DE3021785C2 - - Google Patents
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Description
In einer Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf und gibt an eine neue Verbindung mit laxierender Wirkung, und zwar Bis-[p-(1-ethoxy-ethoxy)phenyl]-2-pyridylmethan mit der Strukturformel (I)In one respect, the invention relates to and indicates a new connection with a laxative effect, namely bis- [p- (1-ethoxy-ethoxy) phenyl] -2-pyridylmethane with of structural formula (I)
Weiter betrifft die Erfindung eine pharmazeutische Komposition mit der Verrbindung (I) als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.The invention further relates to a pharmaceutical composition with compound (I) as active ingredient in connection with a pharmaceutical Carrier or diluent.
Schließlich betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), wobei Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan nach Strukturformel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird mit Ethylvinylether nach folgendem Schema: Finally, the invention relates a process for the preparation of the compound (I), wherein Bis- (p-hydroxyphenyl) -2-pyridylmethane according to the structural formula (II) in the presence of an acid catalyst with ethyl vinyl ether according to the following scheme:
Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan selbst läßt sich leucht gewinnen, beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden Diacetoxyderivats, das im Handel erhältlich ist.Bis- (p-hydroxyphenyl) -2-pyridylmethane itself can be win light, for example by hydrolysis of the corresponding Diacetoxy derivative that is commercially available is.
Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Ethylvinylether findet vorzugsweise zwischen 0°C und 60°C statt, am besten zwischen 10°C und 30°C. Als Katalysator kann eine beliebige anorgansiche Säure dienen (beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure), oder eine organische Sulfosäure oder schließlich auch ein stark saures Harz. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Schwefelsäure statt.The reaction between the compound (II) and the ethyl vinyl ether preferably takes place between 0 ° C and 60 ° C, preferably between 10 ° C and 30 ° C. Any can be used as the catalyst inorganic acid (for example sulfuric acid, Phosphoric acid, hydrochloric acid), or an organic sulfonic acid or finally a strongly acidic resin. Preferably finds the reaction in the presence of a small one Amount of concentrated sulfuric acid instead.
Zweckmäßigerweise wird in inerten Lösungsmitteln gearbeitet, beispielsweise Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan.It is expedient to work in inert solvents, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or dioxane.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel erläutert:The method of the invention is illustrated by the following Example explained:
48 g Bis-(p-acetoxyphenyl)-2-pyridylmethan werden in 300 ml Methanol suspendiert. Dann werden 23 g in 100 ml Wasser gelöstes Natriumhydroxid zugefügt. Das Gemisch wird auf 50°C erwärmt. Das ungelöste Produkt geht schnell in Lösung. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, das Methanol wird unter Vakuum verdampft, und 200 ml Wasser und anschließend 103 ml 5n Salzsäure werden zugefügt. Das Gemisch wird auf 0°C abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise ergeben sich 35 g Bis-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridyl- methan (II).48 g of bis (p-acetoxyphenyl) -2-pyridylmethane are in 300 ml Methanol suspended. Then 23 g in 100 ml of water dissolved sodium hydroxide added. The mixture will heated to 50 ° C. The unsolved product goes in quickly Solution. Allow to cool to room temperature, the methanol is evaporated under vacuum, and 200 ml of water and then 103 ml of 5N hydrochloric acid are added. The The mixture is cooled to 0 ° C. and filtered. To this 35 g of bis- (p-hydroxyphenyl) -2-pyridyl- methane (II).
14 g des Dihydroxyderivats (II) werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspensiert. Hinzugefügt werden 40 ml Ethylvinyläther und ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Nach dieser Zeit ist die gesamte ungelöste Substanz in Lösung gegangen.14 g of the dihydroxy derivative (II) are dissolved in 100 ml of tetrahydrofuran suspected. 40 ml of ethyl vinyl ether are added and a drop of concentrated sulfuric acid. The mixture is left at room temperature for one hour stirred and then at room temperature for 24 hours ditched. After this time, the whole is unresolved Substance has gone into solution.
Das Lösungsmittel wird bei Unterdruck verdampft, der Rest in 250 ml Wasser, das 2 g Natriumhydroxid enthält, aufgenommen, und das Gemisch wird mit Diethyläther extrahiert. Nach dem Trocknen der Etherlösung wird das Lösungsmittel verdampft, und der erhaltene Rückstand (20 g) wird durch Dreifachchromatographie über basischer Tonerde mit Petroläther als Elutionsmittel gereinigt.The solvent is evaporated under reduced pressure, the rest in 250 ml of water containing 2 g of sodium hydroxide, and the mixture is extracted with diethyl ether. After drying the ether solution, the solvent evaporated, and the residue obtained (20 g) is through Triple chromatography over basic alumina with petroleum ether cleaned as eluent.
Dadurch ergeben sich 12 g eines dichten Öls, das nicht unzersetzt destilliert werden kann; in der Dünnschichtchromatographie erweist es sich als völlig einheitliche Substanz.This results in 12 g of a dense oil that is not can be distilled without decomposing; in thin layer chromatography it turns out to be a completely uniform substance.
Analyse:
Auf C₂₆H₃₁NO₄:
gerechnetC: 74,11%; H: 7,36%; N: 3,32%;
gefundenC: 74,34%; H: 7,31%; N: 3,38%.Analysis:
On C₂₆H₃₁NO₄:
calculated C: 74.11%; H: 7.36%; N: 3.32%; found C: 74.34%; H: 7.31%; N: 3.38%.
Spektroskopische Daten (IR, NMR) bestätigen den Aufbau der betreffenden Verbindung.Spectroscopic data (IR, NMR) confirm the structure the connection in question.
Die toxikologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung (I), die nachstehend als "Mepilax" bezeichnet wird, werden nachstehend beschrieben.The toxicological and pharmaceutical properties Compound (I), hereinafter referred to as "Mepilax" will be described below.
Die akute Toxizität von Mepilax wurde an Mäusen und Ratten bei oraler und subkutaner Verabreichung untersucht.The acute toxicity of Mepilax has been demonstrated in mice and rats investigated with oral and subcutaneous administration.
Benutzt wurden männliche Mäuse der Rasse Sprague-Dawley mit einem Durchschnittsgewicht von 25 g±10 und Albino-Rattenmännchen der Rasse Wister mit einem Durchschnittsgewicht von 120 g±10.Male Sprague-Dawley mice were used with an average weight of 25 g ± 10 and albino rat male the Wister breed with an average weight of 120 g ± 10.
Die zu untersuchende Verbindung wurde oral, mit der Magensonde, gelöst in Propylenglycol, und subkutan, ebenfalls gelöst in Propylenglycol, verabreicht.The compound to be examined was administered orally, with the gastric tube, dissolved in propylene glycol, and subcutaneously, also dissolved in propylene glycol.
Von den Ratten und den Mäusen ging innerhalb von 24 Std. nach der oralen Verabreichung kein Tier ein, wobei Dosen bis zu 3000 mg aktive Substanz gegeben wurden; ebensowenig traten Störungen innerhalb dieser 24 Stunden oder danach ein, abgesehen von einer deutlichen diarrhöischen Wirkung, die sich aber nur bei oraler Verabreichung zeigte.The rats and mice left within 24 hours. after oral administration no animal, taking doses up to 3000 mg of active substance were given; just as little faults occurred within this 24 hours or after a, apart from a clear diarrhea effect, which was only seen with oral administration.
1) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde nach der Methode von Lish und Mitarb. (1958) bestimmt, indem die Darmpassage einer Suspension von Pflanzenkohle beobachtet wurde, um irgendwelche anregenden oder hindernden Wirkungen auf die Darmbeweglichkeit zu ermitteln. 1) The laxative effect of Mepilax was determined by the method by Lish and Mitarb. (1958) determined by the intestinal passage a suspension of biochar has been observed any stimulating or hindering effects to determine intestinal motility.
Albinorattenmännchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 100 g mußten mindestens 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser.Wister Albino rat male with a body weight of about 100 g had to fast for at least 18 hours, but had free access to water.
Benutzte Produkte: Mepilax und zu Vergleichszwecken das Binatriumsalz der 4,4′-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure, bekannt als Natriumpicosulfat, jeweils in Dosen von 37,5 mg/kg; orale Verabreichung.Products used: Mepilax and for comparison purposes Disodium salt of 4,4 ′ - (2-picolylidene) -di-phenylsulfuric acid, known as sodium picosulfate, each in cans of 37.5 mg / kg; oral administration.
Zeit 0:Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral verabreicht. Nach 3 Std.:Eine 6%ige Suspension von Pflanzenkohle in 5% Gummi arabicum wurden verabreicht; Dosis 10 ml/kg. Nach 3 Std. 45 Min.:Das Tier wurde getötet, um die Darmpassage zu überprüfen.Time 0: The compounds to be examined were oral administered. After 3 hours: a 6% suspension of biochar in 5% gum arabic was administered; dose 10 ml / kg. After 3 hours 45 minutes: The animal was sacrificed to the intestinal passage to check.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1, in der GX das Natriumsalz der 4,4′-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure und MX Mepilax bedeuten.The results can be found in Table 1, in which the GX Sodium salt of 4,4 '- (2-picolylidene) -di-phenylsulfuric acid and MX mean Mepilax.
2) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde außerdem nach der Methode von Schmidt u. Mitarb. (1962) bestimmt, bei der der Prozentanteil diarrhöischer Tiere nach der oralen Verabreichung von Mepilax ermittelt wurde.2) The laxative effect of Mepilax has also been shown the method of Schmidt u. Employee (1962) determined at which is the percentage of diarrheal animals after oral Administration of Mepilax has been determined.
Albinorattenweibchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 70 bis 80 g mußten etwa 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser.Albino rat female of the Wister breed with a body weight from about 70 to 80 g had to fast for about 18 hours, but had free access to water.
Benutzte Produkte: Mepilax und das Dinatriumsalz der 4,4′-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure, homogenisiert in 5% Gummi arabicum und verabfolgt in einer Dosis von 5 mg/kg, was einer Dosis von 37,5 mg/kg entspricht; orale Verabreichung.Products used: Mepilax and the disodium salt of 4,4 '- (2-picolylidene) -di-phenylsulfuric acid, homogenized in 5% gum arabic and administered in one dose of 5 mg / kg, which corresponds to a dose of 37.5 mg / kg; oral administration.
Während des gesamten Versuchs wurden die Tiere in Einzelkäfigen gehalten, deren Boden als Gitter ausgeführt war, unter dem Fließpapier ausgelegt war, um die Exkremente und ihren Zustand einwandfrei feststellen zu können.Throughout the experiment, the animals were kept in individual cages held, the bottom of which was designed as a grid, under the blotting paper was laid out to the excrement and to be able to determine their condition perfectly.
Das Papier wurde nach jeder Bestimmung ausgewechselt.The paper was replaced after each determination.
Folgende Tests wurden zu den angegebenen Zeiten unternommen, um den Zustand der Exkremente festzustellen: The following tests were performed at the times indicated to determine the condition of the excrement:
Versuchsdauer (h)Behandlung der RattenTest duration (h) treatment of rats
0Beginn des Fastens
18Verabreichung der zu untersuchenden
Verbindung
Ende des Fastens und Beginn der
freien Fütterung
23Untersuchung der Exkremente
25,5Untersuchung der Exkremente
Unterbrechung der Fütterung
42Untersuchung der Exkremente
Wiederaufnahme der freien Fütterung
48Untersuchung der Exkremente0 Start of fasting 18 Administration of the compound to be examined End of fasting and start of free feeding 23 Examination of excrement 25.5 Examination of excrement
Interruption of feeding 42 Examination of excrement
Resumption of free feeding 48 Examination of excrement
Jede Zone auf dem Papier, in der sich offensichtlich diarrhöische Exkremente befanden, wurde bei der Untersuchung mit einem + gekennzeichnet.Every zone on paper that is obvious Diarrhea excrement was found at the examination marked with a +.
Jede Gruppe umfaßte 10 Tiere, ferner wurde eine Kontrollgruppe eingerichtet, in der die Tiere nur mit dem Aufschlämmungsmittel (Gummi arabicum) gefüttert wurden. In dieser Gruppe waren während der gesamten Untersuchung keine diarrhöischen Exkremente festzustellen, weshalb die wiedergegebenen Ergebnisse sich nur auf die mit Laxantien behandelten beiden Gruppen beziehen.Each group included 10 animals, and also became a control group set up in which the animals only use the slurry (Gum arabic) were fed. In this group were present throughout the investigation no diarrhea excrement, why the results shown only apply to those with laxatives treated two groups.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2. The results can be found in Table 2.
Die Dauer der Laxationswirkung von GX und MX wurde an Ratten für eine Dosis von 37,5 mg/kg (orale Verabreichung) untersucht.The duration of the laxative effect of GX and MX was in rats for a dose of 37.5 mg / kg (oral administration).
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 und 4 zusammengefaßt.The test results are summarized in Tables 3 and 4.
Wie sich aus dem Obengesagten ergibt, hat Mepilax eine Wirkung, die völlig vergleichbar ist mit derjenigen von Natriumpicosulfat, das eines der heute am häufigsten verwendeten Laxantien ist und dessen Struktur offensichtlich analog der erfindungsgemäßen Verbindung ist.As can be seen from the above, Mepilax has one Effect completely comparable to that of Sodium picosulfate, which is one of the most commonly used today Laxatives and its structure are obvious is analogous to the compound of the invention.
Tabelle 1 läßt aber die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung wegen ihrer länger anhaltenden Wirkung erkennen. Das ließ sich durch Versuche am Menschen bestätigen. Hierzu wurden beide Arzneimittel zu verschiedenen Zeiten an mehr als 30 Patienten beiderlei Geschlechts ausgegeben; die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 30 Jahren und litten normalerweise an Obstipation. Für Mepilax ergab sich eine weit bessere Verträglichkeit. Insbesondere gaben etwa 75% der Patienten eine wesentlich länger anhaltende und weniger heftige Wirkung für Mepilax gegenüber dem anderen Medikament an. Fast alle Patienten stellten ferner ein Nachlassen von Schmerzen und Nebenwirkungen bei der Anwendung von Mepilax fest.Table 1 leaves the superiority of the invention Connection because of its longer lasting effect detect. This could be confirmed by experiments on humans. For this purpose, both drugs were made into different Times on more than 30 patients of both sexes spent; the patients had an average age 30 years old and usually suffered from constipation. Mepilax was much better tolerated. In particular, about 75% of the patients gave a significant longer lasting and less violent effect for Mepilax over the other drug. Almost all patients also noted a decrease in pain and Side effects noted when using Mepilax.
Mepilax kann in den üblichen Verabreichungsformen gegeben werden (Kapseln, Tabletten, Suppositorien), die neben den üblichen Arzneimittelträgern 3 bis 10 mg aktiven Grundstoff enthalten. Ferner kann das Medikament in Tropfenform (Wasser- Glyzerin-Medium) genommen werden, wobei eine äquivalente Menge aktiven Grundstoffs in 5 bis 15 Tropfen enthalten ist. Mepilax can be given in the usual forms of administration (capsules, tablets, suppositories) that are in addition to the usual drug carriers 3 to 10 mg of active ingredient contain. The drug can also be in the form of drops (water Glycerin medium) are taken, with an equivalent Amount of active ingredient contained in 5 to 15 drops is.
Es wurde die Methode nach Schmidt und Seeger (1956) angewandt.The Schmidt and Seeger (1956) method was used.
Männlichen SMC-Mäusen mit einem Gewicht von 18 bis 20 g, die 18 Stunden lang gefastet hatten, wurden die genannten Verbindungen oral in 5% Gummi arabicum verabfolgt: die Kontrollgruppe erhielt jeweils 10 ml/kg des Trägers. Nach Verabfolgung der zu testenden Verbindungen wurden die Tiere normal gefüttert und erhielten Wasser nach Belieben.Male SMC mice weighing 18 to 20 g, those who had fasted for 18 hours were named Compounds administered orally in 5% gum arabic: the Control group received 10 ml / kg of the vehicle. After administering the compounds to be tested the animals were fed normally and received water At will.
Die Exkremente wurden 24 Stunden lang gesammelt, und die Tiere, die flüssige Exkremente lieferten, wurden als durchfallhabend angesehen. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als der Prozentsatz der Tiere, die Durchfall hatten.The excrement was collected for 24 hours, and the Animals that provided liquid excrement were identified as viewed diarrhea. The results are expressed than the percentage of animals that had diarrhea.
Die nachfolgende Tabelle 5 zeigt, daß Mepilax eine 51%ige Wirksamkeit hat bei der Maus, einem Tier, das für die geringe Ansprechbarkeit auf laxative Mittel bekannt ist, während Bisacodyl sich unter denselben Bedingungen als vollständig inaktiv erwies. Table 5 below shows that Mepilax is 51% Efficacy in the mouse, an animal for the low Responsiveness to laxative agents is known while Bisacodyl proved to be complete under the same conditions proved inactive.
Die modifizierte Methode nach Hackental et al. (1963) wurde angewandt.The modified method according to Hackental et al. (1963) was applied.
Männliche Sprague-Dawley-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g wurden 36 Stunden lang mit Weizengrieß gefüttert und fasteten anschließend 12 Stunden lang bis zum Beginn des Experiments.Male Sprague-Dawley rats weighing 100 to 120 g was added with wheat semolina for 36 hours fed and then fasted for up to 12 hours at the beginning of the experiment.
Die Verbindungen wurden in Tinte homogenisiert und oral verabfolgt in einer Dosierung von 25 und 50 mg/kg. Die Kontrollgruppe erhielt nur Tinte. Nach Verabfolgung der Arzneimittelverbindungen und der Tinte wurden die Tiere mit einem Gemisch aus 100 g Weizengrieß und 40 ml Wasser gefüttert. Bei jedem Tier wurde die Zeitdauer zwischen der Verabfolgung und dem Erscheinen der Tinte in den Exkrementen bestimmt. Die Exkremente wurden gesammelt und auf ihren Tintegehalt analysiert.The compounds were homogenized in ink and orally administered in doses of 25 and 50 mg / kg. The Control group received only ink. After administering the Medicinal compounds and the ink became the animals with a mixture of 100 g of wheat semolina and 40 ml of water fed. The time between each animal was between the administration and appearance of the ink in the excrement certainly. The excrement was collected and analyzed for their ink content.
Ein anderer Versuch wurde ausgeführt durch Verabfolgung der Arzneimittelverbindungen in einer Dosis von 50 mg/kg jeweils 3 Stunden nach Verabfolgung der Tinte.Another attempt was made by administration of the drug compounds at a dose of 50 mg / kg 3 hours after each administration of the ink.
Wie aus der Tabelle 6 zu ersehen ist, erwies sich Mepilax bei einer Dosierung von 25 mg/kg nach etwa 6 Stunden als wirksam, und Bisacodyl erwies sich nach 4 Stunden als wirksam; bei Erhöhung der Dosis auf 50 mg/kg oder bei Verabfolgung der Verbindungen 3 Stunden nach der Tinteneinnahme verkürzten sich die Erscheinungszeiten für beide Verbindungen.As can be seen from Table 6, Mepilax proved at a dose of 25 mg / kg after about 6 hours as effective, and bisacodyl was found to be effective after 4 hours effective; when increasing the dose to 50 mg / kg or at Administration of the compounds 3 hours after taking the ink the publication times were shortened for both Links.
Die längere Erscheinungszeitverzögerung bei Verabfolgung von Mepilax wird als ein vorteilhafter Effekt angesehen, weil die Wirkung auf den intestinalen Durchgang weniger heftig ist.The longer release time when administered of Mepilax is considered a beneficial effect because the effect on intestinal passage is less is violent.
Männlichen Wistar-Ratten mit einem Gewicht von 100 bis 120 g, die 18 Stunden lang gefastet hatten, wurden die Arzneimittelverbindungen oral in einer Dosis von 100 mg/kg als 5%ige Lösung in Gummi arabicum in einem Volumen von 10 ml/kg verabfolgt. Die Tiere wurden dann mit einem süßen Futter und Wasser (100 g/40 ml) 12 Stunden lang frei gefüttert. Die Exkremente wurden stündlich über 48 Stunden hinweg gesammelt; die Tiere, die flüssige Exkremente lieferten, wurden als durchfallhabend angesehen.Male Wistar rats weighing 100 to 120 g, which had been fasting for 18 hours, became the Oral drug compounds at a dose of 100 mg / kg as a 5% solution in gum arabic in a volume of 10 ml / kg administered. The animals were then treated with a sweet food and water (100 g / 40 ml) free for 12 hours fed. The excrement was hourly over 48 hours collected away; the animals that delivered liquid excrement were considered to have diarrhea.
Die Dauer der Wirkung wurde bestimmt, gemessen an der letzten Stunde, zu der noch Durchfallexkremente zu beobachten waren.The duration of the effect was determined, measured on the last hour, at which still failures can be observed were.
Wie in der Tabelle 7 gezeigt, ist bei Mepilax die Zeitdauer, während der die Tiere Durchfall haben, erheblich länger.As shown in Table 7, at Mepilax, the amount of time during which the animals have diarrhea, much longer.
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