DE3041774A1 - METHOD FOR PRODUCING 2-BROM- 6 (BETA) -FLUOR-3-KETO- (DELTA) (ARROW HIGH) 1,4 (ARROW HIGH) STEROIDS OF THE PREGNAN SERIES AND NEW 2-BROM-6 (BETA) - FLUOR-3-KETO (DELTA) (UP ARROW) 1.4 (UP ARROW) STEROIDS OF THE PREGNAN SERIES - Google Patents

METHOD FOR PRODUCING 2-BROM- 6 (BETA) -FLUOR-3-KETO- (DELTA) (ARROW HIGH) 1,4 (ARROW HIGH) STEROIDS OF THE PREGNAN SERIES AND NEW 2-BROM-6 (BETA) - FLUOR-3-KETO (DELTA) (UP ARROW) 1.4 (UP ARROW) STEROIDS OF THE PREGNAN SERIES

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DE3041774A1
DE3041774A1 DE19803041774 DE3041774A DE3041774A1 DE 3041774 A1 DE3041774 A1 DE 3041774A1 DE 19803041774 DE19803041774 DE 19803041774 DE 3041774 A DE3041774 A DE 3041774A DE 3041774 A1 DE3041774 A1 DE 3041774A1
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Gaetano Dr. Mailand Palladino
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Description

' 2 . PATENTANWÄLTE'2. PATENT LAWYERS

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · München dipping. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL · dipl-ing. S. SCHUBERT· Frankfurtdr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · Munich dipping. G. DANNENBERG · dr. D. GUDEL dipl-ing. S. SCHUBERT · Frankfurt

SIEGFRIEDSTRASSE β eOOO MÜNCHEN 4O SIEGFRIEDSTRASSE β eOOO MUNICH 4O

TELEFON: (089) 335024 + 335025 TELEX: 5215679TELEPHONE: (089) 335024 + 335025 TELEX: 5215679

SK/SKSK / SK

Case B 1/79Case B 1/79

Dr. Gaetano Palladino
Via della Moscova 30
Mailand / ItalienDr. Gaetano Palladino
Via della Moscova 30
Milan / Italy

Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto-A * -steroiden der Pregnan-Reihe sowie neue 2-Brom-6ß-fluor-3-keto- A1' -steroide derProcess for the preparation of 2-bromo-6ß-fluoro-3-keto-A * -steroids of the Pregnan series and new 2-bromo-6ß-fluoro-3-keto-A 1 'steroids of the

Pregnan-ReihePregnan series

130021/0815130021/0815

JU4 I JU4 I I.I LI.I L

2525th 3030th 3535

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren zur Herstellung von Steroidderivaten der Pregnan-Reih Reihe und auf die so erhaltenen neuen Produkte. Sie bezieht sich insbesondere auf ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto-£1'4-steroiden der Pregnan-Reihe mit der allgemeinen Formel:The present invention relates to a new process for the preparation of steroid derivatives of the Pregnan series and to the new products thus obtained. It relates in particular to a new process for the preparation of 2-bromo-6ß-fluoro-3-keto-£ 1 ' 4 -steroids of the Pregnan series with the general formula:

1010

Br-Br-

CDCD

in welcherin which

X für eine Keto- oder ß-Hydroxylgruppe oder ein Chloratom steht;X stands for a keto or β-hydroxyl group or a chlorine atom stands;

Y ein Fluor- oder Chloratom ist;Y is fluorine or chlorine;

Z Wasserstoff, eine o(-Hydroxyl-, <*- oder ß-Methylgruppe ist; R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist-, wenn Z für ·<-Hydroxyl und R1 für Wasserstoff stehen, sind auch die entsprechenden i6oC,17«(-Acetonide und 16^-Acylderivate mit organischen Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umfaßt; und R für Wasserstoff oder einen Acylrest aus der Gruppe von organischen Mono- ,oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der m-Sulfobenzoesäure und der Phosphorsäure steht.Z is hydrogen, an o (-hydroxyl, <* - or ß-methyl group; R 1 is hydrogen or an acyl group with 2 to 8 carbon atoms - when Z is · <-hydroxyl and R 1 is hydrogen, these are also corresponding 16oC, 17 "(- Acetonide and 16 ^ -Acylderivate with organic carboxylic acids with 2 to 8 carbon atoms; and R for hydrogen or an acyl radical from the group of organic mono- or dicarboxylic acids with 2 to 8 carbon atoms, the m-sulfobenzoic acid and the phosphoric acid.

Die Verbindungen der Formel 1, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine entzündungshemmende und antirheumatoide, antiarthritische Aktivität besitzen, werden in der Südafrikanischen Patentschrift 75/1398 entsprechend der GB PS 1 504 132, 1 504 133 und 1 504 134 beschrieben.The compounds of formula 1 that have valuable pharmacological properties, especially an anti-inflammatory and have anti-rheumatoid, anti-arthritic activity, are in the South African patent specification 75/1398 accordingly GB PS 1,504,132, 1,504,133 and 1,504,134 described.

13 0 0 2 1/081513 0 0 2 1/0815

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Überraschenderweise wurde nun festgestellt, daß man die Verbindungen (I) in einfacherer, wesentlich vorteilhafterer Weise im Vergleich zu dem in den obigen Patentschriften beschriebenen Verfahren herstellen kann.Surprisingly, it has now been found that the compounds (I) in a simpler, much more advantageous manner compared to that in the above patents can produce the method described.

Das erfindungsgemäße neue Verfahren ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der FormelThe novel process according to the invention is essentially characterized in that a compound of the formula

O=O =

OR'OR '

(A)(A)

in welcher X, Y und Z die für die Verbindungen der obigen J0 Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R für eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, und R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei, wenn Z für ei-Hydroxyl und Rf für Wasserstoff stehen, auch die entsprechenden I6oi,17^-Acetonide und I6o<-Acylderivate organischer Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umfaßt werden, bromiert. Die als Ausgangsmaterialien für das erfindungsgemäße neue Verfahren verwendeten Verbindungen (A) werden in der GB PS 1 504 294 und 1 504 295 beschrieben.in which X, Y and Z have the meanings given for the compounds of the above J 0 formula (I), R stands for an acyl group with 2 to 8 carbon atoms, and R 1 stands for hydrogen or an acyl group with 2 to 8 carbon atoms, where, when Z is ei-hydroxyl and R f is hydrogen, the corresponding I6oi, 17 ^ -acetonides and I6o <-acyl derivatives of organic carboxylic acids with 2 to 8 carbon atoms are also included, brominated. The compounds (A) used as starting materials for the novel process according to the invention are described in GB PS 1,504,294 and 1,504,295.

Das erfindungsgemäße neue Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema beschrieben werden:The novel process according to the invention can be described by the following reaction scheme:

CH0ORCH 0 OR

CH-ORCHOIR

(I1)(I 1 )

130021/0815130021/0815

CDCD

Die Verbindung (A) wird in einem geeigneten Lösungsmittel, die Dioxan, Tetrahydrofuran oderDinetbylsulfoxid, gelöst oder suspendiert, und kalt, vorzugsweise bei Zimmertemperatur mit überschüssigem Brom zur Bildung des entsprechenden 1,2-Dibromderivates (If) umgesetzt; dieses Zwischenprodukt kann per se isoliert werden, es wird jedoch vorzugsweise in das gewünschte Endprodukt (I) umgewandelt.The compound (A) is dissolved or suspended in a suitable solvent, the dioxane, tetrahydrofuran or Dinetbylsulfoxid, and cold, preferably at room temperature with excess bromine to form the corresponding 1,2-dibromo derivative (I f ); this intermediate product can be isolated per se, but it is preferably converted into the desired end product (I).

Diese Umwandlung wird erreicht durch Abspalten von Bromwasserstoff mittels eines geeigneten basischen Mittels, z.B. einer tertiären organischen Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat usw., wobei man gewöhnlich bei Zimmertemperatur arbeitet. Nach beendeter Reaktion wird die Mischung in eiskaltes Wasser gegossen, und die gewünschte Rohverbindung kann durch Filtrieren gewonnen, mit Wasser gewaschen, unter Vakuum bei 400C auf ein konstantes Gewicht getrocknet werden.This conversion is achieved by splitting off hydrogen bromide by means of a suitable basic agent, for example a tertiary organic base such as pyridine, lutidine, collidine, or an inorganic base such as sodium or potassium acetate, etc., usually operating at room temperature. After completion of the reaction, the mixture is poured into ice-cold water, and the desired crude compound can be recovered by filtration, washed with water, dried under vacuum at 40 0 C to a constant weight.

Das Rohprodukt kann auch mit einem mit Wasseijhicht mischbaren Lösungsmittel, wie Chloroform, aus der wässrigen Mischung extrahiert werden. Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht zur Trockne eingedampft^jliach Kristallisation des Rohproduktes aus einem geeigneten Lösungsmittel oder einer Lösungsmittelmischung erhält man die gewünschte reine Verbindung (I).The crude product can also be mixed with one with water Solvents such as chloroform can be extracted from the aqueous mixture. The combined chloroform extracts are washed with water, dried over anhydrous sodium sulfate and under vacuum to a constant Weight evaporated to dryness ^ after crystallization of the Crude product from a suitable solvent or a solvent mixture gives the desired pure compound (I).

130021/0815 ·130021/0815

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Gegebenenfalls kann die Acylgruppe R der so erhaltenen Verbindung (I) nach bekannten Verfahren über das entsprechendeThe acyl group R of the compound (I) thus obtained can optionally be modified by known processes via the corresponding

5-freie 21-Hydroxyderivat in eine andere Acylgruppe umgewandelt werden, die sich von einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, von m-Sulfonbenzoesäure oder Phosphorsäure herleitet. Erfindungsgemäß werden auch die Alkali- und Erdalkalimetallsalze dieser Verbindungen mitumfaßt, wenn sich die Acylgruppe von einer mehrbasischen organischen Säure, wie Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, m-Sulfobenzoesäure, oder einer anorganischen Säure, wie Phosphorsäure, herleitet.5-free 21-hydroxy derivative converted to a different acyl group that differ from an organic mono- or dicarboxylic acid with 2 to 8 carbon atoms, from m-sulfonobenzoic acid or phosphoric acid derived. The alkali and alkaline earth metal salts of these compounds are also in accordance with the invention includes when the acyl group is from a polybasic organic acid such as succinic acid, tartaric acid, citric acid, m-sulfobenzoic acid, or an inorganic acid Acid, such as phosphoric acid.

Bevorzugte Carbonsäuren zur Veresterung der Hydroxylgruppe in der 2-Stellung sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-Valerian-, Trimethylessig-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Male in-, Glut ar-, Pimelin-, Aminoessig-, Cyclopentylpropion-, Benzoe-, Phenylessig-, Nikotin- und Isonikotinsäure. Bevorzugte Carbonsäuren zur Veresterung der Hydroxylgruppe in der 17-Stellung sind Essig-, Propion-, Butter-, Isobutter-, Valerian-, Cyclopentylpropion-, Benzoe- und Phenylessigsäure. Preferred carboxylic acids for esterifying the hydroxyl group in the 2-position are vinegar, propionic, butter, isobutter-valerian, Trimethyl acetic, amber, wine, lemon, maleic, glow ar, pimeline, amino acetic, cyclopentylpropion, Benzoic, phenylacetic, nicotinic and isonicotinic acids. Preferred carboxylic acids for esterification of the hydroxyl group in the 17 position are vinegar, propion, butter, isobutter, Valeric, cyclopentylpropionic, benzoic and phenylacetic acids.

Die Herstellung der 17-Monoester der 1?o(,21-Dihydroxy-2-brom 6ß-fluor-3,20-diketo-1,4-pregnadiene der Formel (I), in welchen R=R1= Wasserstoff ist, mit einer der obigen genannten Säuren kann nach bekannten Verfahren erfolgen, z.B. über die entsprechenden cyclischen 17,21-Orthoester, die nach saurer Hydrolyse die gewünschten 17-Monoester (vgl. GB PS 996 079 und 996 080) liefern. Die so erhaltenen 17-Monoester mit einer freien Hydroxylgruppe in der 21-Stellung können nach an sich bekannten Verfahren in die entsprechenden 17,21-Diester umgewandelt werden, in welchen der Acylrest in der 21-Stellung gleich dem in der 17-Stellung oder von diesem verschieden ist. Erfindungsgemäß werden auch einige 17,21-Diester der Formel (I) umfaßt, in welchen die Reste R und R1 gleich oder verschieden sind.The preparation of the 17-monoester of the 1? O (, 21-dihydroxy-2-bromo 6ß-fluoro-3,20-diketo-1,4-pregnadienes of the formula (I), in which R = R 1 = hydrogen, one of the acids mentioned above can be carried out by known processes, for example via the corresponding cyclic 17,21-orthoesters which, after acid hydrolysis, give the desired 17-monoesters (cf. GB PS 996 079 and 996 080). Monoesters with a free hydroxyl group in the 21-position can be converted by processes known per se into the corresponding 17,21-diesters in which the acyl radical in the 21-position is the same as or different from that in the 17-position also includes some 17,21-diesters of the formula (I) in which the radicals R and R 1 are identical or different.

130021/0815 ■130021/0815 ■

■5<Jit 17 /ί,■ 5 <Jit 17 / ί,

Die folgenden Beispiele veranschaulichen die vorliegende Erfindung.The following examples illustrate the present invention.

Beispiel 1example 1

2-Br om-6ß, 9ci-dif luor-1,4-pr egnadien-11 ß-17x, 21 -triol-3,20-dion-17,21-diacetat (Verbindung (I); R=R' = Acetyl; X= OH; Y = F)2-Brom-6β, 9ci-difluor-1,4-pregnadiene-11β-17x, 21-triol-3,20-dione-17,21-diacetate (Compound (I); R = R '= acetyl; X = OH; Y = F)

15 g ößjSbl-Difluor-prednisolon-^rt^i-diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 9 der GB PS 1 504 294) wurden in ml peroxidfreiem Dioxan suspendiert. Zu dieser Suspension wurden bei 20°C 31,9 g (10 ml) Brom innerhalb von 30 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 48 Stunden bei 200C gerührt, dann wurden ml Pyridin zur Reaktionsmischung zugefügt und über Nacht bei 200C we it er gerührt.15 g of ößjSbl-difluoro-prednisolon- ^ rt ^ i-diacetate (prepared according to Example 9 of GB PS 1 504 294) were suspended in ml of peroxide-free dioxane. 31.9 g (10 ml) of bromine were added dropwise to this suspension at 20 ° C. over the course of 30 minutes with stirring. The reaction mixture was stirred for a further 48 hours at 20 ° C., then ml of pyridine were added to the reaction mixture and the mixture was stirred at 20 ° C. overnight.

Die dunkelgefärbte Masse wurde langsam in 5 1 eiskaltes Wasser unter Rühren eingegossen. Nach 3 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht bei 40°C getrochnet. Als Ausbeute erhielt man etwa 16,2 g des Rohproduktes der ge- „ wünschten Verbindung.
Nach Kristallisation aus Aceton/Hexan erhielt man 14,3 g reines 2-Brom-6ß,9*t-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17x,21 -triol-3,20-dion-17,21-diacetat mit den folgenden Eigenschaften:The dark-colored mass was slowly poured into 5 l of ice-cold water with stirring. After 3 hours the precipitate was filtered off, washed with water and dried under vacuum to constant weight at 40 ° C. The yield was about 16.2 g of the crude product of the desired compound.
After crystallization from acetone / hexane, 14.3 g of pure 2-bromo-6ß, 9 * t-difluoro-1,4-pregnadiene-11ß, 17x, 21-triol-3,20-dione-17,21-diacetate were obtained with the following characteristics:

UV Spektrum X*J?°H = 246 m/u; E^m = 240 IR Spektrum (NuJoI): 350, 1760, 1730, 1700, 1650, 1615,UV spectrum X * J? ° H = 246 m / u; E ^ m = 240 IR spectrum (NuJoI): 350, 1760, 1730, 1700, 1650, 1615,

1240 cm"1 1240 cm " 1

[dJO = -46° (c = 0,5 Dioxan)
so F. = 312-3150C; Molekulargewicht 559,5 [dJ O = -46 ° (c = 0.5 dioxane)
so F. = 312-315 0 C; Molecular weight 559.5

Analyseanalysis für Cfor C 68 '68 ' >9Bl > 9 sheets r-Fr-F 2°72 ° 7 BrBr 14,14, 2929 FF. 66th ,8 % .8 % ber.:ber .: C 53,C 53, 6565 HH 55 ,22, 22 BrBr 14,14, OO FF. 66th ,65, 65 gef.:found: C 53,C 53, HH 55 ,13, 13

Durch nmr wurde die Anwesenheit von 2-Brom-3-keto-^ ' sowie die epimere ß-Konfiguration des 6-Fluorsubstituenten bestätigt.The presence of 2-bromo-3-keto- ^ ' and the epimeric β-configuration of the 6-fluorine substituent confirmed.

0,87 (3H,s,18CH3); 1,55 (3H, d, 19CH3) 1,97 (3H,3,CH3COO-) 2,06 (3H, s, CH3COO-) 4,77 (ZH,s -CO-CH2-O-CO) 6,47 (1fi, d, =C(4)-H) 7,84 (1H,s =C(1)-H) ppm0.87 (3H, s, 18CH 3 ); 1.55 (3H, d, 19CH 3 ) 1.97 (3H, 3, CH 3 COO-) 2.06 (3H, s, CH 3 COO-) 4.77 (ZH, s -CO-CH 2 - O-CO) 6.47 (1fi, d, = C (4) -H) 7.84 (1H, s = C (1) -H) ppm

130021/0815'130021/0815 '

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Analoge Ergebnisse erzielt man, wenn das nach der Bromierung gebildete Zwischenprodukt anstelle von Pyridin mit einer wässrigen Natriumacetatlösung geschüttelt wird.Similar results are obtained when the intermediate product formed after the bromination instead of pyridine with an aqueous sodium acetate solution is shaken.

Beispiel 2 Example 2

2-Brom-6ß, 9o<-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 16o(, 17*, 21 -tetraol-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid 2-bromo-6β, 9o <-difluor-1,4-pregnadiene-11β, 16o (, 17 *, 21-tetraol-3,20-dione-21-acetate-16,17-acetonide

Zu einer Suspension aus 10 g 6ß, 9«C-Difluor-16et-hydroxyprednisolon-16,17-acetonid-21-acetat (hergestellt gemäß Beispiel 17 der GB PS 1 504 294) in 500 ml Tetrahydrofuran wurden 21,25 g Brom bei 200C innerhalb von 15 Minuten unter Rühren eingetropft. Die Reaktionsmischung wurde weitere 36 Stunden bei 20°C gerührt, dann wurden 70 ml Lutidin zugefügt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und dann langsam unter Rühren in 4 1 eiskaltes Wasser gegossen. Nach 4 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und bei 400C unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Als Ausbeute erhielt man 9,6 g der gewünschten Verbindung als Rohprodukt.21.25 g of bromine were added to a suspension of 10 g of 6β, 9 ° C-difluoro-16et-hydroxyprednisolone-16,17-acetonide-21-acetate (prepared according to Example 17 of GB PS 1,504,294) in 500 ml of tetrahydrofuran 20 0 C was added dropwise within 15 minutes with stirring. The reaction mixture was stirred for a further 36 hours at 20 ° C., then 70 ml of lutidine were added, the reaction mixture was stirred overnight at room temperature and then slowly poured into 4 l of ice-cold water with stirring. After 4 hours the precipitate was filtered off, washed with water and dried to constant weight at 40 ° C. under vacuum. The yield was 9.6 g of the desired compound as a crude product.

Nach Kristallisation aus Aceton/Äthyläther erhielt man 8,3 g reines 2-Brom-6ß,9*-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 16^,17<,21-tetraol-3,20-dion-21-acetat-16,17-acetonid. UV Spektrum λ^£Η = 245 nyu; E^m = 221After crystallization from acetone / ethyl ether, 8.3 g of pure 2-bromo-6ß, 9 * -difluoro-1,4-pregnadiene-11ß, 16 ^, 17 <, 21-tetraol-3,20-dione-21 were obtained acetate-16,17-acetonide. UV spectrum λ ^ £ Η = 245 nyu; E ^ m = 221

IR Spektrum (Nujol) = 3500, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610,IR spectrum (Nujol) = 3500, 1760, 1730, 1670, 1640, 1610,

1235 cm"1 1235 cm " 1

Ä7D = +0,2 (c=1, Dioxan); F 148-151°C Analoge Ergebnisse erhielt man, wann das nach der Bromie- Tvxig gebildete Zwischenprodukt anstelle von Pyridin mit einer wässrigen Kaliumacetatlösung geschüttelt wird. Beispiel 3 Λ7 D = +0.2 (c = 1, dioxane); Melting point 148-151 ° C. Analogous results were obtained when the intermediate product formed according to the bromine-Tvxig is shaken with an aqueous potassium acetate solution instead of pyridine. Example 3

2-Brom-6ß-f luor-9<<, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17d, 21 -diol-3,20-dion-17,21-diacetat
20 g 6ß-Fluor-9<^, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17oi, 21 -diol-3,20-dion-17,21-diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 18 der GB PS 1 504 294) wurden in 1000 ml peroxidfreiem Dioxan suspendiert und zu dieser Suspension bei 200C innerhalb von 30 Minuten unter Rühren 42,5 g (13,3 ml) Brom eingetropft.2-bromo-6β-fluorine-9 <<, 11β-dichloro-1,4-pregnadiene- 17d, 21-diol-3,20-dione-17,21-diacetate
20 g 6β-fluoro-9 <^, 11β-dichloro-1,4-pregnadiene- 17o , 21-diol-3,20-dione-17,21-diacetate (prepared according to example 18 of GB PS 1,504,294 ) were suspended in 1000 ml of peroxide-free dioxane and added dropwise to this suspension at 20 0 C within 30 minutes, with stirring 42.5 g (13.3 ml) of bromine.

130021/0815·130021/0815

'S IJ /j 'S IJ / j \ j I j.\ j I j.

& - 40'& - 40 '

Die Reaktionsmischung wurde weitere 48 Stunden bei 20 C gerührt, dann wurden 133 ml Pyridin zugefügt, die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei 200C gerührt und dann langsam in 6,7 1 eiskaltes Wasser unter Rühren eingegossen. Nach 4 Stunden wurde der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 400C auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Als Ausbeute erhielt man 21,6 g der obigen Verbindung als Rohprodukt. .The reaction mixture was stirred for a further 48 hours at 20 ° C., then 133 ml of pyridine were added, the reaction mixture was stirred overnight at 20 ° C. and then slowly poured into 6.7 l of ice-cold water with stirring. After 4 hours, the precipitate was filtered off, washed with water and dried to constant weight at 40 ° C. under reduced pressure. The yield was 21.6 g of the above compound as a crude product. .

Nach Kristallisation desselben aus wässrigem Aceton erhielt man 15,8 g reines 2-Brom-6ß-fluor-9e(,11ß-dichlor-1,4-pregnadien-174,21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ JJJf = 244 nyu; E^m =215After crystallization of the same from aqueous acetone, 15.8 g of pure 2-bromo-6ß-fluoro-9e (, 11ß-dichloro-1,4-pregnadiene-174,21-diol-3,20-dione-17,21- diacetate having the following properties:
UV spectrum λ JJJf = 244 nyu; E ^ m = 215

IR Spektrum (NuJoI) = 1760, 1745, 1675, 1650, 1610,IR spectrum (NuJoI) = 1760, 1745, 1675, 1650, 1610,

1230 cnf1 1230 cnf 1

/*7D = +0,2° (c=1; Dioxan) ; F 268-272°C. Beispiel 4/ * 7 D = + 0.2 ° (c = 1; dioxane); F 268-272 ° C. Example 4

2-Brom-6ß-f luor~9<x, 11 ß-dichlor-16o(-methyl-1,4-pregnadien-17oi, 21 -diol-3,20-dion-17,21 -diacetat
Ausgehend von 6ß-Fluor-9o(,11ß~dichlor-16e(-methyl-1,4-pregnadien-17<*>,21 -diol-3,20-dion-17,21 -diacetat (hergestellt gemäß Beispiel 19 der GB PS 1 504 294) erhielt man nach dem Verfafahren des obigen Beispiel 3 die oben genannte Verbindung mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ ~|8. = 244 m/u; E^^ = 196 IR Spektrum (NuJoI) = 1735, 1605, 1570, 1235 cm"1 F. 242-246°C2-Bromo-6β-fluorine ~ 9 <x, 11β-dichloro-16o (-methyl-1,4-pregnadiene- 17o , 21-diol-3,20-dione-17,21-diacetate
Starting from 6β-fluoro-9o (, 11β ~ dichloro-16e (-methyl-1,4-pregnadiene-17 *, 21-diol-3,20-dione-17,21-diacetate (prepared according to Example 19 of GB PS 1 504 294) the above-mentioned compound with the following properties was obtained by following the procedure of Example 3 above:
UV spectrum λ ~ | 8. = 244 m / u; E ^^ = 196 IR spectrum (NuJoI) = 1735, 1605, 1570, 1235 cm " 1 F. 242-246 ° C

Beispiel 5Example 5

2-Brom-6ß, 9e(-dif luor-16o(-methyl-prednisolon-21 -pivalat Ausgehend von 6ß,9«(-Difluor~i6oi-methyl-prednisolon (hergestellt gemäß Beispiel 11 der GB PS 1 504 294) erhielt man nach den Verfahren der obigen Beispiele die oben genannte Verbindung.2-bromo-6β, 9e (-difluor-16o (-methyl-prednisolone-21-pivalate Starting from 6β, 9 "(- Difluoro ~ i6oi-methyl-prednisolone (prepared according to example 11 of GB PS 1 504 294) the above-mentioned were obtained by following the processes of the above examples Link.

130021/0815 '130021/0815 '

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

304177Λ304177Λ

-Y--Y-

Beispiel 6Example 6

2-Brom-6ß, 9e(-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17*, 21 -triol-2-bromo-6ß, 9e (-difluor-1,4-pregnadiene-11 ß, 17 *, 21 -triol-

3,20-dion3,20-dione

Zu einer Lösung aus 2 g 2-Brom-6ß, 9oi-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17*,21-triol-3,20-dion-17,21-diacetat in 20 ml Methanol wurde bei 00C unter einer Stickstoffatmosphäre eine 10-%ige wässrige Kaliumcarbonatlösung unter Rühren eingetropft. Nach 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung mit EssigsäureTo a solution of 2 g of 2-bromo-6ß, 9oi-difluoro-1,4-pregnadiene-11ß, 17 *, 21-triol-3,20-dione-17,21-diacetate in 20 ml of methanol was added at 0 0 C, a 10% aqueous potassium carbonate solution was added dropwise with stirring under a nitrogen atmosphere. After 1 hour, the reaction mixture was acidified with acetic acid

to neutralisiert und unter Vakuum auf ein kleines Volumen konzentriert. Das obige Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,unter Vakuum bei 40°C auf ein konstantes Gewicht getrocknet und lieferte nach Kristallisation aus wässrigem Aceton das reine Produkt mit den folgenden Eigenschaf-to neutralized and concentrated to a small volume under vacuum. The above crude product was filtered off, washed with water, under vacuum at 40 ° C to constant weight dried and after crystallization from aqueous acetone yielded the pure product with the following properties

15 ten:15th:

UV Spektrum λ^Η = 246 nyu; E^ = 251UV spectrum λ ^ Η = 246 nyu; E ^ = 251

IR Spektrum (Nujol) = 3420, 1720, 1665, 1640, 1600, 1245 cm"IR spectrum (Nujol) = 3420, 1720, 1665, 1640, 1600, 1245 cm "

F. 225-228°C; £üJO = -5,0° (c=1; Dioxan)Mp 225-228 ° C; £ üJ O = -5.0 ° (c = 1; dioxane)

Beispiel 7 Example 7

2-Brom-6ß-fluor-9o/, 11 ß-dichlor-1,4-pregnadien-17< <,21-diol-3,20-dion 2-bromo-6ß-fluoro-9o /, 11ß-dichloro-1,4-pregnadiene-17 < <, 21-diol-3,20-dione

Gemäß Beispiel 6 erhielt man durch Verwendung von 2-Brom-6ß-fluor-9^,11ß-dichlor-1,4-pregnadien-17 tf, 21-diol-3,20-dion-17,21-diacetat als Ausgangsmaterial (hergestellt gemäß Beispiel 3) die obige Verbindung mit den folgenden Eigenschaften: According to Example 6, using 2-bromo-6β-fluoro-9 ^, 11β-dichloro-1,4-pregnadiene-17 was obtained tf, 21-diol-3,20-dione-17,21-diacetate as a starting material (prepared according to Example 3) the above compound with the following properties:

UV Spektrum λ^|°Η = 245 nyu; E^ = 235UV spectrum λ ^ | ° Η = 245 nyu; E ^ = 235

IR Spektrum (Numol) = 3500, 1715, 1675, 1645, 1605 cm"*1 = +35° Cc=0,5; Dioxan)IR spectrum (Numol) = 3500, 1715, 1675, 1645, 1605 cm "* 1 = + 35 ° Cc = 0.5; dioxane)

30 Beispiel 8__30 example 8__

2-Brom-6ß-f luor-9<<, 11 ß-dichlor-16p(-methyl-1,4-pregnadien-2-bromo-6ß-fluorine-9 <<, 11ß-dichloro-16p (-methyl-1,4-pregnadiene-

17e(, 21 -diol-3»20-dion17e (, 21-diol-3 »20-dione

Gemäß Beispiel 6 und 7 erhielt man durch Verwendung des in Beispiel 4 erhaltenen 2~Brom~6ß-fluor-9<tf, 11 ß-dichlor-16o(- methyl-1,4-pregnadien-17d, 21 -diol-3,20-dion-17,21 -diacetate als Ausgangsmaterial die obige Verbindung mit den folgendenAccording to Examples 6 and 7, by using the 2-bromo-6β-fluoro-9 <tf, 11β-dichloro-16o (-methyl-1,4-pregnadiene- 17d, 21-diol-3 , 20-dione-17,21-diacetate as a starting material, the above compound with the following

Eigenschaften:Characteristics:

130021/0815130021/0815

UV Spektrum λ*!®?Η = 2Ά m/u; eJ*L = 182UV spectrum λ *! ®? Η = 2Ά m / u; eJ * L = 182

QlcUv / I CIuQlcUv / I CIu

IR Spektrum (Nujol) = 3640, 3500, 3400,-1705, 1665, 1642,IR spectrum (Nujol) = 3640, 3500, 3400, -1705, 1665, 1642,

1605 cm""1 1605 cm "" 1

β]Ό = +21 CC=O,5 Dioxan) β] Ό = +21 CC = 0.5 dioxane)

Beispiel 9 Example 9

Nach den Verfahren der obigen Beispiele können auch die 16ß-Methylderivate hergestellt werden.The 16β-methyl derivatives can also be prepared by the methods of the above examples.

Beispiel 10Example 10

2-Brom-6ß ,9f(-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17oC»21 -triol-3,20-dion-17-propionat 2-bromo-6β, 9f (-difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17oC »21 -triol-3,20-dione-17-propionate

A) 2-Brom-6ß, 9o(-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17<X, 21 -triol-3,20-dion-17 f 21-cyclisches OrthopropionatA) 2-Bromo-6β, 9o (-difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 <X , 21 -triol-3,20-dione-17 f 21-cyclic orthopropionate

Zu einer Suspension aus 5 g 2-Brom-6ß, 9oi-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17oi,21-triol-3,20-dion (hergestellt gemäß Beispiel 6) in 100 ml Äthylacetat, die milde auf 400C erwärmt war, wurden 6 g Methylorthoprionat und 0,3 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat unter Rühren zugefügt. Nach einigen Minuten erhielt man eine vollständige Lösung. Die Reaktionsmischung wurde unter einer Stickstoffatmosphäre etwa 1 Stunde gerührt Die Beendigung der gewünschten Umwandlung in cyclisches 17(*,21-0rthopropionat wurde durch Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Abkühlen wurde die Reaktionsmischung mit etwa 1 ml Pyridin neutralisiert und unter Vakuum zur Trockne eingedampft.To a suspension of 5 g of 2-bromo-6ß, 9oi-dif luor-1,4-pregnadiene-11ß, 17oi, 21-triol-3,20-dione (prepared according to Example 6) in 100 ml of ethyl acetate, the mild one 40 ° C., 6 g of methyl orthoprionate and 0.3 g of p-toluenesulfonic acid monohydrate were added with stirring. Complete solution was obtained after a few minutes. The reaction mixture was stirred under a nitrogen atmosphere for about 1 hour. Completion of the desired conversion to cyclic 17 (*, 21-orthropionate was monitored by thin layer chromatography. After cooling, the reaction mixture was neutralized with about 1 ml of pyridine and evaporated to dryness in vacuo.

B) 2-Brom-6ß, 9«(-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17o(, 21 -triol-3,20-dion-17-propionat B) 2-Bromo-6β, 9 "(- difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17o (, 21-triol-3,20-dione-17-propionate

Der in A) erhaltene ölige Rückstand wurde in 30 ml Methanol gelöst, und zu dieser Lösung wurde 0,5 ml verdünnte wässrige Schwefelsäure (3 Gew.-%) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt, warm filtriert und zum Kristallisieren über Nacht in einem Kühlschrank belassen Das kristalline Produkt wurde abfiltriert, mit wenig eiskaltem Methanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet. Als Ausbeute erhielt man etwa 3,75 g des Produktes B) mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum λ^Η = 246 nyu; Ej*m = 231The oily residue obtained in A) was dissolved in 30 ml of methanol, and 0.5 ml of dilute aqueous sulfuric acid (3% by weight) was added to this solution. The reaction mixture was refluxed for 30 minutes, filtered warm and left in a refrigerator overnight to crystallize. The crystalline product was filtered off, washed with a little ice-cold methanol and dried under vacuum. The yield was about 3.75 g of product B) with the following properties:
UV spectrum λ ^ Η = 246 nyu; Ej * m = 231

130021/0815 '130021/0815 '

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

IR Spektrum (Nu^ol) = 3410, 3320,1680, 1660, 1630, 1620,IR spectrum (Nu ^ ol) = 3410, 3320, 1680, 1660, 1630, 1620,

1565, 1220 cm"1 M1Q =-7^»8 (c=1; Dioxan)
Beispiel 11 1565, 1220 cm " 1 M 1 Q = -7 ^» 8 (c = 1; dioxane)
Example 11

2-Brom-6ß, 9<<-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 1 7^, 21 -triol-3,20-dion-17-valerat 2-bromo-6β, 9 << -difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 1 7 ^, 21 -triol-3,20-dione-17-valerate

A) 2-Brom-6ß, 9oi-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 11dL, 21 -triol-3,20-dion-17,21-CyClIsClIeS OrthovaleratA) 2-bromo-6β, 9oi-difluor-1,4-pregnadiene- 11β , 11dL, 21-triol-3,20-dione-17,21-CyClIsCleS orthovalerate

Zu einer Lösung aus 5 g 2~Brom-6ß,9^-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17d(,21-triol-3,20-dion in 20 ml wasserfreiem Dimethylformamid wurden 6 ml Methylorthovalerat und 0,2 g p-Toluolsulfonsäure zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde unter einei Stickstoffatmosphäre etwa 3 Stunden bei 1200C gerührt; nach dem Abkühlen wurde sie mit etwa 1 ml Pyridin neutralisiert und in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet.6 ml of methyl orthovalerate and 0.2 . g p-toluenesulfonic acid was added The reaction mixture was stirred for about 3 hours at 120 0 C under Einei nitrogen atmosphere, and after cooling, it was neutralized with about 1 ml of pyridine and poured into 100 ml of ice-cold water, the precipitate was filtered, washed with water and dried. Vacuum dried to constant weight.

B) 2-Brom-6ß,9«i-difluor-1,4-pregnadien-Hß,17o(,21-triol-3,20-dion-17-valerat B) 2-bromo-6β, 9 «i-difluoro-1,4-pregnadiene-Hβ, 17o (, 21-triol-3,20-dione-17-valerate

Das in A) erhaltene Rohprodukt wurde in 30 ml Methanol gelösi und zu dieser Lösung 0,6 ml verdünnte wässrige Schwefelsäure (3 Gew.96) zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde 40 Minuten zum Rückfluß erhitzt, in 100 ml eiskaltes Wasser gegossen uncThe crude product obtained in A) was gelösi in 30 ml of methanol and 0.6 ml of dilute aqueous sulfuric acid (3 wt. 96) was added to this solution. The reaction mixture was 40 minutes heated to reflux, poured into 100 ml of ice-cold water unc

über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum auf ein konstantes Gewicht getrocknet. Das Rohprodukt wurde aus Aceton/Hexan umkristallisiert. So erhielt man etwa 3 g reines Produkt B) mit den folgenden Eigenschaften:kept at room temperature overnight. The precipitate was filtered off, washed with water and under vacuum dried to a constant weight. The crude product was recrystallized from acetone / hexane. This gave about 3 g pure product B) with the following properties:

UV Spektrum λ?!?Η = 246 m/u; E^„m = 225UV spectrum λ?!? Η = 246 m / u; E ^ " m = 225

mcLjv / ι ein λ mcLjv / ι a λ

IR Spektrum (Nu^ol)= 3500, 1725, 1718, 1668, 1645, 1580 cm #7D = -73,8° (c=1; Dioxan)IR spectrum (Nu ^ ol) = 3500, 1725, 1718, 1668, 1645, 1580 cm # 7 D = -73.8 ° (c = 1; dioxane)

Beispiel 1_2 Example 1_2

Gemäß Beispiel 10 und 11 erhielt man durch entsprechendes Variieren des Methylorthoesters und des Steroid-17^,21-diols die folgenden Verbindungen:According to Examples 10 and 11, by varying the methyl orthoester and the steroid 17 ^, 21-diol accordingly, one obtained the following connections:

2-Brom-6ß, 9eC-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17*, 21 -triol-3,20-dion-17-butyrat 2-Bromo-6β, 9eC-difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 *, 21-triol-3,20-dione-17-butyrate

130021/0815130021/0815

3U41YY43U41YY4

2-Brom-6ß, 9^-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17<£, 21 -triol-3,20-dion-i7-benzoat.
Beispiel 13 2-Bromo-6β, 9 ^ -difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 <£ , 21-triol-3,20-dione-17-benzoate.
Example 13

2-Brom-6ß, 9^-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17((, 21 -triol-3,20-dion-21-propionat
1 g 2-Brom-6ß, 9<(-difluop-1,4 -pregnadien-11 ß, 17o(, 21 -triol-3,20- · dion (hergestellt gemäß Beispiel 6) wurde in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst und zu dieser Lösung 6 ml Propionsäure·· anhydrid zugefügt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gehalten und dann in etwa 400 ml eiskaltes Wasser gegossen. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum bei 400C auf ein konstantem Gewicht getrocknet.2-Bromo-6β, 9 ^ -difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 (( , 21 -triol-3,20-dione-21-propionate
1 g of 2-bromo-6β, 9 <(- difluop-1,4-prepregnadiene-11β, 1,7o ( , 21 -triol-3,20- · dione (prepared according to Example 6) was dissolved in 10 ml of anhydrous pyridine and 6 ml of propionic anhydride were added to this solution. The reaction mixture was kept overnight at room temperature and then poured into about 400 ml of ice-cold water. The crude product was filtered off, washed with water and dried under vacuum at 40 ° C. to constant weight .

Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus Aceton/Hexan erhielt man 0,80 g des oben genannten, reinen Produktes mit den folgenden Eigenschaften:
UV Spektrum A^®?1* = 246 m/Uj- eI9* =s 218 IR Spektrum (Nujol) = 3640, 2470, 1720, 1680, 1665, 1640, 1600, 1205 cm"1 O = +20,9 (c=1 Dioxan)Recrystallization of the crude product from acetone / hexane gave 0.80 g of the above-mentioned pure product with the following properties:
UV spectrum A ^ ®? 1 * = 246 m / Uj- eI 9 * = s 218 IR spectrum (Nujol) = 3640, 2470, 1720, 1680, 1665, 1640, 1600, 1205 cm " 1 O = +20.9 (c = 1 dioxane)

Beispiel 14Example 14

2-Brom-6ß, 9p(.-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17<<, 21 -triol-3,20-dion-17,21 -dipropionat2-bromo-6β, 9p (.- difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 <<, 21 -triol-3,20-dione-17,21 -dipropionate

Gemäß Beispiel 13 wurde 2-Brom-6ß,9j(-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17^,21-triol-3,20-dion-17-propionat mit Propionsäureanhydrid umgesetzt und in 2-Brom-6ß,9»(-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17^,21-triol-3,20-dion-17,21-divpropionat mit den folgenden Eigenschaften umgewandelt:According to Example 13, 2-bromo-6β, 9j (-difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 ^, 21-triol-3,20-dione-17-propionate reacted with propionic anhydride and converted into 2-bromo-6ß, 9 »(- difluoro-1,4-pregnadiene-11ß, 17 ^, 21-triol-3,20-dione-17,21-divpropionate converted with the following properties:

so UV Spektrum λ^®χ Η = 246 mm; E^m = 207 IR Spektrum INujol) = 3500, 1735, 1675, 1650, 1610, 1200 cm" H)ν= "37f3° (c=1 Dioxan)so UV spectrum λ ^ ® χ Η = 246 mm; E ^ m = 207 IR spectrum INujol) = 3500, 1735, 1675, 1650, 1610, 1200 cm " H) ν = " 37f3 ° (c = 1 dioxane)

Beispiel 1J5 Example 1J5

2-Brom-6ß,9^-difluor-1j 4-pregnadien-11ß,17X,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat 2-Bromo-6β, 9 ^ -difluoro-1j 4-pregnadiene-11β, 17X, 21-triol-3,20-dione-17-propionate-21-acetate

Gemäß Beispiel 13 wurde 2-Brom-6ß, 9«C~difluor-1,4-pregnadien-11ß,l7Ä,21-triol-3,20-dion-17-propionat mit Essigsäureanhydrid umgesetzt und in 2-Broin-6ß,9<<-difluor-1,4-pregnadien-According to Example 13, 2-bromo-6β, 9 "C ~ difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17 Å, 21-triol-3,20-dione-17-propionate reacted with acetic anhydride and converted into 2-broin-6ß, 9 << - difluoro-1,4-pregnadiene-

130021/0815 "130021/0815 "

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

11ß,17X,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-acetat mit den folgenden Eigenschaften umgewandelt:11β, 17X, 21-triol-3,20-dione-17-propionate-21-acetate with the converted to the following properties:

UV Spektrum /\^H = 246 m/u; E 1^1 =215 IR Spektrum (NuJoI) = 3500, 1750, 1740, 1715, 1675, 1600,UV spectrum / \ ^ H = 246 m / u; E 1 ^ 1 = 215 IR spectrum (NuJoI) = 3500, 1750, 1740, 1715, 1675, 1600,

1245 cm"1 1245 cm " 1

/5/D = -43,6° (c=1 Dioxan)/ 5 / D = -43.6 ° (c = 1 dioxane)

Beispiel t6 Example t6

2-Brom-6ß, 9i(-dif luor-1,4-pregnadien-11 ß, 17*, 21 -triol-3,20-dion-17-propionat~21 -valerat2-bromo-6β, 9i (-difluor-1,4-pregnadiene-11β, 17 *, 21 -triol-3,20-dione-17-propionate ~ 21 -valerate

Gemäß Beispiel 13 wurde 2-Brom-6ß, 9<<-difluor-1,4-pregnadien-11 ß, 17^,21-triol-3,20-dion-17-propionat mit Valeriansäureanhydrid umgesetzt und in 2-Brom-6ß, 9o(-difluor-1,4-pregnadier 11ß,17i(,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat mit den folgenden Eigenschaften umgesetzt:According to Example 13, 2-bromo-6β, 9 << - difluoro-1,4-pregnadiene-11 ß, 17 ^, 21-triol-3,20-dione-17-propionate with valeric anhydride reacted and converted into 2-bromo-6ß, 9o (-difluoro-1,4-pregnadier 11β, 17i (, 21-triol-3,20-dione-17-propionate-21-valerate with the implemented the following properties:

UV Spektrum λ^χΗ= 246 m/u? E 1cm =UV spectrum λ ^ χ Η = 246 m / u ? E 1cm =

^χ /u? E 1cm^ χ / u ? E 1cm

IR Spektrum (Nujol) = 3470, 1755, 1730, 1720, 1670, 1645,IR spectrum (Nujol) = 3470, 1755, 1730, 1720, 1670, 1645,

1610, 1215 cm"1 QJQ = -35° (c=1 Dioxan)1610, 1215 cm " 1 QJQ = -35 ° (c = 1 dioxane)

Beispielexample T7.T7.

Durch Veresterung der in Beispiel 10, 11, und 12 erhaltenen Produkte mit einem geeigneten Anhydrid erhielt man die entsprechenden Diester oder Heterodiester, d.h. die 17,21-Diester, deren Acylreste in der 17- und 21-Stellung gleich oder verschieden sind.Esterification of the products obtained in Examples 10, 11 and 12 with a suitable anhydride gave the corresponding products Diesters or heterodiester, i.e. the 17,21-diesters, whose acyl radicals in the 17- and 21-positions are identical or different.

In den hier genannten Formeln können Acylgruppen mit 2 bis Kohlenstoffatomen von geraden oder verzweigtkettigen aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen oder heterocyclisehen Mono- oder Dicarbonsäuren abgeleitet sein. Diese können durch eine, zwei oder mehrere Hydroxylgruppen oder eine Aminogruppe substituiert sein und gegebenenfalls eine olefinische Doppelbindung enthalten.In the formulas mentioned here, acyl groups with 2 to carbon atoms of straight or branched aliphatic, cycloaliphatic, aromatic or heterocyclic see Be derived from mono- or dicarboxylic acids. These can be one, two or more hydroxyl groups or one Be substituted amino group and optionally contain an olefinic double bond.

.... ^ ,aliphatischen Carbonsäuren Außer den oben genannten/ können noch !Sauren der Forme]. RCOOH verwendet werden, in der der Rest R eine Alkylgruppe, wie Hexyl, Isohexyl.Heptyl oder Isoheptyl,ist.Als heterocyclische Reste kommen solche mit insbesondere einem.... ^, aliphatic carboxylic acids Besides the above / can also! acids of the form]. RCOOH can be used in which the R e st R is an alkyl group such as hexyl, isohexyl, heptyl or isoheptyl. As heterocyclic radicals come those with in particular one

130021/0815130021/0815

Heteroatom, wie N, 0 oder S, in Frage.Heteroatom, such as N, 0 or S, in question.

Dicarbonsäuren sind meist solche der aliphatischen Reihe. Als .Sulfonsäuren kommen die für derartige Verbindungen be-5 kannten aliphatischen oder aromatischen Sulfonsäuren in Frage.Dicarboxylic acids are mostly of the aliphatic series. As .Sulfonic acids come for such compounds be-5 known aliphatic or aromatic sulfonic acids in question.

-S-S

ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED

Claims (4)

Eatentansprüche E atent claims - Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-6ß-fluor-3-keto- * -steroiden der Pregnan-Reihe mit der allgemeinen Formel: - Process for the preparation of 2-bromo-6ß-fluoro-3-keto- * -steroids of the Pregnan series with the general formula: CH0ORCH 0 OR ι *-ι * - (D(D in welcherin which X für eine Keto- oder ß-Hydroxylgruppe oder ein Chloratom steht;X stands for a keto or β-hydroxyl group or a chlorine atom stands; Y ein Fluor- oder Chloratom ist;Y is fluorine or chlorine; Z Wasserstoff, eine o(-Hydroxyl-, et- oder ß-Methylgruppe ist; R1 Wasserstoff oder eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ist; wenn Z für «< -Hydroxyl und R1 für Wasserstoff stehen, sind auch die entsprechenden 16t<,17i(-Acetonide und 16<(-Acylderivate mit organischen Carbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen umfaßt; und R für Wasserstoff oder einen Acylrest aus der Gruppe von organischen Mono- .oder Dicarbonsäuren mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, der m-Sulfobenzoesäure und der Phosphorsäure steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel:Z is hydrogen, an o (-hydroxyl, et- or ß-methyl group; R 1 is hydrogen or an acyl group with 2 to 8 carbon atoms; if Z is «<-hydroxyl and R 1 is hydrogen, the corresponding 16t are also <, 17i (- Acetonide and 16 <(- Acyl derivatives with organic carboxylic acids with 2 to 8 carbon atoms; and R for hydrogen or an acyl radical from the group of organic mono- or dicarboxylic acids with 2 to 8 carbon atoms, m-sulfobenzoic acid and of phosphoric acid, characterized in that a compound of the formula: OR'OR ' (A)(A) 13 0 0 21/081813 0 0 21/0818 in welcher X, Y und Z die für die Verbindungen der obigen Formel (I) angegebene Bedeutung haben, R für eine Acylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen steht, die in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder Dimethylsulfoxid gelöst oder suspendiert ist, mit überschüssigem Brom kalt, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, zum entsprechenden 1,2-Dibromderivat umsetzt, das mit einem geeigneten basischen Mittel, z.B. einer organischen tertiären Base, wie Pyridin, Lutidin, Collidin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumacetat, zum gewünschten Produkt (I) umgesetzt wird, das in per se bekannter Weise isoliert und gereinigt wird.in which X, Y and Z are those for the compounds of the above Formula (I) have given meaning, R stands for an acyl group having 2 to 8 carbon atoms in a suitable Solvents such as dioxane, tetrahydrofuran or dimethyl sulfoxide is dissolved or suspended, with excess bromine cold, preferably at room temperature, to the corresponding 1,2-dibromo derivative reacts with a suitable basic agent, e.g. an organic tertiary base, such as pyridine, lutidine, collidine, or an inorganic base such as sodium or potassium acetate, to the desired product (I) is reacted, which is isolated and purified in a manner known per se. 2. - 2-Brom-6ß, 9gl-difluor-1,4-pregnadien-11 ß ,·1 I^, 21 -triol-3,20-dion-17,21 -dipropionat.2. -2-Bromo-6β, 9gl-difluoro-1,4-pregnadiene-11β, · 1 I ^ , 21 -triol-3,20-dione-17,21-dipropionate. 3.~ 2-Brom-6ß,<&-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17o(,21-triol-3,20-dion-17-propionat-2i -acetat.3. ~ 2-Bromo-6β, <& - difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17o (, 21-triol-3,20-dione-17-propionate-2i -acetate. 4.- 2-Brom-6ß,SU-difluor-1,4-pregnadien-11ß,17o(,21-triol-3,20-dion-17-propionat-21-valerat. 4.- 2-Bromo-6β, SU-difluoro-1,4-pregnadiene-11β, 17o (, 21-triol-3,20-dione-17-propionate-21-valerate. 5·- Arzneimittel mit insbesondere entzündungshemmender Aktivität, enthaltend einen oder mehrere aktive Bestandteile gemäß Anspruch 2 bis 4 in Mischung mit üblichen Hilfsmitteln und Zusatzstoffen zur lokalen oder parenteralen Verabreichung. 5 - drugs with, in particular, anti-inflammatory activity, Containing one or more active ingredients according to Claims 2 to 4 in a mixture with customary auxiliaries and additives for local or parenteral administration. Der Patentanwalt:The patent attorney: 73Ö021/081S ■73Ö021 / 081S ■ ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
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