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Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit verzögerter Wirkstoffabgabe
in Form von Kapseln Die Erfindung betrifft ein neues, in einfacher Weise durchführbares
Verfahren zur Herstellung von zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneimitteln
mit verzögerter, d. h. über einen längeren Zeitraum erfolgender, Wirkstoffabgabe
in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen-als die Wirkstoffabgabe verzögernde
Einbettungsmasse.
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Pharmazeutische Darreichungsformen mit verzögerter Wirkstoffabgabe
(Retardeffekt), bei denen die eingeschlossenen Wirkstoffe gewöhnlich im gesamten
Gastrointestinaltrakt während eines Zeitraumes von mehreren Stunden freigesetzt
werden, unterscheiden sich grundlegend von magensaftresistenten, darmlöslichen Überzügen,
die das Arzneimittel vor dem Angriff im Magen schützen und die gesamte Menge des
Arzneimittels im wesentlichen auf einmal im Darm freigeben.
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Es ist bekannt, zur Herstellung von pharmazeutischen Darreichungsformen-mit
verzögerter Wirkstoffabgabe in fester Form, wie Tabletten und Kapseln, Wirkstoffe
in einen Wachaträger einzubetten.
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Zwecks Verbesserung der Freisetzung der eingeschlossenen Wirkstoffe
aus dem Waohsträger, d. h. um anfänglich eine hohe (Initialdosis) und sodann über
eine relativ lange Zeitspanne eine langsame Wirkstoffabgabe zu gewährleisten, so
daß z. B. ein gewünschter Arzneimittelspiegel im Blut für etwa 4 bis 12 Stunden
aufrechterhalten wird, ist bereits vorgeschlagen worden, dem Wachs oder Wachsgemisch
einen kleinen Teil eines hydrophilen Kunstwachses, beispielsweise eines Polyäthylenglykolesters
einer Fettsäure mit
12 bis lß Kohlenstoffatomen, zuzusetzen (deutsche
Auslegeschrift 1.219.176).
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Die Herstellung von Arzneimitteln zur peroralen Verabreichung in
Form von Kapseln erfolgt bei den bekannten Verfahren in der Weise, daß das Wachs
oder Wachsgemisch zunächst durch Erwärmen auf eine Temperatur von etwa 85 ° bis
etwa 120 oC geschmolzen wird, in die erhaltene Schmelze der Wirkstoff oder das Wirkstoffgemisch
sowie gegebenenfalls weitere Zusatzstoffe unter Rühren suspendiert werden und die
geschmolzene Masse sodann abgekühlt und mittels einer geeigneten Mühle unter Bildung
von Kügelchen zerkleinert wird.
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Anschließend muß zur Erzielung einer gleichmäßigen korngröße der Kügelchen
gesiebt werden, wozu Siebe zweckmäßiger Größenordnung und Maschenweite erforderlich
sind. Erst nach dem Absieben der groben und feinen Anteile können die Kügelchen
von nunmehr weitgehend gleichmäßiger Korngröße durch übliche Maßnanmen in vorgefertigte
Hartkapsel (Steckkapsel)-Unterteile eingefüllt und diese durch Aufsetzen der entsprechenden
Oberteile verschlossen werden.
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Da beim Füllvorgang neben einer möglichst einheitlichen Korngröße
des Füllgutes die gute Rieselfähigkeit des Materials. eine weitere Voraussetzung
für eine genaue und gleichmaßige Dosierung darstellt und da andererseits die einzufüllenden,
die Wirkstoffe einschließenden Wachskugelchen schon bei wenig von der normalen Raumtemperatur
abweichenden Temperaturen in vielen Fällen zum Verkleben oder Zusammenbacken neigen,
ergibt sich beim Arbeiten nach diesen bekannten Verfahren häufig die Notwendigkeit,
zusätzlich zu den bereits ohnehin erforderlichen Verfahrensschritten eine Vorbehandlung
des Füllgutes mit Gleitmitteln oder Antiklebmitteln vornehmen zu müssen, die diese
Verfahren noch umständlicher und aufwendiger macht.
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Die Aufwendigkeit der bekannten Verfahren zur Herstellung von Arzneikapseln
unter Verwendung von Wachsen oder Wachsgemischen als Einbettungsmasse für die Wirkstoffe
kann auch dadurch nicht wesentlich vereinfacht werden, daß man - wie ebenfalls bereits
vorgeschlagen wurde - das Abkühlen und das Mahlen der Wachs-Wirkstoff-Suspension
in einem Arbeitsgang durch Versprühen vornimmt.
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Die Durchführung dieses Vorschlags erfordert den Einsatz teurer IçIaschinen,
deren Aufstellung relativ viel Raum in Anspruch nimmt. iMafGabe der Erfindung ist
die Schaffung eines wesentlich vereinfacllten, leicht durchzuführenden Verfahrens,
das es gestattet, zur peroralen Verabreichung bestimmte Arzneimittel mit verzögerter
Wirkstoffabgabe in Form von Kapseln unter Verwendung von Wachsen als die Wirkstoffabgabe
verzögernde Einbettungsmasse ohne großen maschinellen Aufwand herzustellen und das
sowohl zur Herstellung gefüllter Hartkapseln, als auch zur Fertigung von Weichkapseln
geeignet ist.
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Eine weitere Aufgabe der Erfindung liegt darin, durch weitgehende
Variation der Zusammensetzung des Wachsträgers die Freisetzungsbedingungen für die
darin eingeschlosseplen Wirkstoffe je nach den gewünschten Zweck besser, gleichmäßiger
oder gestaffelter steuern zu können, als dies bisher bei den bekannten Zusammensetzungen
möglich war.
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Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstelluno
von gefüllten, zur peroralen Verabreichung bestimmten Arzneikapseln mit verzögerter
Wirkstoffabgabe unter Verwendung von WacE-sen als die Wirkstoffabgabe verzögernde
Einbettungsmasse, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Wachs oder Wachsgemisch
aufschmilzt, in die Schmelze den Wirkstoff oder das Wirkstoffg .sch suspendiert
und die so erhaltene Suspension im geschmolenen Zustand entweder: a) in vorgefertigte
Steckkapsel-Unterteile eingießt und auf diese nach erfolgter Abkühlung die Kapsel-Oberteile
aufsetzt oder b) während der Herstellung der Kapseln in oder zwischen bereits vorgeformte
Kapselhälften einspritzt und diese anschließend unter Ausbildung der anderen Kapselhälfte
oder durch Verschweißen der beiden vorgeformten Kapselhälften zur fertigen Kapsel
ausformt Gemäß Verfahrensweise a) kann das Eingießen der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension
bei der Verwendung fertiger Steckkapseln (Hartgelatinekapseln) zweckmäßig in die
in eine geeignete Vorrichtung eingesetzten Kapsel-Unterteile nach dem Prinzip der
Suppositorien-Herstellung vorgenommen werden, d.h. durch Eingießen von Hand oder
durch automatisches Einfüllen mittels passender Kanülen. Das Erstarren der in die
Kapsel-Unterteile eingefüllten geschmolzenen Wachsmischung, das vor dem Aufsetzen
der Kapsel- -
Oberteile erfolgen muß, kann durch Kühlung beschleunigt
werden, vorzugsweise unter Verwendung einer Kühlschleuse oder eines Kühlkanals.
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Diese erfindungsgemäße Verfahrensweise hat gegenüber den bekannten
Verfahren den Vorteil, daß der Herstellungsvorgang von der Bildung der Wachs-Wirkstoff-Suspension
bis zum Verschließen der gefüllten Steckkapseln in nur drei unmittelbar aufeinanderfolgenden
Arbeitsgängen bei vergleichsweise niedrigeren Temperaturen durchgeführt werden kann,
nämlich: 1. Suspendierung des Wirkstoffes oder des Wirkstoffgemisches unter Rühren
in dem geschmolzenen Wachs oder Wachsgemisch bei einer Temperatur von etwa 70 ÖC,
2. Eingießen der Wachs-Wirkstoff-Suspension im geschmolzenen Zustand in die Steckkapsel-Unterteile,
3. Aufsetzen der Kapsel-Oberteile nach erfolgter Erstarrung der Schmelze.
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Gemäß Verfahrensweise b) kann das Einfüllen der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension
auch während der Herstellung der Kapseln (Weichgelatinekapseln) erfolgen, beispielsweise
vor dem Schließen der oberen Naht durch Einspritzen mittels eines Füllkeils zwischen
die gegenüberliegenden, teilweise bereits miteinander verschweißten Kapselhälften,
die zuvor durch gegenläufige Formwalzen aus zwei erwärmten Gelatinefolien ausgestanzt
worden waren (Scherer-Verfahren).
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Anstelle des Einfüllens der geschmolzenen Wachs-Wirkstoff-Suspension
zwischen zwei bereits vorgeformte Kapselhälften kann das Eingießen auch in durch
Saugwirkung aus einer Folie aus Gelatine oder anderem elastischen Material hergestellte
vorgeformte Kapselhälften erfolgen.
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Die Bildung der fertigen Weichkapseln erfolgt dann entweder durch
Verschweißen der beiden vorgeformten, mit der Füllung versehenen Kapselhälften (Scherer-Verfahren)
oder durch Ausbildung der anderen Kapselhälfte zum Abdecken der gefüllten Hälfte
mittels einer Preßform ebenfalls aus einer entsprechenden Folie und anschließende
Ausformung und Verschweizung zur fertigen Kapsel.
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Zur Erzielung der gewünschten verzögerten Wirkstoffabgabe können
für das vorgeschlagene Verfahren physiologisch unbedenkliche Wachse oder wachsartige
Substanzen oder deren Mischungen verwendet werden,
beispielsweise
Naturwachse, wie Bienenwachs, teilsynthetische Wachse, wie höhere Fettalkohole oder
deren Gemische (Cetostearylalkohol) oder hydriertes Rizinusöl, oder vollsynthetische
Wachse, wie PoLyäthylenglykole (Polywachse) oder deren Mono- oder Diester mit Fettsäuren.
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Den Wachsen oder Wachsmischungen können zur Modifizierung ihrer Eigenschaften
kleine Mengen höherer Fettsäuren, wie Stearinsäure, Hartwachse, wie Carnaubawachs,
physiologisch indifferente Kohlenwasserstoffwachse, wie Paraffin, Ceresin, Ozokerit,
mikrokristallines Paraffin und dergl. sowie niedrigmolekulare Polyäthylenglykole
zugesetzt werden. Insbesondere sind für das erfindungsgemäße Verfahren solche Wachse
oder Wachsmischungen geeignet, die einen Schmelzpunkt von etwa 50 0 bis 80 oC aufweisen
und die dazu neigen, bei Abkühlung innerhalb kurzer Zeit zu erstarren. Vorzugsweise
soll das Wachs oder Wachsgemisch jedoch aus einem hydrophilen Kunstwachs, wie einem
Polyäthylenglykol mit wachsartigen Eigenschaften (Polywachs) oder einem Polyäthylenglykolester
einer Fettsäure mit 12 bis 18 Kohlenstoffatomen, bestehen oder zur Beschleunigung
der Wirkstoffabgabe Anteile eines derartigen hydrophilen Kunstwachses enthalten.
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Als Wirkstoffe, die aus dem Wachs oder Wachsgemisch in der Arzneikapsel
verzögert freigesetzt werden, sind für das erfindungsgemaße Verfahren z. B. folgende
geeignet: Antitussiva, wie Codeinum phosphoricum, Analgetica, wie Acetylsalicylsäure,
Pyrazolon-Derivate, Antibiotica, wie Penicillin, Ghloramphenicol, Coronardilatatoren,
wie Pentaerythrityltetranitrat (PETN), Sympathicomimetica, wie Ephedrin-Hydrochlorid.
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Die Freigabebedingungen der in das Wachs oder Wachsgemisch suspendierten
Wirkstoffe können in weiten Grenzen durch Variation der Zusammensetzung des Wachses
oder Wachagemisches, durch Wahl von Art und Menge der Wirkstoffe sowie durch das
Mischungsverhältnis von Wirkstoffen zu Wachs bzw. Wachsgemisch geregelt werden,
je nach der Wirkung, die man im einzelnen Falle zu erzielen wünscht.
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Durch die Verwendung von hydrophilem Kunstwachs sowie durch den Einsatz
von grenzflächenaktiven Substanzen, wie Fettalkoholen oder Fettsäuren, zur Hydrophilierung
lipophiler Bestandteile des Wachs gemisches sind eine Vielzahl von Möglichkeiten
gegeben, die Freigabebedingungen den jeweiligen Bedürfnissen und Erfordernissen
der Therapie weitgehend anzupassen.
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Die Erfindung wird anhand eines Beispiels näher erläutert: Beispiel
Es wurden unter Verwendung von jeweils 50 mg Theophyllin Hartgelatine-Kapseln mit
folgenden Zusammensetzungen gefüllt und deren Freigabebedingungen in künstlichem
Magensaft bestimmt.
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Milligramm pro Kapsel 1. Polyäthylenglykol vom mittl. Mol.-Gew. 12000
(Polywachs 12000) 350 Theophyllin 50 Milligramm pro Kapsel 2. Polyäthylenglykol
vom mittl, Mol.-Gew. 12000 (Polywachs 12000) 175 flüssiges Polyäthylenglykol (Polydiol
400) 135 Stearinsäure 40 Theophyllin 50 Milligramm pro Kapsel 3. Bienenwachs (Cera
alba) 750 Polyäthylenglykol-l 000-distearat 750 Theophyllin 50
Herstellungsweise:
Das jeweilige Wachsgemisch wurde durch Erwärmen auf etwa 60 00. geschmolzen. Das
feingemahlene Theophyllin wurde dann mit etwa der gleichen Menge des geschmolzenen
Wachsgemisches bezogen auf die Theophyllinmenge sorgfältig verrieben und anschließend
mit der restlichen Menge des geschmolzenen Wachagemisches vermengt. Das auf diese
Weise gleichmäßig in dem Wachsgemisch suspendierte Theophyllin zeigte keine Neigung
zur Sedimentation. Die geschmolzene, hochviskose Wachs-Theophyllin-Suspension wurde
dann in die Kapsel-Unterteile eingegossen. Das Erstarren der Schmelze wurde durch
Kühlung beschleunigt, worauf die Kapsel-Unterteile mit der nunmehr erstarrten Fullung
mit den entsprechenden Oberteilen verschlossen wurden.
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Die einzelnen Kapseln wurden zur Ermittlung der Freigabebedingungen
über einen Zeitraum von mehreren Stunden der Einwirkung von künstlichem Magensaft
ausgesetzt. Dabei wurden die aus der Tabelle ersichtlichen unterschiedlichen Freigabewerte
erhalten. In der Tabelle wird die Wirkstoffabgabe in % in Abhängigkeit von der Zeit
anhand der Kurven 1, 2 und 3, die den Zusammensetzungen 1, 2 und 3 entsprechen,
graphisch dargestellt..
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Aus der Tabelle geht hervor, daß je nach Wahl der Zusammensetzung.
des Wachsgemisches für die gleiche Nenge eines gleichen Wirkstoffes stark voneinander
abweichende Freigabewerte erhalten werden können.