LU83609A1 - Procede de preparation de derives d'acides quinoleine-carboxyliques - Google Patents
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Description
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La présente invention concerne un procédé de préparation d'agents antimicrobiens intéressants. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation de dérivés d'acides quinoléine-5 carboxyliques.
Antérieurement, la Demanderesse a établi clairement que l'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipéra-zinyl)-4-oxo-l ,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique « exerçait des activités antimicrobiennes plus puissan— i 10 tes que celles des agents antimicrobiens connus et elle a en même temps décrit le procédé de préparation de ce composé (demande de brevet japonais publiée mais non examinée n° Sho 53-141286). De même, la Demanderesse a décrit les préparations de l'acide 15 l-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo- 1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique et des composés apparentés (demandes de brevets japonais publiées mais non examinées n° Sho 54-138582, Sho-55-40656 et Sho 55-47658). De plus, bon nombre d'acides quino-20 léine-carboxyliques substitués et leur préparation ont été également décrits par Pesson (France) dans la demande de brevet japonais publiée mais non examinée n° Sho 54-66686.
Dans les techniques antérieures ci-dessus, 25 on prépare les agents antimicrobiens de formule [IV] par la réaction de l'acide carboxylique correspondant
[V] O
F COOH
YjMT lvl 30
Rl dont la signification de est définie, avec le composé [II]. Dans ce procédé, la pureté de la matière de départ [V] et les conditions réactionnelles exer-35 cent une influence énorme sur le rendement du produit purifié [IV].
-'fl·'; t 2
Il est notamment difficile de purifier la matière [V] du fait qu’elle est aisément soluble dans différents types de solvants, si bien qu’il est pénible d'obtenir une matière pure [V] à l’échelle indus-5 trielle. De plus, même si l’on utilise la matière purifiée [V] lors de la réaction avec le composé [H], il se forme, comme sous -produit, un composé répondant à la formule [VI] ci-après : xxV“” -
Ri dont les radicaux R, et R. sont définis, La formation 1 4 15 de ce sous-produit a pour effet de réduire le rendement en produit purifié [IV]·
La présente invention concerne un procédé pour la préparation d’agents antimicrobiens utiles, à savoir des acides l-substitués-6-fluoro-7-(l-20 pipérazinyl- ou 4“Substitués-l-pipérazinyl)-4-oxo- 1,4-dihydroquinoléine-3-carboxyliques ayant la structure chimique [IV] 0 C00H tlVl
*5 TT J
R1 % où. R^ représente un groupe éthyle ou vinyle, tandis que R. représente un groupe R--l·/ \f- (R- est un 4 * \_/ 6 30 N—' atome d’hydrogène ou un groupe alkyle inférieur) j plus particulièrement, l’invention concerne un procédé de fabrication à l’échelle industrielle d’agents antimicrobiens répondant à la formule [IV] et ayant 35 une haute pureté. On prépare les substances inter- médiaires, à savoir les esters d’acides 1-sübstitués- * 3 t 6-fluoro-7-Ô.-pipérazinyl- ou 4-substitués-l-pipéra-zinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxyliques [III] en faisant réagir les esters d'acides 7-halo-4-oxo-l,4“dihydroquinoléine-3-carboxyliques corres-5 pondants [I] : 0 F^ii?V/Sr coor?
• . cXXJ
10 *1 dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus , tandis que R2 représente un groupe alkyle inférieur, avec un dérivé de pipérazine [II] î 15 t \ HN N-R [II] N_/ 6 dans laquelle R^ a la signification définie ci-dessus. Ensuite, on prépare les agents antimicrobiens désirés 20 [IV] par hydrolyse des composés intermédiaires répondant à la formule [III] : COOR 2 T 1 1 S tlll]
2 5 I
Rl dans laquelle R^, R£ et R^ ont les significations définies ci-dessus.
La présente invention a été élaborée 30 à la suite dfétudes entreprises sur la préparation industrielle d'un agent antimicrobien de haute pureté. L'utilisation d'esters d'acides 6-fluoro—4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxyliques comme matière de départ constitue le point principal de la présente 35 J invention.
Ί .
j 4
De façon étonnante, suivant la présente invention, on a trouvé que la formation du sous-produit précité n'avait pas lieu, comme l'a du reste confirmé une chromatographie liquide à grande vitesse. 5 En conséquence, le produit [IV] est obtenu avec un haut rendement et il peut être aisément purifié. De plus, la substance intermédiaire [III] est soluble dans bon nombre de solvants et, dès lors, elle peut - être aisément purifiée. Comparativement à la tech— 10 nique antérieure, la présente invention offre de nettes caractéristiques concernant ces différents points.
Suivant la présente invention, on chauffe un mélange de la matière de départ [I] (l mole), d'une 15 base organique et d'un dérivé de pipérazine [II] (2-4 moles) à une température comprise entre 90 et 150°C, de préférence, entre 110 et 120°C, en présence ou en absence d'un solvant non polaire. Le temps de chauffage varie suivant la température réactionnelle 20 et, par exemple, à 110°C, la réaction est achevée dans les 5 heures. Lors de la réaction, on peut utiliser des bases organiques telles que, par exemple, la pyridine, la picoline, la triéthylamine ou analogues. Ces bases organiques peuvent faire office de 25 solvants réactionnels et l'on peut réduire le volume de ces bases lorsqu'on utilise un solvant non polaire tel que, par exemple, le benzène, le toluène ou ana- « logues·
Lors de la réaction d'hydrolyse au cours 30 de laquelle on utilise un acide, il est souhaitable de chauffer à reflux la substance intermédiaire [III] dans un mélange d'un acide minéral tel que l'acide I chlorhydrique, et d'un acide organique tel que l'acide acétique. Lors de la réaction d'hydrolyse dans la-351 quelle on utilise un alcali, on chauffe la substance intermédiaire [III] dans une solution diluée d'hydro- * 5 t xyde de sodium à une -température comprise entre 50 et 100°G, de préférence, à une température de 90 à 95°C, ta réaction d'hydrolyse au moyen d'un acide nécessite plusieurs heures, cependant que la réaction 5 au cours de laquelle on utilise un alcali,a lieu en quelques minutes.
Expérience 1 : Activité antibactérienne
On détermine les activités antibactérien- . nés des composés de la présente invention par le pro- * . 10 cédé classique de raies de dilution dans l'agar-agar contre des bactéries gram-positives et des bactéries gram-négatives [ " Chemotherapy", 22, 1126 (1974)]· Le tableau 1 ci-après reprend les résultats obtenus avec un agent connu, à savoir 1'acide nalidixique. Les 15 composé^ des exemple 1, 6, 8 et 9 suivant la présente invention sont plus actifs que l'acide nalidixique contre tes bactéries gram-positives et les bactéries gram-négatives .
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Les exemples suivants servent à illustrer et à expliquer la présente invention, mais il est entendu que celle-ci n’y est nullement limitée.
Exemple 1 5 On ajoute 19,5 g de pipérazine anhydre et 16,8 g d’ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique à 34 ml de pyridine, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures tout en agitant. On concentre le 10 mélange réactionnel sous pression réduite et on dissout le résidu dans 100 ml de chloroforme. On lave trois fois la couche de chloroforme avec de l'eau.
Après avoir séché la couche de chloroforme sur du sulfate de magnésium anhydre, on évapore le 15 chloroforme sous pression réduite et on dissout le résidu dans du benzène tout en chauffant. Après filtration, on refroidit la couche de benzène. On recristallise les cristaux précipités dans un mélange de 50 ml de chlorure de méthylène et de 100 ml de 20 benzène pour obtenir 17,3 g (rendement : 88$) d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l—pipérazinyl)-4-oxo-l,4—dihydroquinoléine-3-carboxylique. Point de fusion : 178,5-l80°C.
Analyse : pour ci8H22FN3°3 : 25 Calculé : C 62,31 ; H 6,22 ; N 12,03
Trouvé ; C 62,23 ; H 6,38 j N 12,10.
, I.
Spectre de masse (m/e) 347 (calculé ; 347)·
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : 3320 cm”1 (O ,N-H nucléaire de pipérazine), 30 I729 cm”1 ( s, C=0 d'ester), I623 cm 1 (s, 0=0 dans le noyau).
Spectre de résonance magnétique nucléaire (6) : 1,30 - 1,62 partie par million (m, CHg.Cfl^-), 2,95 - 3,28 parties par million (m, -CIL^CI^-), 35 4,00 - 4,48 parties par million (m, CH^CI^-), ! 6,60 — 6,74, 7,83 - 8,03 et 8,29 parties par million
Vf··? (m et s, =C-H), ' 4 \ » i 8 I A une solution chaude (90°C) de 40 ml d’hydroxyde de sodium aqueux à 6$, on ajoute 5 g de l’ester ci-dessus. Après l’avoir maintenu à la même température pendant 5 minutes, on refroidit le mélange 5 réactionnel dans de l’eau. On règle le pH du mélange réactionnel à 7*5 avec de l’acide chlorhydrique dilué pour obtenir des cristaux# On agite les cristaux dans ! 20 ml de méthanol pendant un certain temps, on les j sépare par filtration, on les sèche et on les recris-I 10 tallise dans un mélange de 25 ml de chlorure de méthy— j lène et de 15 ml d’éthanol pour obtenir 4*1 g (rende ment î 89#) d’acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique. Point de fusion : 221-222°C, 115 Exemple 2
Tout en agitant pendant 5 heures, on chauffe à reflux un mélange de 18 ml de picoline, de 10,3 g de pipérazine anhydre et de 8,9 g d’ester éthylique d’acide l-éthyl-6-fluoro-7—chloro-4-oxo-l,4-dihydro-2O quinoléine-3-carboxylique, On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on traite le résidu de la même manière qu’à l'exemple 1 pour obtenir 8,2 g (rendement : 79$) d'ester éthylique d’acide 1—éthyl—6-fluoro-7-(1-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-25 quinoléine-3—carboxylique. Point de fusion : I78- 180°C, = A un mélange de 170 ml d'acide acétique glacial et de 170 ml d'acide chlorhydrique concentré, on ajoute 4*3 g d'ester éthylique d'acide 1-éthyl-30 6-fluoro-7—(l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine— 3-carboxylique et l'on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite. On dissout le résidu dans 10 ml d'eau et on en règle le pH à 7*5 avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium# On traite les 35 cristaux précipités de la même manière qu'à l'exemple J 1 pour obtenir 3*3 g (rendement : 84$) d'acide 1-éthyl- 9 6- fluoro-7-(l-pipérazinyl)-4--oxo-l,4-dihydroquinolé-ine-3-carboxylique# Point de fusion : 220,5-222°C, Exemple 3
Tout en agitant pendant 20 heures, on 5 chauffe à reflux un mélange de 18 ml de triéthylamine, de 10,3 g de pipérazine anhydre et de 8,9 g d'ester éthylique d*acide l-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo- 1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique. On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on 10 ajoute 30 ml de chloroforme au résidu et on refroidit à 0°C pour obtenir des cristaux# On filtre les cristaux pour récupérer 2 g d'ester éthylique d'acide 1-éthyl—6—fluoro-7-chloro—4-oxo-l,4-dihydroquinoléine- 3-carboxylique# On extrait la solution filtrée ci-15 dessus avec de l'acide chlorhydrique dilué, on neutralise la couche d'acide chlorhydrique avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium et on extrait la solution neutralisée avec du chloroforme# On lave la couche de chloroforme avec de l'eau et on la sèche 20 sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on évapore le chloroforme sous pression réduite# On traite le résidu par le même procédé qu'à l'exemple 1 pour obtenir 7*4 g (rendement : 71$) d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydro-25 quinoléine-3-carboxylique. Point de fusion : I78- 180°C.
On hydrolyse le produit ci—dessus en procédant comme décrit dans les exemples 1 et 2 pour obtenir l'acide correspondant, 30 Exemple 4
On ajoute 10,3 g de pipérazine anhydre, ainsi que l'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro- 7- chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique à un mélange de 9 ml de pyridine et de 18 ml de tolu-35 ène, puis on chauffe le mélange à reflux tout en > ’h“ “ “ “ 'i 10 % î j que celui décrit à l'exemple 1 pour obtenir 8,4 g (rendement ; 81$) d’ester éthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-(l~pipérazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydroquinoléi-ne-3-carboxylique· Point de fusion : 178,5-180°C· 5 On hydrolyse l'ester éthylique ci-dessus par le même procédé que celui décrit dans les exemples 1 et 2 pour obtenir l'acide correspondant·
Exemple 5
Pendant 5 heures, tout en agitant, on 10 chauffe à reflux un mélange de 1,7 g de pipérazine anhydre et de 1,4 g d'ester méthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7—chloro—4-oxo-l,4—dihydroquinoléine— 3-carboxylique dans 3 ml de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel pour obtenir des cristaux 15 bruts* On recristallise les cristaux bruts dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol pour obtenir 1,55 g (rendement : 77,5$) d'ester méthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4- dihydroquinoléine-3-carboxylique. Point de fusion : 20 179-181°C.
Analyse : pour H20FN3°3
Calculé : C 60,87 S H 6,19 } N 12,22
Trouvé C 6l,25 ; H 6,05 S N 12,60.
*4“
Spectre de masse (m/e) M 333 (calculé ; 333)· 25 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : 1712 cm~^ (C=0 dans l'ester), I63I cjn”* (0=0 dans le noyau),
Spectre de résonance magnétique nucléaire (<£) : 1,50 (t, -CH2CH3), 2,08 (s, NH), 30 2,90-3,35 (m,“^CH2CH2-), 3,89 (s, -0CH3), 4,18 (q, -CH2CH3), 6,67 (d, 8-H), 7,94 (d, 5-Hj, 8,33 (s, 2-h).
On hydrolyse l'ester méthylique ci-dessus de la même manière qu'à l'exemple 1 pour obtenir 35., 1,1 g (rendement : 85,2$) d'acide l-éthyl-6-fluoro- 'y··, 7“(l-pip®razinyl)-l ,4~dihydroquinoléine-3-carboxyli- 'y* s U /_ 11 que. Point de fusion : 220,5 - 221,5°C.
Exemple 6 A 8 ml de pyridine, on ajoute 3,6 g de 1-méthyl-pipérazine et 3,6 g d'ester éthylique 5 d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydro- quinoléine-3-carboxylique, puis on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures# On concentre le mélange réactionnel sous pression réduite, on ajoute 10 ml ’ d'eau au résidu et on l'extrait avec 10 ml de chloro- 10 forme. On sèche la couche de chloroforme, on l'évapore sous vide et on recristallise le résidu dans un mélange de benzène et d'éther éthylique pour obtenir 3,1 g (rendement : 72,1$) d'ester éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-(4-méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-15 1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique. Point de fu sion ·. 176-179°C.
Analyse : pour C^H^FN^O^
Calculé î C 63,28 J H 6,73 5 N 11,40
Trouvé î C 63,14 S H 6,69 S N 11,03# 20 Spectre de masse (m/e) M+ 361 (calculé : 361)#
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : I723 cm"** (C=0 dans l'ester), 1620 cm”* (C=0 dans le noyau)#
Spectre de résonance magnétique nucléaire (<f) : 25 1,37, 1,48 (t, -CH2CH3 x 2), 2,34 (s, N-CH3), xh2ch2 2,48-2,70 (m, CH IT \), 0 \ch2ch2^ m 30 3,12-3,32 (m, CH.NX N), 0 ^ ch2 4,15, 4,32 (q, CH2CH3 x 2), 6,63 (d, 8-H), 7,87 (d, 5-H), ÏÏT24 (s, 2—H).
On hydrolyse l'ester éthylique ci-dessus 35 de la même manière qu'à l'exemple 1 pour obtenir 0,97 g (rendement : 89,8$) de l'acide l-éthyl-6-fluoro- Λ / ί}\ 4 4 12 7- (4-niéthyl—1—pipérazinyl) —4-οχο·-1 * 4~ dihyd.ro quino-léine-3-carboxylique· Point de fusion : 271-271a4°C* Exemple 7
Pendant 5 heures, on chauffe à reflux un 5 mélange de 8 ml d'a-picoline, de 4*8 g de 1-méthyl-pipérazine et de 3*6 -g d'ester éthylique d'acide 1-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine- 3—carboxylique# On traite le mélange réactionnel en travaillant comme décrit à l'exemple 6 pour obtenir 10 2,8 g (rendement : 64*8$) d'ester éthylique d'acide 1—éthyl—6—fluoro—7—(4—mé thy1—1—pipérazinyl)—4—oxo-1,4~dihydroquinoléine-3-carboxylique. Point de fusion ï 176-177°C. On hydrolyse l'ester éthylique ci-dessus de la même manière qu'à l'exemple 1 pour 15 obtenir l'acide correspondant·
Exemple 8 A 120 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, on ajoute 6,32 g d'ester éthylique d'acide l-(2-chloré- thyl)-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-20 3-carboxylique et 2,89 g de 1,8-diazabicyclo[5,4*0]- 7-undécène et on chauffe le mélange à une température de 84 à 89°C pendant 2 heures. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dissout le résidu dans du chloroforme. On lave la couche de chloroforme 25 avec de l'eau et on la sèche. On recristallise le résidu obtenu par évaporation de chloroforme dans de l'éther éthylique pour obtenir 3*66 g (rendement : 65*1$) d'ester éthylique d'acide l-vinyl-6-fluoro-7-chloro-4—oxo-1,4-dihydroquinoléine-3-carboxylique.
30 Point de fusion : 146—149°C.
Analyse : pour Cj^H^ClFNO^
Calculé : c 56,72 3 H 3*66 ; N 4,85
Trouvé : C 56,87 ; H 3*75 ; N 4,74.
Spectre de masse (m/e) M*^ 295 (calculé : 295) 35 Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) : '"Jj I723 cm"*· (C=0 dans l'ester),
X
* I
13 1635 cm * (C=C dans le groupe vinyle), 1612 cm (C^-0 dâns X© QoycU^b
Spectre de résonance magnétique nucléaire (6) : 1,40 (t, -CH2CH3), 4,36 (q, -CH2CH3), 5 5,61, 5,74 (ddV~CH=CH), 7,12 (dd, -ÇH=CH2), 7.52 (d, 8-h), 8,05 (d, 5-H), 8,48 (s, 2-H).
On ajoute 1,4 g de pipérazine anhydre et 1,2 g de 1*ester éthylique ci-dessus à 3 ml de pyri-dine et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 . 10 heures* Après refroidissement, par filtration, on sépare les cristaux qui apparaissent, on les lave avec de l'éthanol et on les recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et de benzène pour obtenir 1 g (rendement : 71,4$) d'ester éthylique 15 d'acide l-vinyl-6-fluoro-7-(l-pipérazinyl)-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3--carboxylique# Point de fusion : 208-210°C.
Analyse : pour ci8H20FN3°3 Calculé : C 62,25 J H 5,78 ; N 12,02 20 Trouvé · C 62,60 ; H 5,84 ; N 12,17*
Spectre d'absorption des rayons infrarouges (KBr) î 3195 (NH), I723 (C=0 dans l'ester), 1639 (C=C dans le groupe vinyle)*
Spectre de résonance magnétique nucléaire (/) : 25 ch2ch2 1.53 (t, -CH9CHj, 3,40-3,86 (m, \-), z^ \ch2ch2/ ch9ch9 y 2 2 3,86-4,30 (m, Ηλ SN-), 4,69 (q, -CH9CHj,
^ch2ch2/ —- J
30 5,98-6,24 (m, -OÏ=CH2), 7,37 (d, 8-H), 7,37-7,60 (m, —yH=CH2), 8,28 (d, 5-H), *,14 (s, 2-H).
On traite l'ester éthylique ci—dessus de la même manière qu'à l'exemple 1 pour obtenir 1,8 g 35j (rendement ï 92,4$) d'acide l-vinyl-6-fluoro-7- "Ίρ (l-pipérazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydroquinoléine-3-carbo- :y / * · 14 xylique. Point de fusion : 248,5-251°C.
Exemple 9
On ajoute 1,6 g de 1-méthylpipérazine et 1,2 g d'ester éthylique d’acide l-vinyl-6-fluoro-7-5 chloro-4-oxo-l,4-dihydroquinoléine-3~carboxylique à 3 ml de pyridine et on chauffe le mélange à reflux pendant 5 heures# On concentre le mélange réactionnel sous vide, on ajoute de l’eau au résidu et on i» * règle le mélange à un pH de 4 avec de l’acide acéti— - 10 que# Après filtration, on alcalinise le filtrat avec une solution d’hydroxyde de sodium# On recristallise les cristaux bruts dans un mélange de chloroforme et de benzène pour obtenir 1 g (rendement : 68,5$) d’ester éthylique d’acide l-vinyl-6-fluoro-7-(4-15 méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydroquinoléine- 3-carboxylique. Point de fusion : 186,5-187,5°C#
Analyse : pour cigH22FN3°3
Calculé î C 63,27 ; H 6,25 ; N 11,59
Trouvé : C 63,50 ; H 6,17 ; N 11,69.
20 Spectre d’absorption des rayons infrarouges (KBr) : I726 cm ^ (0=0 dans l’ester), 1615 cm"* (C=0 dans le noyau)#
Spectre de résonance magnétique nucléaire ) : i,39 (t, -ch2ch3), 2,38 (s, n-ch3), 25 CH2CH2 2,52-2,72 (m, CH „N / ^», Δ \ch2ch2^ XH2CH2 3,15-3,38 (m, CH Nn), 30 ^cn2c^y 4,36 (q, -CH2CH3), 5,56 et 5,68 (dd, -CH=CH2), 6,64 (d, 8^hT, 7,11 (dd, -CH=CII2) ; 7,84 (d, 5-H), 8,38 (s, 2—H)#
On traite 1,1 g de l’ester éthylique ci-35 dessus comme décrit à l’exemple 1 pour obtenir 0,9 S
A.
xJ (rendement : 90$) d’acide l-vinyl-6-fluoro-7~(4- - :t: y \ 15 méthyl-l-pipérazinyl)-4-oxo-l ,4-dihydroquinoléine- 3-carboxylique. Point de fusion : 242-243°C.
Exemple 10
Tout en agitant pendant 5 heures, on 5 chauffe à reflux, à 125°C, un mélange de 10 g d'es ter éthylique d'acide l-éthyl-6-fluoro-7-chloro-4-oxo-1,4“dihydroquinoléine-3“carboxylique, de 11,6 g de pipérazine anhydre et de 10 ml de 3-méthoxybutanol.
» Après refroidissement, on ajoute 22 ml d'une solution • 10 d'hydroxyde de sodium à 20$ au mélange réactionnel et on chauffe à 90°C pendant 30 minutes. Après refroidissement, on ajoute 35 ml d'eau au mélange réactionnel dont on règle ensuite le pH à 7»5 avec une solution diluée d'acide acétique, après quoi on filtre 15 les cristaux qui apparaissent. On dissout ces cristaux dans une solution de 42 ml d'acide acétique dans 52 ml d'eau, puis après traitement avec du charbon actif, on filtre la solution et l'on ajoute 4,5 ml d'acide sulfurique au filtrat. On recristallise le 20 sel d'acide sulfurique formé dans l'eau. On dissout les cristaux obtenus dans une solution de 9 ml d'hydroxyde de sodium à 20$ dans 110 ml d'eau, puis on filtre. On règle le pH du filtrat à 7j5> puis on lave les cristaux formés avec de l'eau.
25 On ajoute ces cristaux à 100 ml d'éthanol et on agite pendant une heure, puis on sèche pour „ obtenir 9?2 g (rendement : 85>8$, calculé sur la matière de départ) d'acide l-éthyl-6-fluoro-7—(1-pipérazinyl) —4—oxo-1 ,4-dihydroquinoléîne—3—carboxy-30 lique. Point de fusion : 221-222°C.
_> jy f-— /
Claims (1)
15. Y^Xr^VC00R2 Il li 11111 i I Ri ΓΛ 20 dans laquelle R^ représente un groupe R^-N^N-> tandis que R^, R2 et R^ ont les significations définies ci-après, ce composé pouvant être obtenu par la réaction d’un dérivé d’ester d’acide 1-substitué—6— 25 fluoro-7-chloro-4-oxo-l ,4-dihydroquinoléine-3-carbo-. xylique répondant à la formule structurale [I] : . O F'^?V^svCOOR2 .CO Ri dans laquelle R^ est un groupe éthyle ou vinyle et R^ est un groupe alkyle inférieur, avec un dérivé de pipérazine répondant à la formule 35I structurale [II] S / r y e_ . * 17 R, - N \)H [II] 3 \ / L J dans laquelle est un atome d*hydrogène ou un 5 groupe alkyle inférieur» " j / l/ " A « *
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