CH631998A5 - Process for the preparation of polyhalogenated steroids - Google Patents
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Abstract
Description
Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen mehrfach halogenierten Steroiden, und zwar von 9a, 21-DihaIogen-20 llß, 17a-dihydroxy-6a-fluor-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-Verbindungen der Formel The invention relates to the production of new multi-halogenated steroids, namely 9a, 21-dihalogen-20 llß, 17a-dihydroxy-6a-fluoro-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione compounds of the formula
25 25th
7?2 7? 2
HO • CH3 C° HO • CH3 C °
H°\/\l 3 I H ° \ / \ l 3 I
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CH_ CO \ /\l I CH_ CO \ / \ l I
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35 35
(i) (i)
(IV) (IV)
worin Rj, R2 und X! die obgenannte Bedeutung haben und Ra einen Acylrest einer organischen Sulfonsäure darstellt, bzw. in einem entsprechenden 1,2-gesättigten 2-unsubstituierten Analogen davon, die Gruppe -ORa gegen das Halogenatom X2 austauscht. where Rj, R2 and X! have the abovementioned meaning and Ra represents an acyl radical of an organic sulfonic acid, or in a corresponding 1,2-saturated 2-unsubstituted analogue thereof, which exchanges the group -ORa for the halogen atom X2.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man in einer Verbindung der Formel IV, bzw. einem entsprechenden 1,2-Dihydroderivat davon, worin Ra für den Acylrest einer organischen Sulfonsäure steht, die Sulfonyloxygruppe -0-Ra gegen Chlor austauscht. 2. The method according to claim 1, characterized in that in a compound of formula IV, or a corresponding 1,2-dihydro derivative thereof, wherein Ra is the acyl radical of an organic sulfonic acid, the sulfonyloxy group -0-Ra is replaced by chlorine.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem Ausgangsstoff, worin -0-Rafür die Methansulfonyloxygruppe steht, diese gegen Chlor austauscht. 3. The method according to claim 1 or 2, characterized in that in a starting material in which -0-R stands for the methanesulfonyloxy group, this is replaced by chlorine.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man den Austausch durch die Behandlung mit Lithiumbromid bzw. Lithiumchlorid vornimmt. 4. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that one carries out the exchange by treatment with lithium bromide or lithium chloride.
5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, worin Xl Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rj Wasserstoff oder Chlor und R2 Niederalkanoyl mit 2-5 Kohlenstoffatomen bedeuten, herstellt. 5. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that compounds of the formula I in which Xl is fluorine or chlorine, X2 is chlorine, Rj is hydrogen or chlorine and R2 is lower alkanoyl with 2-5 carbon atoms.
6. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man 2,21-Dichlor-6a, 9a-difluor-llß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l ,4-dien-3,20-dion-17-propionat herstellt. 6. The method according to any one of claims 1-4, characterized in that 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3.20 -dion-17-propionate.
7. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llß, 7. The method according to any one of claims 1-3, characterized in that 9a, 21-dichloro-6a-fluoro-11ß,
worin Xx Chlor oder Fluor, X2 Brom oder Chlor, Rx Wasserstoff 40 oder Chlor, und R2 den Acylrest Ac einer Carbonsäure darstellen, und von 1,2-Dihydroderivaten solcher Verbindungen, worin Rj Wasserstoff ist, in der im Patentanspruch 1 definierten Weise. wherein Xx is chlorine or fluorine, X2 is bromine or chlorine, Rx is hydrogen 40 or chlorine, and R2 is the acyl radical Ac of a carboxylic acid, and of 1,2-dihydro derivatives of such compounds in which Rj is hydrogen, in the manner defined in claim 1.
Nachstehend mit «nieder» bezeichnete kohlenstoffhaltige 45 Verbindungen und Reste enthalten vorzugsweise bis und mit 7 Kohlenstoffatome. Carbon-containing compounds and radicals hereinafter referred to as "lower" preferably contain up to and with 7 carbon atoms.
Eine Acylgruppe Ac leitet sich vorzugsweise von den in der Steroidchemie gebräuchlichen Carbonsäuren z.B. mit höchstens 18 Kohlenstoffatomen, insbesondere von entsprechenden aliso phatischen, cycloaliphatischen, cycloaliphatisch-aliphatischen, aromatischen oder aliphatischen Carbonsäuren ab. Der Rest Acist insbesondere gegebenenfalls, z.B. durch gegebenenfalls veräthertes oder verestertes Hydroxy, wie Niederalkoxy, z.B. Methoxy oder Äthoxy, oder Phenoxy, oder Halogen, z.B. Chlor, 55 oder Carboxy substituiertes Niederalkanoyl, wie geradkettiges oder verzweigtes Niederalkanoyl, z.B. Acetyl, Propionyl, Buty-ryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, 2-Äthyl-butyryl, 2,2- oder 3,3-Dimethyl-butyryI, Hexanoyl oder Heptanoyl, Hydroxyniederalkanoyl, z.B. 3-Hydroxypropionyl, Phenoxynie-60 deralkynoyl, z.B. Phenoxyacetyl, Halogenniederalkanoyl, z.B. Chloracetyl, oder Carboxyniederalkanoyl, z.B. 3-Carboxy-pro-pionyl oder 4-Carboxy-butyryl, Alkenoyl, z.B. Undecylenoyl, Cycloalkylniederalkanoyl, z.B. Cyclopentylpropionyl oder Cy-clohexylacetyl, gegebenenfalls substituiertes Benzoyl, z.B. Ben-65 zoyl, oder gegebenenfalls substituiertes Phenylniederalkanoyl oder -niederalkenoyl, z.B. Phenylacetyl, sowie ein Carboxyniederalkanoyl in Form eines Salzes, in erster Linie eines Alkalimetall-, wie Natrium- oder Kaliumsalzes. Dabei ist das Na An acyl group Ac is preferably derived from the carboxylic acids customary in steroid chemistry, e.g. with at most 18 carbon atoms, in particular from corresponding aliphatic, cycloaliphatic, cycloaliphatic-aliphatic, aromatic or aliphatic carboxylic acids. The rest of the ac is especially optionally, e.g. by optionally etherified or esterified hydroxy, such as lower alkoxy, e.g. Methoxy or ethoxy, or phenoxy, or halogen, e.g. Chlorine, 55 or carboxy substituted lower alkanoyl such as straight or branched lower alkanoyl e.g. Acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, 2-ethylbutyryl, 2,2- or 3,3-dimethylbutyryl, hexanoyl or heptanoyl, hydroxy-lower alkanoyl, e.g. 3-hydroxypropionyl, phenoxynie-60 deralkynoyl, e.g. Phenoxyacetyl, halogeno lower alkanoyl e.g. Chloroacetyl, or carboxy lower alkanoyl, e.g. 3-carboxy-propionyl or 4-carboxy-butyryl, alkenoyl, e.g. Undecylenoyl, cycloalkyl-lower alkanoyl, e.g. Cyclopentylpropionyl or cy-clohexylacetyl, optionally substituted benzoyl, e.g. Ben-65 zoyl, or optionally substituted phenyl lower alkanoyl or lower alkenoyl, e.g. Phenylacetyl, and a carboxy-lower alkanoyl in the form of a salt, primarily an alkali metal, such as sodium or potassium salt. Here is the na
631 998 631 998
triumsalz einer Verbindung der Formel I besonders bevorzugt, worin R2 für 3-Carboxypropionyl steht. trium salt of a compound of formula I is particularly preferred, wherein R2 is 3-carboxypropionyl.
Die erfindungsgemässen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeichnen sie sich durch eine hervorragende antiinflammatorische Wirksamkeit bei einer verminderten systemischen Wirkung aus. So z.B. bei lokaler Anwendung im Rohwattegranulomtest an der Ratte kann man die Hemmung der entzündlichen Vorgänge im Dosisbereich von etwa 0,001 bis etwa 0,10 mg/Pellet feststellen, wobei aber die ersten Anzeichen einer systemischen Wirkung erst an oder sogar oberhalb der oberen Grenze dieses Dosisbereichs bemerkbar sind, und zwar die Gewichtsabnahme des Thymus oberhalb 0,03 mg/Pellet und des gesammten Körpers erst bei 1,0 mg/ Pellet. Bei der topischen Verabreichung (Rattenohr-Test nach Tonelli) liegt EDS0 sogar bei etwa 10-30 mcg/ml. - Wegen diesen biologischen Eigenschaften sind die neuen Verbindungen in allen Indikationen, für die sich Glucocorticoid-Steroide mit entzündungshemmenden Eigenschaften eignen, insbesondere jedoch als topisch anzuwendende antiinflammatorische Gluco-corticoide, z.B. zur Behandlung von entzündlichen Dermatosen, wie Ekzemen, Dermatiden, oder partiell corticoidresistenten Dermatosen, z.B. Psoriasis, verwendbar. Sie können zudem als wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer mützlicher Stoffe, insbesondere anderer pharmakologisch wirksamer Steroide, Anwendung finden. The compounds according to the invention have valuable pharmacological properties. They are characterized by an excellent anti-inflammatory effectiveness with a reduced systemic effect. So e.g. When used locally in the raw cotton granuloma test on the rat, the inhibition of inflammatory processes can be determined in the dose range from approximately 0.001 to approximately 0.10 mg / pellet, although the first signs of a systemic effect are not noticeable until or even above the upper limit of this dose range , namely the weight loss of the thymus above 0.03 mg / pellet and the entire body only at 1.0 mg / pellet. When administered topically (rat ear test according to Tonelli), EDS0 is even around 10-30 mcg / ml. Because of these biological properties, the new compounds are in all indications for which glucocorticoid steroids with anti-inflammatory properties are suitable, but especially as topically applicable anti-inflammatory glucocorticoids, e.g. for the treatment of inflammatory dermatoses, such as eczema, dermatids, or partially corticoid-resistant dermatoses, e.g. Psoriasis, usable. They can also be used as valuable intermediates for the production of other useful substances, in particular other pharmacologically active steroids.
Die Erfindung betrifft vorzugsweise diejenigen Verbindungen der Formel I, worin Xj Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rj Wasserstoff und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen, sowie die entsprechenden 1,2-Dihydroderivate. The invention preferably relates to those compounds of formula I in which Xj is fluorine or chlorine, X2 is chlorine, Rj is hydrogen and R2 is lower alkanoyl, e.g. Propionyl, represent, and the corresponding 1,2-dihydro derivatives.
Die Erfindung betrifft in erster Linie Verbindungen der Formel I, worin X1 Fluor oder Chlor, X2 Chlor, Rj Chlor und R2 Niederalkanoyl, z.B. Propionyl, darstellen. The invention relates primarily to compounds of formula I in which X1 is fluorine or chlorine, X2 chlorine, Rj chlorine and R2 lower alkanoyl, e.g. Propionyl.
Die Erfindung betrifft vor allem insbesondere die in den Beispielen genannten Verbindungen der Formel I. The invention relates in particular to the compounds of the formula I mentioned in the examples.
Erfindungsgemäss werden Verbindungen der Formel I, bzw. ihre 1,2-gesättigten 2-unsubstituierten Analogen in an sich bekannter Weise hergestellt, wenn man in einer Verbindung der allgemeinen Formel According to the invention, compounds of the formula I or their 1,2-saturated 2-unsubstituted analogs are prepared in a manner known per se, if one is in a compound of the general formula
CV°Ra CV ° Ra
I I.
CHo co CHo co
\ /\l 1 \ / \ l 1
CH3l CH3l
0-R. 0-R.
\ \l/.\ / \ / \ • • • • • \ \ l /. \ / \ / \ • • • • •
i i Xli (/ V \' i i Xli (/ V \ '
CH, CH,
(IV) (IV)
worin Rl5 R2 und Xj die obengenannten Bedeutungen haben und Ra einen Acylrest einer organischen Sulfonsäure darstellt, bzw. in einem entsprechenden 1,2-gesättigten 2-unsubstitu-ierten Analogen davon, die Gruppe -ORa gegen das Halogenatom X2 austauscht. where Rl5 R2 and Xj have the meanings given above and Ra represents an acyl radical of an organic sulfonic acid, or in a corresponding 1,2-saturated 2-unsubstituted analogue thereof, the group -ORa is replaced by the halogen atom X2.
Der Austausch der Sulfonyloxygruppe -0-Ra gegen das Halogenatom X2 erfolgt in an sich bekannter Weise. Der Acylrest Ra einer organischen Sulfonsäure ist insbesondere derjenige einer aliphatischen oder carbocyclischen, gegebenenfalls ungesättigten bzw. aromatischen Sulfonsäure. Solche Säuren sind u.a. gegebenenfalls substituierte, z.B. halogenierte, Niederal-kansulfonsäuren, Cycloalkansulfonsäuren, worin der Cycloal-kylrest mono- oder polycyclisch sein kann, oder gegebenenfalls durch Niederalkyl, z.B. Methyl, Niederalkoxy, z.B. Methoxy, Halogen, z.B. Chlor oder Brom, und/oder Nitro, substituierte Benzolsulfonsäuren. Als typische Beispiele solcher Säuren seien die Trifluormethansulfonsäure, (+)-Campher-10-sulfonsäure, 5 4-Brombenzolsulfonsäure und 3-Nitrobenzolsulfonsäure, insbesondere p-Toluolsulfonsäure und vor allem Methansulfonsäure erwähnt. The sulfonyloxy group -0-Ra is replaced by the halogen atom X2 in a manner known per se. The acyl radical Ra of an organic sulfonic acid is in particular that of an aliphatic or carbocyclic, optionally unsaturated or aromatic sulfonic acid. Such acids include optionally substituted, e.g. halogenated, lower alkanesulfonic acids, cycloalkanesulfonic acids, in which the cycloalkyl radical can be mono- or polycyclic, or optionally by lower alkyl, e.g. Methyl, lower alkoxy, e.g. Methoxy, halogen, e.g. Chlorine or bromine, and / or nitro, substituted benzenesulfonic acids. Typical examples of such acids are trifluoromethanesulfonic acid, (+) - camphor-10-sulfonic acid, 5 4-bromobenzenesulfonic acid and 3-nitrobenzenesulfonic acid, in particular p-toluenesulfonic acid and especially methanesulfonic acid.
Die Austauschreaktion wird üblicherweise so durchgeführt, dass man das Ausgangsmaterial mit einem Alkalimetallhalogen-io id der Formel M-X2 (V), worin M für ein Alkalimetall steht, in Anwesenheit eines aprotischen organischen Lösungsmittels, dessen dielektrische Konstante bei 29 und höher liegt, behandelt. Als Alkalimetall M kommt vorzugsweise Lithium in Betracht. Als aprotische organische Lösungsmittel können insbe-15 sondere Diniederalkylsulfoxide, z.B. Dimethylsulfoxid, N,N-Diniederalkyl-amide von niederaliphatischen Carbonsäuren, z.B. N,N-Dimethylformamid oder N,N-Dimethylacetamid, Nie-deralkan- oder Niederalkennitrile, z.B. Acetonitril, Hexanie-deralkylphosphoramide, z.B. Hexamethylphosphoramid, oder 20 auch Ketone, insbesondere aliphatische oder cycloaliphatische Ketone mit höchstens 10 Kohlenstoff atomen, wie entsprechende Alkanone, z.B. Aceton, 2-Butanon, 2- oder 3-Pentanon, 2-Hexanon oder 4-Decanon, oder Cycloalkanone mit bis und mit 8 Ringkohlenstoff atomen, z.B. Cyclopentanon oder Cyclo-25 hexanon, oder Gemische von solchen Lösungsmitteln verwendet werden. The exchange reaction is usually carried out by treating the starting material with an alkali metal halide of the formula M-X2 (V), where M is an alkali metal, in the presence of an aprotic organic solvent whose dielectric constant is 29 and higher . Lithium is preferably used as the alkali metal M. In particular, aprotic organic solvents include di-lower alkyl sulfoxides, e.g. Dimethyl sulfoxide, N, N-di-lower alkyl amides of lower aliphatic carboxylic acids, e.g. N, N-dimethylformamide or N, N-dimethylacetamide, lower alkane or lower alkenitriles, e.g. Acetonitrile, hexane-deralkylphosphoramides, e.g. Hexamethylphosphoramide, or 20 also ketones, especially aliphatic or cycloaliphatic ketones with at most 10 carbon atoms, such as corresponding alkanones, e.g. Acetone, 2-butanone, 2- or 3-pentanone, 2-hexanone or 4-decanone, or cycloalkanones with up to 8 ring carbon atoms, e.g. Cyclopentanone or Cyclo-25 hexanone, or mixtures of such solvents can be used.
Die Reaktion führt man zweckmässig zwischen Raumtemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durch, wobei man mit mindestens einem Äquivalent des Alkali-30 metallhalogenids der Formel V umsetzt. The reaction is expediently carried out between room temperature and the boiling temperature of the reaction mixture, with the reaction being carried out with at least one equivalent of the alkali metal halide of the formula V.
Die Ausgangsstoffe der Formel IV (einschliesslich 1,2-ge-sättigter 2-unsubstituierter Analoger) sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden, indem man z.B. in einer 6<x-Fluor-llß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-2-Ri-35 9a-Xr 17<x-OR2-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindung, bzw. in einer entsprechenden -pregn-4-en-Verbindung, die 21-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem reaktionsfähigen Derivat einer organischen Sulfonsäure der Formel Ra-OH (VI), insbesondere mit einem entsprechenden Sulfonsäurechlorid der 40 Formel Ra-Cl (Via) in Gegenwart einer Base, z.B. Pyridin, in die gewünschte organische Sulfonyloxygruppe -ORa umwandelt. The starting materials of the formula IV (including 1,2-saturated 2-unsubstituted analogs) are known or can be prepared in a manner known per se by, for example, in a 6 <x-fluoro-11ß, 21-dihydroxy-16ß-methyl-2-Ri-35 9a-Xr 17 <x-OR2-pregna-1,4-diene-3,20-dione compound, or in a corresponding -pregn-4-ene compound, the 21-hydroxy group by treatment with a reactive derivative of an organic sulfonic acid of the formula Ra-OH (VI), in particular with a corresponding sulfonic acid chloride of the formula Ra-Cl (Via) in the presence a base, e.g. Pyridine, converted into the desired organic sulfonyloxy group -ORa.
Verfahrensgemäss erhältliche Verbindungen der Formel I (einschliesslich ihrer 1,2-Dihydroanalogen) mit salzbildenden 45 Eigenschaften, d.h. Verbindungen, worin R2 einen Carboxy-niederalkanoylrest darstellt, können in an sich bekannter Weise durch Behandeln mit einer geeigneten Base, wie einem Alkali-metall-, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, -carbonat oder hy-drogencarbonat (wobei man vorzugsweise die äquivalente Men-50 ge der Base verwendet), üblicherweise in einem wässrigen oder wässrig-alkoholischen Medium, in ihre Salze überführt werden. Compounds of formula I obtainable according to the process (including their 1,2-dihydroanalogens) with salt-forming properties, i.e. Compounds in which R2 is a carboxy-lower alkanoyl radical can be prepared in a manner known per se by treatment with a suitable base, such as an alkali metal, such as sodium or potassium hydroxide, carbonate or hydrogen carbonate (preferably using the equivalent amount of 50 ge of the base used), usually in an aqueous or aqueous-alcoholic medium, are converted into their salts.
Umgekehrt kann man ein verfahrensgemäss erhältliches Salz einer Verbindung der Formel I mit salzbildenden Eigenschaften in die freie Verbindung überführen, z.B. ein entspre-55 chendes Salz mit einer Säure, wie einer anorganischen Säure behandeln (z.B. durch Ansäuern eine Lösung des Salzes in einem wässrigen oder wässrig-organischen Medium auf einen pH-Wert von etwa 1-2 bringen. Conversely, a process-obtainable salt of a compound of formula I with salt-forming properties can be converted into the free compound, e.g. treat a corresponding salt with an acid, such as an inorganic acid (e.g., by acidifying a solution of the salt in an aqueous or aqueous-organic medium to a pH of about 1-2.
Vorzugsweise setzt man in den obigen Verfahrensschritten diejenigen Ausgangsstoffe ein, die zu vorstehend als besonders bevorzugt beschriebenen Verbindungen führen. In the above process steps, preference is given to using those starting materials which lead to the compounds described above as being particularly preferred.
Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten Endstoffe können als pharmazeutische Präparate enthaltend eine 65 erfindungsgemässe Verbindung der Formel I oder ein 1,2-gesät-tigtes 2-unsubstituiertes Derivat einer solchen Verbindung als Wirkstoff, sowie zur Herstellung von solchen pharmazeutischen Präparaten, Verwendung finden. The end products prepared according to the present invention can be used as pharmaceutical preparations containing a compound of the formula I according to the invention or a 1,2-saturated 2-unsubstituted derivative of such a compound as an active ingredient, and for the production of such pharmaceutical preparations.
60 60
631998 4 631998 4
Dabei kommen in erster Linie topisch anwendbare pharma- liehe Reinigung direkt für die obige Überführung in die entspre- In the first place, topically applicable pharmaceutical cleaning comes directly for the above transfer into the corresponding
zeutische Präparate, wie Cremen, Salben, Pasten, Schäume, chende 21-Chlor-Verbindung verwendet werden. Zeutische preparations, such as creams, ointments, pastes, foams, 21-chlorine compound can be used.
Tinkturen und Lösungen, in Frage, die von etwa 0,005 % bis etwa 0,1 % des Wirkstoffs enthalten, ferner Präparate zur oralen Beispiel2 Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragées und Kapseln, und par- 5 In der im Beispiel 1 beschriebenen Weise wird 1,0 g 9a-enteralen Verabreichung. Die Herstellung solcher Präparate er- Chlor-6a-fluor-llß, 17a, 21 -trihydroxy-1 öß-methyl-pregn-folgt in an sich bekannter Weise. 4-en-3,20-dion-17-propionat mit Methansulfonsäurechlorid in Die gemäss der vorliegenden Erfindung hergestellten neuen Pyridin umgesetzt. Das gebildete 21-Mesylat wird in 30 ml Ace-Verbindungen verwendet man vorzugsweise zur Behandlung ton und 20 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe von von Entzündungen, in erster Linie als lokal anzuwendende anti- 10 3,9 g Lithiumchlorid 16 Stunden im eingeschmolzenen Druck-inflammatorische Glucocorticoide, üblicherweise in Form von rohr bei 80° gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswaspharmazeutischen Präparaten, besonders in Form von topisch ser gegossen, der Niederschlag mit Wasser gewaschen, in Me-anwendbaren pharmazeutischen Präparaten. thylenchlorid aufgenommen, getrocknet und im Wasserstrahl-Die nachfolgenden Beispiele illustrieren die oben beschrie- vakuum eingedampft. Das anfallende Rohprodukt wird in To-bene Erfindung; sie sollen jedoch diese in ihrem Umfang in 15 luol gelöst und an 50-facher Gewichtsmenge Kieselgel chroma-keiner Weise einschränken, Temperaturen werden in Celsius- tographiert. Die mit Toluol-Essigester (95:5)-Gemisch elu-graden angegeben. ierten Fraktionen liefern nach Umlösen aus Methylenchlorid/ Tinctures and solutions, in question, containing from about 0.005% to about 0.1% of the active ingredient, furthermore preparations for oral administration, e.g. Tablets, dragees and capsules, and par- 5 In the manner described in Example 1, 1.0 g of 9a-enteral administration. The preparation of such preparations - chloro-6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-1 öss-methyl-pregn-follows in a manner known per se. 4-en-3,20-dione-17-propionate reacted with methanesulfonic acid chloride in the new pyridine prepared according to the present invention. The 21-mesylate formed is used in 30 ml of Ace compounds, preferably for the treatment of clay and 20 ml of dimethylformamide, and after the addition of inflammation, primarily as locally applicable anti-3.9 g lithium chloride, 16 hours in the melted pressure. inflammatory glucocorticoids, usually stirred in the form of tubes at 80 °. The cooled mixture is poured onto ice water pharmaceutical preparations, especially in the form of topical water, the precipitate is washed with water, in pharmaceutical preparations applicable to Me. ethylene chloride taken up, dried and evaporated in a water jet. The following examples illustrate the vacuum described above. The resulting raw product is invented by To-bene; however, they should not be restricted in their volume in 15 toluene and in any way limit 50 times the amount of silica gel chroma; temperatures are recorded in Celsius. The elu-degrees indicated with toluene-ethyl acetate (95: 5) mixture. fractions provide after redissolving from methylene chloride /
Äther das bei 198° (Zersetzung) schmelzende 9a, 21-Dichlor Ether the 9a, 21-dichlor, melting at 198 ° (decomposition)
Beispiel 1 6a-fluor-llß, 17 a-Dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en- Example 1 6a-fluoro-11ß, 17 a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-
Eine Lösung von 2,97 g 2-Chlor -6a, 9a-difluor-llß, 2o3,20-dion-17-propionat. A solution of 2.97 g of 2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 2o3.20-dione-17-propionate.
17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion- Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione- The starting material can be prepared as follows
17-propionat in 60 ml Pyridin wird bei ca. —10° unter Rühren werden: 17-propionate in 60 ml pyridine will be at about -10 ° with stirring:
mit 2,23 ml Methansulfonsäurechlorid tropfenweise versetzt Eine Lösung von 20 g 6a-Fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy- 2.23 ml of methanesulfonic acid chloride are added dropwise. A solution of 20 g of 6a-fluoro-IIß, 17a, 21-trihydroxy-
und dann bei ca. +5° noch 21 Stunden stehen gelassen. Das 16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-21-acetat in 120 ml Dime- and then left at about + 5 ° for 21 hours. The 16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-21-acetate in 120 ml dime
Reaktionsgemisch wird anschliessend auf 1,51 Eiswasser gegos- 25 thylformamid und 40 ml 2,4,6-TrimethyIpyridin wird bei 10° The reaction mixture is then poured onto 1.51 ice water, 25-methylformamide and 40 ml of 2,4,6-trimethyl pyridine at 10 °
sen und 20 Minuten gerührt. Der ausgefallene Niederschlag unter Rühren mit 30 ml einer aus 2 g Schwefeldioxyd und 40 ml wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen, in Chloroform aufge- Methansulfochlorid (Mesylchlorid) bereiteten Lösung tropfen- and stirred for 20 minutes. The precipitate which has precipitated out while stirring with 30 ml of a solution consisting of 2 g of sulfur dioxide and 40 ml is filtered off with suction, washed with water and dissolved in chloroform. Methanesulfochloride (mesyl chloride) is added dropwise.
nommen, die Lösung getrocknet und im Wasserstrahlvakuum weise versetzt. Nach Erwärmen auf 30° wird die Temperatur eingedampft. Das so erhaltene 21-Mesylat ist dünnschichtchro- unter fortsetzendem Rühren während 20 Minuten spontan auf matographisch praktisch rein. Es wird ohne eine weitere Reini- 30 etwa 55° ansteigen. Das Gemisch wird in 1500 ml Wasser gegos- taken, the solution dried and mixed in a water jet vacuum. After heating to 30 °, the temperature is evaporated. The 21-mesylate obtained in this way is thinly layered, with continued stirring, for 20 minutes spontaneously on matographically practically pure. It will rise about 55 ° without another reini. The mixture is poured into 1500 ml of water.
gung direkt in 75 ml Dimethylformamid gelöst und nach Zugabe sen und der gebildete Niederschlag abgenutscht, mit Wasser von 11,25 g Lithiumchlorid 16 Stunden unter Stickstoff bei 100° nachgewaschen und im Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit gerührt, abgekühlt und auf ca. 1,51 Eiswasser ausgetragen. Das Natriumsulfat getrocknet und im Wasserstrahlvakuum einge- solution directly dissolved in 75 ml of dimethylformamide and after addition sen and the precipitate formed is suction filtered, washed with water of 11.25 g of lithium chloride for 16 hours under nitrogen at 100 ° and dissolved in chloroform. The solution is stirred with, cooled and poured onto about 1.51 ice water. The sodium sulfate is dried and concentrated in a water jet vacuum
ausgefallene Produkt wird abgenutscht, mit Wasser gewaschen dampft. Das verbleibende dunkle Öl wird in einer Methylen- precipitated product is filtered off, washed with water and steamed. The remaining dark oil is in a methylene
und in Chloroform gelöst, die Lösung mit Wasser gewaschen, 35 chlorid-Lösung durch eine 20-fache Gewichtsmenge Alumi- and dissolved in chloroform, the solution washed with water, 35 chloride solution by a 20-fold amount by weight of aluminum
getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das anfallende Roh- niumoxid (neutral, Aktivität 2) filtriert. Durch Abdampfen des produkt wird an 40-facher Gewichtsmenge Kieselgel (Stufen- Lösungsmittels aus dem Filtrat erhält man farbloses, dünn- dried and evaporated in vacuo. The resulting crude sodium oxide (neutral, activity 2) is filtered. Evaporation of the product on 40 times the amount by weight of silica gel (step solvent from the filtrate gives colorless, thin
säule) Chromatographien. Die mit Toluol-Essigester (95:5)-Ge- schichtchromatographisch einheitliches 6a-Fluor-17a, 21-di- column) Chromatographies. The 6a-fluoro-17a, 21-di-, which is uniformly chromatographographically with toluene-ethyl acetate (95: 5)
misch eluierten Fraktionen ergeben, aus Methylenchlorid/Me- hydroxy-16ß-methyl-pregna-4,9(ll)-dien-3,20-dion-21-ace- result in mixed eluted fractions from methylene chloride / Me-hydroxy-16ß-methyl-pregna-4,9 (ll) -diene-3,20-dione-21-ace-
thanol/Äther umkristallisiert, reines, bei 202-204° schmelzen- 40 tat. recrystallized ethanol / ether, pure, melting at 202-204 ° - 40 tat.
des 2,21-Dichlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß- Diese Verbindung (5,0 g) wird mit 100 ml t-Butanol über- des 2,21-dichloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß- This compound (5.0 g) is treated with 100 ml of t-butanol.
methyl-pregni-1,4-dien-3,20-dion-17-propionat. gössen und unter Stickstoff und Rühren mit 6,5 ml einer 10%- methyl-pregni-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate. pour and with nitrogen and stirring with 6.5 ml of a 10% -
Aus den nachfolgenden mit Toluol-Essigester (92:8)-Ge- igen Perchlorsäurelösung und zuletzt mit 2 ml t-Butylhypochlo- From the following with toluene-ethyl acetate (92: 8) violin perchloric acid solution and finally with 2 ml of t-butyl hypochloro
misch eluierten Fraktionen werden ca. 1,3 g unverändertes 21- rit versetzt. Nach 3,5 Stunden weiterem Rühren bei Zimmer- 1.3 g of unchanged 21 rit are added to the mixed eluted fractions. After stirring for 3.5 hours at room
Mesylat (2-ChIor-6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy- 45 temperatur wird die gelbe Lösung auf Eiswasser ausgetragen Mesylate (2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a, 21-trihydroxy- 45 temperature, the yellow solution is discharged onto ice water
16 ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17 -propionat-21 -me- und das Produkt in Chloroform aufgenommen. Die organische sylat) zurückgewonnen. Lösung wird nacheinander mit einer 10%-igen Kalium jodid- 16 ß-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione-17-propionate-21-me- and the product added in chloroform. The organic sylat) is recovered. Solution is successively with a 10% potassium iodide
Das als Ausgangsstoff zu verwendende 17-Monopropionat Lösung, 10 %-iger Natriumthiosulfat-Lösung und eiskalter verwird wie folgt hergestellt: dünnter Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Wasser- The 17-monopropionate solution, 10% sodium thiosulfate solution and ice-cold to be used as the starting material is prepared as follows: Washed thin sodium hydroxide solution, dried and in water
Eine Lösung von 3,0 g 2-Chlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a, so Strahlvakuum eingedampft. Das rohe 9a-Chlor-6a-fluor- A solution of 3.0 g of 2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a, so evaporated in a jet vacuum. The raw 9a-chloro-6a-fluorine
21 -trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-dien-3,20-dion in 15 ml llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion- 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1,4-diene-3,20-dione in 15 ml llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-
absolutem Tetrahydrofuran wird mit 3,6 ml Orthopropionsäu- 21-acetat wird durch Umlösen aus Methylenchlorid-Methanol- absolute tetrahydrofuran is mixed with 3.6 ml of orthopropionic acid-21-acetate by dissolving from methylene chloride-methanol
retriäthylester und 100 mg p-Toluolsulfonsäure versetzt und 1,5 Äther gereinigt. retriethyl ester and 100 mg of p-toluenesulfonic acid and 1.5 ether were purified.
Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Dann tropft man der Re- Eine Lösung von 4,5 g dieses 21-Acetats in 300 ml Metha-aktionslösung 1,2 ml Pyridin zu, giesst auf Eiswasser, extrahiert 55 noi wird unter Stickstoff mit 22,5 ml einer aus 2,76 g Natriumzweimal mit je 400 ml Essigester, wäscht die organischen Lö- hydrogencarbonat und 32,4 ml Wasser zubereiteten Lösung sungen fünfmal mit je 100 ml gesättigter Natriumchlorid-Lö- versetzt und 3,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das sung, trocknet und dampft im Wasserstrahlvakuum ein. Das er- Gemisch wird mit 1,35 ml Eisessig und 225 ml Wasser versetzt haltene rohe 17,21, Äthyl-orthopropionat wird in 150 ml Ätha- und das Methanol im Vakuum vollständig abgedampft. Der aus-nol gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 1,1 g Oxalsäure in 6° geschiedene Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachge-9 ml Wasser 1 Stunde bei 55° gerührt, mit 100 ml Wasser ver- waschen und nochmals scharf abgesaugt. Der Rückstand wird in setzt und im Wasserstrahlvakuum eingeengt. Der ausgefallene Chloroform gelöst, mit Natriumsulfat getrocknet und einge-Niederschlag wird abgenutscht, mit Wasser nachgswaschen und dampft, womit kristallines 9a-Chlor-6a-fluor-l lß, 17a, 21-in Chloroform gelöst. Die Lösung wird mit Natriumsulfat ge- trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion resultiert, trocknet und im Vakuum eingedampft. Das so erhaltene rohe 65 Eine Lösung von 3,12 g dieser Verbindung in 31,2 ml Tetra-2-Chlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-me- hydrofuran mit 3,9 ml Orthopropionsäuretriäthylester und 156 thyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat ist dünnschicht- mg p-Toluolsulfonsäure 1,5 Stunden bei 20° gerührt, mit 4 ml chromatographisch praktisch einheitlich und kann ohne zusätz- Pyridin versetzt, im Vakuum leicht eingeengt und Äthylacetat Stirred for hours at room temperature. A solution of 4.5 g of this 21-acetate in 300 ml of metha-action solution, 1.2 ml of pyridine is then added dropwise, and the mixture is poured onto ice water, and 55 noi is extracted under nitrogen with 22.5 ml of one from 2.76 g of sodium twice with 400 ml of ethyl acetate, the organic hydrated bicarbonate and 32.4 ml of water are washed with five solutions each with 100 ml of saturated sodium chloride solution and stirred for 3.5 hours at room temperature. The solution, dries and evaporates in a water jet vacuum. The er mixture is mixed with 1.35 ml of glacial acetic acid and 225 ml of water, crude 17.21, ethyl orthopropionate is evaporated in 150 ml of etha- and the methanol is completely evaporated in vacuo. The aus-nol resolved. After the addition of 1.1 g of oxalic acid in 6 ° precipitate, the solution is filtered off with suction, stirred with water, 9 ml of water are stirred at 55 ° for 1 hour, washed with 100 ml of water and again suction filtered. The residue is placed in and concentrated in a water jet vacuum. The precipitated chloroform was dissolved, dried with sodium sulfate and the precipitate was filtered off with suction, washed with water and steamed, with which crystalline 9a-chloro-6a-fluoro-lß, 17a, 21-was dissolved in chloroform. The solution is obtained with sodium sulfate trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione, dried and evaporated in vacuo. The resulting crude 65 A solution of 3.12 g of this compound in 31.2 ml of tetra-2-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-me-hydrofuran with 3.9 ml of orthopropionic acid triethyl ester and 156 thyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate, thin-layer mg p-toluenesulfonic acid is stirred for 1.5 hours at 20 °, with 4 ml practically uniform chromatographically and can be mixed without additional pyridine , slightly concentrated in vacuo and ethyl acetate
aufgenommen. Der Extrakt wird 2 mal mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das als Rückstand resultierende rohe Äthyl, 17a, 21-orthopropionat des 2,9a-Dichlor-6a-fluor-llß, 17a, 21-tri-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dions wird ohne Reinigung in der nächsten Stufe eingesetzt. added. The extract is washed twice with a saturated sodium chloride solution, dried and evaporated. The resulting crude ethyl, 17a, 21-orthopropionate of 2,9a-dichloro-6a-fluoro-11ß, 17a, 21-tri-hydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione is without Cleaning used in the next stage.
Eine Lösung von 3,10 g des obgenannten Orthoesters in 155 ml Äthylalkohol wird mit einer Lösung von 0,96 g Oxalsäure-Dihydrat in 8,3 ml Wasser versetzt und bei 50° gerührt, nach einer Stunde mit 96 ml Wasser verdünnt, im Vakuum eingeengt und mit Äthylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wird zweimal mit einer eiskalten 2N-Lösung von Kaliumhydrogen-carbonat und dreimal mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand des rohen 9a-Chlor-6a-fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat wird durch Kristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol-Äther gereinigt. A solution of 3.10 g of the above-mentioned orthoester in 155 ml of ethyl alcohol is mixed with a solution of 0.96 g of oxalic acid dihydrate in 8.3 ml of water and stirred at 50 °, after one hour diluted with 96 ml of water in vacuo concentrated and extracted with ethyl acetate. The organic extract is washed twice with an ice-cold 2N solution of potassium hydrogen carbonate and three times with water, dried and evaporated. The residue of the crude 9a-chloro-6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dione-17-propionate is purified by crystallization from methylene chloride-methanol ether.
Beispiel 3 Example 3
In analoger Weise wie im Beispiel 2, aber ausgehend vom 9a-Chlor-6a-fluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat (welches aus dem Ausgangsstoffe des Beispiels 2 durch Dehydrierung zugänglich ist) wird das 9a, 21-Dichlor-6a-fluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, Smp. 212—213° (Zersetzung) erhalten. In an analogous manner as in Example 2, but starting from 9a-chloro-6a-fluoro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-pregna-1, 4-diene-3,20-dione-17-propionate (which is accessible from the starting materials of Example 2 by dehydrogenation), the 9a, 21-dichloro-6a-fluoro-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate , Mp 212-213 ° (decomposition).
5 631998 5 631998
Beispiel 4 Example 4
Eine Lösung von 6,0 g 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-tri-hydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propio-nat-21-methansulfonat in 150 ml Dimethylformamid wird mit 5 18 g trockenem Lithiumchlorid versetzt und während 16 Stunden bei 100° unter einer Stickstoffatmosphäre gerührt. Das abgekühlte Gemisch wird auf Eiswasser ausgegossen; der entstandene Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gut gewaschen und in Chloroform gelöst. Die organische Lösung wird nach io dem Trocknen unter Wasserstrahlvakuum eingedampft und der Rückstand mittels präparativer Dünnschichtchromatographie auf Silikagel mit einem 50:50-Gemisch von Toluol und Äthylacetat als flüssige Phase aufgetrennt. Durch Auswaschen der Hauptzone mit Äthylacetat erhält man das 21-Chlor-6a, 9a-15 difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionat, das nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Chloroform, Methanol und Diäthyläther bei 220-221° schmilzt. A solution of 6.0 g of 6a, 9a-difluoro-11ß, 17a, 21-tri-hydroxy-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate-21-methanesulfonate 5 150 g of dry lithium chloride are added in 150 ml of dimethylformamide and the mixture is stirred at 100 ° for 16 hours under a nitrogen atmosphere. The cooled mixture is poured onto ice water; the precipitate formed is filtered off, washed well with water and dissolved in chloroform. After drying, the organic solution is evaporated under a water jet vacuum and the residue is separated by means of preparative thin layer chromatography on silica gel with a 50:50 mixture of toluene and ethyl acetate as the liquid phase. Washing the main zone with ethyl acetate gives 21-chloro-6a, 9a-15 difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate, which after Recrystallization from a mixture of chloroform, methanol and diethyl ether melts at 220-221 °.
In analoger Weise, aber ausgehend vom entsprechenden 20 1,2-gesättigten 17-Propionat-21-methansulfonat wird das 21-Chlor-6a, 9a-difluor-llß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3,20-dion-17-propionat, Smp. 212—213°, erhalten. In an analogous manner, but starting from the corresponding 20 1,2-saturated 17-propionate-21-methanesulfonate, the 21-chloro-6a, 9a-difluoro-11ß, 17a-dihydroxy-16ß-methyl-pregn-4-en-3 , 20-dione-17-propionate, mp 212-213 °.
Das als Ausgangsstoff verwendete 21-Methansulfonat des 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-25 pregna-l,4-dien-3,20-dion-17-propionats bzw. dessen 1,2-ge-sättigten Analogen wird durch Verestern der 21-Hydroxygrup-peim entsprechenden 6a, 9a-Difluor-llß, 17a, 21-trihydr-oxy-17-propionat durch Behandeln mit Methansulfonsäurechlorid in Gegenwart von Pyridin bei 5° erhalten. The 21-methanesulfonate of 6a, 9a-difluoro-11ß, 17a, 21-trihydroxy-16ß-methyl-25 pregna-l, 4-diene-3,20-dione-17-propionate or its 1,2 used as starting material saturated analogues are obtained by esterifying the 21-hydroxy group corresponding to 6a, 9a-difluoro-11ß, 17a, 21-trihydr-oxy-17-propionate by treatment with methanesulfonic acid chloride in the presence of pyridine at 5 °.
C C.
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| US3992422A (en) * | 1975-08-14 | 1976-11-16 | Schering Corporation | Process for the preparation of 21-halogeno-21-desoxy-17α-acyloxy-20-keto-pregnenes |
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