DE2140291C3 - Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten - Google Patents

Description

SO

(II)

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in der Ri das gleiche wie in Formel I bedeutet, in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-il-salzes mit einem Alkohol oder einer Carbonsäure umsetzt

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nuin als Ausgangsprodukte Sulfitester der allgemeinen Teilformel III

O-

=CH

SO

(III)

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verwendet, worin Ri eine Methylgruppe oder Äthylgruppe und A die Gruppierungen

50

55

R, O

R.. O

bedeuten,

in denen R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R4 und Ri ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe oder eine Acylgruppe und R5 eine Alkylgruppe darstellen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilforme) I gemäß Anspruch 1.

Als Kohlenwasserstoffrest R2 für die Pregnan-Derivate der Teilformel I kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, die gewünschtenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien: der Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, η-Butyl oder Benzylrest.

Als Acylreste R2 kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien: der Formyl-, Acetyl-, Monofluoracetyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valerianyl-, Hexanoyl- und Benzoylrest. Demzufolge sind die Alkohole und Carbonsäuren, mit deren Hilfe die Pregnan-Derivate der Teilformel I hergestellt werden, vorzugsweise diejenigen Alkohole und Säuren, die die obengenannten Kohlenwasserstoffreste und Acylreste besitzen. Insbesondere eignen sich zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens Methanol, Ameisensäure und Essigsäure.

Die als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemäße Verfahren verwendeten Sulfitester der allgemeinen Teilformel II können in üblicher Weise substituiert sein. Als Substituenten seien beispielsweise genannt: verätherte oder veresterte Hydroxygruppen in 1-, 3-, 6- oder 11-Stellung, Ketogruppen in der 3- oder 11-Stellung, Fluoratome in der 2-, 4-, 6- oder 9-Position, Methylgruppen in der 1-, 2- oder 6-Stellung oder Methylengruppen in der 1,2a-, 5,10J?- oder 6,7«-Stellung. Ferner können die Ausgangsprodukte der Teilformel II einen aromatischen Α-Ring oder aber Doppelbindungen beispielsweise in der 1-, 3-, 4-, 5(6)-, 5(10)- oder 9( 11 )-Stellung besitzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist eine Methode zum Aufbau von Pregnan-Seitenketten bei Steroiden. Derartige Methoden sind an sich bekannt (J. Amer. Chem. Soc. 89, 1967, 5505 sowie J. Org. Chem. 33, 1968, 3294). Für eine technische Herstellung von Pregnan-Derivaten sind diese Methoden aber nicht brauchbar, teils, weil zum Aufbau der Pregnan-Seitenkette zu viele Reaktionsschritte benötigt werden, teils deshalb, weil einzelne Reaktionsschritte für ein technisches Verfahren zu aufwendig sind.

Da das erfindungsgemäße Verfahren vorzugsweise im Rahmen der Steroid-Totalsynthese angewendet wird, sind bevorzugte Ausgangssubstanzen für dieses Verfahren solche Sulfitester der allgemeinen Formel II, die sich ihrerseits mittels Totalsynthese herstellen

lassen. Dies sind insbesondere die Sulfitester der allgemeinen Formel IV

SO

(IV)

in

in denen Ri einen Methylrest oder Äthylrest und A die Gruppierungen

R₄O

R₅O

oder

15

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30

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worin R₃ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R₄ und R₆ jeweils ein Wasserstoffatom, eine Alkyl- oder Acylgruppe und Rs eine Alkylgruppe darstellen.

Als Alkylreste R₄, Rs oder R₆ kommen vorzugsweise niedere Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in Frage, die gegebenenfalls durch einen Phenylrest substituiert sein können; beispielsweise genannt seien der Methyl-, Äthyl- oder Benzylrest

Als Acylreste R₄, Rs oder R₆ kommen vorzugsweise Reste von Carbonsäuren mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in Betracht; beispielsweise genannt seien der Formyl-, Acetyl-, Propionyl-, Butyryl- oder Benzoylrest.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Sulfitester der allgemeinen Teilformel II in Gegenwart eines wasserbindenden Mittels und eines Quecksilber-(II)-Salzes mit Alkoholen oder Carbonsäuren umgesetzt.

Als Quecksilber-(II)-Salüe für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich insbesondere Quecksilber-(H)-Salze organischer Carbonsäuren; beispielsweise genannt seien Quecksilber-(II)-formiat oder Quecksilber-(II)-acetat. Wenn man für diese Reaktion Carbonsäuren verwendet, so kann man die b5 Quecksilber-(II)-Salze dadurch herstellen, daß man Quecksilber-(II)-oxyd mit den verwendeten Carbonsäuren umsetzt.

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55 Für das erfindungsgemäße Verfahren kann man als wasserbindende Mittel inerte wasserbindende anorganische Salze oder hochmolekulare Verbindungen verwendea Geeignete wasserbindende Mittel sind zum Beispiel: wasserfreies Kalziumsuifat, hochaktiviertes Kieselgel, Aluminiumoxyd oder Molekularsiebe. Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eignen sich aber bevorzugt inerte wasserbindende organische Verbindungen. Besonders geeignet sind:
Carbonsäure- oder Kohlensäurederivate wie

Harnstoffderivate, Isocyanate,

Carbodiimide, Carbonsäureanhydride,

Orthoameisensäureester, Enolester,

Ketenacetate oder Ketene.
Beispielsweise genannt seien:

n-Butylisocyanat.n-Hexylisocyanat,

Phenylisocyanat.N.N-Carbonyldiimidazol,

N.N-Diisopropyl-carbodiimid,

Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid,

Keten, Essigsäureanhydrid,

Propionsäureanhydrid,

Trifluoressigsäureanhydrid,

Orthoameisensäuretrimethylesteroder

I sopropenylacetat.

Da die Carbonsäureanhydride, Enolester und Ketene sich mit Alkoholen umsetzen, verwendet man diese Verbindungen nur dann als wasserbindende Mittel, wenn man die Sulfitester der Formel II mit Carbonsäuren umsetzt. Die Orthoameisensäureester werden vorzugsweise nur dann verwendet, wenn man die Sulfitester mit Alkoholen umsetzt

Selbstverständlich kann man dem Reaktionsgemisch noch zusätzlich Lösungsmittel als Lösungsvermittler für die Quecksilbersalze zusetzen. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise dipolare aprotonische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxyd, Hexamethylphosphorsäuretriamid, Sulfolan oder N-Methylpyrrolidon.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann man bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur durchführen, vorzugsweise arbeitet man bei einer Reaktionstemperatur zwischen 0⁰C und 100° C. Der Reaktionsablauf des erfindungsgemäßen Verfahrens ist überraschend. Es ist dem Fachmann zwar bekannt, daß man bei der Umsetzung von Acetylenverbindungen mit Wasser, Alkoholen oder Säuren in Gegenwart von Quecksilber-(Il)-Salzen die entsprechenden Ketone darstellen kann; es war aber nicht vorhersehbar, daß die 17/3-ständige Hydroxylgruppe und die 17«-ständige Seitenkette der Sulfitester der Teilformel II im Verlauf der Umsetzung Inversion erleiden würden und sich die gewünschten Pregnan-Derivate mit /9-ständiger Seitenkette bilden.

Die Spaltung der 17-Ester und 17-Äther erfolgt nach literaturbekannten Arbeitsmethoden.

Besonders gut gelingt die Herstellung der 17«-Hydroxysteroide der allgemeinen Formel I, wenn man die Sulfitester der Formel II mit einer niederen Carbonsäure, wie zum Beispiel Ameisensäure oder Essigsäure umsetzt, und dann den gebildeten Ester mittels saurer oder basischer Verseifungsmethoden hydrolysiert. Bei dieser Hydrolyse können im Steroid gegebenenfalls vorhandene 30-Acyloxygruppen, oder 3-Enoläthergruppen mit gespalten werden. Verwendet man beispielsweise Ameisensäure, so entstehen die sehr leicht hydrolysierbaren Ester dieser Säure, welche bereits bei der Aufbereitung der Reaktionsmischung völlig hydrolyiert werden können, wenn man die Aufbereitung in saurer oder basischer Lösung durchführt.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren benötigten Ausgangssubstanzen der allgemeinen Teilformel II lassen sich durch Umsetzung der entsprechenden 17ß-Hydroxy-17«-äthinylsteroide mit Pyridin und Thionylchlorid bei einer Reaktionstemperatur von etwa -20⁰C bis -6O⁰C herstellen. Diese Umsetzung wird vorzugsweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Benzol durchgeführt

Da man mit Hilfe des erfindungsgemäBen Verfahrens aus 17-Oxoandrostanen und 17-Oxoöstranen mittels einer technisch leicht durchführbaren dreistufigen Synthese Pregnan-Derivate herstellen kann, ist dieses Verfahren insbesondere ein wertvoller Beitrag zur Totalsynthese von Pregnan-Verbindungen, beispielsweise von gestagen wirksamen ^«-Hydroxy-progesteron-Derivaten wie 17a-Hydroxyprogesteron-capronat oder 6-Chlor-17«-acetoxy-4,6-pregnadien-3,20-dion oder von antiphlogistisch wirksamen Corticoiden wie Hydrocortison, Prednisolon, Triamcinolon oder Dexamethason.

Beispiel 1

a) 50 g 17j3-Hydroxy-17«-äthinyl-4-östren-3-on werden in 250 ml absolutem Tetrahydrofuran und 250 ml Pyridin gelöst Man kühlt die Lösung auf - 30⁰C ab und tropft langsam 50 ml Thionylchlorid in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran zu. Nach 3 Stunden bei — 30° C wird das Reaktionsprodukt in 8 Liter eiskalte wäßrige l°/oige Salzsäure eingegossen und anschließend in Methylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wäscht man nacheinander mit verdünnter Salzsäure, Wasser, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser, trocknet sie mit Natriumsulfat und engt sie im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 800 ml Dioxan aufgenommen, mit 1,6 Liter Hexan versetzt und 2 Stunden lang gerührt. Man filtriert das erhaltene Produkt ab, trocknet es und erhält 54,8 g Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-östren-17j3-yl)-sulfit mit dem Schmelzpunkt 121 ° -123° C.

b) 42,5 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid werden mit 100 ml Ameisensäure und 30 g Ν,Ν-Dicyclohexylcarbodiimid versetzt, wobei sich die Mischung auf ca. 35⁰C erwärmt. Bei dieser Temperatur setzt man 10,0 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-170-yl)-sulfit und 1,67 g Quecksilber-II-acetat zu und rührt die Mischung 90 Minuten lang bei 40⁰C.

Dann gießt man das Reaktionsgemisch in 2 Liter Eiswasser, das 2 g Natriumsulfid und 80 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Benzol, filtriert die Benzolphase, wäscht sie mehrfach mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mit 15 ml Methanol digeriert und man erhält 8,2 g 17«-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 195° -197° C.

Beispiel 2

8,5 g 17<x-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion werden mit 200 ml Methanol und 5 ml konzentrierter Salzsäure 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt. Dann läßt man die Mischung erkalten, neutralisiert sie mit wäßriger Natfiumcarbonatlösung und engt sie im Vakuum ein. Oer Rückstand wird in Wasser und 6* Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridphase im Vakuum eingeengt und der Rückstand aus Methanol umkistallisiert Man erhält 7,6 g 17a-Hydroxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion
199° -201° C.

vom Schmelzpunkt

Beispiel 3

16,0 g KN-Dicyclohexylcarbodimid werden unter Stickstoff und Kühlung mit 42^> ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 50 ml Ameisensäure versetzt Man läßt die Mischung auf 0⁰C abkühlen, versetzt sie mit 10,0 g Bis-(3-oxo-17a-äthinyl-4-östren-17/?-yI)-sulfit und 1,6 g Quecksilberacetat und rührt sie drei Stunden lang bei Raumtemperatur.

Dann gießt man die Reaktionsmischung in 2 Liter Eiswasser, das 2 g Natriumsulfid und 80 g Natriumhydrogencarbonat enthält extrahiert mit Benzol, filtriert die Benzolphase, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstand wird in 20 ml Methanol aufgenommen, mit 0,5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 5 Minuten lang zum Sieden erhitzt und in 200 ml Eiswasser gegossen. Die Mischung wird mehrere Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt das ausgeschiedene Produkt abfiltriert, mit 15 ml Methanol digeriert und man erhält 7,5 g 17a-Hydroxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 202° -204° C.

Beispiel 4

3,15 g Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-östren-17j3-yl)-sulfit werden mit 100 ml Dimethylformamid, 15 ml Ameisensäure, 5 g Quecksilber-II-acetat und 10 g Phenylisocyanat versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt

Dann gießt man die Reaktionsmischung in 1 Liter Eiswasser, das 1 g Natriumsulfid und 40 g Natriumhydrogencarbonat enthält, extrahiert mit Benzol, wäscht die Benzolphase mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie im Vakuum ein. Der Rückstand wird mittels präparativer Dünnschichtchromatographie gereinigt und man erhält 1,7 g 17 κ- Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 195° -197° C.

Beispiel 5

Eine Mischung aus 100 ml Acetanhydrid, 300 ml absolutem Dimethylformamid und 30 ml Ameisensäure wird auf +10⁰C gekühlt, mit 63 g Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-östren-17j3-yl)-sulfit und 5,0 g Quecksilber-II-acetat versetzt und 3 Stunden lang bei + 10⁰C gerührt

Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel Ib beschrieben, aufbereitet und man erhält 3,4 g 17«-Formyloxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom

Schmelzpunkt 193° - 197°C.

Beispiel 6

Eine Mischung aus 100 ml Acetanhydrid, 300 ml absolutem Dimethylformamid und 30 ml Acetanhydrid wird auf + 10⁰C gekühlt, mit 63 g Bis-(3-oxo-17et-äthinyl-4-östren-17/3-yl)-sulfit und 5,0 g Quecksilber-II-acetat versetzt und 3 Stunden lang bei +10⁰C gerührt

Das Reaktionsgemisch wird, wie in Beispiel Ib beschrieben, aufbereitet und man erhält 2,7 g 17<x-Acetoxy-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 217°-220°C.

Beispiel 7

2,0 g Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-östren-170-yl)-sulf it werden mit 2 Liter absolutem Methanol, 1,6 g Quecksilber-II-acetat und 6 g neutralem aktiviertem

Aluminiumoxyd versetzt und 3 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit einer Lösung von 1,6 g Natriumsulfid in 10 ml Wasser, neutralisiert mil Essigsäure und filtriert. Dann versetzt man die Lösung nit 10 ml 2n-Salzsäure und engt sie im Vakuum weitgenend ein. Der verbleibende Rückstand wird mit Wasser versetzt, mit Methylenchlorid extrahiert, der Methylenchloridextrakt mit Wasser gewaschen und eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Umkristallisation aus Aceton-Hexan gereinigt und ergibt 1,6 g ^a-Methoxy-ig-no dion vom Schmelzpunkt 158° -160°C.

Beispiel 8

17/?-Hydroxy-17a-äthiny!-4-androsten-3-on wird, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-androsten-17/?-yl)-sulfit vom Schmelzpunkt 203° - 204° C (Zersetzung).

10 g Bis-(3-oxo-17«-äthinyl-4-androsten-17/?-yl)-sulfit werden, wie in Beispiel 3 beschrieben, umgesetzt und man erhält 7,2 g 17«-Hydroxy-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 208° -21O⁰C.

Beispiel 9

17/?-Hydroxy-18-methyl-17ot-äthinyl-4-androsten-3-on wird wie in Beispiel 1 a beschrieben umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-l 8-methyl-17«-äthinyl-4-androsten-17/?-yl)-sulfit.

10 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17«-äthinyI-4-androsten-17j3-yl)-sulfit und 1,6 g Quecksilber-II-acetat werden in eine Mischung aus 10,0 g Dicyclohexylcarbodiimid, 50 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und 60 ml Ameisensäure eingetragen und 6 Stunden lang gerührt. Nach Aufbereitung des Reaktionsgemisches, wie in Beispiel 4 beschrieben, erhält man 6,5 g 17a-Hydroxy-18-methyl-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 229°-23 Γ C.

Beispiel 10

170-Hydroxy-18-methyI-l 7«-äthinyl-4-östren-3-on wird, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt und man erhält das Bis-(3-oxo-18-methyl-17*-athinyl-4-ostren-17/S-yi)-sulfit vom Schmelzpunkt 159° - 161°C

5,0 g Bis-(3-oxo-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-17ßyl)-sulfit werden, wie in Beispiel 9 beschrieben, umgesetzt und man erhält 3,4 g 17«-Hydroxy-18-methyl-19-nor-4-pregnen-3,20-dion vom Schmelzpunkt 216°-218⁰C.

Beispiel 11

30- Acetoxy-18-methyl-17a-äthinyl-5/?, 19-cycloandrostan-17/?-ol wird, wie in Beispiel la beschrieben. umgesetzt und man erhält das Bis-(30-acetoxy-18-me

jyO vom Schmelzpunkt 178° -18O⁰C.

4,2 g Bis-(3/?-acetoxy-18-methyl-5j9,19-cyclo-andro stan-17/J-yl)-sulfit werden in eine Mischung aus 10,0 g neutralem aktiviertem Aluminiumoxyd, 1,1 £ Quecksilberacetat, 20 ml Hexamethylphosphorsäure triamid und 20 ml Ameisensäure eingetragen und J Stunden lang bei 40⁰C gerührt.

κι Anschließend filtriert man das Aluminiumoxyd ab arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel It beschrieben, und erhält 3,1 g 17<x-Formyloxy-3jS-acet oxy-18-methyl-5j3,19-cyclopregnan-20-on vom Schmelz punkt225°-229°C.

ι·; 3,1 g ^a-Formyloxy-S/S-acetoxy-lS-methyl-S/J.lO-cy clo-pregnan-20-on werden, wie in Beispiel 2 beschrie ben, verseift und man erhält 2,4 g 3/3,17a-Dihy droxy-18-methyl-5j?,19-cyclo-pregnan-20-on vorr

Schmelzpunkt 237° -242°C.

Beispiel 12

17ß- Hydroxy- 17a-äthinyl-4,9(l l)-androstadien-3-on >> werden, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt unc man erhält das Bis-i3-oxo-17«-äthinyl-4,9(ll)-androsta dien-170-yl)-sulfit.

3,0 gBis-(3-oxo-17x-äthinyl-4,9(l 1)-androstadien-170

yl)-sulfit und 3,0 g Quecksilber-II-acetat werden in ein«

κι Mischung von 4,0 g Dicyclohexylcarbodiimid, 15 m Ameisensäure und 20 ml Aceton eingetragen und ; Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt.

Die Reaktions'.nischung wird, wie in Beispiel , beschrieben, aufbereitet und man erhält 2,1 g 17ix-Hy j) droxy-4,9(ll)-pregnadien-3,20-dion vom Schmelzpunk 214°-216°C.

Beispiel 13

3-Acetoxy-17a-äthinyl-1,3,5( 10)-östrairien-17j3-ol werden, wie in Beispiel la beschrieben, umgesetzt unc man erhält das Bis-(3-acetoxy-17«-äthinyl-1,3,5(10) östratrien-170-yl)-sulfit vom Schmelzpunk

184°-186°C.

5,0 g Bis-(3-acetoxy-17«-äthinyl-l,3,5(10)-östratrien 17ß-yl)-sulfit und 5,0 g Quecksilber-II-acetat werder einer Mischung von 20 ml Ameisensäure, 10 ml Isopro penylacetat und 30 ml Dimethylformamid zugesetzt unc 3 Stunden lang bei 4O⁰C gerührt

so Die Reaktionsmischung wird aufbereitet, wie i Beispiel 3 beschrieben und man erhält 3,1 g 3,17j3-Dih> droxy-19-nor-l,3,5{10)-pregnatrien-20-on vom Schmelz punkt240°-242°C.

Claims (1)

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Pregnan-Derivaten der allgemeinen Teilformel I

(D

worin Ri einen Methyl- oder Äthylrest und R₂ ein Wasserstoffatom, einen Kohlenwasserstoffrest oder einen Acylrest bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Sulfitester der allgemeinen Teilformel II