigt, daß der Schmerz und dan Fi ober,

welche häufig mit herpesartxgen Erkrankungen der Mundhöhle verbunden sind, oft innerhalb von 24 bis 48 Stunden verschwinden, nach welcher Zeit sichtbare Anzeichen der .Erkrankungen (Organveränderungen) oft nicht mehr länger auftreten.

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TABELLE

Präparat	Klinischer Befund	Anzahl der Patienten	Ergebnisse
Viroxolon Mundwasser	Aphtenge- schwür	12	10/12 reduzierter Schmerz 1/12 Keine Verbesse rung 1/12 Vollständiges Wiederauftreten 1/12 Bauchschmerzen (Wiederauftre ten ) 4/12 Geschwür voll ständig abge heilt 1/12 Schmerzfrei, aber Weiterbestehen des Geschwürs
Biociclon Mundwasser	Aphten- . geschwür	7	7/7 Reduzierter Schmerz 7/7 Geschwür abgeheilt 1/7 Herpesartiger Ur sprung 2/7 Wiederauftreten 1/7 Bauchschmerzen (Wiederauftreten) 2/7 Kein Wiederauftreten bei Aufrechterhaltung der Behandlung 1/7 Wiederauftreten auch bei Aufrechterhaltung der Behandlung
Viroxalon Mundwasser	Chroni sches ero- sives Liehen pla- nus	7	1/7 Weniger schmerzhafte Läsionen, die sich bei Aufrechterhal tung der Behandlung auflösen 3/7 Angenehmeier Mund, Lä sionen unverändert 1/7 Schmerzfrei in 1 Wo che, Läsionen ge bessert 1/7 Möglicherweise weni ger angenehmer Mund, Läsionen unverändert 1/7 Schmerz wurde stärker, verschwand wieder

TABELLE (Fortsetzung)

Präparat Klinischer Anzahl Ergebnisse Befund der Patienten

Viroxolon Akute Be- 1 Angenehmer nach 48 Stun-

Mundwasser strahlungs- den, nach 3 Wochen

mucositis schmerzlos aufgehört

Claims

Patentanwälte :..bij»j.*-f{5.G..ii, ^icjjmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. R A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber Dr. Ing. H. Liska 3203310 H/SMCH ■ 8000 MÜNCHEN 86, DEN *|. Fet), 1982 POSTFACH 860 820 F.4183/P. MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 98 39 21/22 " BIOREX LABORATORIES LIMITED Biorex House, Canonbury Villas, London, Nl 2HB., England Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen der Mundhöhle Patentansprüche

1. .In Wasser lösliche oder dispergierbare teilchenförmige Zusammensetzung enthaltend auf einen Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder eines Glycyrrhetinsäurederivats 10 bis 100 Gew.-Teile Lactose und/oder Sorbit, 10 bis 50 Gew.-Teile wenigstens eines Puffers, ausgewählt aus der Gruppe Natriumeitrat, Kaliumeitrat, Natriumtartrat, Kaliumtartrat, Natriummalat und Kaliummalat, und 0,1 bis 10 Gew.-Teile Dinatriumedetat.

2. Pharmazeutische Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie auf einen Gew.-Teil Glycyrrhetinsäure und/oder Glycyrrhe-

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tinsäurederivat 30 bis 80 Gew.-Teile Lactose und/oder Sorbit, 15 bis 25 Gew.-Teile eines Puffers oder Puffer und 0,3 bis 1 Gew.-Teil Dinatriumedetat enthält.

3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie zusätzlich einen Farbstoff und/oder Geschmacks stoff enthält.

4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der

vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Glycyrrhetinsäurederivat das Dinatriumsalz von Glycyrrhetinsäurehemisuccinat, das Dinatriumsalz von Mono-(glycyrrhet-3-yl )-cjLs-cyclohexan-1,2-dicarbonsäure oder Cinnamylglycyrrhetat ist.

jf. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung bei der Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Mundhöhle.

/· -Verwendung einer/
, [ynarmazeutiscnen Zusammensetzung nach, einem der

Ansprüche 1 bis ffazur Herstellung von Mundwasser.