DE68922241T2 - Verfahren zur Herstellung von Erythromcin A-oxim oder eines Salzes davon. - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von Erythromcin A-oxim oder eines Salzes davon.Info
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Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Erythromycin-A-oxim oder einem Salz davon, das als Zwischenprodukt für die Synthese von Makrolid-Antibiotika geeignet ist.
- In letzter Zeit sind verschiedene chemische Modifikationen der natürlichen Makrolid-Antibiotika durchgeführt worden, um synthetische Makrolid-Antibiotika mit erheblich besseren medizinischen Eigenschaften zu entwickeln. Erythromycin-A-oxim und die Salze davon sind als Zwischenprodukte dieser synthetischen Makrolid-Antibiotika wichtig.
- Es sind Verfahren zur Herstellung von Erythromycin-A-oxim bekannt, bei denen Erythromycin-A mit Hydroxylaminhydrochlorid unter Verwendung von verschiedenen Basen, wie z.B. Bariumcarbonat (GB-A-1100504), Pyridin (EP-A- 109253), Natriumcarbonat (JP-A-62-081399), Imidazol (US-A-4672109) und Natriumacetat (JP-A-62-087599) umgesetzt wird.
- Es ist auch schon ein Verfahren bekannt, bei dem Erythromycin-A mit Hydroxylamin in trockenem Methanol bei Raumtemperatur unter Erhalt von Erythromycin-A-oxim in mäßiger Ausbeute umgesetzt wird (Tetrahedron Letters, S. 157, 1970).
- Bei den obigen Verfahren sind diejenigen Verfahren, bei denen Hydroxylaminhydrochlorid und die Base verwendet wird, mit dem Problem behaftet, daß das Hydroxylaminhydrochlorid teuer ist. Dazu kommt noch, daß die Verwendung einer anorganischen Base als Base zur Bildung einer großen Menge von anorganischen Salzen führt und daß daher aufwendige Verfahrensweisen zur Isolierung und Reinigung des Erythromycin-A-oxims als Endprodukt aus dem Reaktionsgemisch erforderlich sind.
- Andererseits ergibt das Verfahren, das nach unserer Kenntnis das einzige bislang beschriebene Verfahren ist, bei dem freies Hydroxylamin verwendet wird, selbst nach 35tägiger Umsetzung eine Ausbeute an Erythromycin- A-oxim, die geringer als 20% ist. Daher ist dieses Verfahren nicht praktisch (vergleiche das untenstehende Referenzbeispiel).
- Als Ergebnis von verschiedenen Untersuchungen zur Lösung der Nachteile der bekannten Verfahren wurde nun gefunden, daß das obige Problem dadurch gelöst werden kann, daß man Erythromycin-A mit billigem Hydroxylamin anstelle von Hydroxylaminhydrochlorid umsetzt, wobei man wie untenstehend beschrieben eine Säure anstelle der Base bei bestimmten Bedingungen verwendet.
- Die Erfindung strebt die Bereitstellung eines technischen Verfahrens zur Herstellung von Erythromycin-A-oxim oder einem Salz davon in guter Ausbeute und mit guter Reinheit durch einfache Verfahrensmaßnahmen an.
- Erfindungsgemäß wird Erythromycin-A-oxim oder ein Salz davon durch folgendes hergestellt:
- die Vermischung von Erythromycin-A, Hydroxylamin und einer Säure zur Bildung eines Reaktionsgemisches, wobei die Säure in einer genügenden Menge zugesetzt wird, daß das Reaktionsgemisch auf einen pH von 5,5 bis 7,5 eingestellt wird; und
- Umsetzung des Erythromycin-A mit dem Hydroxylamin im Reaktionsgemisch, um Erythromycin-A-oxim oder ein Salz davon zu bilden.
- Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Hydroxylamin kann eine wäßrige Hydroxylaminlösung oder trockenes Hydroxylamin sein.
- Beispiele für die freie Säure sind organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure und Propionsäure, und anorganische Säuren, wie Salzsäure. Demgemäß sind die erfindungsgemäß erhaltenen Salze solche mit organischen und anorganischen Säuren, die durch Umsetzung der entsprechenden Säure hergestellt werden können.
- Die Reaktionslösungsmittel sind vorzugsweise Alkohole, wobei mehr bevorzugt Methanol verwendet wird. Die Reaktionstemperatur kann aus einem Bereich von Raumtemperatur bis zu der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels ausgewählt werden. Der Abschluß der Reaktion kann dadurch festgestellt werden, daß man das Verschwinden von Erythromycin-A aus dem Reaktionsmaterial durch Dünnschichtchromatographie oder Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie beobachtet.
- Wenn Erythromycin-A mit Hydroxylamin umgesetzt wird, dann erhöht die Zugabe der Säure die Bildungsgeschwindigkeit des Erythromycin-A-oxims. Wenn aber mehr als eine bestimmte Menge der Säure zugesetzt wird, dann wird ein durch Umsetzung der 9-Carbonylgruppe mit der 6-Hydroxylgruppe des Erythromycin-A gebildetes Hemiacetal dehydratisiert, wodurch die entsprechende Enolether-Form erhalten wird. Um Erythromycin-A-oxim in guter Ausbeute zu erhalten, ist es erforderlich, die Bildung der Enolether-Form zu verhindern. Zu diesem Zweck können die jeweiligen Mengen des Hydroxylamins, der Säure und des Reaktionslösungsmittels wie folgt sein. Die Menge an Hydroxylamin beträgt mehr als 1,5 Äquivalente und vorzugsweise 3 bis 6 molare Äquivalente, bezogen auf das Erythromycin-A, während mehr als 6 molare Äquivalente vergleichbare Ausbeuten wie oben ergeben können. Die Säure wird in einer Menge zugesetzt, daß der pH-Wert der Reaktionslösung auf 5,5 bis 7,5, vorzugsweise 6,0 bis 7,0, eingestellt wird. Die Menge der Reaktionslösung betragt vorzugsweise 0,7 bis 6 ml, und mehr bevorzugt 0,8 bis 4 ml, bezogen auf 1 g Erythromycin-A.
- Bei der Umsetzung des Erythromycin-A mit Hydroxylamin unter Verwendung einer Säure bei den obigen Bedingungen fällt das Salz des Erythromycin- A-oxims in dem Reaktionsgemisch aus. Nach Beendigung der Reaktion können Kristalle des Salzes des Erythromycin-A-oxims in guter Reinheit lediglich durch Filtration erhalten werden.
- Zu dem Salz wird wäßriges Ammoniak oder eine waßrige Alkalilösung (z.B. Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat) gegeben. Das Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylacetat, extrahiert und der Extrakt wird konzentriert, wodurch leicht Erythromycin-A-oxim erhalten wird.
- Alternativ wird das Salz des Erythromycin-A-oxims im Reaktionsgemisch ohne Isolierung mit wäßrigem Ammoniak oder einer wäßrigen Alkalilösung, wie oben beschrieben, vermischt und das Gemisch wird mit einem organischen Lösungsmittel, wie Dichlormethan oder Ethylacetat, extrahiert. Der Extrakt wird konzentriert, wodurch rohe Kristalle erhalten werden, die sodann unter Erhalt des Erythromycin-A-oxims umkristallisiert werden.
- Erfindungsgemäß kann Erythromycin-A-oxim in guter Ausbeute unter Verwendung von Hydroxylamin und einer Säure nach einfachen Verfahrensweisen erhalten werden. Demgemäß kann das Erythromycin-A-oxim billig hergestellt werden.
- Weiterhin liegen keine großen Mengen der anorganischen Base und des anorganischen Salzes in dem erfindungsgemäß verwendeten Reaktionssystem vor, so daß das Endprodukt leicht isoliert und gereinigt werden kann und daß die Menge des Reaktionslösungsmittels vermindert werden kann, ohne daß das Rühren des Reaktionssystems behindert wird. Somit kann eine große Menge des Endprodukts, bezogen auf den Maßstab der Anlage, hergestellt werden. Da weiterhin die Konzentration der Reaktionslösung ansteigt, kann die als Nebenreaktion erfolgende Bildung der Enolether-Form, die als intramolekulare Reaktion stattfindet, vermindert werden, wodurch das Endprodukt mit guter Reinheit und guter Ausbeute erhalten wird.
- Die Erfindung wird genauer in den folgenden Beispielen beschrieben. Das in den Beispielen und im Referenzbeispiel verwendete Erythromycin-A hat eine Reinheit von 90%.
- Zu 6,40 kg Erythromycin-A wurden 6,00 l Methanol gegeben, und das Gemisch wurde 1 Stunde lang bei 60ºC gerührt. Zu der Suspension wurde ein Gemisch aus 2,88 kg einer 50%igen wäßrigen Hydroxylaminlösung und 1,18 kg 90%iger Ameisensäure gegeben. Das Gemisch (pH 6,26) wurde 4,5 Stunden lang bei 58ºC und sodann über Nacht bei 40ºC gerührt. Nach weiterem 3stündigem Rühren bei 5ºC wurde das Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Zentrifuge filtriert, wodurch Kristalle erhalten wurden, die hierauf mit einem Zwangsumlufttrockner 12 Stunden bei 60ºC getrocknet wurden. Auf diese Weise wurden 5,75 kg Erythromycin-A-oxim-formiat, Fp. 156 bis 158ºC erhalten.
- Zu 5,75 kg des Salzes wurden 30 l 10%iges wäßriges Ammoniak gegeben, und das Gemisch wurde mit 67 l Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde über 1,70 kg wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Dichlormethan wurde eingedampft, wodurch Kristalle erhalten wurden. Diese wurden sodann bei 60ºC 12 Stunden lang mit einem Zwangsumlufttrockner getrocknet. Auf diese Weise wurden 5,30 kg Erythromycin-A-oxim, Fp. 156 bis 159ºC erhalten.
- Zu einer Suspension von 14,68 g Erythromycin-A in 16,1 ml Methanol wurden 6 ml 50%iges wäßriges Hydroxylamin bei 56ºC gegeben, und das Gemisch wurde 30 Minuten lang gerührt. Sodann wurde das Gemisch durch Zugabe von 4,35 ml Essigsäure von 60ºC im Verlauf von 20 Minuten auf einen pH von 6,30 eingestellt. Es wurde 5 Stunden lang bei 60ºC und hierauf 2 Stunden lang bei 3ºC gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 5 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch 13,47 g Erythromycin- A-oxim-acetat, Fp. 152 bis 154ºC erhalten wurden.
- Das auf die obige Weise erhaltene Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch Kristalle erhalten wurden, die sodann aus Dichlormethan/Hexan umkristallisiert wurden. Auf diese Weise wurden 10,79 g Erythromycin-A-oxim erhalten.
- Zu einer Suspension von 14,68 g Erythromycin-A in 15 ml Methanol wurde bei 57ºC ein Gemisch aus 4,14 ml 50%iger wäßriger Hydroxylaminlösung und 2,31 ml 12N Salzsäure gegeben. Das Gemisch (pH 6,40) wurde 8 Stunden lang bei 60ºC und hierauf 4 Stunden lang bei 3ºC gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit 10 ml kaltem Methanol gewaschen und getrocknet, wodurch 9,98 g Erythromycin-A-oxim-hydrochlorid, Fp., 189 bis 192ºC erhalten wurden.
- Das erhaltene Salz wurde in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wobei wäßrige 2N Natriumhydroxidlösung und Dichlormethan verwendet wurden. Hierdurch wurden rohe Kristalle erhalten, die sodann aus Dichlormethan/Hexan unter Erhalt von 9,30 g Erythromycin-A-oxim umkristallisiert wurden.
- Zu einer Lösung von 15,8 g Erythromycin-A in 79 ml trockenem Methanol wurden 3,3 g Hydroxylamin gegeben und die Lösung wurde durch Zugabe von 6,7 ml Essigsäure bei Raumtemperatur auf einen pH von 6,40 (27ºC) eingestellt. Die Reaktionslösung wurde 6 Tage lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Methanol wurde abgedampft und das Gemisch wurde 3 Stunden lang auf Eis abgekühlt. Die gebildeten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und getrocknet, wodurch 9,58 g Erythromycin-A-oxim-acetat erhalten wurden.
- Die Kristalle wurden in ähnlicher Weise wie in Beispiel 1 behandelt, wodurch 9,27 g Erythromycin-A-oxim erhalten wurden.
- Zu einer Lösung von 15,8 g Erythromycin-A in 79 ml trockenem Methanol wurden 3,3 g Hydroxylamin gegeben, und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsgeschwindigkeit wurde in der Weise errechnet, daß das gebildete Erythromycin-A-oxim und das zurückgebliebene Erythromycin-A im Verlauf der Zeit mittels Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie bestimmt wurden.
- Die Bedingungen der Hochleistungs-Flüssigkeitschromatographie und ihre Ergebnisse sind wie folgt.
- Säule: TSK-Gel, ODS-120A (Toyo Soda) 4,6 mm ID X 25 cm
- Lösungsmittel: Methanol/Wasser (70/30, 0,04% Monoethanolamin
- Fließgeschwindigkeit: 1,0 ml/min
- Temperatur: 65ºC
- Erfassung: UV (220 nm)
- Ergebnisse Peakfläche (%) Reaktionszeit Tage
- (Fußnote) (a) : Erythromycin-A
- (b) : Erythromycin-A-oxim
- Der molare Extinktionskoeffizient von (b) bei diesen Bedingungen war etwa 5mal so hoch wie derjenige von (a).
- Aus den Ergebnissen des obigen Test wird ersichtlich, daß bei Durchführung des Verfahrens ohne Verwendung einer Säure die bei der Reaktion erhaltene Ausbeute des Erythromycin-A-oxims selbst nach 35 Tagen 20% nicht erreichte.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Erythromycin-A-oxim oder
einem Salz davon, umfassend:
die Vermischung von Erythromycin-A, Hydroxylamin und
einer Säure zur Bildung eines Reaktionsgemisches, wobei die
Säure in einer genügenden Menge zugesetzt wird, daß das
Reaktionsgemisch auf einen pH von 5,5 bis 7,5 eingestellt
wird; und
Umsetzung des Erythromycin-A mit dem Hydroxylamin im
Reaktionsgemisch, um Erythromycin-A-oxim oder ein Salz davon
zu bilden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß die Säure Ameisensäure, Essigsäure,
Propionsäure oder Salzsäure ist.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß die Reaktion in einem
Reaktionslösungsmittels durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch
gekennzeichnet, daß das Reaktionslösungsmittel ein
Alkohol ist.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch
gekennzeichnet, daß der Alkohol Methanol ist.
6. Verfahren nach Anspruch 3, 4 oder 5, dadurch
gekennzeichnet, daß die Menge des
Reaktionslösungsmittels 0,7 bis 6 ml, bezogen auf 1 g Erythromycin-A,
ist.
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Publications (2)
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