DE3022137A1 - Verfahren zum abfuellen von bei raumtemperatur hochviskosen pharmazeutischen massen in hartkapseln - Google Patents

Description

Anmelder: A. Nattermann & Cie GmbH
Nattermannallee 1
5000 Köln 30

Titel: Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen pharmazeutischen Massen in Hartkapseln

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen pharmazeutischen Massen in Hartkapseln gemäß den Ansprüchen 1 bis 3.

Das Abfüllen von hochviskosen Füllgütern, wie z.B. öligen oder klebrigen hochviskosen Massen bereitet große Schwierigkeiten. So gibt es in der Nahrungsmittel- oder Arzneimittelindustrie eine große Anzahl von Stoffen, die nicht in Pulverform oder als Lösung vorliegen und sich daher schlecht in eine brauchbare Handelsform überführen lassen. Eine mögliche Handelsform ist ein in Kapseln gefülltes Produkt. Das Abfüllen dieser hochviskosen Massen in Kapseln bereitet jedoch Schwierigkeiten, da diese Stoffe beim Abfüllen stark Fäden ziehen und dadurch eine problemlose Abfüllung nicht erlauben.

Es hat nicht an Versuchen gefehlt, solche hochviskosen Füllgüter in Weichgelatinekapseln zu füllen. Die Weichgelatinekapsel hat jedoch den Nachteil, daß nur flüssige Füllgüter mit überwiegend lipophilem Charakter abgefüllt werden können, da durch wässrige oder alkoholische Lösungen die Kapselwand

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angelöst wird bzw. andere negative Veränderungen (z.B. Nachhärten oder Versprödung) erfahren kann. Da das Füllgut flüssig bleibt, kann es zur Entmischung bzw. zur Sedimentation des Füllgutes in der Weichgelatinekapsel führen sowie zu Leakerbildungen speziell an den Nähten der Kapseln. Darüber hinaus sind spezifische Anforderungen an die physikalischen Eigenschaften der Füllgüter, die zur einwandfreien Abfüllung in Weichgelatinekapseln bestimmt sind, zu stellen, weshalb häufig Verkapselungen hochdosierter und in ihrer Konsistenz hochviskosen Produkte in Weichgelaintekapseln nicht möglich sind. Die Herstellung von Weichgelatinekapseln ist weiterhin technisch sehr aufwendig und ist nur auf Spezialmaschinen möglich. Auch werden für die Kapselherstellung größere Gelatinemengen benötigt als bei Hartkapseln.

Eine bessere Lösung wäre daher die Abfüllung in Hartkapseln. Es hat nicht an Vorschlägen zur Lösung dieses Problems gefehlt. So wurden z.B. pastenförmige oder halbfeste Füllgüter extrudiert und in Kapseln gepreßt (DT-OS 26 12 472) oder in Form von thixotropen Gelen oder Schmelzen, die sich während des AbfüllVorganges wie eine Flüssigkeit, aber innerhalb der Kapselhülle wie Feststoffe verhalten, in Kapseln abgefüllt (EP 1892, DT-OS 28 38 387, A.CUINE et al., Pharmaz. Industrie 1978, Bd. 40, H.6, S. 654-657). Um jedoch eine einwandfreie Füllung der Kapseln zu ermöglichen, darf das Füllgut aber bei der Abfül!temperatur keine zu hohe Viskosität haben, muß eine geeignete Oberflächenspannung haben und muß abfüllbar sein, ohne Fäden zu ziehen. Auch muß ein Auslaufen der Kapseln nach dem Schließen zu verhindern sein, ohne daß zusätzliche Arbeits· schritte, wie Versiegeln (Banderolierung) der Kapseln notwendig werden.

Bei diesen Verfahren ist jedoch der Viskositätsunterschied der flüssigen zur festen Phase entweder nicht groß genug bzw.

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der Obergang zu langsam. Bei Schmelzmassen erfolgt darüber hinaus eine zu hohe Temperaturbelastung der Füllgüter im Vorratsbehälter. Solche Verfahren sind deshalb für die Abfüllung auf Hochleistungsmaschinen,vor allem wegen Fadenziehens, Temperaturbelastung im Vorratsbehälter und zu langsamer Verfestigung des Füllgutes in der Kapsel weniger geeignet.

Es wurde auch versucht, Wirkstoffe in Gegenwart eines Lösungsmittels abzufüllen (Brit. Pat. 767 073). Das Lösungsmittel wird dann aus der abgefüllten Kapsel vor dem Verschließen durch Erwärmen verdampft und danach die Kapsel geschlossen. Der Nachteil dieses Verfahrens ist, daß der untere Kapsel teil während des Verdampfungsvorganges senkrecht gehalten werden muß und so lange in der Abfüllmaschine oder einer nachgeschalteten Anlage verbleiben muß, bis das Lösungsmittel abgezogen ist. Durch das Verdampfen des Lösungsmittels kann es zur Zersetzung der oft empfindlichen Wirkstoffe kommen. Zusätzlich, können die zu verdampfenden Lösungsmittel bei den Verdampfungstemperaturen die Kapselwand zerstören. Das gesamte Verfahren ist wegen seiner Kompliziertheit auf den üblichen Anlagen nicht durchführbar.

Es wurde nun gefunden, daß bei Raumtemperatur hochviskose Füllgüter überraschenderweise in Hartkapseln, insbesondere in Hartgelatinekapseln, abgefüllt werden können, wenn man, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher galenischer Hilfsstoffe, der hochviskosen Masse ein bei Normaldruck flüchtiges Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einer solchen Menge zusetzt, daß eine konzentrierte, aber bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur unter Druck, wie er z.B. von Pumpen erzeugt wird, fließfähige Lösung, Emulsion oder Suspension des Füllgutes erhalten wird, d.h. das Produkt bei dieser Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und dieses Produkt

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auf den bekannten Abfüllanlagen mit Zusatzeinrichtung zur Flüssigabfüllung und mit erwärmbarer Abfülldüse, d.h. aus einer von der öffnung der Hartkapsel in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse geeigneter öffnung, besonders mit einem Durchmesser von 0,3 - 1,5 mm,und Form unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapsel abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.

Für die Füllung eignen sich Mischungen, die aus 10 bis 98 % eines hochviskosen Füllgutes und 0,5 bis 10 %, insbesondere 0,5 bis 5 %_t eines Lösungsmittels oder Lösungsmittel gemisches, gegebenenfalls unter Zusatz üblicher galenischer HilfsStoffe, bestehen.

Das Mischungsverhältnis der einzelnen Stoffe zueinander wird so gewählt, daß Füllgüter mit genügend geringer Viskosität erhalten werden, um aus einem Vorratsbehälter mit üblichen Pumpen gefördert werden können, wobei die Viskosität im Bereich von 1.000 bis 100.000 mPa/sec bei einer Temperatur zwischen 20° - HO⁰C liegt. Damit nach dem Abfall Vorgang nicht zu viel Lösungsmittel im Produkt verbleibt und eine schnelle Verfestigung eintritt, sollte nur soviel Lösungsmittel dem Füllgut zugesetzt werden, daß das erhaltene Produkt eine zum Transport gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität bei der üblichen Lagertemperatur, d. h. bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur hat.

Zur Herstellung der gefüllten Kapseln werden die hochviskosen Füllgüter durch Zusatz von flüchtigen Lösungsmitteln bei niedrigen Temperaturen in einem Vorratsbehälter in Form von konzentrierten Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen von genü-

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gender Fließfähigkeit gehalten und in üblichen Kapselabfüllanlagen mit Flüssigabfüllvorrichtung abgefüllt. Als Abfüllvorrichtung geeignet sind z.B.: Zanasi- und Höflinger und Karg-Anlagen und insbesondere Systeme, die mit hohem Druck und mit speziell gesteuerten Ventilen arbeiten, wie z.B.: Nordson und Dittberner-Anl agen, wobei die Massen unter Druck- und Temperatursteuerung über eine Dosiervorrichtung, in der das Füllgut bei einer kurzen Verweildauer einer höheren Temperatureinwirkung ausgesetzt ist, in die Kapseln abgefülIt.werden . Bei dieser Verfahrensweise tritt überraschenderweise keine Verdüsung des Füllgutes sowie keine Verdampfung des Lösungsmittels unter Schäumen auf, wird aber soviel Lösungsmittel verdampft, daß sich das Füllgut im Kapselunterteil augenblicklich verfestigt. Die Verdampfung des Lösungsmittels ist beeinflußbar insbesondere durch den Düsendurchmesser und durch den Druck bei der Abfüllung, d.h. durch die Fließgeschwindigkeit und damit die Verweilzeit der Lösung zwischen Abfülldüsenaustrittsöffnung und Hartkapseleinlaßöffnung. Vorteilhaft ist insbesondere hoher Druck, da dadurch offensichtlich eine Vergrößerung der Oberfläche des Flüssigkeitsstrahles während des Abfüllvorganges erfolgt und dadurch verstärkte Verdunstung des Lösungsmittels und dadurch wiederum bessere und schnellere Verfestigung des Gutes in der Kapsel erfolgt. Nach der Abfüllung wird durch Aufsetzen des Kapseloberteils die gefüllte Kapsel unmittelbar, d. h. ohne eine Nachbehandlung,der Kapselabfüllanlage entnommen, ohne daß die Gefahr eines Auslaufens besteht.

Die Kapseln können gegebenenfalls mit einem magensaftresistenten Oberzug versehen werden. Als Oberzug dienen die üblichen natürlichen oder synthetischen Lacke, wie z.B. Schellac, CeI-luloseacetatphathalate, Hydroxymethylcellulosephthalate oder Acrylharze, wie Eudragit (Polyacrylsäure).

Als hochviskose Füllgüter kommen insbesondere Produkte in Frage, wie sie in pharmazeutischen Produkten eingesetzt wer-

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den: Pflanzenextrakte, ätherische öle, Fette, Phospholipide oder andere therapeutisch einsetzbare Substanzen, gegebenenfalls im Gemisch mit lipophilen Substanzen, wie feste oder halbfeste Wachse, wie Bienenwachs, Carnaubawachs, Cetylpalmitat, Wollwachs, Lanolin; oder mit hydrierten ölen, wie Erdnußöl, Baumwollsamenöl, Rizinusöl; oder mit natürlichen, halbsynthetischen Triglyceriden und deren Gemische wie Kakaobutter, sowie übliche Suppositorienmassen, z. B. auf Triglyceridbasis, wie Witepsol-Suppositorienmassen (vgl. H.P. FIEDLER, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete, 1971, Bd. 9, S. 548-55o und 632-634); oder mit Fettalkoholen, wie Larylalkohol, Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Wollwachsalkohole; oder mit Cholesterol; oder mit festen Kohlenwasserstoffen, wie Vaseline oder Paraffin solidum; oder mit gesättigten Fettsäuren, wie Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure; oder mit Emulgatoren, wie ethoxylierte Triglycerzide, polyethoxylierte pflanzliche öle; oder mit Fettsäurezuckerester, Silikonen, hydrophilen Substanzen, wie Gelatine, Methyl cellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Polyethylenglykole vom Molekulargewicht 600 bis 10.000 und deren Mischungen, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polyacrylsäure und deren Salze. Zur Optimierung des physikalischen Verhaltens der Füllgüter kann der Zusatz bei Raumptemperatur flüssiger, aber nicht flüchtiger Hilfsstoffe, wie z.B. Glycerin, Solketal; Säureamide, wie Dimethylacetamid oder Propylenglykole; fette öle, wie Olivenöl, Erdnußöl, Rizinusöl, Sojaöl, Trigylceridgemisch, Isopropyl myristat, Ethyloleat, Polyethylenglykole vom Molekulargewicht 200 - 400, oder flüssige Paraffine. Darüber hinaus kann das Abfüllverfahren auch auf Lecithine bzw. Phospholipide angewandt werden.

Als flüchtige Lösungsmittel können z.B. Wasser, Alkohole, wie* Methanol, Ethanol, Propylalkohol, Isopropanol; halogenierte

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Kohlenwasserstoffe; Ketone, wie Aceton oder Methylethylketon, Tetrahydrofuran; Ester, wie Methylacetat, Ethylacetet, Essigsäurebuty!ester, Prop i ons au reme thy !ester, Propionsäureethylester oder Kohlenwasserstoffe, wie N-Pentan, N-Hexan, N-Heptan oder Caclohexan, eingesetzt werden. Bevorzugt sind leicht flüchtige, physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel, insbesondere Ethanol .

Beispiel	1:	73 g
Phosphat!	dylcholin	17 g
Witepsol	W 35	10 g
Sojaöl		4 g
Ethanol

werden in einem Vorratsbehälter gemischt und unter Rühren auf ca. 4O⁰C erwärmt. Die Lösung wird auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Zanasi AZ 20 L durch die Dosiervorrichtung, die auf 8O⁰C erwärmt wird, in die Kapsel gefüllt mit einer Laufgeschwindigkeit von 12.000 Kapseln je Stunde. Die Mischung verfestigt sich sofort in der Kapsel. Die Kapsel kann geschlos· sen und der Anlage entnommen werden. Die Zerfallzeit der Kapseln wurde analog der Vorschrift "Zerfallzeit von Tabletten" nach Ph. Eur. III, getestet und lag unter 5 Minuten.

Beispiel 2:

Wie Beispiel 1. Die Abfüllung wird hier jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 L vorgenommen .

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-At-

Beispiel 3:

•Phosphatidylcholin Uitepsol W 35 Sojaöl
Ethanol

Ausführung wie Beispiel I₁ jedoch auf einer Kapselabfüllanlage des Typs Höflinger u. Karg GKF 330 mit einem Aufsatz zur Flüssigabfüllung mit einem Druckluft-gesteuerten Magnetventil bei einem Abfülldruck von ca. 75 bar. Die Abfülleistung beträgt hier 20.000 Kapseln in der Stunde.

73	g
17	g
10	g
2	g

Analog den Beispielen 1 bis	3 werden folgende Mischungen	g
abgefüllt:		g
Beispiel 4:		g
Phosphatidylcholin	73	g
Cetalstearyl alkohol	13	g
Polyethylenglykol 400	10
Cetaceum	4	g
Ethanol	3	g
Beispiel 5:		g
Phosphatidylcholin	73	g
Polyethylenglykol 400	21,6
Polyethylenglykol 10 000	5,4	g
Ethanol	3	g
Beispiel 6:		g
Indometacin	14	g
Phosphatidylcholin	63	g
Witepsoi W 35	14,5
Sojaöl	8,5
Ethanol	2

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Beispiel 7:

Acetyl salicylsäure	40 g
Phosphat!dylcholin	40 g
Witepsol W 35	13 g
Sojaöl	7 g
Ethanol	5 g
Beispiel 8:
7-ß-Hydroxyethyltheophyl1 in	10 g
Phosphat!dylcholin	60 g
Witepsol W 35	15 g
Sojaöl	14 g
DL-^-Tocophenol	ι g
Ethanol	2 g
Beispiel 9:
Extrakt Hippocastanium	54 g
Hesperidinmethyichaicon	13 g
Phosphat!dylcholin	20 g
Witepsol W 35	7 g
Sojaöl	6 g
Ethanol	3 g
Beispiel 10:
Dimethyl polysiloxan	84 g
Witepsol W 35	16 g
Ethanol	ι g
Beispiel 11:
Polyethylenglykol 20 000	66,4 g
Polyethylenglykol 600	33,6 g
Ethanol	4 α

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Beispiel 12:

Phosphat!dylcholin	73 g
Witepsol W 35	17 g
Sojaöl	10 g
Essigsäureethylester	7,5 g
Beispiel 13:
Phosphatidylcholin	73 g
Witepsol W 35	17 g
Sojaöl	10 g
Isopropanol	4 g
Beispiel 14:
Phosphatidylcholin	73 g
Witepsol W 35	16 (j
Sojaöl	10 g
Cholesterin	ι g
Ethanol	3 g
Beispiel 15:

Durchhydriertes Phosphatidylcholin 8 g

Phosphatidylcholin 65 g

Witepsol W 35 16 g

Sojaöl 10 σ

Essigsäureethylester 7 g

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Claims (3)

Anmelder: A. NATTERMANN & CIE GMBH Nattermannallee 1 5000 Köln 1 Titel: Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen pharmazeutischen Massen in Hartkapseln Patentansprüche:

1.\Verfahren zum Abfüllen von bei Raumtemperatur hochviskosen "" 'pharmazeutischen Massen in Hartkapseln, dadurch g ekennzei chnet, daß der hochviskosen Masse ein bei Normaldruck flüchtiges Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch in einer solchen Menge zugesetzt wird, daß das Produkt eine bei Raumtemperatur oder schwach erhöhter Temperatur zum Transport unter Druck gerade genügend geringe oder wenig geringere Viskosität hat, und man diese Lösung aus einer von der öffnung einer der Hartkapselhälften in üblichem Abstand entfernt angeordneten Düse unter Erwärmen auf eine Temperatur nahe dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels bzw. Lösungsmittelgemisches unter Druck auf das Produkt vor dem Austritt aus der Düse in die Hartkapsel abfüllt und die Hartkapsel in üblicher Weise mit der anderen Hartkapselhälfte verschließt.

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ORIGINAL INSPECTED

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2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß 0,5 bis 10 % eines flüchtigen Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemischs mit einem Siedepunkt zwischen 25 und HO⁰C eingesetzt wird.

3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Hartkapseln Hartgelatinekapseln verwendet werden.

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