DE3021785C2

DE3021785C2 -

Info

Publication number: DE3021785C2
Application number: DE3021785A
Authority: DE
Inventors: Giuseppe Mailand/Milan It Quadro
Original assignee: Lpb Istituto Farmaceutico SpA Cinisello Balsamo Mailand/milano It
Current assignee: Lpb Istituto Farmaceutico SpA Cinisello Balsamo Mailand/milano It
Priority date: 1979-06-14
Filing date: 1980-06-10
Publication date: 1988-04-28
Also published as: MX5881E; ES8104799A1; JPS568366A; CH646692A5; DE3021785A1; NL8003465A; GB2051801B; IT1121574B; IT7923571A0; FR2459232B1; AR223223A1; JPS5745431B2; FR2459232A1; GB2051801A; ES492397A0; BE883804A

Description

In einer Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf und gibt an eine neue Verbindung mit laxierender Wirkung, und zwar Bis-[p-(1-ethoxy-ethoxy)phenyl]-2-pyridylmethan mit der Strukturformel (I)

Weiter betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Komposition mit der Verrbindung (I) als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), wobei Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan nach Strukturformel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird mit Ethylvinylether nach folgendem Schema:

Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan selbst läßt sich leucht gewinnen, beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden Diacetoxyderivats, das im Handel erhältlich ist.

Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Ethylvinylether findet vorzugsweise zwischen 0°C und 60°C statt, am besten zwischen 10°C und 30°C. Als Katalysator kann eine beliebige anorgansiche Säure dienen (beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure), oder eine organische Sulfosäure oder schließlich auch ein stark saures Harz. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Schwefelsäure statt.

Zweckmäßigerweise wird in inerten Lösungsmitteln gearbeitet, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel erläutert:

Beispiel a) Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan

48 g Bis-(p-acetoxyphenyl)-2-pyridylmethan werden in 300 ml Methanol suspendiert. Dann werden 23 g in 100 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid zugefügt. Das Gemisch wird auf 50°C erwärmt. Das ungelöste Produkt geht schnell in Lösung. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, das Methanol wird unter Vakuum verdampft, und 200 ml Wasser und anschließend 103 ml 5n Salzsäure werden zugefügt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise ergeben sich 35 g Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridyl- methan (II).

b) Bis-[p-(1-ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2-pyridylmethan

14 g des Dihydroxyderivats (II) werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspensiert. Hinzugefügt werden 40 ml Ethylvinyläther und ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Nach dieser Zeit ist die gesamte ungelöste Substanz in Lösung gegangen.

Das Lösungsmittel wird bei Unterdruck verdampft, der Rest in 250 ml Wasser, das 2 g Natriumhydroxid enthält, aufgenommen, und das Gemisch wird mit Diethyläther extrahiert. Nach dem Trocknen der Etherlösung wird das Lösungsmittel verdampft, und der erhaltene Rückstand (20 g) wird durch Dreifachchromatographie über basischer Tonerde mit Petroläther als Elutionsmittel gereinigt.

Dadurch ergeben sich 12 g eines dichten Öls, das nicht unzersetzt destilliert werden kann; in der Dünnschichtchromatographie erweist es sich als völlig einheitliche Substanz.

Analyse:
Auf C₂₆H₃₁NO₄:
gerechnetC: 74,11%; H: 7,36%; N: 3,32%; gefundenC: 74,34%; H: 7,31%; N: 3,38%.

Spektroskopische Daten (IR, NMR) bestätigen den Aufbau der betreffenden Verbindung.

Die toxikologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung (I), die nachstehend als "Mepilax" bezeichnet wird, werden nachstehend beschrieben.

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Mepilax wurde an Mäusen und Ratten bei oraler und subkutaner Verabreichung untersucht.

Benutzt wurden männliche Mäuse der Rasse Sprague-Dawley mit einem Durchschnittsgewicht von 25 g±10 und Albino-Rattenmännchen der Rasse Wister mit einem Durchschnittsgewicht von 120 g±10.

Die zu untersuchende Verbindung wurde oral, mit der Magensonde, gelöst in Propylenglycol, und subkutan, ebenfalls gelöst in Propylenglycol, verabreicht.

Von den Ratten und den Mäusen ging innerhalb von 24 Std. nach der oralen Verabreichung kein Tier ein, wobei Dosen bis zu 3000 mg aktive Substanz gegeben wurden; ebensowenig traten Störungen innerhalb dieser 24 Stunden oder danach ein, abgesehen von einer deutlichen diarrhöischen Wirkung, die sich aber nur bei oraler Verabreichung zeigte.

Laxierende Wirkung

1) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde nach der Methode von Lish und Mitarb. (1958) bestimmt, indem die Darmpassage einer Suspension von Pflanzenkohle beobachtet wurde, um irgendwelche anregenden oder hindernden Wirkungen auf die Darmbeweglichkeit zu ermitteln.

Material und Methoden

Albinorattenmännchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 100 g mußten mindestens 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser.

Benutzte Produkte: Mepilax und zu Vergleichszwecken das Binatriumsalz der 4,4′-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure, bekannt als Natriumpicosulfat, jeweils in Dosen von 37,5 mg/kg; orale Verabreichung.

Zeit 0:Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral verabreicht. Nach 3 Std.:Eine 6%ige Suspension von Pflanzenkohle in 5% Gummi arabicum wurden verabreicht; Dosis 10 ml/kg. Nach 3 Std. 45 Min.:Das Tier wurde getötet, um die Darmpassage zu überprüfen.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1, in der GX das Natriumsalz der 4,4′-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure und MX Mepilax bedeuten.

Tabelle 1

Laxierende Wirkung von GX und MX (nach dem Test von Lish u. Mitarb.)

2) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde außerdem nach der Methode von Schmidt u. Mitarb. (1962) bestimmt, bei der der Prozentanteil diarrhöischer Tiere nach der oralen Verabreichung von Mepilax ermittelt wurde.

Material und Methoden

Albinorattenweibchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 70 bis 80 g mußten etwa 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser.

Benutzte Produkte: Mepilax und das Dinatriumsalz der 4,4′-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure, homogenisiert in 5% Gummi arabicum und verabfolgt in einer Dosis von 5 mg/kg, was einer Dosis von 37,5 mg/kg entspricht; orale Verabreichung.

Während des gesamten Versuchs wurden die Tiere in Einzelkäfigen gehalten, deren Boden als Gitter ausgeführt war, unter dem Fließpapier ausgelegt war, um die Exkremente und ihren Zustand einwandfrei feststellen zu können.

Das Papier wurde nach jeder Bestimmung ausgewechselt.

Folgende Tests wurden zu den angegebenen Zeiten unternommen, um den Zustand der Exkremente festzustellen:

Versuchsdauer (h)Behandlung der Ratten

0Beginn des Fastens 18Verabreichung der zu untersuchenden Verbindung Ende des Fastens und Beginn der freien Fütterung 23Untersuchung der Exkremente 25,5Untersuchung der Exkremente
Unterbrechung der Fütterung 42Untersuchung der Exkremente
Wiederaufnahme der freien Fütterung 48Untersuchung der Exkremente

Jede Zone auf dem Papier, in der sich offensichtlich diarrhöische Exkremente befanden, wurde bei der Untersuchung mit einem + gekennzeichnet.

Jede Gruppe umfaßte 10 Tiere, ferner wurde eine Kontrollgruppe eingerichtet, in der die Tiere nur mit dem Aufschlämmungsmittel (Gummi arabicum) gefüttert wurden. In dieser Gruppe waren während der gesamten Untersuchung keine diarrhöischen Exkremente festzustellen, weshalb die wiedergegebenen Ergebnisse sich nur auf die mit Laxantien behandelten beiden Gruppen beziehen.

Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.

Tabelle 2

Laxierende Wirkung (Schmidt u. Mitarb.)

Die Dauer der Laxationswirkung von GX und MX wurde an Ratten für eine Dosis von 37,5 mg/kg (orale Verabreichung) untersucht.

Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefaßt.

Tabelle 3

Dauer der Laxationswirkung von GX und MX

Tabelle 4

Auswertung der Zeitdauer der laxativen Wirkung bei Ratten

Wie sich aus dem Obengesagten ergibt, hat Mepilax eine Wirkung, die völlig vergleichbar ist mit derjenigen von Natriumpicosulfat, das eines der heute am häufigsten verwendeten Laxantien ist und dessen Struktur offensichtlich analog der erfindungsgemäßen Verbindung ist.

Tabelle 1 läßt aber die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung wegen ihrer länger anhaltenden Wirkung erkennen. Das ließ sich durch Versuche am Menschen bestätigen. Hierzu wurden beide Arzneimittel zu verschiedenen Zeiten an mehr als 30 Patienten beiderlei Geschlechts ausgegeben; die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 30 Jahren und litten normalerweise an Obstipation. Für Mepilax ergab sich eine weit bessere Verträglichkeit. Insbesondere gaben etwa 75% der Patienten eine wesentlich länger anhaltende und weniger heftige Wirkung für Mepilax gegenüber dem anderen Medikament an. Fast alle Patienten stellten ferner ein Nachlassen von Schmerzen und Nebenwirkungen bei der Anwendung von Mepilax fest.

Mepilax kann in den üblichen Verabreichungsformen gegeben werden (Kapseln, Tabletten, Suppositorien), die neben den üblichen Arzneimittelträgern 3 bis 10 mg aktiven Grundstoff enthalten. Ferner kann das Medikament in Tropfenform (Wasser- Glyzerin-Medium) genommen werden, wobei eine äquivalente Menge aktiven Grundstoffs in 5 bis 15 Tropfen enthalten ist.

Vergleich der erfindungsgemäßen Verbindung Mepilax mit Bis-(p-Acetoxy-phenyl)-2-pyridylmethan, bekannt als Bisacodyl (US-27 64 590) 1. Die laxative Wirkung, gemessen an Exkrementen von Mäusen

Es wurde die Methode nach Schmidt und Seeger (1956) angewandt.

Männlichen SMC-Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g, die 18 Stunden lang gefastet hatten, wurden die genannten Verbindungen oral in 5% Gummi arabicum verabfolgt: die Kontrollgruppe erhielt jeweils 10 ml/kg des Trägers. Nach Verabfolgung der zu testenden Verbindungen wurden die Tiere normal gefüttert und erhielten Wasser nach Belieben.

Die Exkremente wurden 24 Stunden lang gesammelt, und die Tiere, die flüssige Exkremente lieferten, wurden als durchfallhabend angesehen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als der Prozentsatz der Tiere, die Durchfall hatten.

Ergebnisse

Die nachfolgende Tabelle 5 zeigt, daß Mepilax eine 51%ige Wirksamkeit hat bei der Maus, einem Tier, das für die geringe Ansprechbarkeit auf laxative Mittel bekannt ist, während Bisacodyl sich unter denselben Bedingungen als vollständig inaktiv erwies.

Tabelle 5

Wirkung auf Mäuseexkremente nach Verabfolgung von Mepilax und Bisacodyl

2. Wirkung auf das intestinale Niveau von Tinte bei der Ratte

Die modifizierte Methode nach Hackental et al. (1963) wurde angewandt.

Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g wurden 36 Stunden lang mit Weizengrieß gefüttert und fasteten anschließend 12 Stunden lang bis zum Beginn des Experiments.

Die Verbindungen wurden in Tinte homogenisiert und oral verabfolgt in einer Dosierung von 25 und 50 mg/kg. Die Kontrollgruppe erhielt nur Tinte. Nach Verabfolgung der Arzneimittelverbindungen und der Tinte wurden die Tiere mit einem Gemisch aus 100 g Weizengrieß und 40 ml Wasser gefüttert. Bei jedem Tier wurde die Zeitdauer zwischen der Verabfolgung und dem Erscheinen der Tinte in den Exkrementen bestimmt. Die Exkremente wurden gesammelt und auf ihren Tintegehalt analysiert.

Ein anderer Versuch wurde ausgeführt durch Verabfolgung der Arzneimittelverbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg jeweils 3 Stunden nach Verabfolgung der Tinte.

Ergebnisse

Wie aus der Tabelle 6 zu ersehen ist, erwies sich Mepilax bei einer Dosierung von 25 mg/kg nach etwa 6 Stunden als wirksam, und Bisacodyl erwies sich nach 4 Stunden als wirksam; bei Erhöhung der Dosis auf 50 mg/kg oder bei Verabfolgung der Verbindungen 3 Stunden nach der Tinteneinnahme verkürzten sich die Erscheinungszeiten für beide Verbindungen.

Die längere Erscheinungszeitverzögerung bei Verabfolgung von Mepilax wird als ein vorteilhafter Effekt angesehen, weil die Wirkung auf den intestinalen Durchgang weniger heftig ist.

Tabelle 6

Wirkung von Mepilax und Bisacodyl auf den Darmdurchgang von Tinte bei der Ratte

3. Dauer der laxativen Wirkungen bei der Ratte

Männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g, die 18 Stunden lang gefastet hatten, wurden die Arzneimittelverbindungen oral in einer Dosis von 100 mg/kg als 5%ige Lösung in Gummi arabicum in einem Volumen von 10 ml/kg verabfolgt. Die Tiere wurden dann mit einem süßen Futter und Wasser (100 g/40 ml) 12 Stunden lang frei gefüttert. Die Exkremente wurden stündlich über 48 Stunden hinweg gesammelt; die Tiere, die flüssige Exkremente lieferten, wurden als durchfallhabend angesehen.

Die Dauer der Wirkung wurde bestimmt, gemessen an der letzten Stunde, zu der noch Durchfallexkremente zu beobachten waren.

Ergebnisse

Wie in der Tabelle 7 gezeigt, ist bei Mepilax die Zeitdauer, während der die Tiere Durchfall haben, erheblich länger.

Tabelle 7

Dauer der laxativen Wirkung bei der Ratte nach oraler Verabfolgung von Mepilax und Bisacodyl

Claims

1. Bis-[p-(1-ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2-pyridylmethan der Formel

2. Pharmazeutische Komposition mit laxierender Wirkung, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an Bis-[p-(ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2- pyridylmethan der Formel (I) in Anspruch 1 als Wirkstoff in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

3. Verfahren zur Herstellung von Bis-[p-(1-ethoxy-ethoxy)-phenyl]-2- pyridylmethan der Formel (I) in Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Bis-(p-hydroxyphenyl-2-pyridylmethan der Formel (II) mit Ethylvinylether in Gegenwart eines sauren Katalysators in folgender Weise umsetzt: