DE3012533A1 - 11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9, 12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2- on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellung - Google Patents
11-aza-4-o-cladinosyl-6-o-desosaminyl-15-aethyl-7,13,14-trihydroxy-3,5,7,9, 12,14-hexamethyloxacyclopentadecan-2- on und dessen derivate sowie ein verfahren zu deren herstellungInfo
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Description
Beschreibung
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen aus der Klasse der Erythromycine mit antibakterieller Wirkung, d.h. 11-Aza-4--0-cladinosyl-6-O-desosaiainyl-15~-äthyl~7,13)14-
-trihydroxy-3, 5,
7, 9i12,14-hexaraethyloxacyclopenbadecan-2-on (11-Aza-IO-deoxo-10-dihydroerybhroniycin
A) , sowie dessen Acyl- und N— (4--R-Benzolsulfonyl)-derivate
der Formel
C|{
R^ für Wasserstoff, eine Acyl- oder eine 4--R-CvH^-SC" -Gruppe,
viorin R eine Alkylgruppe, vorzugsweise Niederalkyl,Halogen
oder Acylarainogruppe darstellt, steht und
,, und R1-, die gleich oder verschieden sein können,
für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R^ und""Rtzusammen
eine Carbonylgruppe sind,
R2, R^,
030042/0771
und ein Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin
A durch die Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim und anschliessende Reduktion des so
erhaltenen Produkts sowie ein Verfahren zur Herstellung von dessen Acyl- und N-(4-R-benzdsulfonyl)-derivaten.
Es ist bekannt, dass Ketoxime unter Einfluss von starken Säuren in Carbamide bzw. bei cyclischen Systemen in Lactame
umgelagert werden (Houben-Weyl Bd. VII/2b, 1986, 1976; Org.
Reactions 11, 1, 1960; J.Org.Chem. 37, 2035, 1972; J.Org.
Chem. 37, 3961, 1972).
Es ist auch bekannt, dass die Herstellung in situ von O-Arylsulfoestern
der Ketoxime, insbesondere von p-Toluolsulfonaten,
die in wässerigem Medium sofort in ein entsprechendes Lactam weiter umgelagert werden, eine übliche Weise für Beckmannsche
Umlagerung darstellt (J.Am.Chem.Soc. 72, 5323, 1950; J.Am.Chem.
Soc. 77, 1094, 1955).
Ferner ist es«bekannt, dass die Umlagerung durch Ersetzung von
Wasser mit einem Lösungsmittel, das nukleophil wirken kann, auf der Iminostufe aufgehalten wird und daher auf diese V/eise
O-Alkyl- und O-Aryliminoather, Amidine, SuIfamidine (J.Chem.
Soc. , 1514, 1948; J.Am.Chem.Soc. 80, 5880, 1958), O-Imidylphosphate
(,Chemistry ani^ Industry, 1183, 1953) und Tetrazole
(J.Org.Chem. I5, 58, 1950) hergestellt werden können.
Nun wurde gefunden, dass 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A
durch die Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim mit
aromatischen Sulfochloriden und anschliessende Reduktion des erhaltenen Produkts nach dessen Isolierung gewonnen werden kann.
die Struktur der neuen Verbindunge ist durch Formel I dargestellt (s. Formeln auf Seite 3)-.
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CH
. R-, N
'j
Verbindung I Verbindung II Verbindung III Verbindung IV Verbindung V
Verbindung VI Verbindung VII Verbindung VIII
R^ > ^2' ^3' R4' R5 = ^
R^ und R2 = Acyl, R,, R4, R5 = H
R1, R2, R3 = Acyl, R4, R5 = H
R1-t R2' R3' R4 = Aiy1' R5 = H
R1 = acyl, R31 R3, R4, R5 = H
R1, R2, R3 = H, R4, R5 = ^.C=O
R1, R2, R5 = Acyl, R4, R5 = ^C=O
R1 = 4-R-C6K4-SO2-, R2, R3, R4, - Rc
= H
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Gemäss der vorliegenden Erfindung wird die Beckmannsehe Umlagerung
des Erythromycin A-öxims mit 1-2 Mol dör Sulfochloride der
allgemeinen Formel 4--R-CgH^-SOpCl, worin R eine Alkylgruppe,
Halogen oder Acylaminogruppe darstellt, und 2 bis 4- Mol
von Alkalimetallsalzen, wie z.B. NaHCO , bei.50C in einem Gemisch
von Aceton und Wasser oder einem anderen geeigneten Lösungsmittel durchgeführt. Nach der beendeten Reaktion (etwa
4- Stunden) wird Aceton under vermindertem Druck eingedampft und
die entsbandene wässerige Suspension mit Chloroform oder einem
anderen Lösungsmittel bei pH 5,5>
6,0 und 8,0 extrahiert. Die beipH8,0 vereinigten Extrakte werden über KJZO., getrocknet
und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingedampft.
Das erhaltene rohe Produkt wird anschliessend katalytisch oder
mit komplexen Metallhydriden reduziert. Die katalytische Reduktion wird bei Raumtemperatur in einem Hochdruckautoklav
unter Wasserstoffdruck von *? bis ?0 atm in Eisessig oder einem anderen
inerten Lösungsmittel beim Verhältnis von Substrat zu Katalysator von 1:24- bis 1:2 durchgeführt. Als Katalysatoren
können Edelmetalle oder deren Oxide, z.B. Rh/C oder PtOp, verwendet werden. Nach beendeter Hydrierung (2 bis 24 Stunden)
wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat unter vermindertem Druck zu einem zähen Sirup eingeengt, der Rückstand
in Wasser gelö.st un bei pH 6,0, 6,5 uno. 8,5 mit Dichlormethan
oder Chloroform mehrmals extrahiert. Die bei pH 8,5 vereinigten Extrakte werden über KpCO, getrocknet und bis zur
Trockne eingedampft.
Die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, wie z.B. Natriumborhydrid,
wird durch allmähliches Zusetzen von festem NaBHz (innerhalb etwa 4- Stunden) zur mettanoli sehen Lösung von rohem,
durch Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim erhaltenem Produkt bei 4-0C durchgeführt, wonach das rohe 11-Aza-IO-deoxo-10-dihydroerythromycin
A mittels üblicher Methoden isoliert wird. Der erhaltene Niederschlag wird in Äther suspendiert,
etwa 2 Stunden unter Eiskühlung gerührt, filtriert und das Filtrat liefert nach Einengung' chromatographisch (Dimethylformamid:
Methanol 5'· Ό reine Verbindung I.
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Nun wurde auch gefunden, dass durch Acylierung der Verbindung I mit Säureanhydriden der Formel RjCO-O-CORjj, worin Rj und Rjj
Niederalkylgruppen sind, die entsprechenden 21 ,'il-Diacyl-,
2,4-",N-!Eriacyl- und 2',4",13,N-Tetraacylderivate (II, III, IV) '
hergestellt werden können. Die Umsetzung wird in Abhängigkeit vom verwendeten Anhydrid bei einer Temperatur von. O bis 25°C
in Pyridin als Lösungsmittel und die Isolation mittels üblicher Methoden (J.Med.Chem. I5, 63''I, 1972) durchgeführt. Durch
Hydrolyse der 21 ,N-Diacylderivate in Methanol mit 5 %iger
NaIICO^,-Lösung können die entsprechenden N-Acylderivate (V)
hergestellt v/erden.
Durch die Reaktion der Verbindung I mit Xfchylenkarbonat in
Gegenwart von K0GOv in ToIuOl7 A'thylacetat oder einem anderen
inerten Lösungsmittel wird 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin
A-cyclii5Ches-13,1z*-'"karbonat (VI) erhalten, das durch
Acylierung mit Säureanhydriden der Formel RjCO-0-CORjj, worin
Rj und Rjj die oben angegebene Bedeutung haben, die entsprechenden
Acylderivate (VlI) liefex't.
Durch die Umsetzung der Verbindung I mit 2 bis 6 Mol SuIfochloridender.
Formel 4-R-GgIL·~SO„C1, worin R eine Alkylgruppe,
Halogen oder Acylaminogruppe bedeutet, in Gegenwart einer
zweifachen Menge von Alkalien, wie z.B. Na^CO^, in Aceton
oder einem anderen ähnlichen Lösungsmittel werden N-(4--R-Benzolsulfonyl)-derivate
der Verbindung I (VIII) erhalten, worin R die oben angegebene Bedeutung hat.
Um die antibakteriell Wirkung zu prüfen, werden einige neue
Verbindungen in vitro an einer Serie von grampositiven und gramnegativen Mikroorganismen getestet. Die Ergebnisse
sind inder Tabelle 1 als minimale Hemmkonzentration (MHK) in
mcg/ml im Vergleich zu Erythromycin A und Erythromycin A-oxim dargestellt.
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Stamm der Testbakterie E EO I III IV VI VIII
Streptococcus faecalis 0,05 0,05 0,5 125 175 0,05 20
ATCC 8045
Staphylococcus epidermidis ATCC 12228
Staphylococcus aureus ATCC 6538-P
Micrococcus flavus
ATCC 10240
Sarcina lutea
ATCC 9341
Bacillus cereus var. mycoides ATCC 11778
Bacillus subtilis
ATCC 6633
Corynebacterium xerosis NCTC 9755
Bruceila brondiseptica ATCC 4617
Pseudomonas aerupinosa NCTC 10490
Klebsieila pneumoniae ATCC 10031
Escherichia coli
ATCC 10536
Shigella flexneri
11-1819/C
Salmonella panama
E Erythromycin A EO Erythromycin A-oxim wurde nicht bestimmt
Die römischen Ziffern betreffen die neuen Verbindungen aus den Beispielen.
| 0,1 | 0,1 | 0,5 | 200 | 200 | 2,5 | 100 |
| 0,5 | 0,5 | 0,5 | 150 | 200 | 1,0 | 100 |
| 0,05 | 0,1 | 0,05 | 50 | 175 | 0,5 | 20 |
| 0,05 | 0,05 | 0,05 | 10 | 10 | 0,1 | 50 |
| 0,1 | 0,1 | o,5 | 200 | 175 | 2,5 | 50 |
| 0,05 | 0,1 | 5 | 175 | 200 | 0,5 | 100 |
| 0,1 | 0,1 | 1,0 | - | - | - | - |
| 1,0 | 1,0 | 1,0 | - | - | - | - |
| 50 | 50 | 50 | - | - | - | - |
| 5,0 | 5,0 | 10 | - | - | - | - |
| 25 | 25 | 10 | - | - | - | - |
| 25 | 50 | 10 | - | - | - | - |
| 50- | 50 | 50 | - | - | - | - |
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Bei der Prüfung der akuten i.v. Toxizität an weissen Mäusen
nach der Methode von Litchfield-Wilcoxon wurde gefunden, dass 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A weniger toxisch als
der Ausgangsstoff Erythromycin A-oxim ist (Tabelle 2).
EO I
(LD50) mg/kg 74- 110
EO Erythromycin A-oxim
EO Erythromycin A-oxim
Um die Stabilität von neuen Verbindungen in saurem Medium zu bestimmen, wurden sie der Wirkung von 1 N HGl für 30 Minuten,
1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 6 Stunden bei pH 1,2 ausgesetzt
und anschließend wurden die minimalen Hemmkonzentrationen am Teststamm Staphylococcus aureus ATGC 6538-P bestimmt.
Es wurde gefunden, dass sich die Stabilität von neu hergestellten Verbindungen I und VI im Rahmen des Ausgangsantibiotikums
Erythromycin A-oxims bewegt, während sie in Bezug auf das
Erythromycin A bedeutend stabiler sind (Tabelle 3).
Aussetzungszeit
in Stunden E EO I VI
| 0 | 0,5 | 0,1 | 0,5 | 1,0 |
| 1/2 | 7,5 | 0,1 | o,5 | 1,0 |
| 1 | 10 | 0,1 | 0,5 | 1,0 |
| 2 | 10 | 0,5 | 1,0 | 2,5 |
| 3 | 10 | 0,5 | 1,0 | 2,5 |
| 6 | 20 | 0,5 | 1,0 | 2,5 |
E Erythromycin A
EO Erythromycin A-oxim
Die römischen Ziffern betreffen die neuen Verbindungen aus den Beispielen.
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Die Erfindung wird anhand folgender Beispiele, die sie jedoch
keinesfalls einschränken sollen, illustriert.
Beckmannsche Umlagerung von Erythromycin A-oxim
6,16 g (0,032 Mol) p-Toluolsulfochlorid in 70 ml Aceton und
5,4 ε (0,064- Mol) NaIICO3 in 245 ml Wasser werden innerhalb
2 Stunden unter Rühren in eine Lösung von 12 g (0,016 Mol) Erythromycin A-oxim in 200 ml Aceton bei einer Temperatur von
5 C zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird bei dieser Temperatur
noch 2 Stunden weitergerührt, Aceton wird unter verhindertem.
Druck eingedampft, die entstandene Suspension wird mit 50 ml
CH0Gl0 versetzt, das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert von
7,9 aufweist, wird mit 1 N HCl auf pH 5,5 angesäuert, die
Schichten v/erden getrennt und die wässerige saure Schicht noch zweimal mit ,je 50 ml CIUCl0 extrahiert. Die Extraktion
mit Dichlormebhan wird bei pH 6 (dreimal mit je 50 ml) und
pH S (fünfnuil mit je 100 ml) wiederholt, die vereinigten
Dichlormethanextrakte ubej? K0CO y getrocknet und unter vermindertem
Druck bis zur Trockne eingeengt. Bei pH 8 werden 8,4 g
Produkte mit folgenden physikalischen Konstanten isoliert. Smp. 128-1310C
[cd50= -54,63° O % CH2Cl2)
IR(CHCl ) 1705 und 1725 cm"1
15C 1IMR(CDCl5) 163,9 ppm
M+ 73O
M+ 73O
11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroörythromycin A (I)Aiethode A
6,0 g (0,008 Mol) des rohen Produkts aus Beispiel 1 werden in 60 ml Eisessig gelost, mit 0,25 g PtO0 versetzt und unter
Rühren 2 Stunden bei Raumtemperatur und einem Druck von "0 atm
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BAD ORIGINAL.,
■-V
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert, das Piltrat wird
unter vermindertem Druck zu einem zähen Sirup eingeengt, in 160 ml Wasser gelöst und anschließend mit CHpGIp "bei pH
6,0 und 6,5 (dreimal mit je 50 ml) und bei pH 8,3 (dreimal
mit je 100 ml) extrahiert. Die bei pH.8,5 vereinigten Extrakte
werden über K0GO, getrocknet und unter vermindertem Druck
bis zur Trockne eingeengt. Es werden z(-,8 g des chromatographisch
(DMF:Methanol 3:Ό reinen ii-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythroiaycins A
erhalten.
Smp. 113-116°C
C cd Jj0= -33,91 (1 io CH2Gl2)
IB(CHCl35) I725 cm"1 (C=O Lacton)und 1640 cm""1 (
15G NMA(CDGl3) 56,8 ppm (C-IO)
M+ 734-
M+ 734-
ßeispiel 3
ii-Aza-'lO-deoxo-'lO-dihydroerythromycin A. (I)/Methode B
2,0 g des rohen Produktes aus Beispiel 1 werden in 20 ml
Eisessig gelöst, mit 1,0 g Rh/C (5 %ig) versetzt und unter
Rühren 8 Stunden bei Raumtemperatur uid einem Druck von 65 atm
hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und das Produkt gemäss dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren isoliert,
Es werden 1,3 β des Produktes mit physikalischen Konstanten, die mit Konstanten der Verbindung I aus Beispiel 2 identisch
sind, erhalten.
11-Aza~10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (I)/Methode C
Zu einer Lösung von 12 g (0,016-Hol) des rohen Produktes
aus Beispiel 1 in 300 ml absolutem Methanol werden unter Rühren bei 7J-0C allmählich (innerhalb etwa ^- Stunden) 12 g
(0,316 Mol) NaBH. zugegeben. Nach 24--stündigem Stehen bei
Raumtemperatur wird COp bis zum Aufhören der Fällung einge-
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leitet, der entstandene Wiederschlag wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der
Niederschlag wird in $00 ml CHGl;, gelöst, die Chloroforialöaung
wird mit 10 %iger NaHGO,-Lb'-sung und Wasser gewaschen (zweimal
mit je 150 ml), über KpCO-, gebrocknet, filtriert; und unter
vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der erhaltene Niederschlag wird in 100 ml CIIGl5. gelöst, die Lösung wird mit
3OO ml Wasser versetzt, das Reaktionsgemisch, das einen pH-Wert
von 11,3 aufweist, wird mit ?. N HCl auf pH 2,5angesäuert und
15 Hinuten gerührb. Der pH-Wert wird mit 20 tigern NaOH auf 6,0
eingestellt, die Schichten werden getrennt und die wässerige Schicht noch zweimal mit je 100 nil CHCl, extrahiert. Die
Extraktion mit Chloroform wird bei pH 6,5 (dreimal mit je 50 ml)
und bei pH 8,3 (fünfmal mit je 50 ml) wiederholt, die vereinigten
Chloroformextrakte werden über KpCO-. getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt. Der bei pH 8,3
isolierte Niederschlag wird in trockenem Xther suspendiert,
2 Stunden untex' Eiskühlung gerührt, filtriert und das Filtrat zu chromatographisch reinem (DMF:Iviethano 3:1) 11-Aza-10-deoxo-IO-dihyd'roerythromycin
A eingeengt. Die erhaltene Verbindung ist mit dem Produkt im Beispiel 2 identisch.
2* ,N-Diacetyl-ii-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythroEiycin A (II)
Zu einer Lösung von 4-,Og (0,0054 Mol) 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin
A in 80 ml Pyridin werden 50 ml (0,53 Mol)
Essigsäureanhydrid zugegeben und 3O Minuten bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen, der pH-Wert mit 20 %igem NaOH auf 9 eingestellt
und es wird dreimal mit je 75 ml "CHCl75 extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte v/erden mit Wasser gewaschen (zweimal
mit je 75 ml), über KpCO, getrocknet und unter vermindertem
Druck bis zur Trockne eingeengt. Der rohe Niederschlag wird aus Xther mit Petrolather umgefällt. Ausbeute 3,4· g (76,4 70).
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Smp. 133-158OC
pK, 6,7 (66 %iges Dimethylformamid-Wasser) IR(CHCl-,) 1725 (C=O Lacton und Ester), 1610 (-CO-N^) und 1235 cm""1 (Acetyl)
pK, 6,7 (66 %iges Dimethylformamid-Wasser) IR(CHCl-,) 1725 (C=O Lacton und Ester), 1610 (-CO-N^) und 1235 cm""1 (Acetyl)
2' ,N-JDipropionyl-H-aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A (II)
Aus 2,0 g (0,0027 WoI) H-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A
und 25 nil (0,19't- Mol) Propionsäureanhydrid mittels einer
Reaktion in 4-0 ml tJyridin werden gemass dem im Beispiel 5
angegebenen Verfahren 1,35 β (57,6 %) des reinen ( Chloroform
Methanol 7:3) ■?' ,N-JL)ipropionyl-11-aza~10-deoxo-10-dihydroerythrornycins
A isoliert.
Smp. 183-1860C
ρ IC. 6,7 (66 /"oiger, Dimethylformamid~Wasser) IR(CHCl5)
1725 (G-=0 Lacton und Ester), I6I5 (-CO-NO und
II75 ein"1 (Propionyl)
2' ,^",iT-Triacetyl-ii-asa-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A (III)
Zu einer Lösung von 1,0 g (0,00136 Mol) 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin
s in 20 ml Pyridin werden 20 ml (0,212 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben und 76 Stunden bei Raumtemperatur
stehengelassen. Die Reaktion wird durch den Eiszusatz unterbrochen, der pH-Wert des Reaktionsgemisches wird mit 20 %igem NaOH auf
9 eingestellt und anschliessend wird es mit Chloroform extrahiert (fünfmal mit je 30 ml). Die vereinigten Chloroformextrakte
werden mit gesättigter NaHCO7-Lösung (dreimal mit je 30 ml)
und Wasser (zweimal mit je 3° ml) gewaschen, über KpCO-,
getrocknet und unter,vermindertem Druck bis zur Trockne eingeengt.
Das rohe Produkt wird durch Fällung aus Chloroform mit Petroläther gereinigt. Man erhält 0,72 g (61,5 %) des reinen
(Chloroform:Methanol:Formamid 100:20:2) Triacetylderivats.
Smp. 148-156°C
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8AD original'
η = ~31,5 (66 %iges Dimethylformamid-Wasser)
) 1735 (G=O Lacton und Ester), 1625 (-CO-NO und
1235 cm"1 (Acetyl)
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion M 860 erhalten.
2*,4",13,N-Tetraacetyl-11-aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (IV)
Eine Lösung von 1,5 g (0,002 Mol) 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin
A in 30 ml Pyridin und 15 ml (0,159 Mol) Essigsäureanhydrid
werden 10 Tage auf Raumtemperatur stehengelassen und dajnn analog wie Triacetylester im Beispiel 7 aufgearbeitet.
Nach einigen aufeinanderfolgenden Fällungen aus Chloroform mit Petroläther werden 1,42 g (77 %) 2*,4",13,N,-Tetraacetyl-11-aza-10-deoxo-IO-dihyd.roerythromycin
A erhalten. Smp. 110-1150G
IR(CHCl ) 1735 (G=O Lacton und Ester), 1625 (-C0-NO und
1240 em"1 (Acetyl)
Durch Massenspektrometrie wird ein molekulares Ion bei m/e
902 erhalten.
Beispiel 9
N-Propionyl-11-aza~10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (V)
N-Propionyl-11-aza~10-deoxo-10-dihydroerythromycin A (V)
2,15 g (0,00254 Mol) der Verbindung II aus dem Beispiel 6 werden in 45 ml Methanol gelöst, mit 45 ml 5 %igem NaIICO '
versetzt und 7 '-Cage bei Raumtemperatur stehengelassen. Methanol wird unter vermindertem Druck eingedampft, der pH-Wert der
wässerigen Suspension wird mit 20 %igem NaOH auf 9 eingestellt und dann dreimal mit je 50 ml CHGl, extrahiert. Die vereinigten
Chloroformextrakte werden mit Wasser (zweimal mit je 50 ml)
gewaschen, über K^CO getrocknet und unter vermindertem Druck
bis zur Tockne eingeengt. Ausbeute 1,84 g (92,6 %).
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Smp. 122-1290G
pK, 8,6 (66 %iges Dimethylformamid-Wasser)
IR(GHGl,) 1720 (G=O Lacton), 1610 (-CO-Nc)
11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14-~
karbonat (VT)
1,0 g (0,00136 MoI) 11-Aza-IU-deoxo-IO-dihydroerythromycin A
wird in 10 ml A'thylacetat gelöst, zur Lösung werden 0,2 g
(0,001'I- Mol) K2Gu3 und 0,5 g (0,00568 Mol) A'fchylenkarbonat
zugesetzt und dann unter einem Rückflusskühler 2 Stunden gekocht- Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, filtriert und
anschliessend under vermindertem Druck zu einem zähen öl eingeengt, aus welchem durch Zusatz von V/asser (etwa 25 ^l)
0,85 K (82,1 %) ii-Aza-IO-deoxo-IO-dihr/uroerythromycin A-cyclinches-13,
1'k-karbonat ausfällt.
Gmp. 1?9-135°C
IR(GHGl7) I79O (G-O Karbonat), 1725 (C=O Lacton)
21 ,4-" ,N-Triacetyl-H-aza-IO-deoxy-IO-dihydroerythromycin A-cyclisches~13,1'll--karbonat
(VII)
0,5 6 (0,00065 Mol) 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythroniycin A-cyclisches-13,1^-karbonat
werden in 2,5 ml Pyridin gelöst, zur Lösung werden 2,5 ml (0,00265 Mol) Essigsäureanhydrid zugegeben
und 28 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktion
wird durch den Eiszusatz unterbrochen und das Produkt dreimal mit je 15 ml GHCl-, extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte
werden mit Wasser (zweimal mit je 10 ml) gewaschen, über KpCO7 getrocknet und unter vermindertem Druck bis zur
Trockne eingeengt. Ausbeute 0,58 g.
Smp. 109-1170G
030042/0771
IR(GHCl ) 1800 (C=O Karbonat), 1730 (C=O Lacton und Ester)
und 1625 (-CO-NO un<A 1240 cm"1 (Acetat)
1H NMR (CLCl5) 2,06(3H), 2,1(JH), 2,12(5H), 2,3(6H) und
3,3(3H) ppm
N-(4-Methyl-benzolsulfonyl)-11-asa-10-deoxo-10-dihydroerythromycin
A (VIII)
Zu einer Lösung von 4,0 g (0,0054 Mol) 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythroinycin
A in 120 nl trockenem Aceton v/erden 13,8 g (0,11 Mol) Na^CO,.HpO zugegeben, dann wird unter
kräftigem Rühren eine Lösung von 6,24 g (0,0327 Mol) p-Toluols\ilf
ochlorid in 120 ral trockenein Aceton zugetropft und unter
Rückflusskühler 12 Stunden gekocht. Des Reaktionsgemische wird filtriert und das i'iltrat unter vermindertem Druck bis zur
Trockne eingeengt. Der Niederschliig wird in 100 ml CHpCl0
gelöst, die Lösung v/ird mit 40 ml Wasser versetzt und diese Lösung mit pH 7 wird mit 1 N HCl auf pH 6 eingestellt, die
Schichten werden getrennt und die-wässerige Schicht noch
dreimal mit je 40 ml CH0Cl0 extrahiert. Nach der Trocknung
von vereinigten Dichlorraethanextrakten über KpCO5. und Eindaiapfung
des Lösungsmittels werden 3^6 g des rohen Produktes erhalten,
das durch Chromatographie an einer Silikagelsäule gereinigt wird.
Smp. 150-1530C
C«JJf= -9,04° (1 % CH2Cl2)
IR(CHCl5) I73O (C=O Lacton), 1600, 755 und 655 (p-Phenyl)
und 1540 cm"1 (-SO2-)
Durch Massenspektroiiietrie wird ein molekulares Ion bei m/e
888 erhalten.
030042/0771
Claims (18)
- PmT E W Τ« N WA 1_T E SCHIFF ν. FÜNER STREHL SCHÜBEL-HOPFEBBINGHAUS FINCKMARIAHILFPLATZ 2 & 3, MÖNCHEN 9O POSTADRESSE: POSTFACH 93 O1 6O, D-8OOO MDNCHEN 95PLIVA Pharmazeutische und Chemische FabrikALSO PROFESSIONAL REPRESENTATIVES BEFORS THE EUROPEAN PATENT OPPICgKARL LUOWIQ SCHIFF (19S4 —197S)DIPL. CHEM. OR. ALEXANDER V. FÜNERDIPL. INQ. PETER STREHLDIPL. CHEM. DR. URSULADIPL. INQ. DIETER EaBINOHAUSDR. INQ. DIETER FINCKTELEFON (OSO) 4B3OII4TELEX 8-23 SSS AURO DTELEGRAMME AUROMARCPAT MÜNCHENDEA-2103231. März 198Ο11-AZA-4-O-CLAÜINOSYL-6-O-DESOSAMINYL-15-&THYL-7,13,14-TRIHYDROXY-3,5,7,9,12,14-HEXAMETHYLOXACYCLOPENTADECAN-2-ON UND DESSEN DERIVATE SOWIE EIN VERFAHREN ZU DEREN HERSTELLUNGPatentansprüche1T~Aza-10-deoxo-10-dihydroerybhromycin A und dessen Derivate der allgemeinen FormelCHR1M-K(CH5)20771inspectedworinR1 für Wasserstoff, eine Acyl- oder 4-R-CgH^-SO^Gruppe, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylaniinogruppe darstellt, stehtj undR2' ^3» ß4 1211^- S5' ^e &-ei-ch oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R^ und E5 zusammen eine Carbonylgruppe sind.
- 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R3, R,, R und R1. für Wasserstoff stehen.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 und R2 für Acylgruppen und R51 R4 und R^ für Wasserstoff stehen.
- 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und R-, für Acylgruppen und R^ und ß^ für Wasserstoff stehen.
- 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2, R,, R^ für Acylgruppen stehen und Rr für Wasserstoff steht.
- 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1 für eine Acylgruppesteht und R0, R-,, R,., Rc für Wasserstoff stehen.
d 3 1V y - 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R3 und R, für Acylgruppen stehen und R. und R^ zusammen eine Carbonylgruppe sind.
- 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin R1, R2 und E-, für Wasserstoff stehen und iL· und R^ zusammen eine Carbonylgruppe sind.
- 9. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 eine 4--R-C6H^-SOp-Gruppe bedeutet, worin R die obige Bedeutung besitzt, und Rp, R,, R^ und R1- für Wasserstoff stehen.
- 10. Verfahren zur Herstellung von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A und dessen Derivaten der allgemeinen Formel03 0 0-42/0 771
BADR1NCHworinRx, für Wasserstoff, eine Acyl- oder 4-R-CgH^-S02-Gruppe, worin R eine Alkylgruppe, Halogen oder Acylaminogruppe darstellt,steht, und
Rp, R7, R1 und Rr, die gleich oder verschieden sein können, für Wasserstoff oder Acylgruppen stehen oder R^ und R1-zusammen eine Carbonylgruppe sind^dadurch gekennzeichnet, dass man das durch die Beckmannsche Umlagerung des Erythromycin A-orims erhaltene Produkt e.iner Redulction und anschliessend einer 0- oder N-Acylierung unterwirft. - 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man die Beckmannsche Umlagerung unter Verwendung von 1 bis 2 Mol Sulfochloridznder Formel 4-R-CgH^-SOpCl, worin R Alkyl, Halogen oder Acylamino bedeutet, und 2 bis 4 Mol Alkalimetallsalzen bei 5 C in einem Gemisch von Aceton und Wasser oder einem anderen Lösungsmittel durchführt.
- 12. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 11 erhaltene Produkt katalytisch oder mit komplexen Metallhydriden reduziert, wobei man 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A der Formel (1), worin R,,, Rp,
- und R1- Wasserstoff bedeuten, erhält.
- 03 OCH 2/0.7/7.1
- 15. Verfahren nach Anspruch 10 und 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die katalytische Reduktion in einem inerten Lösungsmittel, wie z.B. Eisessig, in Gegenwart von Edelmetallen oder deren Oxiden als Katalysatoren "bei Raumtemperatur und einem Druck von 5 bis 70 atm durchführt.14. Verfahren nach Anspruch 10 ·. J, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion in absolutem Alkohol, wie z.B. Methanol, mit komplexen Metallhydriden, wie z.B. NaBH^, bei einer Temperatur von etwa 4-0C durchführt.15- Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man dar. geinäao Ansprüchen 11 und 12 erhaltene 11-Aza-IO-deoxQ-10-dehydroerythroraycin A mit Säureanhydriden der Formel RjQd-O-GORjj, worin Rj und Rjj Alkyl bedeuten, umsetzt, wobei man 0,N-ßiacyl-, -Triacyl- oder -Tetraacyl-derivate der Formel (1), worin R,, undR2 Acyl, R7 und R^ Wasserstoff oder Acyl und R1- Wasserstoff bedeuten, erhält.
- 16. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man mittels Hydrolyse oder Methanolyse der gemäss Anspruch 15 erhaltenen Ο,Ν-Diacylderivabe von 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythromycin A N-Acylderivate der Formel (1), worin R^ Acyl und R2, R-,, R^ und R^ Wasserstoff bedeuten, herstellt.
- 17· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Ansprüchen 11 und 12 erhaltene 11-Aza-IO-deoxo-10-dihydroerythroiaycin A mit A'thylenkarbonat in Gegenwart von KpCO^ in A'thylacetat oder einem anderen inerten Lösungsmittel umsetzt, wobei man 11-Aza-IO-deoxo—10-dihydroerythromycin A-cyclisches-13,14--karbonat der Formel (1), worin R^,, Rp und R-, Wasserstoff und R^, und R^ eine Carbonylgruppe bedeuten, erhalt.
- 18. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Anspruch 17 erhaltene 11-Aza-IO-deoxo—10-dihydroerythromycin A-cyclisches 13,14—karbonat mit Säureanhydriden der Formel RjCO-0-CORjj, worin Rj und Rjj Niederalkylreste bedeuten, umsetzt, wobei man Acylderivate der Formel (1), worin R^, Rp und R, Acyl und R1, und R1- eine Carbonylgruppe bedeuten, erhält030042/0771 BAD ORIGINAL19· Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass man das gemäss Ansprüchen 11 und 12 erhaltene 11-Aza-IO-deoxo-IO-dihydroerythroinycin A mit Sulfochloriden der Formel ^--R-G^H^-S worin R Alkyl, Halogen oder Acylamino bedeutet, in Aceton oder in einem anderen Lösungsmittel in Gegenv/art von Alkalien, wir z.B. NapCO,, umsetzt, wobei man Sulfonamide der Formel (1) erhält, worin R^, eine 4-~R-C,-Hy-SOp-Gruppe bedeutet, in welcher R die oben angegebene Bedeutung hat, und R£> R^i JR^ und R^ Wasserstoff bedeuten.030042/0771
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