DE3022137C2

DE3022137C2 -

Info

Publication number: DE3022137C2
Application number: DE3022137A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim De Duerr; Hans-Ulrich 4040 Neuss De Fribolin
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1980-06-13
Publication date: 1988-08-11
Also published as: JPS5729356A; JPH0135662B2; DE3022137A1; US4497158A

Description

Das Abfüllen von hochviskosen Füllgütern, wie z. B. öligen oder klebrigen hochviskosen Massen bereitet große Schwierigkeiten. So gibt es in der Nahrungsmittel- oder Arzneimittelindustrie eine große Anzahl von Stoffen, die nicht in Pulverform oder als Lösung vorliegen und sich daher schlecht in eine brauchbare Handelsform überführen lassen. Eine mögliche Handelsform ist ein in Kapseln gefülltes Produkt. Das Abfüllen dieser hochviskosen Massen in Kapseln bereitet jedoch Schwierigkeiten, da diese Stoffe beim Abfüllen stark Fäden ziehen und dadurch eine problemlose Abfüllung nicht erlauben.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, solche hochviskosen Füllgüter in Weichgelatinekapseln zu füllen. Die Weichgelatinekapsel hat jedoch den Nachteil, daß nur flüssige Füllgüter mit überwiegend lipophilem Charakter abgefüllt werden können, da durch wäßrige oder alkoholische Lösungen die Kapselwand angelöst wird bzw. andere negative Veränderungen (z. B. Nachhärten oder Versprödung) erfahren kann. Da das Füllgut flüssig bleibt, kann es zur Entmischung bzw. zur Sedimentation des Füllgutes in der Weichgelatinekapsel führen sowie zu Leakerbildungen speziell an den Nähten der Kapseln. Darüber hinaus sind spezifische Anforderungen an die physikalischen Eigenschaften der Füllgüter, die zur einwandfreien Abfüllung in Weichgelatinekapseln bestimmt sind, zu stellen, weshalb häufig Verkapselungen hochdosierter und in ihrer Konsistenz hochviskosen Produkte in Weichgelatinekapseln nicht möglich sind. Die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist weiterhin technisch sehr aufwendig und ist nur auf Spezialmaschinen möglich. Auch werden für die Kapselherstellung größere Gelatinemengen benötigt als bei Hartkapseln.

Eine bessere Lösung wäre daher die Abfüllung in Hartkapseln. Es hat nicht an Vorschlägen zur Lösung dieses Problems gefehlt. So wurden z. B. pastenförmige oder halbfeste Füllgüter extrudiert und in Kapseln gepreßt (DT-OS 26 12 472) oder in Form von thixotropen Gelen oder Schmelzen, die sich während des Abfüllvorganges wie eine Flüssigkeit, aber innerhalb der Kapselhülle wie Feststoffe verhalten, in Kapseln abgefüllt (EP 1 822, DT-OS 28 38 387, A. CUINE et al., Pharmaz. Industrie 1978, Bd. 40, H. 6, S. 654-657). Um jedoch eine einwandfreie Füllung der Kapseln zu ermöglichen, darf das Füllgut aber bei der Abfülltemperatur keine zu hohe Viskosität haben, muß eine geeignete Oberflächenspannung haben und muß abfüllbar sein, ohne Fäden zu ziehen. Auch muß ein Auslaufen der Kapseln nach dem Schließen zu verhindern sein, ohne daß zusätzliche Arbeitschritte, wie Versiegeln (Banderolierung) der Kapseln notwendig werden.

Bei diesen Verfahren ist jedoch der Viskositätsunterschied der flüssigen zur festen Phase entweder nicht groß genug bzw. der Übergang zu langsam. Bei Schmelzmassen erfolgt darüber hinaus eine zu hohe Temperaturbelastung der Füllgüter im Vorratsbehälter. Solche Verfahren sind deshalb für die Abfüllung auf Hochleistungsmaschinen, vor allem wegen Fadenziehens, Temperaturbelastung im Vorratsbehälter und zu langsamer Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel weniger geeignet.

Es wurde auch versucht, Wirkstoffe in Gegenwart eines Lösungsmittels abzufüllen (Brit. Pat. 7 67 073). Das Lösungsmittel wird dann aus der abgefüllten Kapsel vor dem Verschließen durch Erwärmen verdampft und danach die Kapsel geschlossen. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der untere Kapselteil während des Verdampfungsvorganges senkrecht gehalten werden muß und so lange in der Abfüllmaschine oder einer nachgeschalteten Anlage verbleiben muß, bis das Lösungsmittel abgezogen ist. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels kann es zur Zersetzung der oft empfindlichen Wirkstoffe kommen. Zusätzlich können die zu verdampfenden Lösungsmittel bei den Verdampfungstemperaturen die Kapselwand zerstören. Das gesamte Verfahren ist wegen seiner Kompliziertheit auf den üblichen Anlagen nicht durchführbar.

Aufgabe der Erfindung ist es, ein Verfahren der gattungsgemäßen Art derart weiterzubilden, daß unter Vereinfachung des Verfahrens und unter Vermeidung von Zersetzungen der abzufüllenden Produkte oder Bestandteilen hiervon oder Zerstörung der Kapselwand eine schnellere und schonendere Verarbeitung der Produkte erfolgen kann.

Es wurde nun ein Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen pharmazeutischen Massen in Hartkapseln gefunden, wobei der hochviskosen Masse ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zugesetzt wird, und das Verfahren dadurch gekennzeichnet ist, daß ein bei Normaldruck flüchtiges Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einer solchen Menge verwendet wird, daß das Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und man dieses Produkt aus einer von der Öffnung einer der Hartkapselhälften in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in diese Hartkapselhälfte abfüllt und die gefüllte Hartkapselhälfte in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.

Dabei weist die Düse eine geeignete Öffnung, besonders mit einem Durchmesser von 0,3-1,5 mm, und Form auf.

Für die Füllung eignen sich Mischungen, die aus 10 bis 98% eines hochviskosen Füllgutes und 0,5 bis 10%, insbesondere 0,5 bis 5%, eines Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher galenischer Hilfsstoffe, bestehen.

Das Mischungsverhältnis der einzelnen Stoffe zueinander wird so gewählt, daß Füllgüter mit genügend geringer Viskosität erhalten werden, um aus einem Vorratsbehälter mit üblichen Pumpen gefördert werden können, wobei die Viskosität im Bereich von 1000 bis 100 000 mPa/sec bei einer Temperatur zwischen 20°-110° C liegt. Damit nach dem Abfüllvorgang nicht zu viel Lösungsmittel im Produkt verbleibt und eine schnelle Verfestigung eintritt, sollte nur soviel Lösungsmittel dem Füllgut zugesetzt werden, daß das erhaltene Produkt eine zum Transport gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität bei der üblichen Lagertemperatur, d. h. bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur hat.

Zur Herstellung der gefüllten Kapseln werden die hochviskosen Füllgüter durch Zusatz von flüchtigen Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen in einem Vorratsbehälter in Form von konzentrierten Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen von genügender Fließfähigkeit gehalten und in üblichen Kapselabfüllanlagen mit Flüssigabfüllvorrichtung abgefüllt. Als Abfüllvorrichtung geeignet sind z. B.: Zanasi- und Höflinger und Karg-Anlagen und insbesondere Systeme, die mit hohem Druck und mit speziell gesteuerten Ventilen arbeiten, wie z. B.: Nordson und Dittberner-Anlagen, wobei die Massen unter Druck- und Temperatursteuerung über eine Dosiervorrichtung, in der das Füllgut bei einer kurzen Verweildauer einer höheren Temperatureinwirkung ausgesetzt ist, in die Kapseln abgefüllt werden. Bei dieser Verfahrensweise tritt überraschenderweise keine Verdüsung des Füllgutes sowie keine Verdampfung des Lösungsmittels unter Schäumen auf, wird aber soviel Lösungsmittel verdampft, daß sich das Füllgut im Kapselunterteil augenblicklich verfestigt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ist beeinflußbar insbesondere durch den Düsendurchmesser und durch den Druck bei der Abfüllung, d. h. durch die Fließgeschwindigkeit und damit die Verweilzeit der Lösung zwischen Abfülldüsenaustrittsöffnung und Hartkapseleinlaßöffnung. Vorteilhaft ist insbesondere hoher Druck, da dadurch offensichtlich eine Vergrößerung der Oberfläche des Flüssigkeitsstrahles während des Abfüllvorganges erfolgt und dadurch verstärkte Verdunstung des Lösungsmittels und dadurch wiederum bessere und schnellere Verfestigung des Gutes in der Kapsel erfolgt. Nach der Abfüllung wird durch Aufsetzen des Kapseloberteils die gefüllte Kapsel unmittelbar, d. h. ohne eine Nachbehandlung, der Kapselabfüllanlage entnommen, ohne daß die Gefahr eines Auslaufens besteht.

Die Kapseln können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Überzug versehen werden. Als Überzug dienen die üblichen natürlichen oder synthetischen Lacke, wie z. B. Schellac, Celluloseacetatphathalate, Hydroxymethylcellulosephthalate oder Acrylharze, wie Eudragit (Polyacrylsäure).

Als hochviskose Füllgüter kommen insbesondere Produkte in Frage, wie sie in pharmazeutischen Produkten eingesetzt werden: Pflanzenextrakte, ätherische Öle, Fette, Phospholipide oder andere therapeutisch einsetzbare Substanzen, gegebenenfalls im Gemisch mit lipophilen Substanzen, wie feste oder halbfeste Wachse, wie Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylpalmitat, Wollwachs, Lanolin; oder mit hydrierten Ölen, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl; oder mit natürlichen, halbsynthetischen Triglyceriden und deren Gemische wie Kakaobutter, sowie übliche Suppositorienmassen, z. B. auf Triglyceridbasis, wie Witepsol-Suppositorienmassen (vgl. H.P. FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Bd. 9, S. 548-550 und 632-634); oder mit Fettalkoholen, wie Larylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Wollwachsalkohole; oder mit Cholesterol; oder mit festen Kohlenwasserstoffen, wie Vaseline oder Paraffin solidum; oder mit gesättigten Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; oder mit Emulgatoren, wie ethoxylierte Triglycerzide, polyethoxylierte pflanzliche Öle; oder mit Fettsäurezuckerester, Silikonen, hydrophilen Substanzen, wie Gelatine, Methylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykole vom Molekulargewicht 600 bis 10 000 und deren Mischungen, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und deren Salze. Zur Optimierung des physikalischen Verhaltens der Füllgüter kann der Zusatz bei Raumtemperatur flüssiger, aber nicht flüchtiger Hilfsstoffe, wie z. B. Glycerin, Solketal, Säureamide, wie Dimethylacetamid oder Propylenglykole, fette Öle, wie Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl, Sojaöl, Triglyceridgemisch, Isopropylmyristat, Ethyloleat, Polyethylenglykole vom Molekulargewicht 200-400, oder flüssige Paraffine. Darüber hinaus kann das Abfüllverfahren auch auf Lecithine bzw. Phospholipide angewandt werden.

Als flüchtige Lösungsmittel können z. B. Wasser, Alkohole, wie Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropanol, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Tetrahydrofuran, Ester, wie Methylacetat, Ethylacetet, Essigsäurebutylester, Propionsäuremethylester, Propionsäureethylester oder Kohlenwasserstoffe, wie N-Pentan, N-Hexan, N-Heptan oder Caclohexan, eingesetzt werden. Bevorzugt sind leicht flüchtige, physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel, insbesondere Ethanol.

Beispiel 1

Phosphatidylcholin73 g Witepsol W 3517 g Sojaöl10 g Ethanol 4 g

werden in einem Vorratsbehälter gemischt und unter Rühren auf ca. 40°C erwärmt. Die Lösung wird auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Zanasi AZ 20 L durch die Dosiervorrichtung, die auf 80°C erwärmt wird, in die Kapsel gefüllt mit einer Laufgeschwindigkeit von 12 000 Kapseln je Stunde. Die Mischung verfestigt sich sofort in der Kapsel. Die Kapsel kann geschlossen und der Anlage entnommen werden. Die Zerfallzeit der Kapseln wurde analog der Vorschrift "Zerfallzeit von Tabletten" nach Ph. Eur. III, getestet und lag unter 5 Minuten.

Beispiel 2

Wie Beispiel 1. Die Abfüllung wird hier jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 L vorgenommen.

Beispiel 3

Phosphatidylcholin73 g Witepsol W 3517 g Sojaöl10 g Ethanol 2 g

Ausführung wie Beispiel 1, jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 mit einem Aufsatz zur Flüssigabfüllung mit einem Druckluft-gesteuerten Magnetventil bei einem Abfülldruck von ca. 75 bar. Die Abfülleistung beträgt hier 20 000 Kapseln in der Stunde.

Analog den Beispielen 1 bis 3 werden folgende Mischungen abgefüllt:

Beispiel 4

Phosphatidylcholin73 g Cetalstearylalkohol13 g Polyethylenglykol 40010 g Cetaceum 4 g Ethanol 3 g

Beispiel 5

Phosphatidylcholin73 g Polyethylenglykol 40021,6 g Polyethylenglykol 10 000 5,4 g Ethanol 3 g

Beispiel 6

Indometacin14 g Phosphatidylcholin63 g Witepsol W 3514,5 g Sojaöl 8,5 g Ethanol 2 g

Beispiel 7

Acetylsalicylsäure40 g Phosphatidylcholin40 g Witepsol W 3513 g Sojaöl 7 g Ethanol 5 g

Beispiel 8

7-β-Hydroxyethyltheophyllin10 g Phosphatidylcholin60 g Witepsol W 3515 g Sojaöl14 g DL-α-Tocophenol 1 g Ethanol 2 g

Beispiel 9

Extrakt Hippocastanium54 g Hesperidinmethylchalcon13 g Phosphatidylcholin20 g Witepsol W 35 7 g Sojaöl 6 g Ethanol 3 g

Beispiel 10

Dimethylpolysiloxan84 g Witepsol W 3516 g Ethanol 1 g

Beispiel 11

Polyethylenglykol 20 00066,4 g Polyethylenglykol 60033,6 g Ethanol 4 g

Beispiel 12

Phosphatidylcholin73 g Witepsol W 3517 g Sojaöl10 g Essigsäureethylester 7,5 g

Beispiel 13

Phosphatidylcholin73 g Witepsol W 3517 g Sojaöl10 g Isopropanol 4 g

Beispiel 14

Phosphatidylcholin73 g Witepsol W 3516 g Sojaöl10 g Cholesterin 1 g Ethanol 3 g

Beispiel 15

Durchhydriertes Phosphatidylcholin 8 g Phosphatidylcholin65 g Witepsol W 3516 g Sojaöl10 g Essigsäureethylester 7 g

Claims

1. Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen pharmazeutischen Massen in Hartkapseln, wobei der hochviskosen Masse ein Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch zugesetzt wird, dadurch gekennzeichnet, daß ein bei Normaldruck flüchtiges Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einer solchen Menge verwendet wird, daß das Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und man dieses Produkt aus einer von der Öffnung einer der Hartkapselhälften in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in diese Hartkapselhälfte abfüllt und die gefüllte Hartkapselhälfte in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,5 bis 10% eines flüchtigen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches mit einem Siedepunkt zwischen 25 und 110°C eingesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hartkapseln Hartgelatinekapseln verwendet werden.