FR2459232A1 - Le bis-(p-(1-ethoxy-ethoxy)phenyl)-2-pyridylmethane, son procede de preparation et son application en therapeutique - Google Patents
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Abstract
L'INVENTION A POUR OBJET UN COMPOSE NOUVEAU A ACTIVITE LAXATIVE. CE COMPOSE EST LE BIS-P-(1-ETHOXY-ETHOXY)PHENYL-2-PYRIDYLMETHANE. LAXATIFS EFFICACES ET INDOLORES POUR USAGE MEDICAL OU VETERINAIRE.
Description
La présente invention concerne, suivant l'un de ses aspects, un com-
posé nouveau possédant notamment une activité laxative, à savoir le bisfp-
(1-éthoxy-éthoxy)phény J -2-pyridylméthane de formule:
Il C O-C *-O--
O3 I %CHt3 C2H5 (I) Selon un autre aspect de l'invention, cette dernière concerne une composition pharmaceutique dont l'ingrédient actif est le composé de formule
(I) et qui contient en outre un véhicule ou diluant pharmaceutique.
Selon un troisème aspect de l'invention, cette dernière concerne un procédé de préparation du composé de formule (I), qui consiste à faire réagir le bis-(p-hydroxyphényl)-2-pyridylméthane de formule (II) avec un éther éthylvinylique en présence d'un catalyseur acide, conformément au schéma: C21l5
OH + O
CH=CH2
11+ (1) (II) Le bis-(p-hydroxyphényl)-2-pyridylméthane est lui-même facile à obtenir, par exemple par hydrolyse du dérivé diacétoxy correspondant, qui est un produit
connu dans le commerce.
La réaction entre le composé de formule (II) et l'éther éthylvinylique se fait avantageusement à une température comprise entre 0 et 600C et mieux encore, entre 10 et 30C. Le catalyseur utilisé peut être un acide minéral quelconque (sulfurique, phosphorique, chlorhydrique etc.) un acide organique
sulfonique ou encore une résine ayant un caractère fortement acide. De pré-
férence, on effectue la réaction en présence d'une petite quantité d'acide
sulfurique concentré.
Il est avantageux d'opérer dans un solvant inerte tel que l'éther
éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne.
L'exemple suivant sert à illustrer le procédé selon l'invention.
EXEMPLE
a) bis-(p-hydroxyph6nyl)-2-pyridylméthane (II) On met en suspension 48 g de bis-(p-acétoxyphényl)-2-pyridylméthane dans 300 ml de méthanol. On ajoute ensuite 23 g d'hydroxyde de sodium dissous dans 100 ml d'eau. On chauffe le mélange à 500C. Le produit non dissous passe rapidement en solution. On laisse refroidir jusqu'à la température ambiante, évapore le méthanol sous vide et ajoute 200 ml d'eau puis 103 ml d'acide chlorhydrique 5N. On refroidit le mélange à 00C, filtre et obtient ainsi 35 g
du produit désiré de formule (II).
b) bis- 1.(Ithoxy-6thoxy)phénylJ -2-pyridylméthane On met en suspension 14 g du dérivé dihydroxylique de formule (II) dans ml de têtrahydrofuranne. On ajoute 40 mil d'éther éthylvinylique et une goutte d'acide sulfurique concentré. On maintient le mélange sous agitation pendant une heure à température ambiante et on laisse ensuite au repos à température ambiante pendant 24 heures. Après ce laps de temps, toute la
substance non dissoute est passée en solution.
On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 250 ml d'eau contenant 2 g d'hydroxyde de sodium et extrait le mélange avec de l'éther éthylique. Après séchage de la solution éthérée, on évapore le solvant et purifie le résidu obtenu (20g) par une triple chromatographie sur
de l'alumine basique en utilisant comme éluant de l'éther de pétrole.
De cette façon on obtient 12 g d'une huile dense qui ne peut pas être distillée sans décomposition et on trouve que le produit est parfaitement
unitaire lors d'une chromatographie en couche mince.
Analyse élémentaire pour, C26 31 NO4 Calculé: C 74,11 %; H 7,36 %; N: 3, 32 % Trouvé: C: 74,34 %; H 7,31 %; N: 3,38 % "es données spectroscopiques (IR, RMN) confirment la structure du
composé en question.
Les propriétés toxicologiques et pharmaceutiques du composé de formule (I) , qu'on appellera ci-après "Mepilax", sont indiquées ci-après Toxicité aigue On étudie la toxicité aigue du Mepilax chez la souris et le rat par voie
orale et par voie sous-cutanée.
On utilise des souris mâles Sprague-Dawley pesant en moyenne 25 - 10 g
et des rats albinos mâles Wistar pesant en moyenne 120 - 10 g.
On administre le composé en question par voie orale en utilisant une sonde gastrique, en dissolution dans du propylène-glycol et aussi par voie
sous-cutanée également en dissolution dans du propylène-glycol.
On ne constate aucun cas de mortalité chez les rats ou chez les souris dans les 24 heures qui suivent l'administration orale jusqu'à un dosage de 3 000 mg de l'ingrédient actif; on ne constate pas davantage de perturbations quelconques au cours des 24 heures ou plus tard, à l'exception d'une violente
diarrhée, mais uniquement dans le cas de l'administration orale.
Activité laxative 1 - On détermine l'activité laxative du Mepilax par le procédé décrit
par Lish et al. (1958) consistant à déterminer la progression dans l'intes-
tin d'une suspension de charbon de bois végétal afin de déterminer des ef-
fets quelconques de stimulation ou d'inhibition de la motilité intestinale.
Matières et procédés On fait jeuner pendant un minimum de dix huit heures des rats albinos mâles Wistar pesant environ 100 g, en ne leur laissant qu'un accès libre à
l'eau.
Produits utilisés: Mepilax et dans un but de comparaison, le sel disodique de l'acide 4,4'-(2-picolylidène)-bis-phénylsulfurique comme sous le nom de picosulphate de sodium), les dosages étant dans les deux cas de
37,5 mg/kg avec administration par voie orale.
Temps O - Les composés étudiés sont administrés par voie orale.
Après 3h - On administre une suspension à 6 % de charbon de bois végé-
tal dans une gomme arabique à 5 % en un dosage de 10 ml/kg.
Après 3h 45 mn - On sacrifie les animaux pour vérifier le passage par
les voies intestinales.
Les résultats sont donnés dans le tableau I ci-après dans lequel GX dé-
signe le sel sodique de l'acide 4,4'-(2-picolydène)-bis-phénysulfurique et MX désigne le Mepilax TABLEAU I - Action laxative de GX et MX selon le test de Lish et al. j';
2) On détermine également l'activité laxative du Mepilax par le pro-
cédé de Schmidt et al. (1962) selon lequel on détermine le pourcentage
d'animaux souffrant de diarrhée après l'administration orale de Mepilax.
Matières et procédés On fait jeuner pendant environ 18 heures des rats albinos femelles Wistar
pesant environ 70 à 80 g en ne leur laissant que le libre accès à l'eau.
Produits utilisés: Mepilax et le sel disodique de l'acide 4,4'-(2-
picolylidène)-bis-phénylsulfurique, homogénéisé dans de la gomme arabique a % et administrés à raison de 5 ml/kg, cette dose étant équivalente a
37,5 mg/kg par administration orale.
Pendant la totalité de l'essai, on garde les animaux dans des cages individuelles dont le fond est sous forme d'une grille sous laquelle on installe un papier buvard pour bien pouvoir observer les matières fécales
et leur état.
On change le buvard après chaque détermination.
On effectue lesessais suivants aux temps indiqués pour étudier l'état
de la matière fécale.
Temps O - On traite les animaux qui ont jeune pendant 18 heures environ, par les composés qu'on désire étudier. Après administration, les animaux
sont nourris sans restriction.
Après 5 h - On étudie l'état de la matière fécale.
Après 7,5 h - On étudie l'état de la matière fécale des animaux qui
ont jeune.
Après 24 h - On étudie l'état de la matière fécale des animaux nourris
Produit Nombre d'animaux Dose mg/kg % moyen de variation de la mi-
admin. orale gration du charbon de bois pen-
dant 45 mn, par rapport à la distance entre le pylore et le caecum Témoins 10 37,5 69,68 + 4,98
GX 10 37,5 75,20 + 6,41
MX 10 37,5 81-,3 + 6,25
à volonté.
Après 30 h - On étudie l'état de la matière fécale.
Chaque zone sur le buvard portant une matière fécale incontestablement
diarrhétique est marquée par un signe + dans la détermination.
Chaque groupe comprend 10 animaux et on conserve également un groupe témoin dont le traitement est limité à la substance de suspension (gomme arabique). Dans ce groupe, on ne constate aucune matière fécale diarrhétique
pendant toute la durée du traitement, à la suite de quoi les résultats indi-
qués ne concernent que les deux groupes traités par les laxatifs.
Les résultats apparaissent dans le tableau II ci-après Tableau II: Activité laxative (Schmidt et al.) On détermine la durée avec un dosage de 37,5 mg/kg de l'action laxative de GX et MX chez les rats par administration orale. Les résultats de cet
essai sont indiqués dans le tableau III ci-après.
MX GX h 7,5 h 24 h 30 h 5 h 7,5 h 24 h 30
_.....
1 ++ ++ + +++ +++ ++ -
2 + ++ ++ - ++ ++ ++ -
3 +++ +++ +++ - + +.++ -
4 ++ ++ ++ - +++ +++ +++++ -
++ +++ ++ - ++ ++ ++ -
6 - + + - ++++ ++++ ++++ -
7 ++ ++ ++ + + ++
8 ++ ++ + - +++ +++ ++ ++
9.. +++ +++++ - ++++ ++++ ++++ -
+++. ++ - ++++ ++++ ++++ -
% Moyen 2,0 2,3 2,0 0,3 2,5 2,6 2,9 0,2 d'aminaux souffrant de diarrhée 90 % 100 % 100 % 30 % 90 % 100 % 100 % 10 % TABLEAU III Durée de l'action laxative de GX et MX Il ressort de ce qui précède que le produit Mepilax présente une activité tout à fait similaire à celle du picosulfate de sodium, c'est-à-dire l'un des
laxatifs qu'on utilise le plus couramment à l'heure actuelle et dont la struc-
ture est d'ailleurs analogue à celle des composés selon l'invention.
Cependant le tableau I fait ressortir la supériorité du composé selon l'in-
vention par suite de son action plus prolongée. Ceci est confirmé par des essais effectués sur l'homme. Dans ce dernier cas, on administre les deux médicaments à des moments différents à plus de trente patients des deux sexes dont l'âge moyen est d'environ 30 ans et qui sont normalement sous l'effet d'une constipation. On constate une tolérance beaucoup plus grande avec le Mepilax. En particulier, environ 75 % des patients constatent une action beaucoup plus prolongée et moins violente avec le Mepilax qu'avec l'autre médicament. Presque tous les patients constatent également une diminution bien nette de la douleur et des effets secondaires quandon leur administre du Mepilax.
Les formes normales d'administration peuvent etre utilisées (gélules, com-
primés, suppositoires) et elles comportent de 3 à 10 mg de principe actif ainsi que des excipients usuels. On peut également utiliser un produit en gouttes (à base d'eau et de glycérine)formulées de manière à pouvoir administrer
des quantités équivalentes du principe actif par utilisation de 5 à 15 gouttes.
Nombre Traitement Durée pendant laquelle les d'animaux animaux sont diarrhétiques (n. dec.+ d.s.) Mucillage témoin O GX 37,5 mg/kg par administration orale 27,6 + 1,77 MX 37,5 mg/kg par 27,7 + 2,54 administration orale T
Claims (4)
1. Bis- [p-( 1-éthoxy-éthoxy)phénylJ -2-pyridylméthane de formule: 1liC 0CHO '-If - H-- ' I C
52 C2H5
CH3 CH3
2. Composition pharmaceutique possédant notamment une activité laxative,
caractérisée en ce qu'elle comprend, à titre d'ingrédient actif, le bis[p-
(1-éthoxy-éthoxy)phényl -2pyridylméthane de formule (I) selon la revendica-
tion 1 en combinaison avec un véhicule ou un diluant pharmaceutique.
3. Procédé de préparation du composé de formule (I) tel que défini dans
la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le bis-
(p-hydroxyphényl)-2-pyridylméthane de formule (II) avec l'éther éthylvinyli-
que en présence d'un catalyseur acide conformément au schéma: c2 15
OH + O
CH=CH2
+ (I) (II)
4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur
est l'acide sulfurique.
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