DE2760278C2 - - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formeln III und IV sowie
die Schmelzpunkte sind in nachfolgender
Tabelle I aufgeführt:
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der
Formel III mit X gleich Sauerstoff, ist dadurch gekennzeichnet,
daß eine Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher
X=O, Rx=Ry=NH₂, Cl oder Alkoxy oder
Rx=Alkoxy und Ry=Cl
bedeuten können, nach bekannten Methoden umgesetzt wird (Shaw. & Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949), A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98, 1505 (1965)). Als Alkylhaloformiat eignet sich beispielsweise Äthylchloroformiat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z. B. ein Alkylamin, wie z. B. Triäthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
X=O, Rx=Ry=NH₂, Cl oder Alkoxy oder
Rx=Alkoxy und Ry=Cl
bedeuten können, nach bekannten Methoden umgesetzt wird (Shaw. & Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949), A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98, 1505 (1965)). Als Alkylhaloformiat eignet sich beispielsweise Äthylchloroformiat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z. B. ein Alkylamin, wie z. B. Triäthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der
allgemeinen Formel V werden nach bekannten Verfahren hergestellt
(C. A 64, 6627 (1966), Hoffmann La Roche & Co. AG,
Niederländ. Patentanmeldung 64 01 827, 27. August 1965).
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V können ferner
nach folgendem Verfahren hergestellt werden.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure
oder Polyphosphorsäure, behandelt wird.
Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen auf 80-150°C,
kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach bekannten
Verfahren hergestellt werden (C. A. 64, 6627 (1969)
Hoffman La Roche & Co. AG; Niederländ. Patentanmeldung
60 41 827, 27. August 1965; K. Harsanyi, Takaes,
E. Bendeh & Neszmelyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 (1973)).
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel III mit X=S, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine
Verbindung der allgemeinen Formel III mit X=O mit einem anorganischen
Sulfid nach bekannten Methoden behandelt wird.
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel IV, in welcher Y ein Halogen bedeutet, ist dadurch
gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit X=O
mit einem anorganischen Halogenid nach bekannten Methoden
behandelt wird.
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen
Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe bedeutet, ist
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
in welcher Y ein Halogen und insbesondere Cl bedeutet, mit
einem Alkalialkoholat nach bekannten Methoden behandelt
wird.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe
bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden,
daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher X=O
ist, mit einem Trialkyloxoniumfluorborat, z. B. Triäthyl
oxoniumfluorborat, reagieren läßt. Die Reaktion kann in
Gegenwart eines Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten
aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan,
durchgeführt werden.
Das Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes der
Formel IV, in welcher Y einen Alkylthiorest bedeutet, ist
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
III, in welcher X=S, nach bekannten Methoden mit einem
Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid behandelt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. IV kann durch Umsetzen
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
R², ein Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe und R₃ einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen oder einem Phenylrest, der ein- bis dreifach mit einem Chloratom oder einem Alkylrest mit einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten können, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
R², ein Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe und R₃ einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen stoffatomen oder einem Phenylrest, der ein- bis dreifach mit einem Chloratom oder einem Alkylrest mit einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten können, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R² und R³ die genannten Bedeutungen haben, übergeführt
werden.
Z. B. wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III (X=S) oder eine
Verbindung der Formel IV, worin Y z. B. Cl oder die Reste
-SCH₃ oder -O-butyl darstellt, in Gegenwart einer Base
oder eines Säurefängers mit einer etwa äquimolaren Menge
eines Amins der allgemeinen Formel NHR²R³ erhitzt. Als Base verwendet
man vorzugsweise das reagierende Amin selbst im Überschuß
über die für die Reaktion erforderliche Menge. Die Reaktion
kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines oben beschriebenen
Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch
kann 2-10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt werden.
Das Lösungmittel wird unter vermindertem Druck verdampft.
Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen
Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird über
wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Filtrat zur
Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch
gereinigt und/oder zur gewünschten Verbindung umkristallisiert,
die gegebenenfalls in ihr Salz umgewandelt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben blutdrucksenkende,
bronchodilatatorische und antiallergische Eigenschaften.
Polyphosphorsäure (10 g) wird auf 100°C erhitzt und
1 g 6,7-Dimethoxy-1-cyanmethylen-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
wird eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird
eine Stunde lang erhitzt, auf zerkleinertes Eis geschüttet
und mit 30%iger Natronlauge basisch gestellt. Die Mischung
wird mit Chlorofom extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird
unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein weißer Feststoff
zurückbleibt. Ausbeute 0,7 g.
Schmelzpunkt 156-158°C
Eine Lösung aus 6,7-Dimethoxy-1-carbamoyl-1,2,3,4-tetra
hydroisochinolin (5 g) und überschüssigem Natriumäthoxid
(hergestellt aus 12,8 g Natriummetall und 600 ml Äthanol)
in Äthanol wird erhitzt. Zu dieser Lösung werden 150 ml
Diäthylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird
2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird
im Vakuum abgezogen und der Rückstand angesäuert, wobei
eine weiße Fällung entsteht. Ausbeute 4,8 g. Das Produkt
kristallisiert aus Dimethylformamid aus.
Schmelzpunkt 323-325°C.
Eine Mischung aus 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-
pyrimido (6,1-a) isochinolin-2,4-dion (10 g) und Phosphor
pentasulfid (9 g) in 200 ml Pyridin wird 5 Stunden lang
unter Rückfluß erhitzt. Pyridin wird im Vakuum abgezogen.
Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und
mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylen
chloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet
und zur Trockne eingedampft, wobei ein weißes
Pulver zurückbleibt, das aus einer Chloroform-Äther-Mischung
kristallisiert wird. Ausbeute 10 g. Schmelzpunkt 236-237°C.
Eine Mischung aus 30 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-
2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 300 ml
Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang im Dampfbad erhitzt.
Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem
Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in kalte Natronlauge
gegossen, wobei ein gelber Feststoff ausfällt, der abfiltriert
wird. Das erhaltene Produkt wird über eine Säule mit Silicagel
unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel gereinigt.
Ausbeute 28 g. Schmelzpunkt 235-236°C.
Eine Mischung aus Natriumhydroxid (1 g) und n-Butanol
(50 ml) wird mit 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-chlor-4H-
pyrimido(6,1-a)-isochinolin-4-on (1,46 g) versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt
und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der
Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Chloroform
extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein
weißer Feststoff zurückbleibt. Nach Kristallisation aus
einem Chloroform-Äther-Gemisch erhält man 0,7 g der obigen
Verbindung. Schmelzpunkt 158-159°C.
Eine Mischung aus 3 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-
2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 15 g
Triäthyloxoniumfluorborat in 100 ml Dichlormethan wird
über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer
Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht
abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet.
Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man die obige
Verbindung in einer Ausbeute von 1,8 g.
Eine Suspension aus 10 g 9,10-Dimethoxy-2-thio-2,3,6,7-
tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on in 200 ml
Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Methyljodid versetzt und
das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt,
wobei ein weißer Niederschlag ausfällt, der abfiltriert
wird. Er kristallisiert aus einer Chloroform-Methanol-
Mischung aus. Ausbeute 10,5 g.
Schmelzpunkt 220-225°C (Zers.)
Claims (2)
1. Verbindungen der isomeren Formeln III oder IV
in welcher X Sauerstoff oder Schwefel und Y Halogen,
Alkoxy oder Alkylthio bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
V
mit einer Verbindung der Formel
umsetzt, in der
X Sauerstoff und Rx und Ry Amino, Halogen oder Alkoxy
und Ry Halogen bedeuten, gegebenenfalls die erhaltene
Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet,
durch Umsetzen mit einem anorganischen Halogenid
nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der
isomeren Formel IV, in der Y Halogen bedeutet, überführt
und diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden
gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel IV,
in der Y Alkoxy bedeutet, alkoxyliert, oder gegebenenfalls
eine Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff
bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einem
Trialkyloxoniumfluorborat zu einer Verbindung der
Formel IV, in der Y Alkoxy bedeutet, alkyliert, oder
eine Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet,
mit einem anorganischen Sulfid nach an sich bekannten
Methoden in eine Verbindung der Formel III, in
der X Schwefel bedeutet, überführt und diese Verbindung
nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls zu einer
Verbindung der Formel IV, in der Y Alkylthio bedeutet,
alkyliert.
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-
1977
- 1977-05-05 DE DE2760278A patent/DE2760278C2/de not_active Expired
Non-Patent Citations (1)
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