NL8006114A - Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-6 beta-fluor- -3-keto-delta14-steroiden van de pregnaanreeks en de aldus verkregen produkten. - Google Patents

Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-6 beta-fluor- -3-keto-delta14-steroiden van de pregnaanreeks en de aldus verkregen produkten. Download PDF

Info

Publication number
NL8006114A
NL8006114A NL8006114A NL8006114A NL8006114A NL 8006114 A NL8006114 A NL 8006114A NL 8006114 A NL8006114 A NL 8006114A NL 8006114 A NL8006114 A NL 8006114A NL 8006114 A NL8006114 A NL 8006114A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
bromo
dione
formula
pregnadiene
difluoro
Prior art date
Application number
NL8006114A
Other languages
English (en)
Original Assignee
Palladino Gaetano
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Palladino Gaetano filed Critical Palladino Gaetano
Publication of NL8006114A publication Critical patent/NL8006114A/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0053—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J5/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond
    • C07J5/0046—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa
    • C07J5/0061—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16
    • C07J5/0069—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group
    • C07J5/0076—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane and substituted in position 21 by only one singly bound oxygen atom, i.e. only one oxygen bound to position 21 by a single bond substituted in position 17 alfa substituted in position 16 by a saturated or unsaturated hydrocarbon group by an alkyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J71/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton is condensed with a heterocyclic ring
    • C07J71/0005—Oxygen-containing hetero ring
    • C07J71/0026—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals
    • C07J71/0031—Oxygen-containing hetero ring cyclic ketals at positions 16, 17

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

*+ 1 VO 1102 1 4
Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-6/3-fluor-3-keto-^ ' -steroïden van de pregnaanreeks en de aldus verkregen produkten.
De uitvinding betreft een nieuwe werkwijze voor het bereiden van steroïdederivaten van de pregnaanreeks en de aldus verkregen nieuwe produkten.
Meer in het bijzonder betreft de uitvinding een nieuwe werk- 1 4 5 wijze voor het bereiden van 2-broom-6/^-fluor-3-keto-^ ‘ -steroïden van de pregnaanreeks met de formule 1 van het formuleblad, waarin X een keto- of een/3-hydroxylgroep, dan wel een chlooratoom, Y fluor of chloor, Z waterstof, o^-hydroxyl-, oc- of /^-methyl, 10 R’ waterstof of een acylgroep met 2-3 koolstofatomen? indien Z is öt-hydroxyl en R’ is waterstof worden tevens de overeenkomstige IBoi-. 17oc -acetoniden en 16c*-acylderivaten met organische car-bonzuren met 2-8 koolstofatomen omvat? en R waterstof of een acylgroep, afgeleid van een mono- of dicarbon-15 zuur met 2-3 koolstofatomen^ van " metasulfobenzoëzuur, dan wel fosforzuur, voorstellen.
De verbindingen met de formule 1 bezitten waardevolle farmacologische eigenschappen, in het bijzonder antsteking$werende en 20 anti-rheuma of anti-artritisactiviteiten en zijn beschreven in het
Zuidafrikaanse octrooischrift 75/1398 en de Britse octrooischriften 1.504.132, 1.504.133 en 1.504.134.
Er werd nu verrassenderwijs gevonden dat de verbindingen met formule 1 aanzienlijk eenvoudiger en voordeliger kunnen worden be-25 reid dan aldaar beschreven en wel door bromering van verbindingen met de formule 2 van het formuleblad, waarin X, Y, Z de boven weergegeven betekenis bezitten, R een acylgroep is met 2-8 koolstof-atomen en R’ waterstof of een acylgroep met 2-8 koolstofatomen, en indien Z e<-hydroxyl en R’ waterstof voorstellen ook de overeen- 8006114 -2-.
Komstige 16«. 17©C-acetoniden en 16oc-acylderivaten met organische carbonzuren met 2-8 koolstofatamen zijn omvat.
De verbindingen met formule 2, de uitgangsmaterialen voor de onderhavige verbindingen, zijn in detail beschreven in de Britse 5 octrooischriften 1.504.294 en 1.504.295.
□e onderhavige werkwijze kan worden voorgesteld door het reactieschema A van het formuleblad.
□e verbinding 2, opgelost of gesuspendeerd in een passend oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran of dimethylsulfoxyde, 10 wordt hierbij met een overmaat broom omgezet en wel in de koude, bij voorkeur bij kamertemperatuur, waarbij het overeenkomstige 1.2-dibroomderivaat Cl’J wordt gevormd. Dit tussenprodukt kan worden geïsoleerd maar bij voorkeur wordt het onmiddellijk in het gewenste eindprodukt Cl] omgezet.
15 Deze omzetting kan worden bereikt door afsplitsing van water stof bromide met een passend basisch middel, zoals een tertiaire organische base, b.v. pyridine, lutidine, collidine of een anorganische base, zoals natrium- of kaliumacetaat en dergelijke, waarbij eveneens gewoonlijk bij kamertemperatuur wordt gewerkt.
20 Na afloop van deze reactie wordt het mengsel in met ijs ge koeld water uitgegoten en de gewenste onzuivere verbinding afgefil-treerd, met water gewassen en in vacuo bij ca. 40°C tot constant gewicht gedroogd.
Ook kan het onzuivere produkt uit het waterige mengsel met 25 een met water niet mengbaar oplosmiddel als chloroform, worden geëx traheerd. De gecombineerde chloroformextracten worden dan met water gewassen, met watervrij natriumsulfaat gedroogd en in vacuo droogge-dampt tot constant gewicht.
Bij kristalliseren van het onzuivere produkt uit een passend 30 oplosmiddel of een mengsel van oplosmiddelen, wordt de gewenste zui vere verbinding 1 verkregen.
Desgewenst kan de acylgroep R van de aldus verkregen verbinding 1 via het overeenkomstige 21-vrij-hydroxylderivaat, in een andere acylgroep worden omgezet, afgeleid van een mono- of dicarbon-35 zuur met 2-8 koolstofatomen, van meta-sulfobenzoëzuur of van fos- 8006114 # · - 3 - forzuur, en wel overeenkomstig op zichzelf bekende omzettingsmetho-den.
Alkali- en aardalkalimetaalzouten van deze verbindingen, indien de acylgroep is afgeleid van een polybasisch zuur, zoals 5 barnsteenzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur, metasulfobenzoëzuur of fosforzuur, vallen eveneens binnen de uitvinding.
Voorkeurscarbonzuren die de hydroxylgroep op de 21-plaats kunnen veresteren zijn: azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isoboter-zuur, valeriaanzuur, trimethylazijnzuur, barnsteenzuur, wijnsteen-10 zuur, citroenzuur, maleinezuur, glutaarzuur, pimelinezuur, amino- azijnzuur, cyclopentylpropionzuur, benzoëzuur, fenylazijnzuur, ni-cotinezuur en isonicotinezuur.
Voorkeurscarbonzuren die de hydroxylgroep op de 17-plaats kunnen veresteren zijn: azijnzuur, propionzuur, boterzuur, isaboter-15 zuur, valeriaanzuur, cyclopentylpropionzuur, benzoëzuur, fenylazijn zuur.
De bereiding van de 17-monoësters van 17<X .21-dihydroxy-2-broom-6/3 -fluor-3.20-diketo-1.4-pregnadiënen met de formule 1, waarin R3R'=waterstof, met een van de bovengenoemde zuren kan wor-20 den uitgevoerd volgens een reeds in de literatuur beschreven metho de, b.v. via de overeenkomstige cyclische 17.21-orthoësters, die bij zure hydrolyse de gewenste 17-monoësters opleveren (Britse oc-tooischriften 996.079 en 996.080]. De aldus verkregen 17-monoësters hebben een vrije hydroxylgroep op de 21-plaats en kunnen dus op een 25 op zichzelf bekende wijze in de overeenkomstige 17.21-diësters wor den omgezet met een acylgroep op de 21-plaats die gelijk is of verschilt van die op de 17-plaats.
Uiteraard betreft de uitvinding dus ook een aantal 17.21-diësters met de formule 1, waarin de groepen R en R' gelijk of ver-30 schillend zijn.
De volgende voorbeelden lichten de uitvinding nader toe zonder deze te beperken.
8006114 - 4 -
Voorbeeld I
2-broom-6/3 .SJoc-difluor-l^-pregnadieen-ll^ .17ec .21-triol-3.20-dion-17.21-diacetaat (verbinding 1, R * R' * -acetyl,· X 3 -OH; (Y * F).
5 15 g 6/3 .9oc-difluor-prednisolon-17oc.21-diacetaat, bereid volgens voorbeeld ‘9 van Brits octrooischrift 1.504.294, werd ge- 3 suspendeerd in 900 cm peroxydevrije dioxan. Aan deze suspensie o 3 werd bij 20°C 31,9 g (10 cm ) broom druppelsgewijze in een periode van 30 minuten en onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd 10 4Θ uren bij 20°C geroerd. Vervolgens werd 100 cm^ pyridine toege voegd, waarna nog 1 nacht bij 20°C werd doorgeroerd.
De donker gekleurde massa werd hierna langzaam uitgegoten 3 in 5 dm met ijs gekoeld water onder roeren. Na 3 uren werd het neerslag afgefiltreerd, met water gewassen en bij 40°C in vacuo 15 gedroogd tot constant gewicht. Opbrengst 16,2 g onzuiver titelpro- dukt.
Bij kristalliseren uit aceton/hexaan werd 14,3 g zuiver ti- telprodukt verkregen met de volgende eigenschappen: UV-spectrum Λ Mb0H = 246 mu; eJ* = 240.
^ max 7 1 cm 20 IR-spectrum CNujol]: 3500 - 1760 - 1730 - 1700 - 1650 - 1615 - 1240 -1 cm .
= -46° (c = 0,5 dioxan].
Smp. 312 - 315°C. Mol.gaw. 559,5.
Analyse: 25 berekend voor ^25^29^^2^7 ‘‘ ^ H 5,22, Br 14,29, F 6,8%; gevonden : C 53,65, H 5,13, Br 14,0 , F 6,65%.
1 4 NMR bevestigde de aanwezkgheid van 2-broom-3-keto-A ‘ , en de epi-mere β -configuratie van de 6-fluorsubstituent.
$ (Me2S0] 0,87 (3H, s, 18 CHg] 30 1,55 (3H, d, 19 CHg] 1,97 (3H, s, CH3C00-) 2,06 (3H, s, CHgCOO-) 4,77 (2H, s, -C0-CH2-Q-C0] 6,47 (1H, d, =C (4) - H] 35 7,84 C1H, s, «C Cl] - H] ppm.
8006114 >* · - 5 -
Analoge resultaten Kunnen worden bereikt wanneer een tussenprodukt, dat na bromeren is gevormd, niet met pyridine maar met een waterige oplossing van natriumacetaat wordt geschud.
Voorbeeld II
5 2-broom-6^.9e6 -difluor-1.4-pregnadieen-ll/3. 16o< . 17o^ .21-tetrol- 3.20- dion-21-acetaat-16.17-acetonide.
Aan een suspensie van 10 g 6/3.9oc-difluor-16o<-hydroxy-prednisolan-16.17-acetonide-21-acetaat (bereid volgens voorbeeld 3 17 van Brits octrooischrift 1.504.294) in 500 cm tetrahydrofuran 10 werd 21,25 g broom druppelsgewijze bij 20°C in de loop van 15 minu ten onder roeren toegevoegd. Het reactiemengsel werd onder roeren nog 36 uren op 20°C gehouden, waarna 70 cm3 lutidine werd toege-voegd, en het mengsel nog 1 nacht bij Kamertemperatuur werd ge- 3 roerd. Vervolgens werd langzaam uitgegoten in 4 dm met ijs gekoeld 15 water, terwijl eveneens werd geroerd.
Na 4 uren werd het gevormde neerslag afgefiltreerd, met water gewassen en bij 40°C in vacuo tot constant gewicht gedroogd. Opbrengst 9,6 g onzuiver titelprodukt. Bij herkristalliseren uit aceton/ethylether werd 8,3 g van de zuivere titelverbinding verkre-20 gen.
.... . \ MeOH _1% --.
UV-spectrum Λ = 245 mu. E. =221 K max / 1 cm IR-spectrum CNujol) 3500 - 1760 - 1730 - 1670 - 1640 ~ 1610 - 1235 cm A70 - +° ,2 Cc = 1, dioxan).
25 Smp. 148 - 151°C.
Analoge resultaten kunnen worden verkregen indien na vorming van het tussenprodukt door bromeren dit laatste niet met pyridine maar met een waterige oplossing van kaliumacetaat wordt geschud.
Voorbeeld III
30 2-broom-6/3 -fluor-90^.11/3 -dichloor-1.4-pregnadieen-17e< .21-diol- 3.20- dion-17.21-diacetaat.
20 g 6/3-f luor-9o^. 1^/3-dichloor-1.4-pregnadieen-l^a£' .21-diol-3.20-dion-17.21-diacetaat, bereid volgens voorbeeld 18 van
Q
Brits octrooischrift 1.504.294 werd gesuspendeerd in 1000 cm per-35 oxydevrij dioxan. Aan deze suspensie werd bij 20°C 42,5 g (13,3 8006114 - 6 - 3 cm 3 broom druppelsgewijs in de loop van 30 minuten onder roeren toegevoegd.
Het reactiemengsel werd nog 48 uren bij 20°C nageroerd. Ver- 3 o
volgens werd 133 cm pyridine toegevoegd, waarna 1 nacht bij 20 C
3 5 werd geroerd, en tenslotte het geheel werd uitgegoten in 6,7 dm ijswater onder roeren.
Na 4 uren werd het gevormde neerslag afgefiltreerd, met water gewassen en in vacuo bij 4Q°C tot constant gewicht gedroogd. Opbrengst 21,6 g onzuivere titelverbinding.
10 Na herkristalliseren van het onzuivere produkt uit water/ace- ton werd 15,8 g zuivere titelverbinding verkregen met de volgende kenmerken: .... . \ MeOH _1% „.c UV-spectrum /) = 244 mu. E, a 215.
K " max 7 1 cm .
IR-speotrum CNujol): 1760 - 1745 - 1675 - 1650 - 1610 - 1230 cm'1.
15 s +0,2° Cc = 1, dioxan).
Smp. 268 - 272°C.
Voorbeeld IV
' 2-brocm-6/^-fluor-9of .11/$ -dichloor-16o<.-methyl-1.4-pregnadieen-17o/.21-diol-3.20-dion-17.21-diaoetaat.
20 Uit 6/3-fluor-9oC.iy3-dichloor-160C-methyl-1.4-pregnadieen- 17c< .21-diol-3.20-dion-17.21-diacetaat, bereid volgens voorbeeld 19
van Brits octraoischrift 1.504.294 werd analoog aan voorbeeld III
de titelverbinding bereid, welke de volgende kenmerken vertoonde: UV-spectrum ^ ^8^ = 244 mu. E,” = 196.
r max 7 1 cm , 25 IR-spectrum CNujol]: 1735 - 1605 - 1570 - 1235 cm
Smp. 242 - 246°C.
Voorbeeld V
2-broom-6/£ ,9o£-difluor-16e<-methyl-prednisolon-21-pivalaat.
Uitgaande van Q/3 .9o(-difluor-16öC.-methylprednisolon, be-30 reid volgens voorbeeld 11 van Brits octrooischrift 1.504.294 en door te werken als weergegeven in de voorgaande voorbeelden, werd deze titelverbinding bereid.
Voorbeeld VI
2-broom-6/3 .9«^-difluor-1.4-pregnadieen-ll/3 .17ö£.21-triol-3.20-35 dion.
8006114 d· λ - 7 -
Aan een oplossing van 2 g 2-broom-6^ .9c£-di£luor-1.4-preg- 3 nadieen-11/3 Λ7οί .21-triol-3.20-dion-17.21-diacetaat in 20 cm methanol van 0°C onder een stikstofatmosfeer werd een 10%'s waterige oplossing van kaliumcarbonaat druppelsgewijze onder roeren toege-5 voegd. Na 1 uur werd het reactiemengsel met azijnzuur geneutrali seerd, in vacuo tot een klein volume geconcentreerd en het onzuivere titelprodukt door filtreren gewonnen. Na wassen met water werd in vacuo bij 40°C tot constant gewicht gedroogd. Bij herkris-talliseren uit water/aceton werd het zuivere produkt verkregen met 10 de volgende kenmerken: UV-spectrum = 246 mu. E1% =251.
K max 7 1 cm .
IR-spectrum CNujol): 3420 - 1720 - 1665- 1640 - 1600 - 1245 cm .
Smp. 225 - 228°C. Z%7Q s *5.0° Cc = 1, dioxan).
Voorbeeld VII
15 2-broom-6/3-fluor-9c^.ll//3-dichloor-1.4-pregnadieen-17«: .21-diol- 3.20-dion.
Door analoog aan voorbeeld VI 2-broóm-6/^-fluor-9«'. 11/3- dichloor-1.4-pregnadieen-17oC.21-diol-3.20-dion-17.21-diacetaat, verkregen volgens voorbeeld III, om te zetten, werd de titelverbin- 20 ding met de volgende kenmerken verkregen: UV-spectrum: ^ Me0H = 245 mu. E1% = 235.
r max 7 1 cm IR-spectrum CNujol): 3500 - 1715 - 1675 - 1645 - 1605 cm.
/2*7 ^ a +35° Cc = 0,5, dioxan).
Voorbeeld VIII
25 2-broom-6/3-fluar-9 o^.ll/3-dichloor-16oi-methyl-1.4-pregnadieen- 17«<.21-diol-3.20-dion.
Analoog de voorbeelden VI en VII werd uit 2-broom-6/3 -fluor- 9oc.1^4-dichloor-16c<-methyl-1.4-pregnadieen-17<< .21-diol-3.20-dion 17.21-diacetaat de titelverbinding bereid. Deze vertoonde de vol- 30 gende kenmerken: UV-spectrum A = 244 mu. E1"4 = 182.
max 7 1 cm IR-spectrum CNujol) = 3640 - 3500 - 3400 - 1705 - 1665 - 1642 - 1605 cm"1.
= +21° Cc = 0,5, dioxan).
8006114 - 8 -
Voorbeeld IX
Analoog de voorgaande voorbeelden Kunnen eveneens de overeenkomstige 16/5-methylderivaten worden verkregen.
Voorbeeld X
5 2-broom-6/fl .9oC-difluor-1.4-pregnadieen-ll/^ .17c* .21-triol-3.20- dion-17-propionaat.
A) 2-brogm;6^ia^-difluar-li4-gregnadieen-ll^i17ö^121-trial;3:.20-
Aan een suspensie van 5 g 2-broom-6/0 .9<?<-difluor-1.4-pregna- 1Q dieen-11/3 .\ToC .21-triol-3.20-dion (bereid volgens voorbeeld VI) 3 o in 100 crn ethylacetaat werd bij 40°C 6 g methylorthopropionaat en 0,3 g p-tolueensulfonzuurmonohydraat onder roeren toegevoegd. Na enige minuten was alles in oplossing gegaan. Het reactiemengsel werd onder roeren en onder stikstof ca. 1 uur bewaard. De volledige 15 omzetting in het cyclische 17oC.21-orthopropionaat werd dunnelaag- chromatografisch nagegaan.
3
Na koelen werd het reactiemengsel met ca. 1 cm pyridine geneutraliseerd en in vacuo drooggedampt.
B) 2-brogm-^_i9oi-difluor-li4-grsgnadieen-l]^_. 17ot_.21;triol23.20- 20 ^20ΐ1ΖΐΒΓ2Β*°05§ί:
Het onder A verkregen olievormige residu werd opgelost in 3 3 30 cm methanol en aan deze oplossing werd 0,5 cm verdund waterig zwavelzuur (3%'s) toegevoegd. Dit reactiemengsel werd 30 minuten gekookt, warm gefiltreerd en 1 nacht in een ijskast bewaard om te 25 kristalliseren.
Het gevormde kristallijne produkt werd afgefiltreerd, met een weinig ijskoude methanol gewassen en in vacuo gedroogd. De opbrengst bedroeg 3,75 g produkt B) dat de volgende kenmerken vertoonde: 30 UV-spectrum λ Μβ0Η = 246 mu. E?% = 231.
max 7 1 cm IR-spectrum CNujol) : 3410 - 3320 - 1680 - 1660 - 1630 - 1620 - 1565 - 1220 cm"1.
A70 = -74,8 (c = 1, dioxan).
Voorbeeld XI
35 2-broom-6/£ .9oc-difluor-1.4-pregnadieen-ll/0.17oc*.21-triol-3.20- 80 0 6 1 1 4 - 9 - dion-17-valeraat.
A] 2-broom;§^19o^;diflugr3l.42Bregnadieen2ll^ilZ<;?LjL21;triol-3i20-di9QziZr?l2cyc2±sch_orthgva2e3raat:
Aan een oplossing van 5 g 2-broom-^ .9 o£-di£luor-1.4-preg- 3 5 nadieen-11/4 ,17oC .21-triol-3.20-dion in 20 cm watervrij dimethyl- 3 formamide werden 6 cm methylorthovaleraat toegevoegd alsmede 0,2 g p-tolueensulfonzuur. Het reactiemengsel werd 3 uren bij 120°C onder een stikstofatmosfeer geroerd. Na afkoelen werd het reactie- 3 mengsel met ca. 1 cm pyridine geneutraliseerd en uitgegoten in 3 10 100 cm met ijs gekoeld water. Het gevormde neerslag werd afgefil treerd, met water gewassen en in vacuo tot constant gewicht gedroogd .
B) i-broom^B^^SoC^diflugr-l.^-gregnadieen^ll^^lfoC_.21-triol-3_.20- 15 Het bij A) verkregen onzuivere produkt werd opgelost in 30 3 3 cm methanol en aan deze oplossing 0,6 cm 3%’s zwavelzuur in water toegevoegd. Het reactiemengsel werd 40 minuten gekookt en daar- 3 na uitgegoten in 100 cm met ijs gekoeld water en dit geheel 1 nacht bewaard. Het neerslag werd afgefiltreerd, met water gewassen en 20 in vacuo gedroogd tot constant gewicht. Het onzuivere produkt werd gekristalliseerd uit aceton/hexaan. Opbrengst 3 g zuiver produkt met titel BJ, en de volgende kenmerken: UV- speet rum λ = 246 mu. = 225.
IR-spectrum (Nujolj: 3500 - 1725 - 1718 - 1668 - 1645 - 1580 cm 25 ΖΉ70 = -73,8° Cc = 1, dioxan).
Voorbeeld XII
Analoog voorbeeld X en XI maar bij kiezen van een andere methylorthoëster en een steroïde-17c< .21-diol werden de volgende verbindingen bereid: 30 2-broom-6y^ .90i-difluor-1.4-pregnadieen-ll/3 .17oC ,21-triol-3.20- dion-17-butyraat; 2-broom-6/9 .9<<-difluor-1.4-pregnadieen-1^0 .17oC ,21-triol-3.20-dion-17-benzoaat.
Voorbeeld XIII
35 2-broom-6/0 . Se^-difluor-l^-pregnadieen-ll/^ ,17βς ,21-triol-3.20- dion-21-propionaat.
O Λ Λ £ 4 4 £ -ΙΟΙ g 2-fcjrQom-6,^ .9c<-difluar-l^-pregnadissn-ll^ .17^£l21.-tri- 3 01- 3.20-dion (bereid volgens voorbeeld VI] werd opgelost in 10 cm 3 watervrije pyridine. Aan deze oplossing werd 8 cm propionzuuranhy-dride toegevoegd en het mengsel 1 nacht bij kamertemperatuur be- 3 5 waard, waarna werd uitgegaten in 400 cm ijswater. Het onzuivere produkt werd afgefiltreerd, met water gewassen en in vacuo bij 40°C gedroogd tot constant gewicht.
Door herkristalliseren van het onzuivere produkt uit acs- ton/hexaan werd 0,8 g van het zuivere titelprodukt verkregen. Dit 10 vertoonde de volgende kenmerken: UV-spectrum A = 246 my. Ele * 218. r max 7 1 cm IR-spectrum CNujolJ: 3640 - 3470 - 1720 - 1680 - 1665 - 1640 - 1600 - 1205 cm"1.
= +20,9 Cc 1, dioxan].
15 Voorbeeld XIV
2- broom-fy3 .9eC-difluor-1.4-pregnadieen-l^ .17eC .21-triol-3.2Q-dion-17.21-dipropionaat.
Analoog voorbeeld XIII werd 2-broom-6/3,9eC-difluor-1.4-pregnadieen-1^3 .17eC.21-triol-3.20-dion-17-propionaat met propion-20 zuuranhydride omgezet in 2-broom-6/£ .9oC-difluor-1.4-pregnadieen- 1 .17eC.21-triol-3.20-dion-17.21-dipropionaat met de volgende eigenschappen: UV-spectrum A = 246 ma. Ele 3 207.
K ' max 7 1 cm , IR-spectrum (Nujol]: 3500 - 1735 - 1675 - 1650 - 1610 - 1200 cm 25 = -37,3 (c = 1, dioxan].
Voorbeeld XV
2-broom-6^ .9oC -difluor-l^-pregnadieen-ll^ . 17oC .21-triol-3.20-dion-17-propionaat-21-acetaat.
Analoog voorbeeld XIII werd 2-broom-6/^ ,9öC-difluor-1.4-preg* 30 nadieen-11/3 . 17o< .21-triol-3.20-dion-17-propionaat met azijnzuur- anhydride omgezet in 2-broom-6^.9eC-difluor-1.4-pregnadieen-ll/Ö · Y7U. .21-triol-3.20-dion-17-propionaat-21-acetaat met de volgende kenmerken: UV-spectrum A = 246 my. E1’ = 215.
max 7 1 cm 35 IR-spectrum CNujal]: 3500 - 1750 - 1740 - 1715 - 1675 - 1600 - 8 0 0 6 1 1 4 1245 cm 1- - 11 - = -43,6 Cc = 1, dioxan).
Voorbeeld XVI
2-broom-B^ .9oC-difluor-1.4-pregnadieen-l^ . l/fc< .21-triol-3.20-dion-17-propionaat-21-valeraat.
5 Analoog voorbeeld XIII werd 2-broom-6/3.9oC-difluor-1.4- pregnadleen-11^ .17oC.21-triol-3.20-dion-17-propionaat met valeri-aanzuuranhydride omgezet in 2-broom-6/0 .9o£-difluor-1.4-pregnadi-een-iye .17öC.21-trial-3.20-dion-17-propionaat-21-valeraat met de volgende Kenmerken: 10 UV-spectrum λ Me0H = 246 mu. E1% = 199.
max / X cm IR-spectrum CNujolD: 3470 - 1755 - 1730 - 1720 - 1670 - 1645 - 1610 - 1215 cm"1.
= *35 Cc = 1, dioxan].
Voorbeeld XVII
15 Door de volgens de voorbeelden X, XI en XII verkregen pro- dukten te veresteren met een passend anhydride, werden de corresponderende diësters of heteroësters, d.w.z. 17.21-diësters met gelijke of verschillende acylgroepen op de 17- en 21-plaats verkregen.
8006114

Claims (2)

1. Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-fy3 -fluor-3-keto- 1.4 & * -steroïden van de pregnaanreeks met de formule 1 van het formuleblad. waarin X een ketogroep o-^hydroxylgroep dan wel een chlooratoom, 5. een fluor- of chlooratoom, Z waterstof, hydroxyl, ai'-methyl of /3-methyl, R' waterstof of een acylgroep met 2-8 koolstofatomen, en indien Z ©C-hydroxyl en R’ waterstof, tevens de overeenkomstige 16<*. 17ot -acetoniden of 16 oC-acylderivaten met carbonzuren met 2-8 10 ka o 1st of at omen j . R waterstof of een acylgroep, afgeleid van de mono- of dicarbon-zuren met 2-8 koolstof atomen, van metasulfobenzoëzuur of fosforzuur, voorstellen, met het kenmerk, dat een verbinding met de formu-15 le 2, waarin X, Y, Z en R’ de boven weergegeven betekenis bezitten, en R een acylgroep is met 2-8 koolstofatomen, opgelast of gesuspendeerd in een passend oplosmiddel, zoals dioxan, tetrahydrofuran of dimethylsulfoxyde, wordt omgezet met een overmaat broom in de koude, liefst bij kamertemperatuur, en wel in het overeenkomstige 20 1.2-dibroomderivaat, dat op zijn beurt wordt omgezet met een pas send basisch middel, zoals een organische tertiaire base, b.v. pyridine, lutidine, collidine of een anorganische base, zoals natrium- of kaliumacetaat, waardoor het gewenste produkt met de formule 1 ontstaat, dat op een op zichzelf bekende wijze wordt geïsoleerd 25 en gezuiverd. 1.4 2. 2-broom-6/3-f luor-3-keto-A ’ -steroïden van de pregnaanreeks met de formule 1 van het formuleblad, waarin X, Y, Z, R’ en R de boven weergegeven betekenis bezitten. 3. 2-broom-6/3 .goC-difluor-1.4-pregnadieen-l]^ .17«C .21-triol- 30 3.20-dion-17.21-dipropionaat. 4. 2-broam-S^ .9oC-difluor-1.4-pregnadieen-l 1/3.17o<. ,21-triol-3.20-dion-17-propionaat-21-acetaat. 80 0 6 1 H - 13 - 5. 2-broom-6/3.3e<-difluor-1.4-pregnadieen-ll^.l^<.21-triol-3.20-dion-17~propionaat-21-valeraat.
6. Farmaceutisch preparaat met ontsteking remmende activiteit, met het kenmerk, dat het een af meer verbindingen volgens de con- 5 clusies 3, 4 af 5, gemengd met passende excipiëntia voor lokale of parenterale toediening,bevat. 8006114 ·* CC Ο Μ CC , ) -No ;/Ί o-c—'/ \ y~\ on )—f->· o x j o-o—^ £. X0 \ / \ , η ω V——£--> e: Z \_/ 8 ;L_ / \ =?oj/^ £ Vy " V-f- )““ ^ “*.r\ i \nY o n >—(\ o: . 7 Ss i ° «o :/"l § 5_S“\ <N J —y l 0—0—/ £1 / \ )—y2y-u" ^ \s / \v / S. ° 8006114
NL8006114A 1979-11-07 1980-11-07 Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-6 beta-fluor- -3-keto-delta14-steroiden van de pregnaanreeks en de aldus verkregen produkten. NL8006114A (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT2709879 1979-11-07
IT27098/79A IT1193853B (it) 1979-11-07 1979-11-07 Procedimento per la preparazione di derivati di steroidi e prodotti ottenuti

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NL8006114A true NL8006114A (nl) 1981-06-01

Family

ID=11220944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8006114A NL8006114A (nl) 1979-11-07 1980-11-07 Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-6 beta-fluor- -3-keto-delta14-steroiden van de pregnaanreeks en de aldus verkregen produkten.

Country Status (7)

Country Link
BE (1) BE886045A (nl)
CH (1) CH645390A5 (nl)
DE (1) DE3041774A1 (nl)
FR (1) FR2469418A1 (nl)
GB (1) GB2065660A (nl)
IT (1) IT1193853B (nl)
NL (1) NL8006114A (nl)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3373189D1 (en) * 1982-06-21 1987-10-01 Dainippon Ink & Chemicals Process for preparation of steroids

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1504132A (en) * 1974-03-08 1978-03-15 Palladino G 6beta-fluorosteroids of the pregnane series

Also Published As

Publication number Publication date
BE886045A (fr) 1981-03-02
DE3041774A1 (de) 1981-05-21
IT1193853B (it) 1988-08-31
IT7927098A0 (it) 1979-11-07
CH645390A5 (de) 1984-09-28
FR2469418B1 (nl) 1983-07-08
FR2469418A1 (fr) 1981-05-22
GB2065660A (en) 1981-07-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CA1334844C (en) 9-alpha-hydroxysteroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro-derivatives and pharmaceutical preparations containing said steroids
JPH0717673B2 (ja) １７−（ホルムアミド−スルホニルメチレン）−ステロイドの製造方法
HU182615B (en) Process for producing 16-unsaturated pregnanes
US4119625A (en) Process for the manufacture of steroid carboxylic acids and the esters thereof
FI66395C (fi) 3-acetoxi-9alfa 11beta-epoxipregna-1,3,5-triener och motsvarande 3,5-diener anvaendbara som mellanprodukt vid framstaellning av 6alfa-halogen substituerade pregna-1,4-dien-3-oner ochpregn-4-en-3-oner och ett foerfarande foer framstaellning a dessa mellanprodukter
NL8006114A (nl) Werkwijze voor het bereiden van 2-broom-6 beta-fluor- -3-keto-delta14-steroiden van de pregnaanreeks en de aldus verkregen produkten.
AU646342B2 (en) New substituted 16-methyl steroid derivatives of pregna-1,4-diene-3,20-dione, their preparation, their use in the preparation of 16-methylene steroids and new intermediates
US4102908A (en) Process for the preparation of pregnane derivatives
US3937720A (en) Steroidal[16α,17-β]naphthalenes
FI58645B (fi) Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat
HU184189B (en) Process for preparing pregnane derivatives substituted in position 17
GB2091266A (en) 16,17-pyrazolino-and 16,17-isopyrazolino-1,4-pregnadiene derivatives
US3178412A (en) Process for the production of 6beta-fluoro steroids
US4116978A (en) D-homo oxasteroids
US3085089A (en) 11, 18; 18:20-bis-oxido-pregnenes and process for the preparation thereof
US3384645A (en) 7-methylene-3alpha, 5-cyclo-6-ketone steroids and process for producing same
CA1050529A (en) Alkylated pregnanes and process for obtaining same
PL173451B1 (pl) Nowy sposób wytwarzania pochodnych pregnanu
IE43105B1 (en) Process for the manufacture of 16-20-keto-steroids
US4113722A (en) Steroidal[16α,17-b]benzodioxins
US3046285A (en) 6-cyano cortical hormones
US4219488A (en) Process for preparing steroidal [16α,17-b]naphthaleno-21-carboxylic acid esters
US3939187A (en) 15α,-Sulfonyloxy-12β-hydroxypregnanes and process for the preparation thereof
US3257423A (en) Estratriene hydrazone derivatives and methods for their manufacture
US2946811A (en) Preparation of delta9(11)-anhydro steroids

Legal Events

Date Code Title Description
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ALPHARM A.G.

A85 Still pending on 85-01-01
BV The patent application has lapsed