DE3041774A1 - Verfahren zur herstellung von 2-brom- 6 (beta) -fluor-3-keto- (delta) (pfeil hoch)1,4(pfeil hoch) -steroiden der pregnan-reihe sowie neue 2-brom-6 (beta) -fluor-3-keto- (delta)(pfeil hoch)1,4(pfeil hoch) -steroide der pregnan-reihe - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 2-brom- 6 (beta) -fluor-3-keto- (delta) (pfeil hoch)1,4(pfeil hoch) -steroiden der pregnan-reihe sowie neue 2-brom-6 (beta) -fluor-3-keto- (delta)(pfeil hoch)1,4(pfeil hoch) -steroide der pregnan-reihe

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DE3041774A1
DE3041774A1 DE19803041774 DE3041774A DE3041774A1 DE 3041774 A1 DE3041774 A1 DE 3041774A1 DE 19803041774 DE19803041774 DE 19803041774 DE 3041774 A DE3041774 A DE 3041774A DE 3041774 A1 DE3041774 A1 DE 3041774A1
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Gaetano Dr. Mailand Palladino
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Alpharm Ag 3005 Bern Ch
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Description

' 2 . PATENTANWÄLTE
dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · München dipping. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL · dipl-ing. S. SCHUBERT· Frankfurt
SIEGFRIEDSTRASSE β eOOO MÜNCHEN 4O
TELEFON: (089) 335024 + 335025 TELEX: 5215679
SK/SK
Case B 1/79
Dr. Gaetano Palladino
Via della Moscova 30
Mailand / Italien
Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto-A * -steroiden der Pregnan-Reihe sowie neue 2-Brom-6ß-fluor-3-keto- A1' -steroide der
Pregnan-Reihe
130021/0815
JU4 I I.I L
25 30 35
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Pregnan-Reih Reihe und auf die so erhaltenen neuen Produkte. Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto-£1'4-steroiden der Pregnan-Reihe mit der allgemeinen Formel:
10
Br-
CD
in welcher
X für eine Keto- oder ß-Hydroxylgruppe oder ein Chloratom steht;
Y ein Fluor- oder Chloratom ist;
Z Wasserstoff, eine o(-Hydroxyl-, <*- oder ß-Methylgruppe ist; R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist-, wenn Z für ·<-Hydroxyl und R1 für Wasserstoff stehen, sind auch die entsprechenden i6oC,17«(-Acetonide und 16^-Acylderivate mit organischen Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umfaßt; und R für Wasserstoff oder einen Acylrest aus der Gruppe von organischen Mono- ,oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der m-Sulfobenzoesäure und der Phosphorsäure steht.
Die Verbindungen der Formel 1, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine entzündungshemmende und antirheumatoide, antiarthritische Aktivität besitzen, werden in der Südafrikanischen Patentschrift 75/1398 entsprechend der GB PS 1 504 132, 1 504 133 und 1 504 134 beschrieben.
13 0 0 2 1/0815
ORIGINAL INSPECTED
Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß man die Verbindungen (I) in einfacherer, wesentlich vorteilhafterer Weise im Vergleich zu dem in den obigen Patentschriften beschriebenen Verfahren herstellen kann.
Das erfindungsgemäße neue Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
O=
OR'
(A)
in welcher X, Y und Z die für die Verbindungen der obigen J0 Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R für eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn Z für ei-Hydroxyl und Rf für Wasserstoff stehen, auch die entsprechenden I6oi,17^-Acetonide und I6o<-Acylderivate organischer Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umfaßt werden, bromiert. Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße neue Verfahren verwendeten Verbindungen (A) werden in der GB PS 1 504 294 und 1 504 295 beschrieben.
Das erfindungsgemäße neue Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beschrieben werden:
CH0OR
CH-OR
(I1)
130021/0815
CD
Die Verbindung (A) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, die Dioxan, Tetrahydrofuran oderDinetbylsulfoxid, gelöst oder suspendiert, und kalt, vorzugsweise bei Zimmertemperatur mit überschüssigem Brom zur Bildung des entsprechenden 1,2-Dibromderivates (If) umgesetzt; dieses Zwischenprodukt kann per se isoliert werden, es wird jedoch vorzugsweise in das gewünschte Endprodukt (I) umgewandelt.
Diese Umwandlung wird erreicht durch Abspalten von Bromwasserstoff mittels eines geeigneten basischen Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat usw., wobei man gewöhnlich bei Zimmertemperatur arbeitet. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen, und die gewünschte Rohverbindung kann durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum bei 400C auf ein konstantes Gewicht getrocknet werden.
Das Rohprodukt kann auch mit einem mit Wasseijhicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, aus der wässrigen Mischung extrahiert werden. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht zur Trockne eingedampft^jliach Kristallisation des Rohproduktes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung erhält man die gewünschte reine Verbindung (I).
130021/0815 ·
ORIGINAL INSPECTED
Gegebenenfalls kann die Acylgruppe R der so erhaltenen Verbindung (I) nach bekannten Verfahren über das entsprechende
5-freie 21-Hydroxyderivat in eine andere Acylgruppe umgewandelt werden, die sich von einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, von m-Sulfonbenzoesäure oder Phosphorsäure herleitet. Erfindungsgemäß werden auch die Alkali- und Erdalkalimetallsalze dieser Verbindungen mitumfaßt, wenn sich die Acylgruppe von einer mehrbasischen organischen Säure, wie Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, m-Sulfobenzoesäure, oder einer anorganischen Säure, wie Phosphorsäure, herleitet.
Bevorzugte Carbonsäuren zur Veresterung der Hydroxylgruppe in der 2-Stellung sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-Valerian-, Trimethylessig-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Male in-, Glut ar-, Pimelin-, Aminoessig-, Cyclopentylpropion-, Benzoe-, Phenylessig-, Nikotin- und Isonikotinsäure. Bevorzugte Carbonsäuren zur Veresterung der Hydroxylgruppe in der 17-Stellung sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Cyclopentylpropion-, Benzoe- und Phenylessigsäure.
Die Herstellung der 17-Monoester der 1?o(,21-Dihydroxy-2-brom 6ß-fluor-3,20-diketo-1,4-pregnadiene der Formel (I), in welchen R=R1= Wasserstoff ist, mit einer der obigen genannten Säuren kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z.B. über die entsprechenden cyclischen 17,21-Orthoester, die nach saurer Hydrolyse die gewünschten 17-Monoester (vgl. GB PS 996 079 und 996 080) liefern. Die so erhaltenen 17-Monoester mit einer freien Hydroxylgruppe in der 21-Stellung können nach an sich bekannten Verfahren in die entsprechenden 17,21-Diester umgewandelt werden, in welchen der Acylrest in der 21-Stellung gleich dem in der 17-Stellung oder von diesem verschieden ist. Erfindungsgemäß werden auch einige 17,21-Diester der Formel (I) umfaßt, in welchen die Reste R und R1 gleich oder verschieden sind.
130021/0815 ■
■5<Jit 17 /ί,
Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.
Beispiel 1
2-Br om-6ß, 9ci-dif luor-1,4-pr egnadien-11 ß-17x, 21 -triol-3,20-dion-17,21-diacetat (Verbindung (I); R=R' = Acetyl; X= OH; Y = F)
15 g ößjSbl-Difluor-prednisolon-^rt^i-diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 9 der GB PS 1 504 294) wurden in ml peroxidfreiem Dioxan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei 20°C 31,9 g (10 ml) Brom innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 48 Stunden bei 200C gerührt, dann wurden ml Pyridin zur Reaktionsmischung zugefügt und über Nacht bei 200C we it er gerührt.
Die dunkelgefärbte Masse wurde langsam in 5 1 eiskaltes Wasser unter Rühren eingegossen. Nach 3 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht bei 40°C getrochnet. Als Ausbeute erhielt man etwa 16,2 g des Rohproduktes der ge- „ wünschten Verbindung.
Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhielt man 14,3 g reines 2-Brom-6ß,9*t-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17x,21 -triol-3,20-dion-17,21-diacetat mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum X*J?°H = 246 m/u; E^m = 240 IR Spektrum (NuJoI): 350, 1760, 1730, 1700, 1650, 1615,
1240 cm"1
[dJO = -46° (c = 0,5 Dioxan)
so F. = 312-3150C; Molekulargewicht 559,5
Analyse für C 68 ' >9Bl r-F 2°7 Br 14, 29 F 6 ,8 %
ber.: C 53, 65 H 5 ,22 Br 14, O F 6 ,65
gef.: C 53, H 5 ,13
Durch nmr wurde die Anwesenheit von 2-Brom-3-keto-^ ' sowie die epimere ß-Konfiguration des 6-Fluorsubstituenten bestätigt.
0,87 (3H,s,18CH3); 1,55 (3H, d, 19CH3) 1,97 (3H,3,CH3COO-) 2,06 (3H, s, CH3COO-) 4,77 (ZH,s -CO-CH2-O-CO) 6,47 (1fi, d, =C(4)-H) 7,84 (1H,s =C(1)-H) ppm
130021/0815'
ORIGINAL INSPECTED
Analoge Ergebnisse erzielt man, wenn das nach der Bromierung gebildete Zwischenprodukt anstelle von Pyridin mit einer wässrigen Natriumacetatlösung geschüttelt wird.
Beispiel 2
2-Brom-6ß, 9o<-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 16o(, 17*, 21 -tetraol-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid
Zu einer Suspension aus 10 g 6ß, 9«C-Difluor-16et-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 17 der GB PS 1 504 294) in 500 ml Tetrahydrofuran wurden 21,25 g Brom bei 200C innerhalb von 15 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 36 Stunden bei 20°C gerührt, dann wurden 70 ml Lutidin zugefügt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann langsam unter Rühren in 4 1 eiskaltes Wasser gegossen. Nach 4 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Als Ausbeute erhielt man 9,6 g der gewünschten Verbindung als Rohprodukt.
Nach Kristallisation aus Aceton/Äthyläther erhielt man 8,3 g reines 2-Brom-6ß,9*-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 16^,17<,21-tetraol-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid. UV Spektrum λ^£Η = 245 nyu; E^m = 221
IR Spektrum (Nujol) = 3500, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610,
1235 cm"1
Ä7D = +0,2 (c=1, Dioxan); F 148-151°C Analoge Ergebnisse erhielt man, wann das nach der Bromie- Tvxig gebildete Zwischenprodukt anstelle von Pyridin mit einer wässrigen Kaliumacetatlösung geschüttelt wird. Beispiel 3
2-Brom-6ß-f luor-9<<, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17d, 21 -diol-3,20-dion-17,21-diacetat
20 g 6ß-Fluor-9<^, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17oi, 21 -diol-3,20-dion-17,21-diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 18 der GB PS 1 504 294) wurden in 1000 ml peroxidfreiem Dioxan suspendiert und zu dieser Suspension bei 200C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 42,5 g (13,3 ml) Brom eingetropft.
130021/0815·
'S IJ /j \ j I j.
& - 40'
Die Reaktionsmischung wurde weitere 48 Stunden bei 20 C gerührt, dann wurden 133 ml Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 200C gerührt und dann langsam in 6,7 1 eiskaltes Wasser unter Rühren eingegossen. Nach 4 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 400C auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Als Ausbeute erhielt man 21,6 g der obigen Verbindung als Rohprodukt. .
Nach Kristallisation desselben aus wässrigem Aceton erhielt man 15,8 g reines 2-Brom-6ß-fluor-9e(,11ß-dichlor-1,4-pregnadien-174,21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ JJJf = 244 nyu; E^m =215
IR Spektrum (NuJoI) = 1760, 1745, 1675, 1650, 1610,
1230 cnf1
/*7D = +0,2° (c=1; Dioxan) ; F 268-272°C. Beispiel 4
2-Brom-6ß-f luor~9<x, 11 ß-dichlor-16o(-methyl-1,4-pregnadien-17oi, 21 -diol-3,20-dion-17,21 -diacetat
Ausgehend von 6ß-Fluor-9o(,11ß~dichlor-16e(-methyl-1,4-pregnadien-17<*>,21 -diol-3,20-dion-17,21 -diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 19 der GB PS 1 504 294) erhielt man nach dem Verfafahren des obigen Beispiel 3 die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ ~|8. = 244 m/u; E^^ = 196 IR Spektrum (NuJoI) = 1735, 1605, 1570, 1235 cm"1 F. 242-246°C
Beispiel 5
2-Brom-6ß, 9e(-dif luor-16o(-methyl-prednisolon-21 -pivalat Ausgehend von 6ß,9«(-Difluor~i6oi-methyl-prednisolon (hergestellt gemäß Beispiel 11 der GB PS 1 504 294) erhielt man nach den Verfahren der obigen Beispiele die oben genannte Verbindung.
130021/0815 '
ORIGINAL INSPECTED
304177Λ
-Y-
Beispiel 6
2-Brom-6ß, 9e(-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17*, 21 -triol-
3,20-dion
Zu einer Lösung aus 2 g 2-Brom-6ß, 9oi-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17*,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat in 20 ml Methanol wurde bei 00C unter einer Stickstoffatmosphäre eine 10-%ige wässrige Kaliumcarbonatlösung unter Rühren eingetropft. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit Essigsäure
to neutralisiert und unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Das obige Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,unter Vakuum bei 40°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet und lieferte nach Kristallisation aus wässrigem Aceton das reine Produkt mit den folgenden Eigenschaf-
15 ten:
UV Spektrum λ^Η = 246 nyu; E^ = 251
IR Spektrum (Nujol) = 3420, 1720, 1665, 1640, 1600, 1245 cm"
F. 225-228°C; £üJO = -5,0° (c=1; Dioxan)
Beispiel 7
2-Brom-6ß-fluor-9o/, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17< <,21-diol-3,20-dion
Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2-Brom-6ß-fluor-9^,11ß-dichlor-1,4-pregnadien-17 tf, 21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat als Ausgangsmaterial (hergestellt gemäß Beispiel 3) die obige Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ^|°Η = 245 nyu; E^ = 235
IR Spektrum (Numol) = 3500, 1715, 1675, 1645, 1605 cm"*1 = +35° Cc=0,5; Dioxan)
30 Beispiel 8__
2-Brom-6ß-f luor-9<<, 11 ß-dichlor-16p(-methyl-1,4-pregnadien-
17e(, 21 -diol-3»20-dion
Gemäß Beispiel 6 und 7 erhielt man durch Verwendung des in Beispiel 4 erhaltenen 2~Brom~6ß-fluor-9<tf, 11 ß-dichlor-16o(- methyl-1,4-pregnadien-17d, 21 -diol-3,20-dion-17,21 -diacetate als Ausgangsmaterial die obige Verbindung mit den folgenden
Eigenschaften:
130021/0815
UV Spektrum λ*!®?Η = 2Ά m/u; eJ*L = 182
QlcUv / I CIu
IR Spektrum (Nujol) = 3640, 3500, 3400,-1705, 1665, 1642,
1605 cm""1
β]Ό = +21 CC=O,5 Dioxan)
Beispiel 9
Nach den Verfahren der obigen Beispiele können auch die 16ß-Methylderivate hergestellt werden.
Beispiel 10
2-Brom-6ß ,9f(-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17oC»21 -triol-3,20-dion-17-propionat
A) 2-Brom-6ß, 9o(-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17<X, 21 -triol-3,20-dion-17 f 21-cyclisches Orthopropionat
Zu einer Suspension aus 5 g 2-Brom-6ß, 9oi-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17oi,21-triol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 6) in 100 ml Äthylacetat, die milde auf 400C erwärmt war, wurden 6 g Methylorthoprionat und 0,3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat unter Rühren zugefügt. Nach einigen Minuten erhielt man eine vollständige Lösung. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 1 Stunde gerührt Die Beendigung der gewünschten Umwandlung in cyclisches 17(*,21-0rthopropionat wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit etwa 1 ml Pyridin neutralisiert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.
B) 2-Brom-6ß, 9«(-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17o(, 21 -triol-3,20-dion-17-propionat
Der in A) erhaltene ölige Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst, und zu dieser Lösung wurde 0,5 ml verdünnte wässrige Schwefelsäure (3 Gew.-%) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, warm filtriert und zum Kristallisieren über Nacht in einem Kühlschrank belassen Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Als Ausbeute erhielt man etwa 3,75 g des Produktes B) mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ^Η = 246 nyu; Ej*m = 231
130021/0815 '
ORIGINAL INSPECTED
IR Spektrum (Nu^ol) = 3410, 3320,1680, 1660, 1630, 1620,
1565, 1220 cm"1 M1Q =-7^»8 (c=1; Dioxan)
Beispiel 11
2-Brom-6ß, 9<<-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 1 7^, 21 -triol-3,20-dion-17-valerat
A) 2-Brom-6ß, 9oi-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 11dL, 21 -triol-3,20-dion-17,21-CyClIsClIeS Orthovalerat
Zu einer Lösung aus 5 g 2~Brom-6ß,9^-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17d(,21-triol-3,20-dion in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 6 ml Methylorthovalerat und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter einei Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden bei 1200C gerührt; nach dem Abkühlen wurde sie mit etwa 1 ml Pyridin neutralisiert und in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet.
B) 2-Brom-6ß,9«i-difluor-1,4-pregnadien-Hß,17o(,21-triol-3,20-dion-17-valerat
Das in A) erhaltene Rohprodukt wurde in 30 ml Methanol gelösi und zu dieser Lösung 0,6 ml verdünnte wässrige Schwefelsäure (3 Gew.96) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen unc
über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man etwa 3 g reines Produkt B) mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ?!?Η = 246 m/u; E^„m = 225
mcLjv / ι ein λ
IR Spektrum (Nu^ol)= 3500, 1725, 1718, 1668, 1645, 1580 cm #7D = -73,8° (c=1; Dioxan)
Beispiel 1_2
Gemäß Beispiel 10 und 11 erhielt man durch entsprechendes Variieren des Methylorthoesters und des Steroid-17^,21-diols die folgenden Verbindungen:
2-Brom-6ß, 9eC-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17*, 21 -triol-3,20-dion-17-butyrat
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3U41YY4
2-Brom-6ß, 9^-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17<£, 21 -triol-3,20-dion-i7-benzoat.
Beispiel 13
2-Brom-6ß, 9^-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17((, 21 -triol-3,20-dion-21-propionat
1 g 2-Brom-6ß, 9<(-difluop-1,4 -pregnadien-11 ß, 17o(, 21 -triol-3,20- · dion (hergestellt gemäß Beispiel 6) wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu dieser Lösung 6 ml Propionsäure·· anhydrid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und dann in etwa 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 400C auf ein konstantem Gewicht getrocknet.
Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton/Hexan erhielt man 0,80 g des oben genannten, reinen Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum A^®?1* = 246 m/Uj- eI9* =s 218 IR Spektrum (Nujol) = 3640, 2470, 1720, 1680, 1665, 1640, 1600, 1205 cm"1 O = +20,9 (c=1 Dioxan)
Beispiel 14
2-Brom-6ß, 9p(.-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17<<, 21 -triol-3,20-dion-17,21 -dipropionat
Gemäß Beispiel 13 wurde 2-Brom-6ß,9j(-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17^,21-triol-3,20-dion-17-propionat mit Propionsäureanhydrid umgesetzt und in 2-Brom-6ß,9»(-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17^,21-triol-3,20-dion-17,21-divpropionat mit den folgenden Eigenschaften umgewandelt:
so UV Spektrum λ^®χ Η = 246 mm; E^m = 207 IR Spektrum INujol) = 3500, 1735, 1675, 1650, 1610, 1200 cm" H)ν= "37f3° (c=1 Dioxan)
Beispiel 1J5
2-Brom-6ß,9^-difluor-1j 4-pregnadien-11ß,17X,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat
Gemäß Beispiel 13 wurde 2-Brom-6ß, 9«C~difluor-1,4-pregnadien-11ß,l7Ä,21-triol-3,20-dion-17-propionat mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und in 2-Broin-6ß,9<<-difluor-1,4-pregnadien-
130021/0815 "
ORIGINAL INSPECTED
11ß,17X,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat mit den folgenden Eigenschaften umgewandelt:
UV Spektrum /\^H = 246 m/u; E 1^1 =215 IR Spektrum (NuJoI) = 3500, 1750, 1740, 1715, 1675, 1600,
1245 cm"1
/5/D = -43,6° (c=1 Dioxan)
Beispiel t6
2-Brom-6ß, 9i(-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17*, 21 -triol-3,20-dion-17-propionat~21 -valerat
Gemäß Beispiel 13 wurde 2-Brom-6ß, 9<<-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17^,21-triol-3,20-dion-17-propionat mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt und in 2-Brom-6ß, 9o(-difluor-1,4-pregnadier 11ß,17i(,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat mit den folgenden Eigenschaften umgesetzt:
UV Spektrum λ^χΗ= 246 m/u? E 1cm =
^χ /u? E 1cm
IR Spektrum (Nujol) = 3470, 1755, 1730, 1720, 1670, 1645,
1610, 1215 cm"1 QJQ = -35° (c=1 Dioxan)
Beispiel T7.
Durch Veresterung der in Beispiel 10, 11, und 12 erhaltenen Produkte mit einem geeigneten Anhydrid erhielt man die entsprechenden Diester oder Heterodiester, d.h. die 17,21-Diester, deren Acylreste in der 17- und 21-Stellung gleich oder verschieden sind.
In den hier genannten Formeln können Acylgruppen mit 2 bis Kohlenstoffatomen von geraden oder verzweigtkettigen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclisehen Mono- oder Dicarbonsäuren abgeleitet sein. Diese können durch eine, zwei oder mehrere Hydroxylgruppen oder eine Aminogruppe substituiert sein und gegebenenfalls eine olefinische Doppelbindung enthalten.
.... ^ ,aliphatischen Carbonsäuren Außer den oben genannten/ können noch !Sauren der Forme]. RCOOH verwendet werden, in der der Rest R eine Alkylgruppe, wie Hexyl, Isohexyl.Heptyl oder Isoheptyl,ist.Als heterocyclische Reste kommen solche mit insbesondere einem
130021/0815
Heteroatom, wie N, 0 oder S, in Frage.
Dicarbonsäuren sind meist solche der aliphatischen Reihe. Als .Sulfonsäuren kommen die für derartige Verbindungen be-5 kannten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren in Frage.
-S
ORIGINAL INSPECTED

Claims (4)

  1. Eatentansprüche
    - Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto- * -steroiden der Pregnan-Reihe mit der allgemeinen Formel:
    CH0OR
    ι *-
    (D
    in welcher
    X für eine Keto- oder ß-Hydroxylgruppe oder ein Chloratom steht;
    Y ein Fluor- oder Chloratom ist;
    Z Wasserstoff, eine o(-Hydroxyl-, et- oder ß-Methylgruppe ist; R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; wenn Z für «< -Hydroxyl und R1 für Wasserstoff stehen, sind auch die entsprechenden 16t<,17i(-Acetonide und 16<(-Acylderivate mit organischen Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umfaßt; und R für Wasserstoff oder einen Acylrest aus der Gruppe von organischen Mono- .oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der m-Sulfobenzoesäure und der Phosphorsäure steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:
    OR'
    (A)
    13 0 0 21/0818
    in welcher X, Y und Z die für die Verbindungen der obigen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R für eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, die in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid gelöst oder suspendiert ist, mit überschüssigem Brom kalt, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, zum entsprechenden 1,2-Dibromderivat umsetzt, das mit einem geeigneten basischen Mittel, z.B. einer organischen tertiären Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, zum gewünschten Produkt (I) umgesetzt wird, das in per se bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.
  2. 2. - 2-Brom-6ß, 9gl-difluor-1,4-pregnadien-11 ß ,·1 I^, 21 -triol-3,20-dion-17,21 -dipropionat.
  3. 3.~ 2-Brom-6ß,<&-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17o(,21-triol-3,20-dion-17-propionat-2i -acetat.
  4. 4.- 2-Brom-6ß,SU-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17o(,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat.
    5·- Arzneimittel mit insbesondere entzündungshemmender Aktivität, enthaltend einen oder mehrere aktive Bestandteile gemäß Anspruch 2 bis 4 in Mischung mit üblichen Hilfsmitteln und Zusatzstoffen zur lokalen oder parenteralen Verabreichung.
    Der Patentanwalt:
    73Ö021/081S ■
    ORIGINAL INSPECTED
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