DE3022136C2

DE3022136C2 - Verfahren zum Abfüllen von Phospholipide enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln

Info

Publication number: DE3022136C2
Application number: DE3022136A
Authority: DE
Inventors: Manfred Dipl.-Chem. Dr. 5024 Pulheim Dürr; Hans-Ulrich 4040 Neuss Fribolin
Original assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Current assignee: A Nattermann & Cie 5000 Koeln De GmbH
Priority date: 1980-06-13
Filing date: 1980-06-13
Publication date: 1986-07-17
Also published as: ES8203602A1; IE51612B1; BR8103696A; DK152170C; IE811167L; YU43019B; EP0042076A2; EP0042076A3; JPS5729357A; US4497157A; EP0042076B1; ATE12458T1; DK253781A; YU149281A; ZA813720B; ES503018A0; DK152170B; DE3022136A1; MX6928E; AR223444A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen, 16—98 Gew.-% eines Phospholipids enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln.

Phospholipide, insbesondere Phosphatidytcholin, besitzen aufgrund ihrer therapeutischen und ernährungsphysiologischen Anwendung besondere Bedeutung.

Nun sind Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin, aber plastische Massen, die technisch schwer zu verarbeiten und schlecht zu handhaben sind und deshalb in dieser Form einen erheblichen Nachteil besitzen. Will man Phospholipide, insbesondere Phosphatidylcholin dem Körper zum Zwecke der therapeutischen Anwendung zuführen, müssen sie in eine Form gebracht werden, die eine galenische Zubereitung ermöglicht.

Bei den Arzneimitteln wird die feste Form wie Pulver, Pellets, Tabletten oder Kapseln aufgrund ihrer einfachen, genau dosierbaren sowie sicheren peroralen Verabreichung bevorzugt. Die Phospholipide lassen sich jedoch, bedingt durch ihre physikalischen Eigenschaften, wie z. B. schlechtes Fließverhalten oder ölige bzw. klebrige Konsistenz, schlecht zu festen Arzneiformen verarbeiten. Die Stoffe müssen mit entsprechenden Hilfsstoffen und Lösungsmittelzusätzen in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden, deren Anwendung im Hinblick auf Dosierungsgenauigkeit sowie im Hinblick auf ihr Stabilitätsverhalten weniger geeignet ist als die feste Dosierungsform. Man hat ölhaltige Lösungen von Phosphatidylcholin in Gelatinekapseln versucht abzufüllen (DE-OS 27 18 797). Es ist aber wünschenswert, Phospholipid-haltige Präparate selbst in einer festen Dosierungseinheit, z. B. in Kapseln, zu verarbeiten.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, flüssige oder viskose Wirkstoffe in Weichgelatinekapseln zu füllen. Die Weichgelatinekapsel hat jedoch den Nachteil, daß nur flüssige Füllgüter mit überwiegend lipophilem Charakter abgefüllt werden können, da durch wäßrige oder alkoholische Lösungen die Kapselwand angelöst wird bzw. andere negative Veränderungen (z. B. Nachhärten oder Versprödung) erfahren kann. Da das Füllgut flüssig bleibt, kann es zur Entmischung bzw. zur Sedimentation des Füllgutes in der Weichgelaünekapsel führen sowie zu Leakerbildungen speziell an den Nähten der Kapsel. Darüber hinaus sind spezifische Anforderungen an die physikalischen Eigenschaften der Füllgüter, die zur einwandfreien Abfüllung in Weichgelatinekapseln bestimmt sind, zu stellen, weshalb häufig Verkapselungen hochdosierter und in ihrer Konsistenz hochviskoser Produkte in Weichgelatinekapseln nicht möglich sind. Die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist weiterhin technisch sehr aufwendig und ist nur auf Spezialmaschinen möglich. Auch werden für die Kapselherstellung größere Gelatinemengen benötigt als bei Hartkapseln.

Eine bessere Lösung wäre daher die Abfüllung in Hartkapseln. Es hat nicht an Vorschlägen zur Lösung dieses Problems gefehlt So wurden z. B. pastenförmige oder halbfeste Füllgüter extrudiert und in Kapseln gepreßt (DE-OS 26 12 472) oder in Form von thixotropen Gelen oder Schmelzen, die sich während des Abfüllvorganges wie eine Flüssigkeit, aber innerhalb der Kapselhülle wie Feststoffe verhalten, in Kapseln abgefüllt (EP 1822, DE-OS 28 38 387, A. CUlNE et aL, Pharmaz. Industrie 1978, Bd. 40, H. 6, S. 654—657). Um jedoch eine einwandfreie Füllung der Kapsel zu ermöglichen, darf das Füllgut aber bei der Abfülltemperatur keine zu hohe Viskosität haben, muß eine geeignete Oberflächenspannung haben und muß abfüllbar sein, ohne Fäden zu ziehen. Auch muß ein Auslaufen der Kapsel nach dem Schließen zu verhindern sein, ohne daß zusätzliche Arbeitsschritte, wie Versiegeln (Banderolierung) der Kapsei, notwendig werden. Bei diesen Verfahren ist jedoch der Viskositätsunterschied der flüssigen zur festen Phase entweder nicht groß genug bzw. der Übergang zu langsam. Bei Schmelzmassen erfolgt darüber hinaus eine zu hohe Temperaturbelastung der Füllgüter im Vorratsbehälter. Solche Verfahren sind deshalb für die Abfüllung auf Hochleistungsmaschinen, vor allem wegen Fadenziehens, Temperaturbelastung im Vorratsbehälter und zu langsamer Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel weniger geeignet.

Es wurde auch versucht, Wirkstoffe in Gegenwart eines Lösungsmittels abzufüllen (Brit. Pat. 7 67 073). Das Lösungsmittel wird dann aus der abgefüllten Kapsel vor dem Verschließen durch Erwärmen verdampft und danach die Kapsel geschlossen. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der untere Kapselte:! während des Verdampfungsvorganges senkrecht gehalten werden muß und so lange in der Abfüllmaschine oder in einer nachgeschalteten Anlage verbleiben muß, bis das Lösungsmittel abgezogen ist. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels kann es zur Zersetzung der oft empfindlichen Wirkstoffe kommen. Zusätzlich können die verdampfenden Lösungsmittel die Kapselwand zerstören. Das gesamte Verfahren ist wegen seiner Kompliziertheit auf den üblichen Anlagen nicht durchführbar.

Es wurde nun gefunden, daß bei Raumtemperatur hoehviskese, Phospholipid enthaltende Füllgüter in Hartkapseln, insbesondere Hartgelatinekapseln, abgefüllt werden können, wenn man der hochviskosen Masse Ethanol in einer solchen Menge zusetzt, daß eine konzentrierte, aber bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur unter Druck, wie er z. B. von Pumpen erzeugt wird, fließfähige Lösung, Emulsion oder Suspension des Füllgutes erhalten wird, d. h. das Pro-

dukt bei dieser Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt auf den bekannten Abfüllanlagen mit Zusatzeinrichtung zur FlüssigabfüUung und mit erwärmbarer Abfülldüse, & h. aus einer von der Öffnung der einen Hartkapselhälfte in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse geeigneter Öffnung, besonders mit einem Durchmesser von 03—1,5 mm, und Form unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethanols unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapsel abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt

Als Phospholipide kommen natürliche wie synthetische Phospholipide in Frage. Als natürliche Phospholipide (pflanzlichen oder tierischen Ursprungs) kommen insbesondere Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylinosit, Phosphatidylserin, Sphingomyelin, Kephalin, Lysolecithin, Phosphatidylglykol, die z. B. aus der Sojabohne oder Ei gewonnen werden können, und Mischungen dieser Phospholipide in Betracht, z.B. die im Handel erhältlichen Phosphatidylcholine oder Phosphatidylcholin-Mischungen wie

Phospholipon^R100

(98% natürliches Phosphatidylcholin aus Sojabohne)

Phospholipon^R100 H

(98% vollhydriertes Phosphatidylcholin aus Sojabohne)

Phospholipon^R80

(Phospholipide aus der Sojabohne mit 75% Phosphatidylcholin und J 2% Pbosphatidylethanolamin)

Als synthetische Phosphatide komrr -.n z. B. Ditridecanoylphosphatidylcholin, Dihexandecanoylphosphatidylcholin, Dioleylphosphatidylcholin oder Dilinoyiphosphatidylcholin, insbesondere jedoch Dipalmitoylphosphatidylcholin in Frage.

Als weitere physiologisch aktive Substanzen, die den Phospholipiden zugemischi werden können, kommen z. B. in Frage:

Pflanzenextrakte, wie z. B. Chelidonium, Crataegus, Curcuma, Kastanien, Betula, Beerentrauben- oder Sennaextrakte;

fett- oder wasserlösliche Vitamine, wie z. B. Vitamin C, Vitamin A, E, F, B-Komplexe bzw. Bi₂;
ätherische Öle, wie z. B. aus Fenchel, Kümmel, Pfefferminz, Eukalyptus;

Purine, wie z. B. Theophyllin, Theobromin oder Coffein;

Alkaloide, wie z. B. Chinidin, Ephedrin, Codein, Atropin, Papaverin, Morphine, Reserpin, Strychnin, Mutterkornalkaloide, besonders Ergotamin, ErgocrisVm oder Ergocornin, Raubasin;
Gallensäuren, wie z. B. Desoxychlorsäure oder Taurocholsäure;
Saponine, wie z. B. Aescin;

Hormone, wie z. B. Methyltestosteron oder Ethinylöstrandiol;

Sulfonamide oder Antibiotika, wie z. B. Penicillin oder Cephalosporine;

Glykoside, wie z. B. Herzglykoside, besonders Digoxin, Digitoxin oder Strophantin;
nichtsteroidale Antirheumatika, wie z. B. Acetylsalicylsäure oder Indometacin
oder andere pharmazeutisch relevante Stoffe.

Als pharmazeutisch inerte Trägerstoffe kommen die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe in Frage, wie z. B. Wachse; hydrierte Öle; natürliche, halbsynthetische oder synthetische Triglyceride und deren Gemische, wie Kakaobutter, sowie übliche Suppositorienmassen, z. B. auf Triglyceridbasis, wie z. B. Witepsol-Suppositorienmassen (vgL H. P. FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Bd. 9, S. 548—550 und 632—634); Fettalkohole; feste

ίο Kohlenwasserstoffe, wie Vaseline oder Paraffin solidum; gesättigte Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure. Stearinsäure; Emulgatoren, wie ethoxylierte Triglyceride, polyethoxylierte pflanzliche Öle; Fettsäurezuckerester, Silikone, Gelatine, Methylcellulose, Hydroxypropoxycellulose, Hydroxypropylcellulose, Polyethylenglykole, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und deren Salze.

Für die Abfüllung eignen sich Produkte, die Ethanol in einer Menge entsprechend 0,5 bis 10%, insbesondere 0,5 bis 5%, der eingesetzten hochviskosen Masse enthalten.

Das Mischungsverhältnis der einzelnen Stoffe zueinander wird so gewählt, daß Füllgüter mit genügend geringer Viskosität erhalten werden, die aus einem Vorratsbehälter mit üblichen Pumpen gefördert werden können, wobei die Viskosität im Bereich von 10 000 bis lOOOOOmPa/sec bei emer Temperatur zwischen 20° — 110⁰C liegt Damit nach dem Abfüll Vorgang nicht zuviel Ethanol im Produkt verbleibt und eine schnelle Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel eintritt, sollte nur soviel Ethanol dem Füllgut zugesetzt werden, daß das erhaltene Produkt eine zum Transport genügend geringe oder wenig geringere Viskosität bei der üblichen Legertemperatur, d. h. bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur hat

Zur Herstellung der gefüllten Kapseln werden die Füllgüter durch Zusatz von Ethanol bei niedrigen Temperaturen in einem Vorratsbehälter in Form von Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen von genügender Fließfähigkeit gehalten und in üblichen Kapselabfüllanlagen mit Flüssigabfüllvorrichtung abgefüllt Als Abfüllvorrichtung geeignet sind z. B. Zanasi- und Höflinger und Karg-Anlagen und insbesondere Systeme, die mit hohem Druck und mit speziell gesteuerten Ventilen arbeiten, wie z. B. Nordson und Dittberner-Anlagen, wobei die Massen unter Druck- und Temperatursteuerung über eine Dosiervorrichtung, in der das Füllgut bei einer kurzen Verweildauer einer höheren Temperatureinwirkung ausgesetzt ist, abgsfüllt werden. Bei dieser Verfahrensweise tritt überraschenderweise keine Verdüsung des Füllgutes sowie keine Verdampfung des Lösungsmittels unter Schäumen auf, wie es bei ethanolischen Lösungen von Lecithinen bekannt ist (vgl. z. B. Fette-Seifen-Anstrichmittel 78 (1976) S. 127). Es wird aber soviel Ethanol verdampft, daß sich das Füllgut im Kapseluntertei! augenblicklich verfestigt. Die Verdampfung des Ethanols ist beeinflußbar, insbesondere durch den Düsendurchmesser und durch den Druck bei der Abfüllung, d. h. durch die Fließgeschwindigkeit und damit die Verweilzeit des Produktes zwischen Abfülldüsenaustrittsöffnung und Hartkapseleinlaßöffnung, Vorteilhaft ist insbesondere hoher Druck, da dadurch offensichtlich eine Vergrößerung der Oberfläche des Flüssigkeitsstrahles während des Abfüllvorganges erfolgt und da- durch verstärkte Verdunstung des Ethanols und dadurch wiederum bessere und schnellere Verfestigung des Gutes in der Kapsel erfolgt. Nach der Abfüllung wird durch Aufsetzen des Kapseloberteils die gefüllte

ff -V₁

Kapsel unmittelbar, d.h. ohne eine Nachbehandlung, Beispiel 6: der Kapselabfüllanlage entnommen, ohne daß die Gefahr eines Auslaufens besteht

Die Kapseln können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Oberzug versehen werden. Als Oberzug dienen die üblichen natürlichen oder synthetischen Lacke, wie z. B. Schellac, Celluloseacetatphthalate, Hydroxymethylceiiulosephthalate oder Acrylharze, wieEudragit(Polyacrylsäuren). Beispiel 7:

Indometacin

Phosphatidylcholin

WitepsolW35

Sojaöl

Ethanol

Beispiel 1:

10

Phosphatidylcholin

WitepsolW35

Sojaöl

Ethanol

73 g

17 g

10 g

4g

Beispiel 3:

Phosphatidylcholin

WitepsolW35

Sojaöl

Ethanol

73 g

17g

10g

2g

Beispiel 4:

Phosphatidylcholin
Cetylstearylalkohol
Polyethylenglykol 400
Cetaceum
Ethanol

Beispiel 5:

Phosphatidylcholin
Polyethylenglykol 400
Polyethylenglykol 10 000
Ethanol

73 g

13 g

10g

4g

3g

73 g 21,6 g

5,4 g

3g

15 Acety !salicylsäure

Phosphatidylcholin

WitepsoIW35

Sojaöl

Ethanol

werden in einem Vorratsbehälter gemischt und unter Rühren auf ca. 40° C erwärmt Die Lösung wird auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Zanasi AZ 20 L durch die Dosiervorrichtung, die auf 80⁰C erwärmt wird, in die Kapsel gefüllt mit einer Laufgeschwindigkeit von 12 000 Kapseln je Stunde. Die Mischung verfestigt sich sofort in der Kapsel. Die Kapsel kann geschlossen und der Anlage entnommen werden. Die Zerfallzeit der Kapseln wurde analog der Vorschrift »Zerfallzeit von Tabletten« nach Ph. Eur. III, getestet und lag unter 5 Minuten.

Beispiel 2:

Wie Beispiel 1. Die Abfüllung wird hier jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 L vorgenommen.

Beispiel 8:

7-^-Hydroxyethyltheophyllin
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl

DL-ar-Tocophenol
Ethanol

25

Beispiel 9:

Extrakt Hippocastani
Hesperidinmethylchalcon
Phosphatidylcholin
WitepsolW35
Sojaöl
Ethanol

Beispiel 10:

Phosphatidylchofin
Ethanol

Beispiel 11:

Ausführung wie in Beispiel 1, jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 mit einem Aufsatz zur Flüssigabfüllung mit einem Druckluft-gesteuerten Magnetventil bei einem Abfülldruck von ca. 75 bar. Die Abfülleistung beträgt hier 20 000 Kapseln in der Stunde.

Analog den Beispielen 1 bis 3 werden folgende Mischungen abgefüllt: so

Phosphatidylcholin

WitepsolW35

Sojaöl Cholesterin

Ethanol

60

65 Hg 63 g

2g

40 g

13g

7g

5g

10 g

60 g

15 g

14 g

Ig

2g

54g

13 g 20 g

7g 6g 3g

100 g 6g

73 g 16g 10g

Ig 3 a

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zum Abfüllen von 10 bis 98 Gew.-°/o eines Phospholipids enthaltenden pharmazeutischen Massen in Hartkapseln, dadurch gekennzeichnet, daß der bei Raumtemperatur hochviskosen Masse Ethylalkohol in einer solchen Menge zugesetzt wird, daß das erhaltene Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zum Transport durch Pumpen gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt aus einer von der Öffnung der Hartkapsel in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des Ethylalkohols unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapseln abgefüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschlossen wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß das Ethanol in einer Menge entsprechend 0,5 bis 10% des Gewichts der eingesetzten hochviskosen Masse zugesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hartkapseln Hartgelatinekapseln verwendet werden.