CN102863486A - 一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法 - Google Patents

一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法 Download PDF

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Abstract

一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保温反应2h，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～50℃，压力0.5～6MPa，反应8～10h，升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4～16:1:0.2～1.5。

Description

一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法。
背景技术
阿奇霉素是红霉素结构上修饰后得到的一种大环内酯类广谱抗生素，与其母体红霉素A相比显著改善了酸稳定性，扩大了抗菌谱，提高了生物利用度和药代动力学性能。目前世界上所采用的合成工艺路线均是由红霉素肟在丙酮-水为介质中进行贝克曼重排扩环得到红霉素6，9-亚胺醚后，再以甲醇为溶剂、硼氢化钠或硼氢化钾为还原剂进行还原，或者以冰乙酸、甲醇为溶剂、贵金属为化剂进行催化氢化还原，或者以甲醇为溶剂进行一锅法合成。得到阿奇霉素前体9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素A(AZA)。因在合成过程中使用了大量有机溶剂，污染环境，增加难度。
发明内容
本发明提供了一种新的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，以水为溶剂，将红霉素肟重排扩环生成醚化物后，直接在水相中进行高压还原反应制得9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素。
在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于0.5%为反应终点，反应结束后，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～50℃，压力0.5～6MPa，反应8～10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于0.5%为合格，反应结束后升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4～16:1:0.2～1.5。
优选去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为12:1:1。
优选各反应物反应温度35～40℃。
优选各反应物反应压力4～5MPa。
本发明的合成方法以水为溶剂，将红霉素肟重排扩环生成醚化物后，直接在水相中进行高压还原反应，为清洁生产AZA、简化AZA合成路线、降低阿奇霉素的生产成本提供了一种途径。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法进行详细阐述，以使本发明的优点和特征能更易于被本领域技术人员理解，从而对本发明的保护范围做出更为清楚明确的界定。
本发明所用的原料试剂：红霉素肟，天方药业股份有限公司，色谱纯91.5%；二氯甲烷、对甲苯磺酰氯、氢氧化钠、甲酸均为国产工业级；5%铂碳催化剂，杭州康纳贵金属公司；AZA标准品，上海锐谷生物科技有限公司。
实施例1
在500mL四口瓶中，加入200mL去离子水、10g碳酸氢钠、50g红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于10g二氯甲烷中)，0～5℃保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于0.5%为反应终点。反应结束后，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入2g活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂12g，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～30℃，压力0.5～2MPa，反应8～10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于0.5%为合格。反应结束后升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA45.0g，HPLC检测色谱纯度92.5%，收率90.5%。
实施例2
在l000mL四口瓶中，加入320mL去离子水、4g碳酸氢钠、20g红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于30g二氯甲烷中)，0～5℃保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于0.5%为反应终点。反应结束后，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入2g活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂4.8g，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度40～50℃，压力5～6MPa，反应8～10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于0.5%为合格。反应结束后降温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA44.6g，HPLC检测色谱纯度92.5%，收率90.2%。
实施例3
在l000mL四口瓶中，加入360mL去离子水、6g碳酸氢钠、30g红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液(20gP-TsCl溶解于30g二氯甲烷中)，0～5℃保温反应2h，HPLC监控红霉素肟原料峰小于0.5%为反应终点。反应结束后，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入2g活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂12g，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度35～40℃，压力4～5MPa，反应8～10h，取样HPLC检测红霉素亚胺醚峰小于0.5%为合格。反应结束后升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA45.6g，HPLC检测色谱纯度92.5%，收率91.2%。
本发明的合成方法以水为溶剂，将红霉素肟重排扩环生成醚化物后，直接在水相中进行高压还原反应，为清洁生产AZA、简化AZA合成路线、降低阿奇霉素的生产成本提供了一种途径。

Claims (4)

1.一种9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，其包括以下步骤：
在四口瓶中，加入去离子水、碳酸氢钠、红霉素肟，搅拌降温至0℃，加入对甲苯磺酰氯的二氯甲烷溶液，0～5℃保温反应2h，甲酸调节pH值在5.3～5.8静止分层，分去下层有机层，加入活性炭，搅拌脱色，滤液转入高压反应釜，加入5%铂碳催化剂，反应釜抽真空，充人氮气，再抽真空，充人氢气，控制反应温度20～50℃，压力0.5～6MPa，反应8～10h，反应结束后升温至40～42℃，过滤出金属催化剂待处理后回用，滤液滴加氨水至pH值为9～11，使产品缓慢析出，过滤，60℃加压干燥4h，得AZA，其中去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为4～16:1:0.2～1.5。
2.根据权利要求1所述的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，其特征在于：所述的去离子水、红霉素肟、二氯甲烷的质量比为12:1:1。
3.根据权利要求1所述的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，其特征在于：各反应物反应温度35～40℃。
4.根据权利要求1所述的9-脱氧-9a-氮杂-9a-高红霉素的合成方法，其特征在于：各反应物反应压力4～5MPa。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1199736A (en) * 1915-04-15 1916-09-26 Frank B Strickler Cattle-stanchion.
US4328334A (en) * 1979-04-02 1982-05-04 Pliva Pharmaceutical And Chemical Works 11-Aza-10-deoxo-10-dihydroerythromycin A and derivatives thereof as well as a process for their preparation
WO1994026758A1 (en) * 1993-05-19 1994-11-24 Pfizer Inc. Intermediate for azithromycin

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PB01 Publication
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
C04 Withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WW01 Invention patent application withdrawn after publication

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