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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen, aus denen in vorteilhafter Weise Cephalosporine gebildet werden können.
Die Patentliteratur enthält eine grosse Anzahl von Offenbarungen, betreffend die Herstellung von Cephalosporinen durch Reaktion eines silylierten Kernes von z. B. 7-Aminocephalosporansäure (7-ACA) oder 7-Aminodesacetoxycephalosporansäure mit dem Säurechlorid einer Seitenkettensäure.
Wenn diese Säure eine freie Aminogruppe aufweist, wird diese vorzugsweise, z. B. durch Protonierung, blockiert und dann z. B. 2-Phenylglycylchloridhydrochlorid eingesetzt, um Cephalexin zu erhalten. Die 4-Carboxylgruppe des Kernes kann durch Silylierung oder durch Veresterung blockiert sein. Beispiele für solche Patentschriften sind die US-PS Nr. 3, 671, 449, Nr. 3, 694. 437, Nr.3.741,959, Nr.3.957,773, Nr.3.965,098 und Ni. 4. 051. 131 sowie GB-PS Nr. 1, 073, 530. In vielen Fällen wurde die 3-Acetoxygruppe der 7-ACA vor der Acylierung durch ein heterocyclisches Thiol entfernt, z. B. Cefaronide (US-PS Nr. 4, 100, 346, vgl. auch den in dieser Patentschrift aufgezeigten
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ten, wie in der US-PS Nr. 3, 928, 336 aufgezeigt.
Die Erfindung schafft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel
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in der B für Chlor, Methoxy oder CHE steht, A bedeutet (CH-Si-oder eine leicht abspaltbare Esterschutzgruppe, die vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Benzhydryl,
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in der A und B obige Bedeutungen haben, in einem wasserfreien inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylenchlorid, bei einer Temperatur im Bereiche von 0 bis 100 C. vorzugsweise im Bereiche von 0 bis 20 C, zusetzt, bis die Carbonylierungsreaktion beendet ist.
Bei Verfahren zur Herstellung eines herkömmlichen Cephalosporins der allgemeinen Formel
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chlorid dieser organischen Carbonsäure mit 2 bis 20 C-Atomen ein silylierter Kern der Formel (II) acyliert und dann die Gruppe A in Wasserstoff umgewandelt wird. und gewünschtenfalls allfällige Blockierungsgruppen aus A und B entfernt werden, kann vor der Acylierung eine Verbindung der Formel (I) nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellt und diese dann acyliert werden.
Die Vorteile dieses Verfahrens bestehen darin. dass Lösungen der Verbindungen der Formel (I), die neuen Verbindungen sind, überraschenderweise stabil sind, so dass solche Lösungen über Nacht stehengelassen werden können und ferner. dass die Acylierung dieser Verbindungen bei über 0 C liegenden Temperaturen vorgenommen werden kann. Bei bisher bekannten Verfahren zur Acylierung silylierter Cephalosporine muss bei tieferen Temperaturen gearbeitet werden.
Die Erfindung soll an Hand eines Beispiels näher erläutert werden.
Beispiel la : Herstellung von Bis-trimethylsilyl-7-aminodecephalosporansäureester
Eine Suspension von 7-ADCA (10 g. 46,68 Mol) in trockenem Methylenchlorid (100 ml) wurde mit Trimethylchlorsilan (11, 8 g, 13, 7 ml, 108 mMol) (TMCS) und dann mit Triäthylamin (10, 86 g, 14, 4 ml, 107 mMol) (TÄA) tropfenweise während 30 min behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 h bei 25 C gerührt.
Die Reaktionsmischung wurde dann hinsichtlich der vollständigen Silylierung durch NMR-Analyse geprüft. Die Analyse ergab, dass das Gesamtverhältnis von-COSiMes und 7-NHSiMes 468 : 462 betrug. Somit war eine 100%ige Umwandlung erreicht.
Beispiel Ib : Herstellung von Trimethylsilyloxycarbonyl-7-aminodecephalosporansäure-TMS-ester
Das Reaktionsgemisch von Bis-trimethylsilyl-7-aminodecephalosporansäureester wurde dann 4 h unter Rühren bei 250C mit Kohlendioxyd behandelt. wonach die vollständige Carbonylierung mittels NMR-Analyse geprüft wurde. Es wurde eine 95%ige Umwandlung erreicht. Das Ergebnis der NMR-Analyse ist nachstehend aufgezeigt.
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delt. Der PH-Wert wurde mit Triäthylamin auf 2, 3 eingestellt, wobei die Temperatur weiterhin bei 50C gehalten wurde. Die wässerige Phase wurde abgetrennt, über ein Filter, das mit Diatomeenerde beschichtet war ("Dicalite"), filtriert und mit Wasser (15 ml) gewaschen.
Das Filtrat und das Waschwasser wurde mit Triäthylamin auf einen pu-Wert von 4, 5 gebracht, wonach Isopropanol (100 ml) und N. N-Dimethylformamid (220 ml) hinzugefügt wurden. Die Mischung wurde mit 10 mg eines Cefadroxil-DMF-Komplexes geimpft und unter Rühren bei 250C 7 h auskristallisieren gelassen, wonach abfiltriert und mit Dimethylformamid (DMF, 20 ml) und Aceton (2 x 20 ml) gewaschen wurde. Man erhielt auf diese Weise 11, 51 eines weissen kristallinen Cefadroxil-DMF-Komplexes in 55, 96% Ausbeute. NMR und IR waren ident mit einem Standardvergleich.
NMR zeigte 1. 9 Mol DMF/Mol Cefadroxil.
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