DE2735537A1 - Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel - Google Patents
Indolacetoxyacetylaminosaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittelInfo
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Description
Ib/(Pha) Ks/bc
5. Aug. 1977
Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu
ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolacetoxyacetylaminosäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als Entzündungshenuner und Antirheumatika.
Die Erfindung betrifft neue Indolylacetoxyacetylaminoessigsäurederivate der allgemeinen Formel
0 0 0 0
"-TCH0-C-O-CH9-C-X-CH-C- F-NH-CH-C-H - H^K-CH-C-I -Rü
Il ' · -*ir. · ""n
?J 3 ^l ^2 **'3
(D
909808/0015
in weicher ^
m und η für die Ziffern O oder 1 stehen, ie / O 5 5 3 /
X für eine -NH- oder -OCH^Gruppe steht,
R1,R2 und R, gleich oder verschieden sein können und für
ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte
Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe mit 1 oder 2
Ringen und mit je 5, 6 oder 7 Ringgliedern, in denen 1 oder 2 Glieder durch Heteroatome ersetzt
sein können, und für den Fall, daß m und η für die Ziffer 0 stehen,
R1 für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe
oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht,
R, für eine Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe,
eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe
steht,
sowie deren gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
Es wurde gefunden, daß man die erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), in welcher X, m, η und R1 bis Rj die oben angeführte Bedeutung haben, erhält, wenn
man
a) ß- (4-Chlorbenzoyl) -S-methoxy^-methyl-a-indolyl/acetoxyessigsäure
(nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chlorameieensäureestern
der allgemeinen Formel
IP4 - 2 -
909808/OOeS
in welcher
zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel
H3C-
0 0
it n it
(III),
C = O
Cl
in welcher
umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel
0 0
1 · m ' η
R1 R2 R3
in welcher
m, n, R- bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben,
zur Reaktion bringt oder
b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen
Formel
TP 4 - 3 -
909808/0085
in welcher
oder für mehrere andere Elektronen-anziehende
kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel
(IV), in welcher m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt
oder
c) für den Fall, daß Hydroxylgruppen enthaltende Aminosäurederivate esterartig verknpüft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel
0 HO-CH9-CH-C-R1.
2 KH (VI)·
"6
in welcher
R4 die oben angeführte Bedeutung hat und
R6 für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutzgruppe, beispielsweise für eine Alkoxycarbonyl-
oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht, umsetzt und anschließend den Rest R4 in bekannter Weise
abspaltet
und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch verträglichen Salze verwandelt.
909808/0085
J735537
In der allgemeinen Formel (I) bedeutet eine gegebenenfalls
substituierte Alkylgruppe für R1 bis R3 vorzugsweise eine
gerade- oder verzweigtkettige Alkylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen. Beispielhaft seien genannt die Methyl-, Äthyl-,
Propyl-, Isopropyl-, Butyl- und Isobutylgruppen, insbesondere die Methyl-, Äthyl- und Isobutylgruppe. Sie ist
vorzugsweise substituiert durch Halogenatome, insbesondere durch Chlor, Brom, Fluor, Hydroxy-, Mercapto-, Alkoxy-
bzw. Alkylthiogruppen, Aminogruppen, Acy!aminogruppen,
Carboxylgruppen und Nitrogruppen, wobei die genannten Alkyl-, Alkoxy- und Acylgruppen bis zu 4 C-Atome enthalten, insbesondere Hydroxy-, Amino-, Mercapto-, Methoxy-
und Methy!mercaptogruppen.
Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe für R1
bis R3 bedeutet vorzugsweise die Benzylgruppe, Phenyläthylgruppe oder Phenylisopropylgruppe, insbesondere die Benzylgruppe; sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 Hydroxygruppen, niedere Alkoxygruppen mit 1 bis 4 C-Atomen, Nitrogruppen, Halogenatome, vorzugsweise durch eine Hydroxygruppe.
Eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclusmethylgruppe
für R1 bis R3 bedeutet vorzugsweise eine Thenyl-, Pyrrolmethyl-, Pyrrolidinylmethyl-, Piperdinmethyl-, Indolmethyl-,
Imidazolmethyl-, Chinolinmethylgruppe, insbesondere die
Indolylmethylgruppe und Imidazolmethylgruppe; sie kann substituiert sein vorzugsweise durch Halogenatome, niedere
Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Nitrogruppen.
Eine gegebenenfalls substituierte Aminogruppe für R1 bedeutet vorzugsweise eine Acylaminogruppe, insbesondere
" 909808/OOIS
nlGiMÄL iisispEcfib
/IO
2735637
eine niedere Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 C-Atomen
oder eine Benzyloxycarbonylgruppe.
Eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe für R1 bis R3
bedeutet vorzugsweise eine Phenyl- oder Naphthylgruppe,
die gegebenenfalls durch Halogenatome, Hydroxylgruppen, Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Nitrogruppen,
Trifluormethylgruppen und/oder niedere Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert
ist.
Eine gegebenenfalls substituierte Alkoxygruppe für R4 steht
vorzugsweise für eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere für eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Isobutyl-, sekundäre Butyl- oder tertiäre Butyloxygruppe, welche ihrerseits durch Halogenatome, Hydroxygruppen
und/oder Alkoxygruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ein- bis dreifach substituiert sein können.
Eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe für R4
bedeutet insbesondere die Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-,
PhenyIisopropyloxygruppe, vorzugsweise die Benzyloxygruppe;
sie kann substituiert sein durch 1 bis 2 Halogenatome oder Alkoxygruppen mit 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe für R4
bedeutet vorzugsweise die Phenylaminogruppe, welche durch
Halogenatome, Alkyl- bzw. Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder durch eine Trifluormethylgruppe substituiert
sein kann.
TP 4 - 6 -
909808/0085
Eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe für
R4 steht insbeonsere für eine Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl- oder Phenylisopropylaminogruppe, wleche ebenfalls wie vorstehend für die Arylaminogruppe beschrieben
substituiert sein kann.
Für den Fall, daß die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine freie Säuregruppe enthalten (R4 = OH), können mit
organischen und anorganischen Basen physiologisch verträgliche Additionssalze gebildet werden.
Als Beispiele solcher Salze seien vorzugsweise genannt Natriumsalze, Kalium-, Magnesium-, Ammonium-, Methylammonium-, Dimethy!ammoniumsalze oder auch das 2-Hydroxyäthy1-ammoniumsalz.
Für den Fall, daB die erfindungsgemäßen Verbindungen der
allgemeinen Formel (I) eine freie Aminogruppe aufweisen, können ebenfalls mit Säuren physiologisch verträgliche
Additionssalze gebildet werden.
Als Beispiele solcher Salze seien genannt Halogenide, vorzugsweise Chloride, Sulfate, Citrate, Tartrate, Maleinate und Sulfonate.
überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eine vorteilhaftere Wirksamkeit als die aus dem Stand der Technik bekannten Indometacinserinderivate der DOS 2 413 125.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
909808/0085
Verwendet man ACE-OH und Chlorameisensäureester als Ausgangsverbindungen, so kann der Reaktionsablauf der Variante a) durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
0 0 CH.-C-0-CH..-C-OH
(ACE-OH)
(ID
(IV)
\J V/
(III)
Cl
(D
Π3
Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Chlorameisensäureester der allgemeinen Formel (II) sind bekannt und die als
Ausgangsverbindung verwendeteACE-OH ist ebenfalls bekannt
(DOS 2 234 651).
TP 4
909806/0085
Die als Zwischenprodukt gebildeten gemischten Anhydride der allgemeinen Formel (III) sind neu, können aber nicht indentifiziert werden, da sie sich - wie auch der überwiegende Teil
der literaturbekannten gemischten Anhydride - bei der Aufarbeitung zersetzen (vgl. Houben-Weyl, Methoden der Organischen
Chemie, 4. Auflage, Band 15/2, Seite 172 3. Absatz).
Die als Ausgangsverbindungen verwendbaren Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) sind weitgehend literaturbekannt
oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden (vgl. u. a. Houben-Weyl, Nethoden der organischen Chemie,
U. Auflage, Bd 15/1 u 2).
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Verdünnungsmitteln. Als Verdünnungsmittel kommen inerte organische Lösungsmittel in Frage, insbesondere solche, die polar aprotisch sind. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuan, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriamid.
Die Reaktion erfolgt zweckmäßig in Gegenwart von Säurebindem,
Als Säurebinder können alle üblichen Mittel verwendet werden, welche den freiwerdenden Chlorwasserstoff zu binden verr.Sgen.
Hierzu gehören vorzugsweise Alkalihydroxyde und -carbonate oder organische Basen wie Pyridin und Triäthylar.in.
909808/0085
Die Reaktionstemperaturen liegen zweckmäßigerweise unterhalb von 0° C, da andernfalls Racemisierur.gen auftreten; sie können
in einen gewissen Bereich variiert werden. In allgemeinen
arbeitet r.ar. bei Tenperaturen zwischen 0° bis -25° C, vorzugsweise zwischen -10° und -20° C.
Sei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens setzt ran vorzugsweise auf 1 Mol ACE-OH, 1 Mol Chloraneisensäureester, 1 "öl des Aminosäurederivates sowie 1 KoI des Säurefcir.ders ein.
Die Feaktionszeit liegt zwischen 6 und 2fc Stunden, vorzugsweise tei ID bis 20 Stunden.
Die Aufarbeitung erfolgt vorzugsweise durch Eindampfen im
Vakuum, Aufnehmen in eins der üblichen organischen Lösungsmittel, N'eutralwaschen, gegebenenfalls Heinissn ar. Kieselgel
und Rekristallisation.
Verwendet man für die Reaktion anstelle eines gemischten
Anhydrids von ACE-OH einen aktivierten Ester der allgemeinen Formel (V), so kann die Reaktion der Variante b)
durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
TP 4 . 10 .
909803/008$
ο ο
CH2-C-O-CH2-C-OH
(ACE-OH)
4 HO
(V)
(IV)
R,
(I)
Die als Reaktionspartner verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (V) sind bisher nicht bekannt, können aber
in an sich bekannter Weise durch Umsetzung von 1 Mol ACE-OH und 1 Mol des entsprechend substituierten Phenols in einem
polar aprotischen organischen Lösungsmittel, wie z.B. Tetrahydrofuran, in Gegenwart von 1 Mol eines Carbodiimide, wie
z.B. Dicyclohexycarbodiimid oder Carbonyldiimidazol In etwa 1 1/2-stUndiger Reaktionszeit bei Raumtemperatur erhalten
werden.
TP 4
- 11 -
909808/0085
·> Γ-y ά r~ s— "t >*
2 7 j b D j ;
in Gegenwart von VerdUnnungsnitteln. Als Verdtlnr.ur.5sr.ittel
kommen die für diese Reaktion literaturbekannten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Dimethylformamid, Dioxan, Pyridin oder deren Geinische mit Wasser in Frage.
Soweit Additionssalze von (IV) zu Reaktionen verwendet werden,
erfolgt das Verfahren zweckräßig in Gegenwart von Säuret indem. Beispielhaft seien genannt Alkalihydroxyde, -carbonate oder
starke organische Anine, vorzugsweise Triäthylar.in.
Die Peaktionster.peraturen können in einem gewissen Bereich variiert werden. Normalerweise arbeitet man bei 15-25° C, da
bei niedrigeren Terperaturen die Reaktionszeiten unverhältnisr.äßig verlängert werden, bei höheren Terperaturen jedoch die
Racer.atbildung gefördert wird. Eine gewisse Paceratbildur.g
ist auch bei der Reaktion bei Paunter.peratur nicht auszuschließen.
Das Verfahren wird üblicherweise bei Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsger.äÄen Verfahrens wird
vorzugsweise pro Mol des aktivierten Esters(V) 1 XoI des
Ar.inosäurederivates (IV) eingesetzt. Die Aufarbeitung erfolgt zweckr.Sßigerweise durch Verdiinnen des Ansatzes r.it Wasser,
Aufr.ehren in einem geeigneten organischen Lösungsmittel,
Neutralisieren, Eindampfen und Rekristallisieren aus geeigneten Lösungsmitteln.
Für den Fall, daß die Aminosäurederivate der allgemeinen Formel (VI) esterartig mit ACE-OH verknüpft werden sollen,
kann die Reaktion der Variante c) durch das nachfolgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:
TP 4 - 12 -
909808/0085
H„-C-O-CH,-C-OH
(ACE-OH)
It
HO-CH2-CH-C-P,,
NH
R6
VI
tt
H2-C-O-CH2-C-O-CH2-CH-C-R1,
H,
NH
t
rrCH,-C-0-CH,-C-0-CH,-CH-C-Rü
Jl-CH, NH,
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Serir.derivate der
allgemeinen Fornel (VI) sind bekannt. Die Peakticn erfeist vorzugsweise in Gegenwart von Verdür.nungsnitteln. Als Verdünnungsmittel können polar aprotische organische Lösungsmittel verwendet werden. Beispielhaft seien genannt Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Hexamethylphosphorsäuretriar.id.
Die erfindungsger.äße Reaktion erfolgt vorzugsweise in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels. Beispielhaft seien genannt Dicyclohexylcarbodiimid oder Carbonyldiir.idazol in Gegenwart katalytischer Mengen eines basischen Katalysators, vorzugsweise Natriumhydrid.
TP 4
- 13 -
909808/0085
Die Reaktionstemperaturen können in größerer Breite variiert
werden; üblicherweise arbeitet man zwischen 10 und 40 C, vorzugsweise zwischen 15 und 25 C.
Zweckmäßigerweise bringt man zunächst 1 Mol der ACE-OH mit
1 Mol CarbonyldiimJdazol zur Reaktion und fügt 1 Mol des
Aminosäurederivates erst nach beendeter CO_-Entwicklung
hinzu. Die Aufarbeitung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise durch Eindampfen im Vakuum, Aufnehmen in einen
geeigneten Lösungsmittel und Reinigen an Kieselgel. Die Abspaltung der Aminoschutzgruppe R6 erfolgt nach den in
der Peptidchemie üblichen literaturbekannten Methoden.
Als neue Wirkstoffe seien beispielhaft genannt:
alaninmethylester.
- 14 TP 4
909808/0085
Als ACE sei hier und im weiteren Verlauf der Rest
O O
verstanden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen
Forr.ulierungen überführt werden wie Tabletten, Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen,
Suspensionen, Lösungen, Salben, Gele, Crer.es, Gallerten,
unter Verwendung inerter, nichttoxischer-, pharmazeutisch geeigneter
Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration
von etwa 0,5 bis 90 Gew.-X der Gesar.tmischur.g vorhanden
sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, un den angegebenen
Dosierungsspielraun zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. in Falle der Benutzung
vcn V.'asser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Kilfslösungsr.ittel verwendet werden können.
TP 4 - 15 -
909808/0085
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt: Wasser, nichttoxische organische Lösungsnittel wie Paraffine
(z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche öle (z.B. Erdnuß-/Sesanöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B.
Propyler.glykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe wie
z.B. natürliche Gesteinsr.ehle (z.B. Kaoline, Tcr.erder., Talkun,
Kreide), synthetische Gesteinsr.ehle (z.B. hochdiscerse Kiesel-Saure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, "ilch- und Trauter. = ucker);
Emulgiermittel wie nichtionoger.e und anionische Emulgatoren
(z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäureester, Polyoxyäthyler.-Fettalkohol-Xther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke
und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. "agr.es iumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriunlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral
oder parenteral, lokal, intrar.uskulär oder intravenös.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze wie
Natriumeitrat, Calciur.carbonat und Dicalciumphosphat, zusammen
nit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise
Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, !.'atriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden.
In Falle wäßriger Suspensionen und/oder Elixiere, die für orale
Anwendungen gedacht sind, können die Wirkstoffe außer rr.it den
genannten Hilfsstoffen nit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden.
. 16 _
909808/0085
Für den Fall der parenteralen Anwendung Rönnen Lösungen der
Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägerr.aterialien eingesetzt werden.
Für den Fall der lokalen Anwendung kommen vorzugsweise Lösungen, Emulsionen, Salben, Gele, Crer.es, Aerosole oder Gallerten rät geeigneten vorgenannten Hilfsstoffen in Betracht.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei oraler Applikation Mengen von etwa 1 bis 1OO mg, insbesondere 10 bis 40 mg pro Dosis bei 2- bis 3-maliger täglicher
Verabreichung zur Erzielung wirksamer Ergebnisse einzusetzen, bei rektaler Applikation beträgt die Dosierung etwa 10 bis
2OO, insbesondere 30 bis 80 mg pro Dosis.
- 17 -
909808/008S
Beispiel 1
N-ACE-Serinmethylester
ACE-NH-CH-C-O-CHj
CH2-OH
5 g (0,012 Mol) ACE-OH werden in 50 ral absolutem Tetrahydrofuran gelöst, mit 1,8 ml (0,0131 Mol) Trilthylar.in versetzt,
auf -100C gekühlt und während einer halben Stunde tropfenweise nit 1,7 ml (0,0131 Mol) Chlorair.eisensäure-n-butylester
versetzt. Das so gebildete gemischte Anhydrid ACE-O-COO-r.-C^Hg
kann nicht isoliert werden, da es sich bereits bei Raur.ter.peratur zersetzt. Es wird - wie auch in den weiteren Beispielen ·
in Lösung weiterverarbeitet, indem man 2,05 g (0,0131 !!öl) L-Serinnethylester, gelöst in 20 ml Dimethylformamid und
weitere 1,8 ml Triäthylanin bei -100C in obige Lösung eintropft. Nach einstündigem Rühren bei -100C und weiteren 12-stündigem Stehen bei -l8°C wird der Ansatz bei.3 Torr und
300C eingedampft, der Rückstand in Chloroform gelöst, mit
2 nHCl und dann mit Wasser neutralgewaschen, über Na2SOj,
getrocknet, filtriert und eingedampft. Nach Reinigen an Kieselgel mit einem Gemisch aus Chloroform/Methanol, Eindampfen,
Aufnehmen des Rückstandes in 50 nl Äthanol und Zufügen von
Wasser bis zur beginnenden Kristallisation werden 5,05 g ACE-Serinmethylester (= 82,1 % d.Th.) vom Pp. 880C erhalten.
l° - -2,6 (c * 0,5; Dimethylformamid).
- 18 -
909808/0085
Für C25H25ClN2O8
berechnet: C 58,09 X, H *»,87 X, Cl 6,86 X, N 5,^2 X;
gefunden: C 58,05 X, H UtSk X, Cl 6,75 X, N 5,*»3 X.
In gleicher Weise können hergestellt werden: Beispiel 2
N-ACE-Serin
ACE-NH-CH-COOH
CK2-OH
CK2-OH
nit L-Serin; Fp. 1330C, Ausbeute 70,8 X der Theorie.
Für C011H0,CIN-O« klf = +6,8 (c * 0,5; Dir.ethylform-
2112328 D anid)
berechnet: C 57,32 %, H Ü,6l «, Cl 7,05 S, N 5,57 Sj
gefunden: C 57,22 X, H U,59 S, Cl 7,22 ?, N 5,51 X.
Beispiel
K-ACE-Methionin
K-ACE-Methionin
ACE-NH-CH-COOH
CH2-CH2-S-CH3
Fp. 165°C, Ausbeute 70,1 X der Theorie, [ocj20 r -0,8 (c * 0,5;
Für C26H27ClN3O7S Dimethylformamid
berechnet: C 57,09 X, H U,97 X, Cl 6,M8 X, N 5,12 X, S 5,86 Xj
gefunden: C 57,26 X, H 5,01 X, Cl 6,7* X, N 5,2U X, S 5,97 X.
Beisoiel 4
ACE-NH-CH-COOH
CH.
CH.
* *7»3 (c " °»5i DinethyIfornanid)
- 19 -
909808/0085
berechnet: C 62,23 %, H U,70 *, Cl 6,12 *, Ν «1,81 *;
gefunden: C 62,33 *, H H,70 *, Cl 6,00 *, N »»,78 t.
Beispiel 5
ACE-NK-CH-COOH
CH
sintert bei 12O-15OqC, Ausbeute 65,3 % der Theorie.
Für ΰ,,Η-,οΰΙΝ,Ο, U]n° = ♦ 9,1^ (c = 0,5; Dir.ethylform-32
28 3 7 L JD anid)
berechnet: C 63, BU t, H ι» ,69 %, Cl 5,89 ϊ, Ν 6,95;
gefunden: C 63,76 %, H U,72 X, Cl 5,82 Ϊ, N 6,9" %.
ACE-NH-CH-COOH CH-OH
CH3
CH3
Fp. 1190C, Ausbeute *»7 % der Theorie.f*Cj§° = -0,8 (c = 0,5;
Für C25H25ClN2O8 Dimethylformamid)
berechnet: C 58,09 %, H U,87 %, Cl 6,86 %, N 5,^2 Ϊ;
gefunden: C 57,96 %, H H,8M *» Cl 6,77 ϊ, Ν 5,56 %.
Beispiel 7
N-ACE- Phenylalanin
N-ACE- Phenylalanin
ACE-NH-CH-COOH CH-,
- 20 -
TP 4 909808/0085
berechnet: C 6»»,00 %, H 4,83 %, Cl 6,30 ί, N 4,98 J;
gefunden: C 64,14 *, H 4,83 *, Cl 6,28 *, N 5,06 *.
ACE-NH-CH-COOH CHj
Fp. IHO0C, Ausbeute 48 % der Theorie. [-C^0= -4,6 (c = 0,5;
Fa- C M 'ei N 0 Dinethylforr.ar.id)
berechnet: C 59,20 *, H 4,76 %, Cl 7,28 S, N 5,76 %;
gefunden: C 59,32 *, H 1,83 *, Cl 7,15 %» N 5.73 t.
Beispiel
9
N-ACE-Phenylglyein
ACE-NH-CH-COOH
Für C29H25ClN2O7 (c s 0,5; Dimethylformamid
berechnet: C 63,45 %, H 4,59 t, Cl 6,46 *, N 5,10 S;
gefunden: C 63,6l *, H 4,57 *, Cl 6,44 J, N 5,03 X.
Beispiel 10
ACE-NH-CH-COOH
CH2-O-CH3
Fp. 96°C, Ausbeute 39 % der Theorie. [*ϋη° * ° (c * 0,5; Di-
berechnet: C 58,09 *, H 4,87 *, Cl 6,86 S, N 5,42 ;
gefunden: C 57,89 *, H 4,91 f,
Cl 6,74 *, N 5,46 .
TP 4 - 21 -
909808/0085
ACE-NH-CH-CONH-CH CH--0H
2 - -20.
r-M ^ „ „,., Λ Dimethylformamid)
Für C25H26ClH3O7
berechnet: C 58,20 *, H 5,08 J, Cl 6,87 <» N 8,1« *;
gefunden: C 58,19 S, H 5,16 *, Cl 6,85 %» N 8,13 f.
ACE-O
2 g (0,00U8 Mol) ACE-OH und 1 g (0,0051 Mol) 2,t,5-Trichlor*
phenol werden in 25 r.l Tetrahydrofuran gelöst, nit 1 g
(0,0Ct8 :*ol) Dicyclohexylcarbodiir.id versetzt und 1 1/2 Std.
bei Raur.ter.peratur gerührt. Anschließend wird der ausgefallene Dicyclohexylharr.stoff abgesaugt, die Lösur.g eir.gedar.pft
und r.it 20 nl Äthanol verrieben. Nach beendeter Kristallisation wird abgesaugt und der Kristallbrei nit Xthanol und
Petroläther gewaschen.
Fp. 132-13^0C, Ausbeute 2,3 g s 80,U % der Theorie.
Es handelt sich um ein Zwischenprodukt für die Herstellung der folgenden Verbindungen.
ACE-NH-CH-COOCH, CH2
TP 4 - 22 -
909808/0085
4,86 s (0,02 Mol) L-Histidinnethylesterdihydrochlorid u:id
8,3 nl (0,06 KoI) Triäthylanin werden in 100 r.l Dimethylformamid
gelöst und bei -100C mit 5,67 g (0,02 Mol) der ir. Beispiel
beschriebenen Verbindung versetzt, !.'ach rehrstür.digen Rühren
und Stehen bei Rauir.ter.peratur wird der Ansatz nit Wasser verdünnt und r.ehrfach nit Xthylenchlorid extrahiert. Die ithylenchloridlösung wird r.it r.HCl ausgeschüttelt ur.d nit Wasser
neutralgewaschen. Die organische Phase wird anschließend
über Na2SO14 getrocknet, filtriert und eir.geiar.pft. Der Hückstar.d wird in Chloroforn/Xethar.ol (9:1) an Kieselgel fereinigt.
Fp. 119°C, Ausbeute 3,7 g = 3* 2 der Theorie.
Für C28H27Cl^O7 Wd°= *3'5 (c = 3'5; 3ir.ethylforir.ar.id)
berechnet: C 59,31 *, H U-,80 *, Cl 6,25 %, N 9,89 5;
gefunden: C 59,37 ί, H 5,01 %, Cl 6,l8 ί, Ü 9,82 %.
ACE-NH-CH-COOCH
CH2-OH
analog Beispiel 13 unter Verwendung von L-Serinbenzylester.
Fp. 158-159°C, \j°t\l° = 10,9° (c s 0,5; · . Dinethylfornamid)
Ausbeute 67 % der Theorie.
Für C31H29ClN2O8
berechnet: C 62,78 %, H H,93 %>
Cl 5,98 *, N H.72 S;
gefunden: C 62,93 %, H 5,01 %, Cl 6,15 S, N 4,72 t.
Beispiel
15
O-ACE-M-Boc-Serinr.ethy
!ester
ACE-O-CH5-CH-COOCH,
c « j
NH CH3
COO-C-CH,
CH3
4»15 g (0,01 Mol) ACE-OH werden in 15 ml Tetrahydrofuran
gelöst, mit 1,78 g (0,011 Mol) !,!»-Carbodiinidazol versetzt
und bis zur Beendigung der COg-Entwicklung gerührt.
TP 4 - 23 -
0O98O8/OO8S
In dieser Lösung wird eine Lösung von 2,25 g (0,01 Mol) N-Boc-Serinmethylester in 10 ml Tetrahydrofuran in Gegenwart katalytischer Mengen von Natriumhydrid hinzugegügt
und 7 Stunden bei 35°C gerührt. Anschließend wird die
Lösung bei 3 Torr eingedampft, der Rückstand wird in Äthylacetat aufgenommen und an Kieselgel gereinigt. Die Verbindung ist ein öl. Ausbeute 5,1 g (= 82 % der Theorie).
Beispiel 16
O-ACZ-Serir.r.ethylestertrif luoracetat
KH2 5
Die Verbindung entsteht in bekannter Weise durch Versetzen der Verbindung aus Beispiel 15 nit TrifluoressigsSure.
Fp. 69-7O°C, Ausbeute 65 * der Theorie.
° = «.0,3 (c = 0,5; Dir.ethylforr.ar.id)
Für C25H25ClN2O8 · C2HF3O2
berechnet: C 51,*0 X1 H ft,15 *, Cl 5,62 *, P 9,03 ?, N U1IU *',
gefunden: C 51,52 %, H U,22 %. Cl 5,52 t, F 8,8 Ϊ, N ft,5U
Beispiel 17
O-ACE-N-Boc-SerinSthvlester
ACE-O-CH2-CH-COOC2H5
NH CH3 COO-C-CH, CH3
analog Beispiel 15 aus 10,15 g ACE-OH und 5,7 g Eoc-Serin:
fithylester.
Fp. 99-10O0C, Ausbeute 6,2 g. (Rohprodukt)
Beispiel
l8
0- ACS-Serinäthy
!estertrifluoracetat
ACE-O-CH2-CH-COOC2H5 · P3CCOOH
NH2
TP 4 - 24 -
«09808/0085
Analog Beispiel l6 aus der in Beispiel 17 beschriebenen Verbindung.
Fp. 56-f8°C, [«^Jd0 = ~2*k (c ' °t5; Dinethylforr.anid);
Ausbeute· 77 % der Theorie.
Für C26H2
Für C26H2
berechnet: 52,11 I, H 1,33 f, Cl 5,50 *, F 8,81 *, M 1,31 X
gefunden: 52,21 *, H 1,36 ί, Cl 6,30 Ϊ, F 8,63 %, N 1,37 ί
Beispiel
19
0 0
ACE-MH-CH-C-NH-CH-C-OCh1 CH-
Eine Suspension von 0,005 Mol Phenylalanyltyrosinr.ethylestertrifluoracetat
in 15 ml absolutem Dimethylforr.ar.id wird unter Rühren bei 00C zunächst nit 0,005 XoI Triäthylar.in und r.ach
10 Minuten nit 0,005 Mol ACE-2,1,5-trichlorphenylester versetzt. Nach zweistündigem Rühren, zuletzt bei Raunter.peratur,
wird das Reaktionsgemisch r.it 150 ml Wasser versetzt, dreimal nit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase dreimal
mit nHCl-LÖsung ausgeschüttelt. Anschließend wird die
Lösung nit Wasser neutralgewaschen, über Na2SO1, getrocknet
und eingedampft. Nach Rekristallisation aus Aceton/Petroläther werden 81 % der Theorie an N-ACE-Phenylalanyltyrosinnethyl=
ester von Fp. 131-132°C erhalten.
*Cj3° s -5,2° (c - 0,5; Dimethylformamid).
Für C1J3H38ClN3O9
berechnet: C 61,90 J, H 5,17 *, Cl H,79 *, N 5,68 S;
gefunden: C 61,87 t, H 5,36 %, Cl 5,20 ί, Ν 5,63 %.
TP 4 - 25 -
909808/0085
Beispiel 20
0 OO
CH3 CH2
analog Beispiel 19 mit Glycylalanylphenylalar.inr.ethylesters
hydrochiorid,; Fp. 1U5-1Ü7°C (aus Isopropanol);
|° = -7,2° (c = 0,5; Dir.ethylfornar.id);
berechnet: C 61,32 S, H 5,29 *, Cl 5,03 *, N 7,95 %i
gefunden: C 60,82 %t H 5,38 %, Cl 5,19 Ϊ, N 8,32 %.
Beispiel 21
a) N^-Forryl-'jy-benzyloxycarbonyldiaminobutyry!phenyl =
alarir.hydrazid
53 g (C, 12 Mol) N^-Formyl-N^-benzyloxycarbonyldiaT.inobutyryl =
phenylalaninnethylester werden bei ^O0C in 1*00 r.l Methanol gelöst urd nit 10 g (ca. 0,16 Mol) 80 Xigem Hydrazinhydrat
versetzt, !lach 2U-stündigem Stehen bei Raunter.peratur wird
der ausgefallene Niederschlag abgesaugt, die Mutterlauge auf 50 ml eingeengt und erneut zur Kristallisation gebracht.
Fp. 2O5-2O7°C (aus wäßrigem Dimethylfornar.id);
Ausbeute 50 g * 91 ί der Theorie;
I " -11,5° (c * 2; DimethyIfornamid).
Für C22H27N5O5
berechnet: C 62,57 %, H 6,17 J, N 9,52 J; gefunden: C 62,16 *, H 6,15 %, N 9,65 %.
TP 4 - 26 -
909808/0085
b)
N^-FDrryl-ü^-benzyloxycarbonyldiar.lnobutyrYlPhenylal.anylg
pher.ylalanir.rethy !ester
88,3 g :o,2 !!öl) der vorstehend unter a) beschriebenen Verbindung
werden unter Erwärr.en in 1000 nl Dime thy If orr.ar.id gelöst
und r.it 20 nl Eisessig und i»00 ml nKCl verr.ischt. !lach Abkühlen
auf -100C werden zunächst langsam lU,U g (0,208 KoI)
Katriur.iitrit in 60 nl Wasser und anschließend eine vorge- .
kühlte Lösung von 35,8 g (0,02 Mol) L-Phenylalanir.r.ethylester*
hydrochlorid, gelöst in 200 ml Dimethylformamid, hinzugefügt.
Die Pea^tionslösur.g wird mit etwa 51» g Triäthylar.in neutralgestellt
und 2k Std. in Kühlschrank aufbewahrt, !.'ach Aufschlämmen
r.it doppelter Menge Wasser wird der ausgefallene niederschlag
abfiltriert, nit η Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und aus "ethanol rekristallisiert.
Fp. l79-l8l°C, Mp° = -22,5° (c = 2; Dimethylformamid);
Ausbeute 108 g - 92 % der Theorie.
Für C32K36M11O7
Für C32K36M11O7
berechret: C 65,29 *, H 6,16 t, N 9.52 %;
gefunden: C 65,26 %, H 6,33 %, N 9,6l t.
c) ?J^-3enzyloxycarbonyldianinobutyrylphenylalanylphenyls
alaninrethylesterhydrochlorid
52 g 0,0885 WoI) der vorstehend unter b) beschriebenen Verbindung
werden in 150 ml Methanol und 35 ml η nethanolischer
HCl suspendiert und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die nunir.ehr klare Lösung wird eingedampft und der Rückstand
aus Methanol/Äther rekristallisiert.
Fp. 22O-222°C, Ausbeute 29 g ('5U der Theorie). P° s +1,65 (c * 2; Dimethylformamid)
Fp. 22O-222°C, Ausbeute 29 g ('5U der Theorie). P° s +1,65 (c * 2; Dimethylformamid)
berechnet: C 6l,l»3 I, H 6,32 S, Cl 5.85 S. N 9,32 %\
gefunden: C 61,26 *, H 6,60 S, Cl 5,53 S9 N 9.27 *.
TP A - 27 -
909808/0085
273553?
d) N^ACg-iiy-genzyloxycarbonyldlaninobutyrylPhenylalanyli pher.ylalanirrethylester
0 CH2 CH2
CH2 ° °
CH0-NH-C-O-CH--^
0
analog Beispiel 19 aus vorstehend unter c) beschriebener Verbindung und ACE-2,1»,5-Trichlorphenylester.
° - -20,6 (c s 0,5; Dimethylfornamid)
Für C5-H5
berechr.et: C 65.16 %, H 5,*7 *, Cl 3,70 J, K 7,31 J;
gefunden: C 6K,72 t, H 5,63 *, Cl 3,96 *, N 7,17 f.
- 28 -
909808/0085
Claims (5)
1) Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivate der allgemeinen
Formel
0 0 0 0 0
H2-C-O-CH2-C-X-CH-C- [-ilH-CH-C^j - [jKK-CH-C··] -
r' R n
R2
(D
in welcher
m und η für die Ziffern 0 oder 1 stehen, X für eine -NH- oder -OCHj-Gruppe steht,
R1,R2 und R, gleich oder verschieden sein können und für
ein Wasserstoffatom, eine gegebenenfalls substituierte Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte
Arylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylgruppe, eine gegebenenfalls substi
tuierte Heterocyclusmethylgruppe mit 1 oder 2 Ringen und mit je 5, 6 oder 7 Ringgliedern, in
denen 1 oder 2 Glieder durch Heteroatome ersetzt sein können, und für den Fall, daß m und η für
die Ziffer O stehen,
R1 für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe
R1 für eine Aminogruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe
TP 4 - 29 -
909808/0085
if
oder eine Aralkoxycarbonylgruppe stent»27 35 5 37
R4 für eine Hydroxygruppe oder für eine gegebenenfalls
substituierte Alkoxygruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkoxygruppe, eine Aminogruppe oder
eine gegebenenfalls substituierte Alkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Aralkylaminogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylaminogruppe steht,
sowie deren gegebenenfalls mit Säuren und Basen gebildeten physiologisch verträglichen Salze.
2) Verfahren zur Herstellung von Indolylacetoxyacetylaminoessiqsäure-Derivaten gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
a) [\-(4-Chlorbenzoyl)-S-methoxy-Z-methyl-S-indolylJacetoxyessigsäure (nachfolgend als ACE-OH bezeichnet) mit Chloraneisensäureestern der allgemeinen Formel
0
Cl-C-O-R5 (II),
in welcher
Rr für eine Alkylgruppe steht,
zu gemischten Anhydriden der allgemeinen Formel
0 0 0 H2-C-O-CH2-C-O-C-O-R5
3 (HD»
TP 4 - 30 -
90Ö30Ö/008 5
R- die oben angegebene Bedeutung hat,
umsetzt und diese mit Verbindungen der allgemeinen Formel
0 _ 0 0
H5N-CH-C- I-KH-CH-C-I - f-NH-CH-C-1 -R1. (IV) ,
2 ' L ' ""in1- R Jn H
R1 R2 Rj
in welcher
m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben,
zur Reaktion bringt
oder
b) die Verbindung ACE-OH mit einem entsprechend substituierten Phenol zu einem aktivierten Ester der allgemeinen
Forme1
0 0 . . ^Y
-C-O-CH.-C-o/v O (V),
in welcher
Y für 2 bis 5 Halogenatome, 1 bis 2 Nitrogruppen
oder für mehrere andere Elektronen-anziehende
Gruppen steht,
kondensiert und mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IV), in welcher m, n, R1 bis R4 die oben angeführte Bedeutung haben, umsetzt
oder
TP h
- 31 -
c) für den Fall, daB Hydroxylgruppen enthaltende Amirosäurederivate
esterartig verknüpft werden sollen, die Verbindung ACE-OH mit Verbindungen der allgemeinen Formel
HO-CH2-CK-S-R1,
KH
KH
»6
in welcher
in welcher
R4 die oben angeführte Bedeutung hat und
R^ für eine in der Peptidchemie übliche Aminoschutz
gruppe, beispielsweise für eine Alkoxycarbonyl- oder eine Aralkoxycarbonylgruppe steht, umsetzt
und anschließend den Rest R4 in bekannter Weise
abspaltet
und gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) mit Säuren und Basen in die physiologisch
verträglichen Salze verwandelt.
3) Arzneimittel enthaltend mindestens ein Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivat
gemäß Anspruch 1.
4) Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet,
daß man Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivate
gemäß Anspruch 1 mit inerten nicht toxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
5) Verwendung von Indolylacetoxyacetylaminoessigsäure-Derivaten
zur Behandlung von Entzündungen und rheumatischen Erkrankungen.
TP 4 - 32 -
909808/0085
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