DE2760278C2 - - Google Patents

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DE2760278C2
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Bansi Dr. Lal
Horst Dr. Dornauer
Bani Kanta Prof. Bhattacharya
Alihussein Nomanbhai Dr. Dohadwalla
Noel John De Dr. Bombay In Souza
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Hoechst AG
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Hoechst AG
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Description

Die Erfindung betrifft den Gegenstand der Ansprüche.
Die erfindungsgemäßen Zwischenprodukte der Formeln III und IV sowie die Schmelzpunkte sind in nachfolgender Tabelle I aufgeführt:
Tabelle I
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der Formel III mit X gleich Sauerstoff, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel V
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher
X=O, Rx=Ry=NH₂, Cl oder Alkoxy oder
Rx=Alkoxy und Ry=Cl
bedeuten können, nach bekannten Methoden umgesetzt wird (Shaw. & Wooley, J. Biol. Chem. 181, 89 (1949), A. Dornow & D. Wille, Chem. Ber. 98, 1505 (1965)). Als Alkylhaloformiat eignet sich beispielsweise Äthylchloroformiat und als Dialkylcarbonat Diäthylcarbonat. Als Base kann ein Alkalialkoxid, z. B. Natriummethylat, Natriumäthylat, Kaliummethylat, Kaliumäthylat, ein Alkalihydrid, z. B. Natriumhydrid, oder eine organische Base, z. B. ein Alkylamin, wie z. B. Triäthylamin verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unpolaren oder polaren Lösungsmittel, wie z. B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, einem Alkanol mit 1-6 Kohlenstoffatomen, z. B. Methanol oder Äthanol, einem Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran oder Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Hexamethylphosphortriamid durchgeführt werden. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen zum Siedepunkt des Lösungsmittels, kann man die Reaktion beschleunigen oder vervollständigen.
Die für obiges Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V werden nach bekannten Verfahren hergestellt (C. A 64, 6627 (1966), Hoffmann La Roche & Co. AG, Niederländ. Patentanmeldung 64 01 827, 27. August 1965).
Die Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel V können ferner nach folgendem Verfahren hergestellt werden. Eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
mit einer geeigneten Säure, z. B. Ameisensäure, Trifluoressigsäure oder Polyphosphorsäure, behandelt wird. Durch Hitzeanwendung, z. B. durch Erhitzen auf 80-150°C, kann die Reaktion beschleunigt oder vervollständigt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI können nach bekannten Verfahren hergestellt werden (C. A. 64, 6627 (1969) Hoffman La Roche & Co. AG; Niederländ. Patentanmeldung 60 41 827, 27. August 1965; K. Harsanyi, Takaes, E. Bendeh & Neszmelyi, Liebigs Ann. Chem., 1606 (1973)).
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel III mit X=S, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit X=O mit einem anorganischen Sulfid nach bekannten Methoden behandelt wird.
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in welcher Y ein Halogen bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III mit X=O mit einem anorganischen Halogenid nach bekannten Methoden behandelt wird.
Das Verfahren zur Herstellung der Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel IV, in welcher Y ein Halogen und insbesondere Cl bedeutet, mit einem Alkalialkoholat nach bekannten Methoden behandelt wird.
Die Zwischenprodukte der allgemeinen Formel IV, in welcher Y eine Alkoxygruppe bedeutet, können auch dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher X=O ist, mit einem Trialkyloxoniumfluorborat, z. B. Triäthyl­ oxoniumfluorborat, reagieren läßt. Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittel, wie z. B. einem halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, z. B. Dichlormethan, durchgeführt werden.
Das Verfahren zur Herstellung eines Zwischenproduktes der Formel IV, in welcher Y einen Alkylthiorest bedeutet, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel III, in welcher X=S, nach bekannten Methoden mit einem Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid behandelt wird.
Die Verbindung der allgemeinen Formel III bzw. IV kann durch Umsetzen mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin
R², ein Wasserstoffatom, einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder die Acetylgruppe und R₃ einem Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlen­ stoffatomen oder einem Phenylrest, der ein- bis dreifach mit einem Chloratom oder einem Alkylrest mit einem bis drei Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, bedeuten können, in eine Verbindung der allgemeinen Formel I
worin R² und R³ die genannten Bedeutungen haben, übergeführt werden.
Z. B. wird eine Verbindung der allgemeinen Formel III (X=S) oder eine Verbindung der Formel IV, worin Y z. B. Cl oder die Reste -SCH₃ oder -O-butyl darstellt, in Gegenwart einer Base oder eines Säurefängers mit einer etwa äquimolaren Menge eines Amins der allgemeinen Formel NHR²R³ erhitzt. Als Base verwendet man vorzugsweise das reagierende Amin selbst im Überschuß über die für die Reaktion erforderliche Menge. Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart eines oben beschriebenen Lösungsmittels durchgeführt werden. Das Reaktionsgemisch kann 2-10 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt werden. Das Lösungmittel wird unter vermindertem Druck verdampft. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit einem organischen Lösungsmittel extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird chromatographisch gereinigt und/oder zur gewünschten Verbindung umkristallisiert, die gegebenenfalls in ihr Salz umgewandelt wird.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I haben blutdrucksenkende, bronchodilatatorische und antiallergische Eigenschaften.
Beispiel 1 6,7-Dimethoxy-1-carbamoylmethylen-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin
Polyphosphorsäure (10 g) wird auf 100°C erhitzt und 1 g 6,7-Dimethoxy-1-cyanmethylen-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin wird eingerührt. Das Reaktionsgemisch wird eine Stunde lang erhitzt, auf zerkleinertes Eis geschüttet und mit 30%iger Natronlauge basisch gestellt. Die Mischung wird mit Chlorofom extrahiert und der Extrakt über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck verdampft, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Ausbeute 0,7 g. Schmelzpunkt 156-158°C
Beispiel 2 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido(6,1-a)-iso- chinolin-2,4-dion
Eine Lösung aus 6,7-Dimethoxy-1-carbamoyl-1,2,3,4-tetra­ hydroisochinolin (5 g) und überschüssigem Natriumäthoxid (hergestellt aus 12,8 g Natriummetall und 600 ml Äthanol) in Äthanol wird erhitzt. Zu dieser Lösung werden 150 ml Diäthylcarbonat zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand angesäuert, wobei eine weiße Fällung entsteht. Ausbeute 4,8 g. Das Produkt kristallisiert aus Dimethylformamid aus. Schmelzpunkt 323-325°C.
Beispiel 3 9,10-Dimethoxy-2-thio-2,3,6,7-tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)- isochinolin-4-on
Eine Mischung aus 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro-2H- pyrimido (6,1-a) isochinolin-2,4-dion (10 g) und Phosphor­ pentasulfid (9 g) in 200 ml Pyridin wird 5 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt. Pyridin wird im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird mit verdünnter Salzsäure behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert. Der erhaltene Methylen­ chloridextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft, wobei ein weißes Pulver zurückbleibt, das aus einer Chloroform-Äther-Mischung kristallisiert wird. Ausbeute 10 g. Schmelzpunkt 236-237°C.
Beispiel 4 9,10-Dimethoxy-2-chlor-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)iso- chinolin-4-on
Eine Mischung aus 30 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro- 2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 300 ml Phosphoroxychlorid wird 4 Stunden lang im Dampfbad erhitzt. Überschüssiges Phosphoroxychlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wird in kalte Natronlauge gegossen, wobei ein gelber Feststoff ausfällt, der abfiltriert wird. Das erhaltene Produkt wird über eine Säule mit Silicagel unter Verwendung von Chloroform als Laufmittel gereinigt. Ausbeute 28 g. Schmelzpunkt 235-236°C.
Beispiel 5 9,10-Dimethoxy-2-butoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)iso- chinolin-4-on
Eine Mischung aus Natriumhydroxid (1 g) und n-Butanol (50 ml) wird mit 9,10-Dimethoxy-6,7-dihydro-2-chlor-4H- pyrimido(6,1-a)-isochinolin-4-on (1,46 g) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 6 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgezogen. Der Rückstand wird mit Wasser behandelt und mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, wobei ein weißer Feststoff zurückbleibt. Nach Kristallisation aus einem Chloroform-Äther-Gemisch erhält man 0,7 g der obigen Verbindung. Schmelzpunkt 158-159°C.
Beispiel 6 9,10-Dimethoxy-2-äthoxy-6,7-dihydro-4H-pyrimido(6,1-a)iso- chinolin-4-on
Eine Mischung aus 3 g 9,10-Dimethoxy-3,4,6,7-tetrahydro- 2H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-2,4-dion und 15 g Triäthyloxoniumfluorborat in 100 ml Dichlormethan wird über Nacht gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer Natriumcarbonatlösung gewaschen, die organische Schicht abgetrennt und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfung des Lösungsmittels erhält man die obige Verbindung in einer Ausbeute von 1,8 g.
Beispiel 7 9,10-Dimethoxy-2-methylmercapto-6,7-dihydro-4H-pyrimido (6,1-a)isochinolin-4-on-hydrojodid
Eine Suspension aus 10 g 9,10-Dimethoxy-2-thio-2,3,6,7- tetrahydro-4H-pyrimido(6,1-a)isochinolin-4-on in 200 ml Tetrahydrofuran wird mit 20 ml Methyljodid versetzt und das Reaktionsgemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt, wobei ein weißer Niederschlag ausfällt, der abfiltriert wird. Er kristallisiert aus einer Chloroform-Methanol- Mischung aus. Ausbeute 10,5 g. Schmelzpunkt 220-225°C (Zers.)

Claims (2)

1. Verbindungen der isomeren Formeln III oder IV in welcher X Sauerstoff oder Schwefel und Y Halogen, Alkoxy oder Alkylthio bedeuten.
2. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel umsetzt, in der X Sauerstoff und Rx und Ry Amino, Halogen oder Alkoxy und Ry Halogen bedeuten, gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, durch Umsetzen mit einem anorganischen Halogenid nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der isomeren Formel IV, in der Y Halogen bedeutet, überführt und diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel IV, in der Y Alkoxy bedeutet, alkoxyliert, oder gegebenenfalls eine Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, nach an sich bekannten Methoden mit einem Trialkyloxoniumfluorborat zu einer Verbindung der Formel IV, in der Y Alkoxy bedeutet, alkyliert, oder eine Verbindung der Formel III, in der X Sauerstoff bedeutet, mit einem anorganischen Sulfid nach an sich bekannten Methoden in eine Verbindung der Formel III, in der X Schwefel bedeutet, überführt und diese Verbindung nach an sich bekannten Methoden gegebenenfalls zu einer Verbindung der Formel IV, in der Y Alkylthio bedeutet, alkyliert.
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