DE2157201B2

DE2157201B2 - Verbesserte feste orale Applikationsform von Raubasin

Info

Publication number: DE2157201B2
Application number: DE19712157201
Authority: DE
Inventors: Guenter Dr.Med. 6800 Mannheim Betzien; Werner Dr.Rer.Nat. 6832 Hockenheim Rothe
Original assignee: Boehringer Mannheim GmbH
Current assignee: Roche Diagnostics GmbH
Priority date: 1970-11-13
Filing date: 1971-11-18
Publication date: 1974-05-02
Also published as: DE2157201A1; DE2157201C3

Description

Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist eine neue feste orale Applikationsform des bekannten Alkaloids Raubasin, das als Arzneimittel zur Behandlung -on arteriellem HocMmck sowie von arteriellen und venösen Durchblutungsstörungen bekannt ist.

Besonders bei der Behandlung von venösen Durchblutunesstörungen müssen sehr hohe Rau'oasin-Blutspiegel über einen längeren ^.eiiraum aufrechterhalten werden, um den gewünschten Erfolg einzustellen. Während dies in einer Klinik durch injektion von bekannten Raubasin-Lösungen verhältnismäßig leicht Es können Tablettierhilfsmittel wie Talkum, Stärke, Zucker, Kieselgel, Magnesiumstearat, Gelatine, Farbstoffe, Geschmacksstoffe usw. zugesetzt werden, um dadurch Zerfallszeit, Härte und Aussehen der fertigen Tabletten zu variieren. Weiterhin können die Tabletten natürlich auch noch mit einer der üblichen Drageehüllen überzogen werden.

Es hat sich herausgestellt, daß auf 10 Teile Raubasin etwa 5 bis 50 Teile des obigen Polyäthylenglykols und 5 bis 20 Teile Säure zugesetzt werden müssen. Geringere Mengen bewirken keine ausreichende Resorptionsverbesserung mehr, und größere Mengen führen zu Schwierigkeiten beim Verpressen der Tabletten und zu unnötig großen, schwer zu schluckenden Tabletten,

ohne daß eine weitere Resorptionsverbesserung eintritt. Als optimal hat sich eine Zugabe von 15 bis 20 Teilen des obigen Polyäthylenglykols und 10 bis 20 Teilen Säure herausgestellt.

Es ist nicht geklärt, worauf der resorptionsverbessernde Effekt des Säurezusatzes zurückzuführen ist. Die mit einer Tablette verabreichte Menge Säure von etwa 5 bis 50 mg besitzt praktisch keine Auswirkung s"^f die physiologischen Verhältnisse des Magen-Darm-Traktes und verändert die Löslichkeit von Rauba=in in diesem Milieu nicht.

Uurci. Zusatz von unlöslichen Trägermaterialien, wie Talkum und Kiesclgel, oder zueilenden Stoffen, >-> ie Stärke oder Methylcellulose, kann die Zerfallszeit der fertigen Tabletten ebenfalls beeinflußt werden. Die

Versuchsprotokoll
A. Rezepturen

erreicht werden kann, standen bisher keine ganz be- 30 Menge und Art dieser Stoffe wird praktisch durch die friedigenden oralen Applikationsformen zur Verfü- gewünschte Größe und die Stabilität der Tabletten gung, die auch vom Patienten selbst zu Hause ein- bestimmt, genommen werden konnten.

Die im Handel befindlichen Raubasin-Tabletten b^w. Dragees weisen gegenüber der Injektionslösung

zwei schwerwiegende Nachteile auf: Erstens wird r-

Raubasin im Magen-Darmkanal nur sehr schwer absorbiert, so daß ein großer Teil des sehr teuren Wirkstoffs verlorengeht, und zweitens ist der Resorptionsquotient bei diesen Tabletten bei verschiedenen Patienten sehr unterschiedlich, so daß Dosierungen, die bei einem Patienten noch gar keine Wirkung zeigen, bei einem anderen bereits zu Störungen führen. Es besteht deshalb schon seit längerer Zeit ein Tab'ictten
Mengen in mg

IV*»*

Raubasin

Lactose

Talkum

Methylcellulose ... erhebliches Bedürfnis nach einer oralen Äpplikations- 45 Magnesiumstearat.

form von Raubasin, die eine bessere und gleich- Stärke

mäßigere Resorption gewährleistet. Polyvinyl-

Überraschenderweise ist es uns _bjlungen, eine Re- pyrrolidon

zeptur zu entwickeln, die die oben beschriebenen Kieselgel

Nachteile weilgehend vermeidet und gegenüber einer 50 Polyoxyäthylen-

Injektionslösung zusätzlich den Vorteil einer ein- stearat

fächeren Handhabung besitzt. Polyäthylen-

Der Gegenstand der Erfindung ist eine feste orale glykol 20 000

Applikationsform von Raubasin, welche Polyäthylen- Natriumchlorid

glykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht 55 Kaliumchlorid

von 4000 bis 25 000 und übliche Trägerstoffe enthält, Weinsäure

die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie auf 10 Teile Raubasin 5 bis 50, vorzugsweise 15 bis 20 Teile dieses Polyäthylenglykols und mindestens 5, vorzugsweise lO bis 20 Teile Weinsäure, Citronensäure oder Apfelsäure enthält.

Diese neue feste orale Applikationsform von Raubasin wird hergestellt, indem man Raubasin mit Poly- Bei der Rezeptur der Tablette I wird das Raubasin äthylenglykol (Molgewicht 4000 bis 25 000) und Wein- mit dem Zucker, bei der Rezeptur der Tablette II mit säure, Citronensäure oder Apfelsäure homogen ver- 65 Polyäthylenglykol und Polyoxyäthylenstearat und bei mischt und unter Zusatz üblicher Trägerstoffe zu der Rezeptur der Tablette III und der Tablette IV mit Granulen verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt oder Polyäthylenglykol und Weinsäure zusammen feucht in Gelatinekapseln abfüllt. granuliert (unter Zusatz von etwas Wasser und

Tablettengewicht

30,0

10,0

119,2

Raubasin-Handelspräpaiat.
Rezeptur (ohne 01 ganische Same).
Erfindungsgemäße Rezeptur.

Alkohol), die Granules mit den übrigen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpreßt. Die Zerfaiiszeit liegt für alle Tabletten bei etwa 3 Minuten.

Die folgende Tabelle zeigt die Auflösungsgeschwindigkeit der Tabletten in künstlichem Magensaft und künstlichem Darmsaft. Für alle Rezepturen ist die Löslichkeit und Auflösungsgeschwindigkeit in beiden Lösungen praktisch gleich, d. h., in etwa 10 Minuten werden jeweils 80% im Magensaft gelöst, während die Löslichkeit im Darrasaft etwa Null ist (die gefundenen Werte liegen innerhalb der Fehlergrenze der Bestimmung).

Die Auflösungsgeschwindigkeit wurde wie folgt bestimmt:

In einem 250-ml-Becherglas wurden 100 ml künstlicher Magen- bzw. Darmsaft nach U. S. P. XVIII auf 37 "C temperiert. Je 5 Tabletten entsprechend 50 mg Raubasin wurden mit einem Laborrührer (5-mm-Glasstab, 2 · 2,5 cm rechtwinklig, U-förmig abgebogen) bei 150 U/min gerührt. Nach 5, 10, 20, 40 und 60 Minuten wurde eine Probe «on 5 ml entnommen und zentrifugiert. 2 ml des klaren Zentrifugats wurden zur spektralphotometrischen Bestimmung des Raubasins benutzt.

Tabelle 1
mg Raubasin/100 ml

d) Rezeptur IV

17 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0,25, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 und 5,0 Stunden.

Aus den entnommenen Blutproben wurde das Raubasin abgetrennt und fluorometrisch der Raubasingehalt bestimmt. Tabelle 2 gibt die bei den einzelnen Probanden ermittelten Maximalwerte der Raubasinserumspiegel wieder. Am Ende der Tabelle sind außer dem Durchschnittswert noch einmal die Extremwerte eingefügt.

Aus der Tabelle ist klar abzulesen, daß die erfindungsgemäße Applikationsform etwa doppelt so gut resorbiert wird wie die Handelsform und mit ihr gegenüber der Applikationsform ohne organische Säure weniger Patienten während der gesamten Beobachtungszeit Blutspiegel von unter 20 μg/100 ml aufweisen und die Wirkung im Schnitt länger anhält.

Patienten, die während der gesamten Beobachtungszeit Blutspiegel von unter 5 μg/100 ml aufweisen, d. h. Raubasin praktisch nicht resorbieren, treten im Gegensatz zum oralen Handelspräparat nicht mehr aus, so daß sich die Therapie sicherer durchführen läßt.

*~7n\t*	Künstlicher	I	Magensaft	III	IV	Künstlichei Darmsaft	Tableile	III	IV
Zeit		35	Tablette	32	30		II
min	42	II	40	43	I		_	1
5	44	^— Λ Ji	43	46		-	2	-
10	47	41	45	48	2	-.	-	2
20	48	41	49	50	-	2	1
40	43		_	2
60	46	3

B. Versuchsanordnung

30

35

40 Tabelle 2
Maximale Raubasinspiegel im Serum in μg/100 ml

Durch iie folgenden Untersui '-.ungen an gesunden erwachsenen Menschen sollte ermittelt werden, ob zwischen den oral verabfolgten Präparaten eine Differenz hinsichtlich der onteralen Raubasin-Ab .,5 sorption besteht. Hierfür wurden die unter A eingesetzten Tabletten II, III und IV in gleicher Weise mit der gleichen üblichen wasserlöslichen Drageehülle überzogen.

a) Rezeptur I (Raubasin-Dragee [Handelspräparat])

15 Probanden erhielten je 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0,33, 0,67, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 und 3,5 Stunden.

b) Rezeptur II

23 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0,33, 0,67, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0 und 3,5 Stunden.

c) Rezeptur III

18 Probanden erhielten 100 mg Raubasin in Form von 10 Dragees. Blutproben wurden zu folgenden Zeiten nach der Applikation gezogen: 0,25, 0,75, 1,0, 1,25, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0 und 5,0 Stunden.

Versuch Nr.	Rezeptur I	Vers Rezeptur II	ache Rezeptui III	Rezeptur IV
1	14,0	23,0	57,8	25,0
2	32,0	32,0	30,1	50,5
3	14,0	25.0	62,6	95,5
4	10,5	34,0	34,8	19,0
5	27,5	46,0	81,3	22,5
6	42,5	23,0	53,5	4°,5
7	27,0	68,0	37,5	42,5
8	29,0	53,0	26,7	79,0
9	32,0	8,0	33,6	29,5
10	10.0	14,0	15,9	38,0
11	5,0	17,0	16,9	97,5
12	4,5	17,0	43,0	30,5
13	9,0	54,0	18,8	58,5
14	5,0	21,0	18,3	33,5
15	2,5	24,0	46,2	24,0
16		94,0	89,7	37,0
17		17,0	59,9	97,5
18	—	32,0	24,7	—
19	—	18,0	—	—
20	—	54,0	—	—
21	—	28,0	—	—
22	- -	11,0	—	—
23	—	6,0	—	—
Durchschnitts
wert	17,6	31,3	41,7	48,7
Maximalwert	42,5	94,0	89,7	97,5
Minimalwert	2,5	6,0	15,9	19,0

Zu ähnlich guten Ergebnissen führt die folgende Rezeptur:

Rezeptur V

50,0 mg Raubasin 50,0 mg Weinsäure 207,0 mg Maisstärke 30,0 mg Polyäthylenglykol 6000 3.0 mg Kieselgel 4,0 mg Magnesiumstearat 6.0 mg Taikum

Die Mischung wird in Hartselatine-Kapseln der Größe 2 abgefüllt.

Claims

Patentanspruch:

Feste orale Applikationsform von Raubasin, welche Polyäthylenglykol mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 4000 bis 25 000 und übliche Trägerstoffe enthält, dadurch gekennzeich net, daß sie auf 10 Teile Raubasin 5 bis 50, vorzugsweise 15 bis 20 Teile dieses Polyäthylenglykols und mindestens 5, vorzugsweise 10 bis 20 Teile Weinsäure, Citronensäure oder Äpfelsäure enthält.