DE3135125A1 - "verfahren zur herstellung von 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsaeure-verbindungen" - Google Patents

"verfahren zur herstellung von 6-fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsaeure-verbindungen"

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DE3135125A1 DE19813135125 DE3135125A DE3135125A1 DE 3135125 A1 DE3135125 A1 DE 3135125A1 DE 19813135125 DE19813135125 DE 19813135125 DE 3135125 A DE3135125 A DE 3135125A DE 3135125 A1 DE3135125 A1 DE 3135125A1
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Description

  • Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Her-
  • stellung von 6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen.
  • Aus der JP-OS 141 286/78 ist ein Verfahren zur Herstellung der 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazin;yl)-4-oxo-1,4-dShydrochinolin-3-carbonsäure bekannt. Diese Verbindung ist ein wertvolles antimikrobielles Mittel. Ferner ist aus den japanischen Offenlegungsschriften 138 582/79, 40 656/80 und 47 658/80 die Herstellung von 1-Ähyl-6-fluor-7-(4-methisl-1-piperazinyl)4-oxo-1,4-dih;ydrochinolin-5-carbonsäure und verwandten Verbindungen bekannt. Schließlich sind aus der JP-OS 66 686/79 zahlreiche substituierte Chinolincarbonsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung bekannt.
  • Bei den bekannten Verfahren werden diese Verbindungen durch Umsetzung der entsprechenden Carbonsäure der allgemeinen Formel V in der R1 eine Äthyl- oder Vinylgruppe bedeutet, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel II in der R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, hergestellt. Die Reinheit der Ausgangs- verbindungen der allgemeinen Formel V und die Reaktionsbe dingungen haben jedoch einen bedeutenden Einfluß auf die Ausbeute an der entsprechenden 6-Fluor-4-oxo-1 ,4-dihdrochinolin-3-carbonsäur e-Verbindung.
  • Die Reinigung der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel V gestaltet sich sehr schwierig aufgrund ihrer sehr geringen Löslichkeit in den verschiedensten Lösungsmitteln.
  • Es ist deshalb schwierig, reine Verbindungen der allgemeinen Formel V in technischem Maßstab herzustellen. Selbst wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel V in reiner Form mit den Piperazin-Derivaten der allgemeinen Formel II umgesetzt werden, bildet sich als Nebenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel VI in der Rd eine Äthgl- oder Vinylgruppe ist, R1, die Gruppe bedeutet und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt. Hierdurch wird die Ausbeute an den gewünschten 6-Fluor-7-(piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen erheblich vermindert.
  • Der Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Bluor4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel IV zu schaffen, das sich großtechnisch durchführen läßt und bei dem die Endprodukte in hoher Reinheit anfallen. Die Lösung dieser Aufgabe beruht auf dem Befund, daß die zu dieser Herstellung erforderlichen Zwischenprodukte, nämlich in 1-Stellung substituierte 6-Fluor-7-(1-piperazinyl- oder 4-substituierte 1-piperazinal)4-o:£o-1,-dihydrochinolin-5-carbonsäureester der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel III durch Umsetzung der entsprechenden 7-Ohlor-6-fluor-4-oxo-1, 4-dihydrochinolin-3-carbonsäureest er der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel I mit einem Piperazin-Derivat der im Patentanspruch angegebenen allgemeinen Formel II hergestellt werden können. Diese Verbindungen werden durch Hydrolyse in die Endprodukte der allgemeinen Formel IV überführt. Die Erfindung betrifft somit den im Patentanspruch angegebenen Gegenstand.
  • Überraschenderweise wird das vorstehend angegebene Nebenprodukt der allgemeinen Formel VI nicht gebildet. Dies wurde durch Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie nachgewiesen. Die Produkte der allgemeinen Formel IV werden in hoher Ausbeute erhalten und lassen sich leicht reinigen.
  • Das im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III ist in zahlreichen Lösungsmitteln löslich und läßt sich ebenfalls leicht reinigen.
  • Im erfindungsgemäßen Verfahren wird ein Gemisch aus 1 Mol der Ausgangsverbindung der allgemeinen Formel I und 2 bis 4 Nol des PiperazinDerivats der allgemeinen Formel II auf eine Temperatur von 90 bis 1500C, vorzugsweise 110 bis 120°C und gegebenenfalls in Gegenwart eines unpolaren Lösungsmittels erhitzt. Die Erhitzmgsdauer hängt von der Reaktionstemperatur ab. Beispielsweise ist bei einer Temperatur von 11000 die Umsetzung innehalb 5 Stunden beendet. Die Umsetzung kann in Gegenwart einer organischen Base, wie Pyridin, Picolin oder Triäthylamin, durchgeführt werden. Diese organischen Basen können gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
  • Bei Verwendung eines unpolaren Lösungsmittels, wie Benzol oder Toluol, wird die organische Base in geringerer Menge verwendet.
  • Zur Hydrolyse wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel TII in einem Gemisch aus einer Mineralsäure, wie Salzsäure, und einer organischen Säure, wie Essigsäure, unter Rückfluß erhitzt. Bei der alkalischen Hydrolyse wird das Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III in verdünnter Natronlauge auf eine Temperatur von 50 bis 100°C vorzugsweise 90 bis 95°C erhitzt. Die Hydrolyse unter sauren Bedingungen erfordert mehrere Stunden, während die Hydrolyse in alkalischem Medium nur wenige Minuten dauert.
  • Die Verbindungen der Erfindung haben antibakterielle Aktivität. Dies wurde durch die Standard-Agarverdünnungs-Strichmethode an gram-positiven und gran-negativen leimen nachgewiesen; vgl. Chemotherapy, Bd. 22 (1974), 5. 1126.
  • Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammen mit den Ergebnissen für Nalidixinsäure zusammengefaSt. Die Verbindungen der Beispiele 1, 6, 8 und 9 der Erfindung sind aktiver als Nalidixinsäure gegen die untersuchten Keime.
  • Tabelle I MHK-Werte,µg/ml
    Testkeim Gram Veerbindung von Beispiel NA*
    1 6 8 9
    Bacillus subtilis PCI219 + 0.39 0.10 0.39 0.39 6.25
    Staphyloccus aureus 209P + 0.78 0.39 3.13 1.56 50
    S. aureus ATCC. 14775 + 3.13 0.39 6.25 3.13 >100
    Streptococcus pyogenes IID692 + 1.56 6.25 12.5 12.5 >100
    Diplococcus pneumoniae IID552 + 3.13 3.13 - - >100
    Escherichia coli NIHJ JC-2 - 0.10 0.10 0.10 <0.10 3.13
    Proteus vulgaris IFO 12689 - 0.10 0.10 0.20 0.20 3.13
    Klebsiella pneumoniae IF03512 - 0.05 0.05 0.10 <0.10 1.56
    Pseudomonas aeruginosa IV - 0.39 1.56 0.39 3.13 100
    Pseudo. aeruginosa IF012689 - 1.56 3.13 1.56 3.13 >100
    Salmonella anteritidis IID604 - 0.20 0.78 0.39 0.78 12.5
    Shigella sonnei IID969 - 0.10 0.10 0.20 0.20 1.56
    *NA: Nalidixinsäure Die Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
  • Beispiel 1 34 ml Pyridin werden mit 19,5 g wasserfreiem Piperazin und 16,8 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Die Chloroformlösung wird mit Wasser dreimal gewaschen. - Danach wird die Ohloroformlösung über Magnesiumsulfat getrocknet und hierauf unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in heißem Benzol gelöst. Die Lösung wird filtriert und abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden aus einem Gemisch aus 50 ml Methylenchlorid und 100 ml Benzol umkristallisiert. Es werden 17,3 g (88% d.Th.) 1-ehyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 178,5 bis 180°C erhalten.
  • C18H22FNO3 C H N ber.: 62,31 6,22 12,03 gef.: 62,23 6,38 12,10 MS (m/e) M+ 347 (ber. 347) IR (KBr) 3320 cm-1 (#, N-H am Piperazin) 1729 cm 1 (s, 0=0 der Estergruppe) 1623 cm 1 (s, 0=0 im Ring) NMR (6) 1.30 - 1.52 ppm (m, CH3.CH2-), 2.95 - 3.28 ppm (m, -CH2CH2-), 4.00 - 4-.48 ppm (m, CH3.CH2.-) , 6.60 - 6.74, 7.83 - 8.03, und 8.29 ppm (m und s, =C-H) In 40 ml auf 90°C erhitzte 6prozenti;e Natronlauge werden 5 g des erhaltenen Esters eingetragen. Das Gemisch wird 5 Minuten auf 9000 erhitzt und danach im Wasserbad abgekühlt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und in 20 ml Methanol kurze Zeit verrührt, wieder abfiltriert, getrocknet und aus einem Gemisch aus 25 ml Methylenchlorid und 15 ml Äthanol umkristallisiert. Es werden 4,1 g (89% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl )-4-oxo-1 4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vom F. 221 bis 222°C erhalten.
  • Beispiel 2 Ein Gemisch aus 18 ml Picolin, 10,3 g wasserfreiem Piperazin und 8,9 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 8,2 g (79C,o/ d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 178 bis 180°C erhalten.
  • Ein Gemisch aus 170 ml Eisessig und 170 ml konzentrierter Salzsäure wird mit 4,3 g des erhaltenen Äthylesters versetzt und mehrere Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 10 ml Wasser gelöst und mit verdünnter Natron auge auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Das Produkt fällt in kristalliner Form aus. Die Kristalle werden abfiltriert und gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 3,3 g (84% d.Th.) 1-Äth;57l-6-fluor-7-(1-piperazinyl )-4-oxo-1 ,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vom F. 220,5 bis 222°C erhalten.
  • Beispiel 3 Ein Gemisch aus 18 ml Triäthylamin, 10,3 g wasserfreiem Piperazin und 8,9 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4 dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wird 20 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 30 ml Chloroförm versetzt und die Lösung auf 0°C abgekühlt. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Ausbeute 2 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester. Das Filtrat wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und extrahiert. Der Salzsäureextrakt wird mit verdünnter Natronlauge neutralisiert und die neutralisierte Lösung mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 7,4 g (71% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 178 bis 1800O erhalten.
  • Das Produkt wird gemäß Beispiel 1 oder 2 zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert.
  • Beispiel 4 Ein Gemisch aus 9 ml Pyridin und 18 ml Toluol wird mit 10,3 g wasserfreiem Piperazin und 8,9 g thyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester versetzt. Das Gemisch wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 1 aufgearbeitet. Es werden 8,4 g (81% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 178,5 bis, 1800C,erhalten.
  • Der ethylester wird auf die in Beispiel 1 oder 2 beschriebene Weise zur entsprechenden freien Säure hydrolysiert.
  • Beispiel 5 Ein Gemisch aus 1,? 5 wasserfreiem Piperazin und 1,4 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäuremethylester in 3 ml Pyridin wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch abgekühlt. Das auskristallisierte Rohprodukt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Methanol umkristallisiert. Es werden 1,55 g (77,5% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl )-4-oo-1 4-dihydrochinolin-3-carbonsäuremethylester vom F. 179 bis 18100 erhalten.
  • C17H20FN3O3 ; C H N ber.: 60,87 6,19 12,22 gef.: 61,25 6,05 12,60 MS (m/e) M+ 333 (ber.: 333) IR (KBr) 1712 cm-1 (c=o der Estergruppe) 1631 cm-1 (C=O im Ring) NMR (6) 1.50 (t,-CH2CH3), 2.08 (s, NH), 2.90 - 3.35 (m,-CH2CH2-), 3.89 (s,-OCH3), 4.18 (q,-CH2CH3), 6.67 (d, 8-H), 7.94 (d, 5-H), 8.33 (s, 2-H) Der Methylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es werden 1,1 g (85,2%d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)@ 1,4dihydrochinolin-3-carbonsäure vom F. 220,5 bis 221,5°C erhalten.
  • B e i s p i e l 6 Ein Gemisch aus 8 ml Pyridin, 3,6 g 1-Methylpiperazin und 3,6 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit 10 ml Wasser versetzt und mit 10 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird getrocknet, unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand aus einem Gemisch von Benzol und Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 3,1 g (72,1% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oox-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom B. 176 bis 1 17900 erhalten.
  • C19H24FN3O3; C ber.: 63,28 6,73 11,40 gef.: 63,14 6,69 11,63 MS (m/e) M+ 361 ( ber.: 361) IR (KBr) 1723 cm-1 (C=O der Estergruppe) 1620 cm 1 (C=O im Ring) NMR (d) 1.37, 1.48 (t, -CH2CH3 x 2), 2.34 (s, N-CH3), 2.48 - 2.70 (m, 3.12 - 3.32 (m, 4.15, 4.32 (q, CH2CH3 x 2), 6.63 (d, 8-H), 7.87 (d, 5-H), 8.24 (s, 2-H) Der erhaltene Äthylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es werden 0,97 g (89,8% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methy1-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vom F. 271,0 bis 271,4°C erhalten.
  • Beispiel 7 Ein Gemisch aus 8 ml α-Picolin, 4,8 g 1-Methylpiperazin und 3,6 g 1-Athyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch gemäß Beispiel 6 aufgearbeitet. Es werden 2,8 g (64,8% d.Th.) 1-Äthyl-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 176 bis 17700 erhalten. Der Äthylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es wird die entsprechende freie Säure erhalten.
  • Beispiel 8 Ein Gemisch aus 120 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, 6,32 g (1-(2-Chloräthyl)-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester und 2,89 g 1,8-Diazabicyclo[5,4,0]-7-undecen wird 2 Stunden auf 84 bis 89°C erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der erhaltene Rückstand in Chloroform gelöst. Die Ohloroformlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Diäthyläther umkristallisiert. Es werden 3,66 g (65,1% d.Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 146 bis 14900 erhalten.
  • C14H11ClFNO3; C H N ber.: 56,72 3,66 4,85 gef.: 56,87 3,75 4,74 MS (m/e) M 295 (ber. 295) IR (KBr) 1723 cm~l (C=O der Estergruppe) 1635 cm~l (C--C der Vinylgruppe) 1612 cm 1 (C=O im Ring) NMR (6) 1.40 (t,-CH2CH3), 4.36 (q,-CH2CH3), 5.61, 5.74 (dd,-CH=CH), 7.12 (dd,-CH=CH2), 7.52 (d, 8-H), 8.05 (d, 5-H), 8.48 (s,-2-H) Ein Gemisch aus 3 ml Pyridin, 1,4 g wasserfreiem Piperazin und 1,2 g des erhaltenen Äthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen werden die entstandenen Kristalle abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und aus einem Gemisch von Methylenchlorid und Benzol umkristallisiert.
  • Es werden 1,0 g (71,4% d.Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureähylester vom F. 208 bis 21000 erhalten.
  • C18H20FN3O3; C H N ber.: 62,25 5,78 12,02 gef.: 62,60 5,84 12,17 IR (KBr) 3195 (NH), 1723 (C=O der Estergruppe) 5.98 - 6.24 (m,-CH=CH2), 7.37 (d, 8-H), 7.37 - 7.60 (rn,-CH=CH2) 8.28 (d, 5-H) , 9.14 (s, 2-H) Der erhaltene Äthylester wird gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es werden 1,8 g (92,4% d.Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl) '-ozo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsãure vom F. 248,5 bis 25100 erhalten.
  • B e i s p i e 1 9 Ein Gemisch aus 3 ml Pyridin, 1,6 g 1-Methylpiperazin und 1,2 g 1-Vinyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
  • Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 4 eingestellt. Danach wird filtriert. Das Filtrat wird mit Natronlauge alkalisch gemacht. Das erhaltene kristalline Rohprodukt wird abfiltriert und aus einem Gemisch von Chloroform und Benzol umkristallisiert. Es werden 1,0 g (68,5% d.Th.) 1-Vinyl-6-fluor-7-(4-methgl-1-piperazinyl )-4-oxo-1,4-dih9 drochinolin-3-carbonsäureäthylester vom F. 186,5 bis 187,5°C erhalten.
  • C19H22FN3O3; C H N ber.. 63,27 6,25 11,59 gef.: 63,50 6,17 11,69 IR (KBr) 1726 cm-1 (C=O der Estergruppe) 1615 cm-1 (C=O im Ring) NMR (6) 1.39 (t, -CH2CH3), 2.38 (s, N-CH3), 2.52 - 2.72 3.15 - 3.38 4.36 (q,-CH2CH3), 5.56 und 5.68 (dd, -CH=CH2) 6.64 (d, 8-H), 7.11 (dd, -CH=CH2) 7.84 (d, 5-H), 8.38 (s, 2-H) 1,1 g des erhaltenen Äthylesters werden gemäß Beispiel 1 hydrolysiert. Es werden 0,9 g 90% d.Th.) 1-Viny1-6-fluor-7-(4-methyl-1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure vom B. 242 bis 24300 erhalten.
  • B e 1 s p i e 1 10 Ein Gemisch aus 10 g 1-Äthyl-6-fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureäthylester, 11,6 g wasserfreiem Piperazin und 10 ml 3-Methoxybutanol wird 5 Stunden auf 12500 erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 22 ml 20prozentiger Natronlauge versetzt und 30 Minuten auf 9000 erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch mit 35 ml Wasser verdünnt, das Reaktionsgemisch mit verdünnter Essigsäure auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt und die entstandenen Kristalle werden abfiltriert. Die Kristalle werden in einem Gemisch aus 42 ml Essigsäure und 52 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird mit 4,5 ml Schwefelsäure versetzt. Das entstandene Sulfat wird abfiltriert und aus Wasser umkristallisiert. Die erhaltenen Kristalle werden in einem Gemisch aus 9 -ml 20prozentiger Natronlauge und 110 ml Wasser gelöst. Die Lösung wird filtriert und das Filtrat auf einen pH-Wert von 7,5 eingestellt. Die entstandenen -Eristalle werden abfiltriert und mit Wasser gewaschen.
  • Diese Kristalle werden in 100 ml Äthanol eingetragen und 1 Stunde gerührt. Tach dem Abfiltri-eren und Trocknen werden 9,2 g (85,8% d.Th.), bezogen auf die Ausgangsverbindung, 1-Äthyl-6-fluor-7-(1-piperazinyl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure von F. 221 bis 22200 -erhalten.

Claims (1)

  1. "Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäre-Verbindungen" Patentanspruch Verfahren zur Herstellung von 6-Fluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure-Verbindungen der allgemeinen Formel IV in der R1 eine Äthyl- oder Vinylgruppe, R4 die Gruppe und R3 ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, d a d u r c h g e k e n n -z e i c h n e t , daß man einen 6-Fluor-7-chlor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäureester der allgemeinen Formel I in der R1 die vorstehende Bedeutung hat und R2 einen niederen Alkylrest darstellt, mit einem Piperazin-Derivat der allgemeinen Formel II in der R ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkyl-3 rest bedeutet, kondensiert und die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III in der R1, R2 und R4 die vorstehende Bedeutung haben, hydrolysiert.
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