DE3021785A1 - Neue verbindung mit laxierender wirkung, pharmazeutische komposition mit dieser verbindung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Neue verbindung mit laxierender wirkung, pharmazeutische komposition mit dieser verbindung und verfahren zu ihrer herstellung

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DE3021785A1 DE19803021785 DE3021785A DE3021785A1 DE 3021785 A1 DE3021785 A1 DE 3021785A1 DE 19803021785 DE19803021785 DE 19803021785 DE 3021785 A DE3021785 A DE 3021785A DE 3021785 A1 DE3021785 A1 DE 3021785A1
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Description

Neue Verbindung mit laxierender Wirkung, pharmazeutische Komposition mit dieser Verbindung und Verfahren zu ihrer Herstellung.
In einer Hinsicht bezieht sich die Erfindung auf und
gibt an eine neue Verbindung mit laxierender Wirkung,
und zwar Di-jj?- (1-äthoxy-äthoxy) phenyl"! -2-pyridylmethan mit der Strukturformel (I)
Weiter bezieht die Erfindung sich auf und gibt an eine pharmazeutische Komposition mit der Verbindung (I) als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
Schließlich bezieht die Erfindung sich auf und gibt an ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung (I), wobei Di-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan nach Strukturformel (II) in Gegenwart eines sauren Katalysators umgesetzt wird mit Äthylvinyläther nach folgendem Schema:
S3G051/0878
BAD ORIGINAL
1A
3(12178
4-τ
Di-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan selbst läßt sich leicht gewinnen, beispielsweise durch Hydrolyse des entsprechenden Dxacetoxyderivats, das im Handel erhältlich ist.
Die Reaktion zwischen der Verbindung (II) und dem Äthylvinyläther findet vorzugsweise bei einer zwischen 0° C und 60° C liegenden Temperatur statt, am besten zwischen 10° C und 30° C. Als Katalysator kann eine beliebige anorganische Säure dienen (beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salzsäure), oder eine organische SuIfosäure oder schließlich auch ein stark saures Harz. Vorzugsweise findet die Reaktion in Gegenwart einer kleinen Menge konzentrierter Schwefelsäure statt.
Zweckmäßigerweise wird in inerten Lösungsmitteln gearbeitet, beispielsweise Äthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch das nachstehende Beispiel erläutert:
BEISPIEL
a) Di-(p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan
48 g Di-(p-acetoxyphenyD-2-pyridylmethan werden in 300 ml Methanol suspendiert. Dann werden 23 g in 100 ml Wasser
S3Ö051/Ö870
BAD ORIGINAL
gelöstes Natriunhydroxid zugefügt. Das Gemisch wird auf 5O° C erwärmt. Das ungelöste Produkt geht schnell in Lösung. Man läßt auf Zimmertemperatur abkühlen, das Methanol wird unter Vakuum verdampft, und 200 ml Wasser und anschließend 103 ml 5n Salzsäure werden zugefügt. Das Gemisch wird auf 0° C abgekühlt und filtriert. Auf diese Weise ergeben sich 35 g Di)p-hydroxyphenyl)-2-pyridylmethan (II).
b) Di-^p- (1 -äthoxy-äthoxy) phenyl"] -2-pyridy!methan
14 g des Dihydroxyderivats (II) werden in 100 ml Tetrahydrofuran suspensiert. Hinzugefügt werden 40 ml Äthylvinyläther und ein Tropfen konzentrierte Schwefelsäure. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur eine Stunde lang gerührt und dann bei Zimmertemperatur 24 Stunden lang stehen gelassen. Nach dieser Zeit ist die gesamte ungelöste Substanz in Lösung gegangen.
Das Lösungsmittel wird bei Unterdruck verdampft, der Rest in 250 ml Wasser, das 2 g Natriumhydroxid enthält, aufgenommen, und das Gemisch wird mit Äthyläther extrahiert. Nach dem Trocknen der Ätherlösung wird das Lösungsmittel verdampft, und der erhaltene Rückstand (20 g) wird durch Dreifachchromatographie über basischer Tonerde mit Petroläther als Elutionsmittel gereinigt.
Dadurch ergeben sich 12 g eines dichten Öls, das nicht unzersetzt destilliert werden kann; in der Dünnschichtchromatographie erweist es sich als völlig einheitliche Substanz .
Analyse:
auf C26H31NO4: gerechnet C: 74,11 %; H: 7,36 %; N: 3,32 %; gefunden C: 74,34 %; H: 7,31 %; N: 3,38 %.
030051/0876
Spektroskopische Daten (IR, NMR) bestätigen den Aufbau der betreffenden Verbindung.
Die toxikologischen und pharmazeutischen Eigenschaften der Verbindung (I), die nachstehend als "Mepilax" bezeichnet wird, werden nachstehend beschrieben.
AKUTE TOXIZITÄT
Die akute Toxizität von Mepilax wurde an Mäusen und Ratten bei oraler und subkutaner Verabreichung untersucht.
Benutzt wurden männliche Mäuse der Rasse Sprague-Dawley mit einem Durchschnittsgewicht von 25 g - 10 und Albino-Rattenmännchen der Rasse Wister mit einem Durchschnittsgewicht von 120 g - 10.
Die zu untersuchende Verbindung wurde oral, mit der Magensonde, gelöst in Propylenglycol, und subkutan, ebenfalls gelöst in Propylenglycol, verabreicht.
Von den Ratten und den Mäusen ging innerhalb von 24 Std. nach der oralen Verabreichung kein Tier ein, wobei Dosen bis zu 3000 mg aktive Substanz gegeben wurden; ebensowenig traten Störungen innerhalb dieser 24 Stunden oder danach ein, abgesehen von einer deutlichen diarrhöischen Wirkung, die sich aber nur bei oraler Verabreichung zeigte.
LAXIERENDE WIRKUNG
1) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde nach der Methode von Lish und Mitarb. (1958) bestimmt, indem die Darmpassage einer Suspension von Pflanzenkohle beobachtet wurde, um irgendwelche anregenden oder hindernden Wirkungen auf die Darmbeweglichkeit zu ermitteln.
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Material und Methoden
Albinorattenmännchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 100 g mußten mindestens 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser. Benutzte Produkte: Mepilax und zu Vergleichszwecken das Binatriumsalz der 4,4'-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure (bekannt als Natriumpicosulfat), jeweils in Dosen von 37,5 mg/kg; orale Verabreichung.
Zeit 0: Die zu untersuchenden Verbindungen wurden oral verabreicht.
Nach 3 Std.: Eine 6 %ige Suspension von Pflanzenkohle in 5 % Gummi arabicum wurden verabreicht; Dosis 10 ml/kg.
Nach 3 Std. 45 Min.: Das Tier wurde getötet, um die Darmpassage zu überprüfen.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 1, in der GX das Natriumsalz der 4,4'-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure und MX Mepilax bedeuten.
TABELLE 1 - Laxierende Wirkung von GX und MX
(nach dem Test von Lish u. Mitarb.)
Produkt Tiere Dosis mg/kg mittl.prozentuale Änderung
(Zahl) oral d.Verlagerung Pflanzen
verabreicht kohle während 45 Min., be
zogen auf den Abstand Ma
genausgang - Blinddarm
Kontrolle 10 37,5 69,68 ± 4,98
GX 10 37,5 75,20 ± 6,41
MX 10 37,5 81,3 ± 6,25
2) Die laxierende Wirkung von Mepilax wurde außerdem nach
030-051/0870
— Q —
der Methode von Schmidt u. Mitarb. (1962) bestimmt, bei der der' Prozentanteil diarrhöischer Tiere nach der oralen Verabreichung von Mepilax ermittelt wurde.
Material und Methoden
Albinorattenweibchen der Rasse Wister mit einem Körpergewicht von etwa 70 bis 80 g mußten etwa 18 Stunden fasten, hatten aber freien Zugang zu Wasser.
Benutzte Produkte: Mepilax und das Dinatriumsalz der 4,4'-(2-Picolyliden)-di-phenylschwefelsäure, homogenisiert in 5 % Gummi arabicum und verabfolgt in einer Dosis von 5 ml/kg, was einer Dosis von 37,5 mg/kg entspricht; orale Verabreichung.
Während des gesamten Versuchs wurden die Tiere in Einzelkäfigen gehalten, deren Boden als Gitter ausgeführt war, unter dem Fließpapier ausgelegt war, um die Exkremente und ihren Zustand einwandfrei feststellen zu können.
Das Papier wurde nach jeder Bestimmung ausgewechselt.
Folgende Tests wurden zu den angegebeneEeiten unternommen, um den Zustand der Exkremente festzustellen:
Zeit 0 - Die Tiere, die etwa 18 Stunden gefastet hatten, erhielten die zu untersuchenden Verbindungen. Nach der Verabreichung wurden die Tiere frei gefüttert.
Nach 5 Stunden - Der Zustand der Exkremente wurde festgestellt.
Nach 7,5 Std. - der Zustand der Exkremente wurde bei Tieren festgestellt, die hatten fasten müssen.
Nach 24 Std. - Der Zustand der Exkremente bei frei gefüt-
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terten Tieren wurde festgestellt.
Nach 30 Std. - Der Zustand der Exkremente wurde festgestellt.
Jede Zone auf dem Papier, in der sich offensichtlich diarrhöische Exkremente befanden, wurde bei der Untersuchung mit einem + gekennzeichnet.
Jede Gruppe umfaßte 10 Tiere, ferner wurde eine Kontrollgruppe eingerichtet, in der die Tiere nur mit dem Aufschlämmungsmittel (Gummi arabicum) gefüttert wurden. In dieser Gruppe waren während der gesamten Untersuchung keine diarrhöischen Exkremente festzustellen, weshalb die wiedergegebenen Ergebnisse sich nur auf die mit Laxantien behandelten beiden Gruppen beziehen.
Die Ergebnisse finden sich in Tabelle 2.
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TABELLE 2 - Laxierende Wirkung (Schmidt u. Mitarb.)
MX GX
5 h 7,5 h 24 h 30 h 5 h 7,5 h 24 h 30 h
4 ++
5 ++
6 —
7 ++
8 ++
9 +f+ 10
Prozent.Durch- 2,0 2,3 2,0 0,3 2,5 2,6 2,9 0,2
schnitt diarrh.
Tiere 90 % 100 % 100 % 30 % 90 % 100 % 100 % 10 %
Die Dauer der Laxationswirkung von GX und MX wurde an Ratten für eine Dosis von 37,5 mg/kg (orale Verabreichung) untersucht.
Die Versuchsergebnisse sind in Tabelle 3 zusammengefaßt. TABELLE 3 - Dauer der Laxationswirkung von GX und MX
Tiere Behandlung Zeitdauer der diarrhöischen (Zahl) Erscheinungen an dem Tier (Zahl dec. - s.d.)
10 Kontrolle, Schleim ο
10 GX 37,5 mg/kg
(orale Verabreichung) 27,6 - 1,77
10 MX 37,5 mg/kg
(orale Verabreichung) 27,7 - 2,54
030051/0870
Wie sich aus dem Obengesagten ergibt, hat Mepilax eine Wirkung, die völlig vergleichbar ist mit derjenigen von Natriumpicosulfat, das eines der heute am häufigsten verwendeten Laxantien ist und dessen Struktur offensichtlich analog der erfindungsgemäßen Verbindung ist.
Tabelle 1 läßt aber die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung wegen ihrer länger anhaltenden Wirkung erkennen. Das ließ sich durch Versuche am Menschen bestätigen. Hierzu wurden beide Arzneimittel zu verschiedenen Zeiten an mehr als 30 Patienten beiderlei Geschlechts ausgegeben; die Patienten hatten ein Durchschnittsalter von 30 Jahren und litten normalerweise an Obstipation. Für Mepilax ergab sich eine weit bessere Verträglichkeit. Insbesondere gaben etwa 75 % der Patienten eine wesentlich langer anhaltende und weniger heftige Wirkung für Mepilax gegenüber dem anderen Medikament an. Fast alle Patienten stellten ferner ein Nachlassen von Schmerzen und Nebenwirkungen bei der Anwendung von Mepilax fest.
Mepilax kann in den üblichen Verabreichungsformen gegeben werden (Kapseln, Tabletten, Suppositorien), die neben den üblichen Arzneimittelträgern 3 bis 10 mg aktiven Grundstoff enthalten. Ferner kann das Medikament in Tropfenform (Wasser-Glyzerin-Medium) genommen werden, wobei eine äquivalente Menge aktiven Grundstoffs in 5 bis 15 Tropfen enthalten ist.
030051/0870
ORIGINAL INSPECTED

Claims (6)

Dr. Ing. E. Liebau LIEBAU & LIEBAU Dipl. Ing. G. Liebau Patentanwalt (1935-1975) Patentanwalt Patentanwälte Liebau & Liebau · Birkenstrasse 39 - D-8900 Augsburg 22 Telefon (0821) 96096 · cables: elpatent augsburg Ihr Zeichen, your/votre ref- LPB Istituto Farmaceutico s.p.a. unserzeichen: llln1/ r our/notreref L 11102/B Via dei Lavoratori, 54 20092 Cinisel'lo Balsamo (Milan) Italien Datum: 1o.6.1980 » date Patentansprüche :
1. Di-Γρ-(1-äthoxy-äthoxy) phenyl~]-2-pyridy!methan der Formel
—O CH 0 C0H. (I).
ι 25
2. Pharmazeutische Komposition mit laxierender Wirkung, gekennzeichnet durch ihren Gehalt an Di-Γρ-(äthoxy-äthoxy)-phenyll-2-pyridylmethan nach Formel (I) in Anspruch 1 als aktivem Bestandteil in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
3. Verfahren zur Herstellung von Di-Γρ-(äthoxy-äthoxy)-phenyl]-2-pyridy!methan nach Formel (I) in Anspruch 1, dadurch gekenn-
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»GfNÄL INSPECTED
zeichnet, daß Di- (p-hydroxyphenyl-2-pyridylitiethan nach Formel (II) mit Athylvinyläther in Gegenwart eines sauren Katalysators in folgender Weise umge setzt wird:
9 r CJc-
(II).
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem sauren Katalysator um Schwefelsäure handelt.
5. Verfahren nach Anspruch 3, durchgeführt gemäß dem beschriebenen Beispiel.
6. Die Verbindung Di-Γρ-(1-äthoxy-äthoxy)phenylj -2-pyridylmethan nach Formel (I) in Anspruch 1, angewandt zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers in der Chirurgie oder Therapie oder zur Diagnose am menschlichen oder tierischen Körper.
030051/087©
BAD ORIGINAL
DE19803021785 1979-06-14 1980-06-10 Neue verbindung mit laxierender wirkung, pharmazeutische komposition mit dieser verbindung und verfahren zu ihrer herstellung Granted DE3021785A1 (de)

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