DE3146785C2 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan [17alpha, 16alpha-d] oxazolinderivaten und Zwischenprodukte - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Pregnan [17alpha, 16alpha-d] oxazolinderivaten und Zwischenprodukte

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Description

Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Der Ausdruck "Alkyl" in Alleinstellung oder in Verbindung mit anderen Resten, wie Alkoxy- oder Aralkylrest, bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Der Ausdruck "Aryl" in Alleinstellung oder in Verbindung mit anderen Resten, wie Aralkyl- oder Aralkoxyrest, bedeutet eine Phenylgruppe, die gegebenenfalls mit 1- bis 3fach substituiert sein kann. Die Substituenten können gleich oder verschieden sein, und stellen Halogenatome, Alkoxy- oder Alkoxycarbonylreste oder Nitro-, Cyano-, Carboxy- oder Trifluormethylgruppen dar. Der Ausdruck "Acyl" in Alleinstellung oder zusammen mit anderen Resten, wie Acyloxyrest, bedeutet einen Acylrest, der sich von Alkylcarbonsäuren oder Alkylsulfonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer Arylcarbonsäure, Arylsulfonsäure, Arylalkylcarbonsäure oder Arylalkylsulfonsäure herleitet, wobei die Aryl- und Alkylreste die vorstehend angegebene Bedeutung haben.
Die erfindungsgemäß hergestellten 16α-Hydroxy-17α-aminopregnanderivate der allgemeinen Formel I sind wichtige Zwischenprodukte für die Herstellung von Pregnan[17α,16α-d]- oxazolinderivaten der allgemeinen Formel III.
Die Pregnan[17α,16α-d]- oxazolinderivate zeigen entzündungshemmende und glucokortikoide Wirkung; sie sind in den US-PS 3 413 286, 3 461 119 und 3 436 389 beschrieben.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders interessant für die Herstellung solcher 16α-Hydroxy-17α-aminopregnan- Zwischenprodukte, die zu pharmakologisch wirksamen Pregnan- [17α,16α-d]oxazolinderivaten umgesetzt werden können.
Einige der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neu (Verbindung Ia; sie stellen wichtige Zwischenprodukte für die Synthese von Pregnanoxazolinderivaten mit bemerkenswerten therapeutischen Eigenschaften dar. Diese neuen Verbindungen sind ein wichtiger Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Die direkte und gleichzeitige Einführung der 16α-Hydroxy- 17α-aminogruppen in das Pregnangerüst durch Öffnen des 16α,17α-Epoxids ist in der Literatur nicht beschrieben.
Die Herstellung von 16α-Hydroxy-17α-aminopregnanen durch Öffnung des 16α,17α-Epoxids durch nukleophilen Angriff mit Hilfe von N₃- und nachfolgende katalytische Reduktion des 17α-Azidoderivats zum Aminoderivat ist bekannt (vgl. A.I. Terekhina et al., Kim. Farm. Zhur. Bd. 11 (1977), S. 97; SU-PS 380 649 (Derwent 13005 V); A.A. Akhrem et al., Bull. Acad. Pol. Sci., Bd. XXIII (1974), S. 929; G.G. Nathansohn et al., Gazz. Chem. Ital. Bd. 95 (1965), S. 1338). Die Verwendung von Stickstoffwasserstoffsäure oder seiner Derivate verursacht bei der industriellen Herstellung durch die Explosionsgefahr große Probleme. Darüber hinaus wird das Herstellungsverfahren durch die nachfolgend notwendige katalytische Reduktion des 17α-Azidoderivats kompliziert und teuer.
Es wurde nunmehr überraschend gefunden, daß die 16α-Hydroxy- 17α-aminopregnanderivate der allgemeinen Formel I in sehr hohen Ausbeuten erhalten werden können, indem man Ammoniak oder Amine der allgemeinen Formel RNH₂, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, auf 16α,17α-Epoxypregnane der allgemeinen Formel II einwirken läßt.
Der Iminorest der Formel =N-NHCO₂R² kann leicht wieder entfernt werden, nachdem die funktionelle Aminogruppe in die 17-Stellung eingeführt wurde, indem man das entsprechende 20-Iminoderivat mit verdünnter Säure der Hydrolyse unterwirft. Für den Fall, daß das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Pregnan[17α, 16α-d]oxazolinderviate Verwendung findet, wird die hydrolytische Behandlung des Pregnanderivats vorzugsweise erst durchgeführt, wenn das Pregnan bereits den Oxazolinring trägt, d. h. nachdem das 16α-Hydroxy-17α-aminopregnan der allgemeinen Formel I, in der R ein Wasserstoffatom bedeutet, in das entsprechende Pregnan[17α,16α-d]oxazolinderivat der allgemeinen Formel III, in der die Carbonylgruppe in der 20-Stellung geschützt ist, übergeführt worden ist. Die Einführung der Hydrazingruppe als Schutzgruppe der Ketogruppe in 20-Stellung des Pregnangerüsts ist beispielsweise von B. Ellis et al., in J. Chem. Soc. (1961), S. 4111 beschrieben.
Die 16α,17α-Epoxypregnanderivate können nach Einführung der funktionellen Aminogruppe in 17α-Stellung und, gegebenenfalls, nach der Umwandlung in Pregnanoxazoline der allgemeinen Formel III, durch allgemein in der Steroidchemie bekannte chemische oder biologische Reaktionen modifiziert werden, wie die Einführung einer funktionellen Hydroxylgruppe in der C-11-Stellung, die Einführung einer Doppelbindungg in den Stellungen 1-2 und/oder 4-5, die Einführung einer funktionellen Ketogruppe in der C-3-Stellung und einer Acyloxygruppe in der C-21-Stellung, falls diese funktionellen Gruppen nicht bereits in den 16α,17α-Epoxypregnan-Ausgangsverbindungen vorhanden sind (vgl. US-PS 3 461 119, 3 436 389 und 3 452 005).
Die Öffnung des 16α,17α-Epoxids wird im allgemeinen bei Temperaturen von 5 bis 100°C, vorzugsweise von 10 bis 35°C in Gegenwart eines Amins der allgemeinen Formel RNH₂ und vorzugsweise in Gegenwart eines wasserfreien aprotischen organischen Lösungsmittels durchgeführt.
Die Umsetzung kann innerhalbb einiger Minuten bis zu mehreren Stunden in Anspruch nehmen, je nach Temperatur und eingesetztem Amin. Beispiele für geeignete organische Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Toluol und ihre stickstoffhaltigen Isosteren, wie Pyridin und Picolin, Alkoxy-nieder-alkane, wie Dimethoxyäthan, cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran und Dioxan, Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.
Die Isolierung der Reaktionsprodukte, der 16α-Hydroxy-17α- aminopregnanderivate, bietet keine besonderen Schwierigkeiten. Erfolgt die Umsetzung in einem mit Wasserr mischbaren organischen Lösungsmittel, so kann das Reaktionsprodukt vorzugsweise durch Verdünnen mit Wasser ausgefällt werden. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, sorgfältig gewaschen und erforderlichenfalls aus einem organischen Lösungsmittel umkristallisiert. Die Umkristallisation ist nicht unbedingt erforderlich, falls das erhaltene Produkt weiteren Reaktionen, wie der Umsetzung in ein Pregnanoxazolin, unterworfen wird. In einigen Fällen wird das Reaktionsprodukt durch Einengen des Lösungsmittels auf ein kleines Volumen ausgefällt, gegebenenfalls durch Zugabe eines Lösungsmittels, in dem das Produkt nicht löslich ist.
Die Umwandlung der so erhaltenen 16α-Hydroxy-17α-aminopregnanderivate in die Pregnan[17α,16α-d]oxazoline und deren weitere Umwandlungen können gemäß in den US-PS 3 413 286, 3 461 119, 3 436 389 und 3 452 005 beschriebenen Verfahren erfolgen.
Eine besonders einfache und effektive Umwandlung der 16α-Hydroxy-17α-aminopregnanderivate in die entsprechenden Oxazolinderivate stellt die Behandlung des Aminoderivats mit einem Gemisch eines Anhydrids der allgemeinen Formel (R²CO)₂O und der entsprechenden Säure oder mit einer Lösung des Anhydrids der allgemeinen Formel (R²CO)₂O in Dimethylformamid dar. Diese Reaktion kann direkt in der Lösung erfolgen, die man bei der Aminierung des 16α,17α- Epoxids erhält.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 16α,17α-Epoxy-3β-hydroxy-5α-pregna-11,20-dion-20- äthoxycarbonylhydrazon
Ein Gemisch von 18 g 16α,17α-Epoxy-3β-hydroxy-5α-pregna- 11,20-dion in 180 ml Dioxan wird zuerst mit 18 g Hydrazincarbonsäureäthylester und anschließend mit einer Lösung von 0,75 g konzentrierter Schwerfelsäure in 18 ml Dioxan versetzt. Das Gemisch wird 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 540 ml Eiswasser gegossen. Das dabei ausfallende Reaktionsprodukt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 21 g der Titelverbindung in für die nächste Verfahrensstufe ausreichend reiner Form erhalten. Die Verbindung kristallisiert in zwei Formen:
  • a) F. 175 bis 179°C (aus Äthylacetat), [α]D = +103,6° (1% CHCl₃),
  • b) F. 182 bis 185°C, direkt aus Wasser erhalten, wenn die Umsetzung wie vorstehend beschrieben, jedoch unter Zugabe von 50 ml Methanol zum Reaktionsgemisch erfolgt. In diesem Fall ist die Umsetzung nach 2 Stunden bei Raumtemperatur beendet.
Beispiel 2 17α-Amino-16α,3β-dihydroxy-5α-pregna-11,20-dion-20- äthoxycarbonylhydrazon
3 g der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung werden in 30 ml Pyridin 48 Stunden bei Raumtemperatur mit einem mäßig straken Ammoniak-Gasstrom bespült, wobei der Gasstrom während der Nacht unterbrochen wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Wasser unter Kühlen mit Eis verdünnt. Dabei setzt sich ein gummiartiger Feststoff ab, der abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet wird. Es werden 2,7 g der Titelverbindung vom F. 145 bis 160°C erhalten.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat schmilzt die Verbindung bei 169 bis 174°C; [α]D = -66° (1% MeOH).
In analoger Weise kann die Umsetzung der gemäß Beispiel 1 erhaltenen Verbindung (3 g) in 75 ml Dimethoxyäthan während 60 Stunden bei Raumtemperatur mit den gleichen Ergebnissen erfolgen.
Beispiel 3 3β-Hydroxy-5α-pregna-11,20-dion[17α,16α-d]-2′methyloxazolin- 20-äthoxycarbonylhydrazon
2 g der gemäß Beispiel 2 erhaltenen Verbindung werden portionsweise zu einem Gemisch von 6 ml Essigsäure und 6 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 90 Minuten Stehenlassen bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch in 60 ml Wasser gegossen. Nachdem der Überschuß an Essigsäureanhydrid sich zersetzt hat, wird das Gemisch mit 4N Natronlauge alkalisiert. Der Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 2 g der Titelverbindung erhalten, die nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 158 bis 162°C schmilzt; [α]D = +81,1° (1% CHCl₃).
Beispiel 4 3β-Hydroxy-5α-pregna-11,20-dion[17α,16α-d]2′-methyloxazolin
1 g der gemäß Beispiel 3 erhaltenen Verbindung wird in 10 ml 10prozentiger Salzsäure suspendiert und 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 1N Natronlauge auf einen basischen pH-Wert gebracht. Der erhaltene Feststoff wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 0,70 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 210 bis 212°C schmilzt; [α]D = +103° (0,5% CHCl₃).
Beispiel 5 17α-Amino-16α,3β-dihydroxy-5-pregnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon
In eine Lösung von 10 g 16α,17α-Epoxy-3β-hydroxy-5-pregnen- 20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon in 80 ml Dimethylformamid wird bei 20°C langsam innerhalb 6 Stunden gasförmiges Ammoniak eingeleitet. Die mit Ammoniak gesättigte Lösung wird 42 Stunden stehengelassen und anschließend mit 1 Liter Eiswasser verdünnt. Nach 30 Minuten wird der Niederschlag abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Es werden 9,2 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 174 bis 176°C schmilzt; [α]D = -146° (1% MeOH).
Beispiel 6 3β-Hydroxy-5-pregnen-20-on[17α,16α-d]2′methyloxazolin- 20-äthoxycarbonylhydrazon
9,1 g der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindungen werden bei 20°C unter Rühren in ein Gemisch von 27,3 ml Essigsäure und 27,3 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Nach 1 Stunde wird das Gemisch in 200 ml Eiswasser gegossen und mit konzentrierter Ammoniaklösung neutralisiert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasserr gewaschen und getrocknet. Es werden 9,6 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 190 bis 193°C schmilzt; [α]D = +17,4° (1%, CHCl₃).
Beispiel 7 3β-Hydroxy-5-pregnen-20-on[17α,16α-d]2′methyl-oxazolin
9,0 g des gemäß Beispiel 6 erhaltenen rohen 20-Äthoxycarbonylhydrazons werden in 100 ml 10prozentige Salzsäure gegeben und 18 Stunden unter Rühren bei 20°C gehalten. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in 220 ml Wasser gegossen und unter Kühlen durch Zugabe von 10prozentiger Natronlauge auf einen pH-Wert von 9 bis 10 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 7,3 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus einem Gemisch von Methanol zu Wasser im Verhältnis 1 : 1 bis 195 bis 204°C schmilzt; [α]D = +5,9° (1% CHCl₃).
Beispiel 8 17α-Benzylamino-16α,3β-dihydroxy-5-pregnen-20-on-20- äthoxycarbonylhydrazon
a) 2 g 16α,17α-Epoxy-3β-hydroxy-5-pregnen--20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon in 30 ml Dimethoxyäthan werden mit 2 g Benzylamin versetzt und das Reaktionsgemisch 3½ Stunden auf 60°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht stehengelassen und anschließend mit 150 ml Wasser verdünnt. Das gummiartige Produkt wird durch Dekantieren gewonnen und mit Wasser digeriert. Es werden 2,2 g der Titelverbindung vom F. 115 bis 125°C erhalten.
b) Auf analoge Weise wird eine Suspension von 2 g 16α,17α- Epoxy-3β-hydroxy-5-pregnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon und 2 g Benzylamin in 50 ml Toluol 5 Stunden auf 65°C errhitzt, wobei sich eine klare Lösung bildet; anschließend fällt das Reaktionsprodukt aus. Nach dem Stehenlassen über Nacht bei 20°C wird der Niederschlag abfiltriert. Es werden 2,2 g der Titelverbindung vom F. 125 bis 128°C erhalten; [α]D = -123,2° (1% CHCl₃).
Beispiel 9 16α,17α-Epoxy-3β-acetoxy-5-pregnen-20-on-20-äthoxycarbonylhydrazon
Eine Lösung von 10 g 3β-Acetoxy-16α,17α-epoxy-5-pregnen-20-on in 100 ml Dioxan wird mit 7 g Hydrazincarbonsäureäthylester und anschließend mit einer Lösung von 0,25 ml konzentrierte Schwefelsäure in 10 ml Dioxan versetzt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 30 ml Methanol versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann wird das Reaktionsgemisch langsam mit 420 ml Eiswasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Es werden 12,3 g der Titelverbindung vom F. 211 bis 212°C erhalten.
Beispiel 10 3β-Acetoxy-17α-amino-16α-hydroxy-5-pregnen-20-on-20- äthoxycarbonylhydrazon
Eine Suspension von 2,29 g der gemäß Beispiel 9 erhaltenen Verbindung in 23 ml Dimethylformamid wird während 48 Stunden bei Raumtemperatur mit gasförmigem Ammoniak bespült. Anschließend wird das Reaktionsgemisch unter Kühlen mit 50 ml Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 2,23 g der Titelverbindung erhalten, die nach dem Umkristallisieren aus 95prozentigem Äthanol bei 287 bis 289°C schmilzt; [α]D = -123° (1% CHCl₂).
Beispiel 11 3β-Hydroxy-5-pregnen-20-on[17α,16α-d]2′-methyloxazolin
a) 3 g der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung werden portionsweise zu einem Gemisch von 15 ml Essigsäure und 3 ml Essigsäureanhydrid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 50 ml Eiswasser verdünnt. Nach 1 Stunde wird das Reaktionsgemisch abgekühlt und durch Zugabe von konzentrierter Ammoniaklösung alkalisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3 g der Titelverbindung vom F. 245 bis 248°C erhalten; [α]D = +5,7° (1% CHCl₃).
b) 2,5 g der gemäß Stufe a) erhaltenen Verbindung werden in 25 ml 10prozentiger Salzsäure 20 Stunden bei 20°C gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch mit 25 ml Eiswasser verdünnt und die erhaltene Suspension durch Zugabe von konzentrierter Ammoniaklösung alkalisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert. Es werden 1,8 g der Titelverbindung vom F. 195 bis 201°C erhalten.
c) 6 g der gemäß Beispiel 10 erhaltenen Verbindung werden wie in Stufe a) beschrieben mit einem Gemisch von 30 ml Essigsäure und 6 ml Essigsäureanhydrid 3 Stunden lang behandelt. Anschließend werden unter kontrollierter Temperatur langsam 40 ml 12prozentige Salzsäure zugegeben und das Reaktionsgemisch 8 Stunden auf 40°C erwärmt. Nach dem Stehenlassen für weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Eiswasser verdünnt und mit konzentrierter Ammoniaklösung alkalisiert. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet. Es werden 3,98 g der Titelverbindung vom F. 193 bis 200°C erhalten.

Claims (5)

1. Verfahren zur Herstellung von Pregnan[17α,16α-d]oxazolinderviaten der allgemeinen Formel III in der
R¹ eine C1-6-Alkylgruppe bedeutet,
X ein Sauerstoffatom oder einen Iminorest der allgemeinen Formel =N-NHCO₂R² darstellt, wobei R² einen C1-6- Alkylrest bedeutet,
R³ eine Hydroxygruppe oder eine Acyloxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen darstellt und das Symbol . . . . für eine Einfach- oder Doppelbindung steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man
  • a) ein 16α,17α-Epoxypregnan-Derivat der allgemeinen Formel II in der R³, X und das Symbol . . . . die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben,
    mit einem Amin der allgemeinen Formel RNH₂, in der R ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, zu einem 16α-Hydroxy-17α-aminopregnan- Derivat der allgemeinen Formel I in der R³, X und das Symbol . . . . die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben, umsetzt,
  • b) das so erhaltene Produkt mit einem Gemisch des Anhydrids der Formel (R¹CO)₂O, in der R¹ wie vorstehend definiert ist, und der entsprechenden Säure umsetzt und
  • c) gegebenenfalls die Carbonylschutzgruppe =N-NHCO₂R² abspaltet.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei R³ eine Hydroxygruppe und R² ein Ethylgruppe ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Amin RNH₂ bei einer Temperatur von 5 bis 100°C in Gegenwart eines aprotischen organischen Lösungsmittels zur Reaktion bringt.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man das Amin RNH₂ im Überschuß verwendet.
5. Zwischenprodukte der allgemeinen Formel Ia in der R, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen.
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