DE3008316A1 - Penicillansaeure-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und solche derivate enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

PATENTANWÄLTE

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER R. F. MEYER-ROXLAU

DIPL.ING. (1934-1974) DIPL.-CHEM. DIPU-ING.

8000 MÖNCHEN 80 LUCiLE-GRAHN-STa ASSE

TELEFON -(O 89) 47 23 4 7 TELEX: S24624 LEDER D TELEGR. LEDERERPATENT

13. Februar 19 P.C. (Ph) 6O85A

PFIZER INC.
235 East 42nd Street, New York, N.Y. 10017, U S A

Penicillansäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und solche Derivate enthaltende

Arzneimittel

Eine der bekanntesten und am meisten verwendeten Klassen antibakterieller Mittel ist die der sogenannten ß-Lactamantibiotika. Diese Verbindungen zeichnen sich durch einen Kern aus, der aus einem 2-Azetidinon-(3-Lactam-)Ring entweder an einem Thiazolidin- oder einem Dihydro-1,3-thiazin-Ring besteht. Enthält der Kern einen Thiazolidin-Ring, werden die Verbindungen gewöhnlich artmäßig als Penicilline bezeichnet, während in dem Falle, wenn der Kern einen Dihydrothiazin-Ring enthält, die Verbindungen als Cephalosporine bezeichnet werden. Typische Beispiele für Penicilline, die gewöhnlich in der klinischen Praxis eingesetzt werden, sind Benzylpenicillin (Penicillin G), Phenoxymethylpenicillin (Penicillin V), Ampicillin und Carbenicillin; typische Beispiele für gewöhnliche Cephalosporine sind Cephalotin, Cephalexin und Cefazolin.

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Doch trotz der weiten Verwendung und der breiten Annahme der ß-Lactamantibiotika als wertvolle chemotherapeutische Mittel haben sie doch den großen Nachteil, daß bestimmte Vertreter gegen gewisse Mikroorganismen nicht wirksam sind. Man nimmt an, daß in vielen Fällen diese Resistenz eines besonderen Mikroorganismus gegenüber einem gegebenen ß-Lactamantibiotikum darauf zurückzuführen ist, daß der Mikroorganismus eine ß-Lactamase produziert. Letztere sind Enzyme, die den ß-Lactam-Ring von Penicillinen und Cephalosporinen zu Produkten spalten, denen antibakterielle Wirksamkeit fehlt. Bestimmte Substanzen haben jedoch die Fähigkeit, ß-Lactamasen zu hemmen, und wenn ein ß-Lactamase-Inhibitor in Kombination mit einem Penicillin oder Cephalosporin verwendet wird, kann er die antibakterielle Wirksamkeit des Penicillins oder Cephalosporins gegenüber bestimmten Mikroorganismen steigern oder verstärken. Vermutlich tritt eine Verstärkung der antibakteriellen Wirksamkeit ein, wenn die antibakterielle Aktivität einer Kombination einer ß-Lactamase-hemmenden Substanz und eines ß-Lactarn-Antibiotikums wesentlich größer ist als die Summe der antibakteriellen Aktivitäten der einzelnen Komponenten.

Die Erfindung bezieht sich auf eine Reihe von 6-ß-substituierten Penicillansäuren und deren leicht in vivo hydroIysierbaren Estern, die starke Inhibitoren mikrobieller ß-Lactamasen sind und die Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika verstärken. Die Erfindung bezieht sich ferner auf 6-ß-substituierte Penicillansäureester, deren Esterteil eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist und die brauchbare chemische Zwischenstufen für die entsprechenden Säuren sind. Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung der 6-ß-substituierten Penicillansäuren, deren leicht in vivo hydrolysierbarenEstern und deren Estern, wobei der Esterteil eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.

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Auch Arzneimittel mit den vorerwähnten 6-ß-substituierten Penicillansäuren und hydrolysierbarenEstern mit bestimmten ß-Lactamantibiotika sowie ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit bestimmter ß-Lactamantibiotika in Kombination mit den vorerwähnten 6-ß-substituierten Penicillansäuren und hydrolysierbaren Estern sind Gegenstand der Erfindung.

6-substituierte Penicillansäuren und bestimmte Ester sind über 6-Diazopenicillansäure hergestellt worden (HeIv. Chim. Acta, 5JD, 1327 (1967), aber die Orientierung des Substituenten ist α-ständig. 6-a-Hydroxypenicillansäure wird auch aus 6-Diazopenicillansäure und deren Estern hergestellt (J. Org. Chem., 39, 1444,(1974)).

6-a-Benzyloxypenicillansäuremethylester wird von Mannas et al., J. Heterocycl. Chem., J_5, 601, 1978, berichtet.

Bestimmte 6,6-Dihalogen- oder 6-Haolgenpenicillansäuren werden von Harrision et al., J. Chem. Soc, 1772 (1977) beschrieben. In jedem Fall einer monosubstituierten Penicillansäure wird das 6-a-Epimere beschrieben.

In jüngerer Zeit berichteten Loosemore et al., J. Org. Chem. 43, 3611 (1978), daß die Behandlung einer 6-a-Brompenicillansäure mit Base einen Teil der Verbindung zu einem Gemisch von 6-a- und 6-ß-Brompenicillansäure epimerisierte, das etwa 12 % des ß-Epimeren enthielt. Ein ähnliches Gemisch wurde durch Hydrieren von 6,6-Dibrompenicillansäure erzielt, wobei das ß-Epimere etwa 30 % der Gesamtmenge ausmachte. Pratt et al., Proc. Natl. Acad. Sei". 75/ 4145 (1978) zeigten auch, daß die ß-Lactamase-Hemmcharakteristik eines Gemischs von 6-a- und 6-ß-Brompenicillansäure mit der Menge an 6-ß-Brompenicillansäure in dem Gemisch in Zusammenhang stand. Die Feststellungen von Pratt et al. werden von Knott-Hunziker et al., Biochem. J. VJ2, 365 (1979) durch die Feststellung bestätigt, daß ein Gemisch aus 5 % 6-ß-Brompenicillansäure und 95 % 6-a-Brom-

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-X-

penicillansäure ß-Lactamase hemmt, während das a-Epimere alleine im wesentlichen unwirksam ist.

Die US-PS 4 093 625 beansprucht die Herstellung von 6-ß-Mercaptopenicillansäure und deren Derivaten als antibakterielle Mittel.

Cartwright et al., Nature 278, 360 (1979) berichten, daß, während 6a-Chlorpenicillansäure ein mäßiger ß-Lactamase-Inhibitor ist, das entsprechende SuIfon ein mäßig guter Inhibitor ist.

Roets et al., J. Chem. Soc. (Perkin I) 704 (1976) identifiziert Benzyl-6ß-chlorpenicillanat als ein Nebenprodukt bei der Reduktion von Benzyl-6-oxopenicillanat nach der Salzsäur ebehandlung des Produkts.

Jüngst berichteten John et al., J. Chem. Soc. Chem. Comm. 345 (1979) die Herstellung von Benzyl-6ß-brompenicillanat aus Benzyl-6,6-dibrompenicillanat unter Anwendung einer Zinn'-hy dr id- Reduktion.

Die erfindungsgemäßen 6-ß-substituierten Penicillansäuren haben die Formel

H H CH₃

oder die Form eines pharmazeutisch annehmbaren Basensalzes, wobei R Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 0 bis und R.. Wasserstoff, esterbildende, in vivo leicht hydrolysierbare Reste oder Penicillincarboxy-Schutzgruppen sind, mit

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'ffi

der Maßgabe, daß, wenn R Alkylthio, Chlor oder Jod ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.

Eine bevorzugte Gruppe von ß-Lactamase-Inhibitoren sind solche, bei denen η 0 und R₁ Wasserstoff ist. Innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R Chlor oder Jod ist, insbesondere bevorzugt.

Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, bei denen η 1 und R- Wasserstoff ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind Verbindungen, für die R Chlor oder Jod ist.

Eine dritte Gruppe von Verbindungen, die bevorzugt sind, sind solche, bei denen η 0 und R₁ eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, wobei diese Gruppe

a) -PR₃R₃, worin R₂ und R₃ jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl ist,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

c) -CH₂-Y, wobei Y -C(O)R^ ist, wobei R^ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) -N=CHR₅, wobei R₅ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

e) -CH(COCH₃)COOR₆, wobei Rg Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

f) -CR₇RgR₉, wobei R₇ und Rg jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl und R_g Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und Rg jeweils Methyl sind, R₉ Methyl ist, und wenn R₇ und Rg jeweils Wasserstoff sind und R_g Phenyl ist, R Fluor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkyl-

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thio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, g) -Si (CH₃) ₃ und -Si (CH₃) ^-C₄H₉,
h) -SnR^gR₁7R10/ wobei R₁ g und R₁- und R₁Q jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind, ist.

Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, in denen R₁ Tri-n-butylzinn und R Chlor ist, wobei R₁ Trimethylsilyl und R Chlor ist, und wobei R₁ 4-Methoxybenzyl und R Jod ist.

Eine vierte Gruppe bevorzugter Verbindungen ist die, für die R₁ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist und Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy) äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und v-Butyrolacton-4-yl darstellt. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R Chlor, R₁ Pivaloyloxymethyl und η 0 ist, und für die R₁ Pivaloyloxymethyl, R Jod und η 0 ist.

Die Erfindung bezieht sich auch auf ein Arzneimittel, das zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Säugetieren brauchbar ist und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein ß-Lactamantibiotikum und eine Verbindung der Formel

H H (O) CH. = - ⁿ .*^x ■

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oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz enthält, wobei R Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 0 bis und R.. ₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist. mit der Maßgabe, daß, wenn R Alkylthio ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.

Bevorzugt innerhalb dieser Gruppe von Verbindungen sind solche, bei denen R₁₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-i-(alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbony1-oxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl, und η 0 ist, und wobei die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt sind Verbindungen, bei denen R Chlor oder Jod und R₁₃ Wasserstoff ist und R Jod oder Chlor und R₁₃ Pivaloyloxymethyl ist.

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Steigerung der Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums in einem Säugetier, wozu dem Objekt eine die Wirksamkeit des ß-Lactamantibiotikums steigernde Menge einer Verbindung der Formel

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oder eines ihrer pharmazeutisch annehmbaren Basensalze mit verabreicht wird, wobei R, η und R₁₃ wie zuvor definiert sind. Bevorzugt innerhalb des Rahmens der Erfindung sind Verbindungen, für die η 0 und R₁₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest, wie zuvor definiert, sind und die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt bei diesem Verfahren sind Verbindungen, für die R₁₃ Wasserstoff und R Chlor oder Jod und R₁₃ Pivaloyloxymethyl und R Jod oder Chlor sind.

Gegenstand der Erfindung sind auch Verbindungen der Formel

ΟΧ ** Γ ι <..*.,

N V

die praktisch frei sind von dem 6-a-Brom-Epimeren, oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, wobei R₁₄ Wasserstoff, ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist. Besonders bevorzugt sind die kristalline freie Säure, worin R₁₄ Wasserstoff ist, und deren kristallines Natriumsalz.

Eine bevorzugte Gruppe von Verbindungen sind solche, bei denen R... eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe aus der Reihe

a) -PR₃R₃, worin R₂ und R₃ ieweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

c) -CH₂-Y, worin Y -C(O)R₄ ist, wobei R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) -N=CHR₅, worin R₅ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

e) -CH(COCH₃)COOR₆, worin R_g Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

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f) -CR₇RgR₉, wobei R_ und R_g jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl sind und R- Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und Rg jeweils Methyl sind, R_g Methyl ist,

g) -Si(CH₃)₃ und-Si (CH₃) ₂t-C₄H_g,

h) -SnR₁₆R₁₇R₁₈, worin R₁₆, R₁₇ und R₁₈ jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl ist, ist. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe sind solche Verbindungen, bei denen R₁₄ Tri-n-butylzinn ist, und bei denen R₁₄ Trimethylsilyl ist.

Eine zweite Gruppe bevorzugter Verbindungen sind solche, bei denen R₁₄ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, und zwar aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis Kohlenstoffatomen, 1-Methy1-1-(alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, HAlkoxycarbonyloxy) äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl. Besonders bevorzugt innerhalb dieser Gruppe ist die Verbindung, bei der R₁₄ Pivaloyloxymethyl ist.

Zur Erfindung gehört auch ein Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Säugetieren, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein ß-Lactamantibiotikum und eine Verbindung der Formel

^t0)n CH,

Br

CH

praktisch frei vom 6-a-Brom-Epimeren, oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz der Verbindung enthält, wobei R₁₃ aus der Gruppe Wasserstoff und esterbildender, in vivo leicht

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hydrolysierbarer Reste ausgewählt ist und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.

Innerhalb der Verbindungsgruppe bevorzugt sind solche Verbindungen, bei denen R₁- Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy) äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-i-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl und η 0 ist, wobei die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt ist die Verbindung, bei der R₁₃ Wasserstoff und η 0 ist, sowie deren Natriumsalz.

Gegenstand der Erfindung ist noch ein Verfahren zur Verstärkung der Leistungsfähigkeit eines ß-Lactamantibiotikums in einem Säugetier, wozu dem Patienten ein β-Lactamantibiotikum der Formel

H H

_Br

T-i Λ

O '''CO₂R₁₃

praktisch frei von dem 6-a-Brom-Epimeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz der Verbindung, wobei η und R₁₃ wie zuvor definiert sind, mit verabreicht wird. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Verbindungen, bei denen η 0 und R₁₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, wie zuvor definiert, und die ß-Lactamantibiotika unter Penicillinen und Cephalosporinen ausgewählt sind. Besonders bevorzugt bei diesem Verfahren sind Verbindungen, bei denen R₁₃ Wasserstoff ist, und bei denen R₁₃ Pivaloyloxymethyl ist.

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Zur Erfindung gehört auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

? ?(0)_n , CH₃

tfir

worin R₁₅ Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η 0 bis 2 und R₁₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, bei dem eine Verbindung der Formel

worin X Chlor, Brom oder Jod und R₁ „ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit einem Organozinnmonohydrid bei etwa 0 bis 110 C umgesetzt und dann R.„ abgespalten wird, wenn es eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R_{1 g} eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, η 0 bis 1 ist.

Ein bevorzugtes Merkmal des erfindungsgemäßen Verfahrens ist die Verwendung eines Organozxnnmonohydrids der Formel

worin R₁ g/ R₁ τ und R_1g jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung von Verbindungen, bei denen R_1q eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, ausgewählt unter

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a) -PR₃R₃, worin R₃ und R_ jeweils Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Phenyl sind,

b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

c) -CH₃-Y, worin Y -C(O)R₄ ist, wobei R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano oder Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

d) -N=CHR₅, wobei R₅ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist,

e) -CH(COCH₃)COOR₆, wobei R_g Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

f) -CR₇RgR₉, wobei R₇ und R_g jeweils Wasserstoff, Phenyl oder Methyl sind und R₉ Phenyl, 4-Methoxyphenyl oder Methyl ist mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und R_ß jeweils Methyl sind, R₉ Methyl ist,

g) -Si (CH₃) ₃ und -Si(CH₃) ^-C₄H₉,

h) -SnR^R^R.^, wobei R.. g, R₁₇ und R₁O jeweils Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl sind.

Besonders bevorzugt wird das Verfahren, für das R₁₉ eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR₁₆R₇R^ ist, worin R₁₆/ R₁₇ und R₁₈ jeweils η-Butyl sind, R₁₅ und X sind jeweils Brom, η ist 0 und das Organozinnmonohydrid ist Tri-n-butylzinnhydrid, und wobei die Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird. Auch besonders bevorzugt ist das Verfahren, für das R₁₉ eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR₁₆R₁₇R₁₈ ist, wobei R-ig/ R17 und R^₈ jeweils η-Butyl sind, R₁₅ Chlor, X Jod, η 0 und das Organoz innmonohydr id Tri-^n-butylzinnhydrid ist, und wobei die Schutz gruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird. Besonders bevorzugt ist das Verfahren, bei dem R₁₉ eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe -Si(CH₃J₃ ist, R₁₅ und X jeweils Brom sind oder bei dem R₁₅ Chlor und X Jod ist, η 0 und das Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist, und

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bei dem die Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird. Besonders bevorzugt wird auch das Verfahren, für das R_ig eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe -CR₇RgR₉ ist, worin R_ und R_g jeweils Wasserstoff sind und R_g 4-Methoxyphenyl ist, R₁₅ und X jeweils Jod sind, η 0 und das Organoζinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist, und bei dem die Schutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten wird.

Ein weiteres bevorzugtes Merkmal dieses Verfahrens ist die Verwendung von Verbindungen, bei denen R_{1 q} ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatmen, 1-Methyl-i-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl ist. Besonders bevorzugt ist das Verfahren, bei dem R₁- Pivaloyloxymethyl ist, R₁- und X jeweils Brom sind, η 0 und das Organoζinnmonohydrid Trxphenylzxnnhydrid ist, das Verfahren, für das R_{1 g} Pivaloyloxymethyl, R₁- Chlor und X Jod, η 0 und das Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist, und das Verfahren, für das R_{1 g} Pivaloyloxymethyl ist, R₁,- und X jeweils Jod sind, η 0 und das Organozinnmonohydrid Tri-n-butylzinnhydrid ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist insofern einzigartig, als es die Synthese einer großen Vielzahl von 6-ß-Penicillansäuren und deren Derivaten praktisch frei von dem entsprechenden 6-a-Epimeren zuläßt und 6-substituierte Penicillansäuren liefert, die zu mindestens 75 % aus dem ß-Epimeren bestehen. In vielen Fällen beträgt der Gehalt an dem gewünschten ß-Epimeren sogar bis zu 99,5 %. Da das a-Epimere als ß-Lactamase-Inhibitor praktisch inaktiv ist, ist es für diese Verwendung wesentlich, daß die Produkte einen ß-Epimeren-Gehalt haben,

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der so hoch wie möglich ist. Produkte, die große Mengen an a-Epimerem enthalten, müssen in größeren Dosen verwendet werden, um die Hemmung der 3-Lactamase-Enzyme und die Potenzierung der ß-Lactamantibiotika zu erzielen. Die höheren Dosen dieser Materialien können zu Toxizitätsproblemen für das Säugetier führen.

Die meisten der biologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt, das im folgenden Schema wiedergegeben ist:

η a

CH-

CO)_{n %}. 3 •ίώ" CSL

'' «2*19

II

worin X, sind.

n, R

R17/ ^riq ^un<^ ^R13

^2uvor definiert

Im allgemeinen kann die Reduktion direkt ohne Verwendung eines Lösungsmittels durchgeführt werden, oder sie kann in einem Lösungsmittel durchgeführt werden, vorausgesetzt, daß das Lösungsmittel ein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel ist, das die Reaktionskomponente in erheblichem Maße löst, ohne in wesentlichem Umfang mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter den Reaktionsbedingungen zu reagieren. Wenn ein Lösungsmittel verwendet wird, dann ist dieses vorzugsweise ein aprotisches Lösungsmittel, mit Wasser nicht mischbar und mit einem Siede- und Gefrierpunkt, die mit den Reaktionstemperaturen in Einklang stehen. Zu solchen Lösungsmitteln oder Gemischen gehören aromatische Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol.

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Wenn die vorerwähnte Reaktion ohne Lösungsmittel.durchgeführt wird, werden die Reaktionskomponenten gründlich miteinander gemischt und auf die vorgeschriebene Reaktionstemperatur erwärmt.

Das Molverhältnis des Ausgangs-Penicillansäure-Derivats und des Organozinnmonohydrids ist für das beanspruchte Verfahren unkritisch. Die Verwendung eines geringen Überschusses des Zinnhydrids, bis zu 10 % über der äquiraolaren Menge, fördert die Beendigung der Reaktion und bietet kein ernstes Problem der Isolierung des gewünschten Produkts in gereinigter Form.

Die Reaktionszeit hängt naturgemäß von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Wenn das erfindungsgemäße Verfahren ohne ein Lösungsmittel durchgeführt wird, wird eine Reaktionstemperatur von 60 bis 100 C angewandt. Unter diesen Temperaturbedingungen ist die Reaktion gewöhnlich in 5 bis 8 h beendet. Wird ein Lösungsmittel verwendet, wird eine Reaktionstemperatur von 80 bis 100⁰C angewandt, die Reaktion braucht dann 4 bis 6 h zur Beendigung.

Die Reaktionszeit und -temperatur können dadurch erheblich herabgesetzt werden, daß das Verfahren unter UV-Bestrahlung durchgeführt wird. Unter diesen Bedingungen wird die Reaktion durch freie Radikale als Starter, wie Azobisisobutyronitril, gestartet und unter Kühlung durchgeführt, so daß die Temperatur bei etwa 15 bis 25°C gehalten wird. Die Reaktionszeit beträgt unter diesen Bedingungen etwa 15 min bis mehrere Stunden.

Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind die, die die Reaktion in praktischer Geschwindigkeit ablaufen lassen, ohne zu thermischer Zersetzung der Ausgangsreagentien oder der Verfahrensprodukte zu führen. Daher sind Temperaturen von 0 bis 100⁰C brauchbar.

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ΧΓ-

Wenn auch die Reihenfolge der Zugabe der Reaktionskomponenten unkritisch ist, wird doch bevorzugt das Organoζinnmonohydrid zum 6,6-disubstituierten Penicillansäurederivat gegeben. Bei dieser bevorzugten Weise wird die Bis-Dehalogenierung bei Verwendung eines 6,6-Dihalogenpenicillansäurederivats auf ein Minimum reduziert.

Bei den Verbindungen der vorgenannten Formeln gibt die gestrichelte Linie zu einem Substituenten am bicyclischen Penicillansäurekern an, daß der Substituent unter der Ebene des Kerns liegt, und diese Stellung wird als α-Konfiguration bezeichnet. Eine ausgezogene Bindung eines Substituenten an den Kern gibt an, daß der Substituent über der Ebene liegt, und diese Stellung wird als ß-Konfiguration bezeichnet. Die Wellenlinie soll die beiden Epimeren oder deren Gemische bedeuten.

Die als Reaktionskomponenten beim erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Organozinnmonohydride werden nach dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt. Die nicht im Handel erhältlichen können nach Verfahren hergestellt werden, wie von Hayashi et al., J. Organometal. Chem., K>.' 81 (1967) beschrieben.

Die biologisch aktiven Verbindungen gemäß der Erfindung, die nicht nach dem vorgenannten erfindungsgemäßen Verfahren synthetisiert werden, werden nach folgendem Schema hergestellt:

HOCH₂Bi

.N

CH.

^C02^R13

III

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Zf-

worin R₁₃ eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe, η wie zuvor definiert und R Fluormethyl, Chlormethyl oder Brommethyl ist.

Nach der obigen Reaktion kann die Carboxyschutzgruppe abgespalten werden, um so zu Verbindungen zu führen, bei denen R. Wasserstoff ist.

Der 6ß-Hydroxymethyl-Substituent wird durch die Fluormethylgruppe mit Hilfe einer Reaktion mit dem Fluorierungsmittel Diathylaminoschwefeltrifluorid ersetzt. Die Reaktion erfolgt in einem gegenüber der Reaktion inerten Lösungsmittel, das nicht wesentlich mit den Reaktionskomponenten oder dem Produkt unter Reaktionsbedingungen reagiert. Solche Lösungsmittel sind bevorzugt aprotische Lösungsmittel, die die Ausgangsreagentien in Lösung zu bringen vermögen, mit Wasser nicht mischbar sind und Siede- und Gefrierpunkte haben, die mit den Reaktionsbedingungen im Einklang stehen. Solche Lösungsmittel sind z.B. chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid.

Gewöhnlich werden äquimolare Mengen des Fluorierungsmittels und des Penicillanats zusammen mit' zwei Mol eines tert.-Amins, wie Pyridin, eingesetzt.

Die bevorzugten Reaktionstemperaturen sind solche, die die Reaktion in praktischer Geschwindigkeit ablaufen lassen. Daher sind Temperaturen von -50 bis -78 C brauchbar.

Die Reaktionszeit hängt naturgemäß von der Konzentration, der Reaktionstemperatur und der Reaktivität der Ausgangsreagentien ab. Erfolgt die Reaktion bei -78°C, ist sie gewöhnlich nach 45 bis 60 min praktisch beendet.

Nach dem Ende der Reaktion wird Wasser zugesetzt, um abzuschrecken, und das Produkt wird dann aus der organischen Phase isoliert und, wenn nötig, Chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

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Die Herstellung von Verbindungen der Formel III, worin R Chlormethyl oder Brommethyl ist, erfolgt durch Behandeln des erforderlichen 6ß-Hydroxymethylpenicillanats mit Triphenylphosphin und Tetrachlorkohlenstoff bzw. Tetrabromkohlenstoff .

Im Versuch wird 1 Mol des Penicillanats mit 2 Mol Triphenylphosphin in einem Überschuß des geeigneten Tetrahalogenkohlenstoffs umgesetzt. In Fällen, in denen es nicht erwünscht ist, den Tetrahalogenkohlenstoff als Lösungsmittel und Reaktionskomponente einzusetzen, kann ein Cosolvens verwendet werden. Vorzugsweise ist das Cosolvens mit dem Tetrahalogenkohlenstoff mischbar und gegenüber den Reaktionen entweder mit dem Ausgangsreagens oder dem Reaktionsprodukt inert. Ein bevorzugtes Cosolvens ist Methylenchlorid.

Die bevorzugte Reaktionstemperatur beträgt etwa 0 bis 5 C, dem entspricht eine Reaktionszeit von etwa 1 bis 3 Stunden.

Nach dem Ende der Reaktion wird das Produkt, das durch Entfernen des Lösungsmittels oder Fällen des Produkts durch Zusatz eines Lösungsmittels, in dem das Produkt geringe oder keine Löslichkeit hat, isoliert werden kann, wenn nötig, chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

Die Synthese der Verbindungen der Formel III erfolgt nicht mit den freien Säuren, sondern an Verbindungen, deren Carboxygruppe mit einer Penicillincarboxy-Schutzgruppe, wie zuvor erwähnt, modifiziert ist. Außerdem wird die Umsetzung von 6,6-disubstituierten Penicillansäuren zu den entsprechenden 6-ß-substituierten Verbindungen nicht an den freien Säuren vorgenommen, sondern auch mit einem Derivat der Säure, wie durch R₁Q definiert. Diese Arten von Derivaten an der 3-

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Carboxygruppe der Penicillansäure sind dem Fachmann bekannt und verhältnismäßig leicht herzustellen. Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können bestimmte dieser Derivate, d.h. solche, die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppen darstellen, vom Carboxyrest abgespalten werden und zur Bildung der freien Säure der Formel II (worin R₁₃ Wasserstoff ist) führen. Wie der Fachmann leicht erkennen wird, muß die Abspaltung einer speziellen Schutzgruppe mit der Reaktivität des Substituenten in 63~Stellung kompatibel sein. Daher kann die Abspaltung einer Benzylschutzgruppe aus einer Penicillansäure mit einem 6-3-Halogen- oder -Halogenmethyl-Substituenten durch Hydrogenolyse eine geringere als optimale Ausbeute am gewünschten Produkt liefern, und zwar aufgrund der Neigung von Halogenen zur Halogenabspaltung unter solchen Reaktionsbedingungen,

Die erste dieser herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen ist der Phosphinester. Nach der Arbeitsweise der DE-PS (P 22 18 209) wird die geeignete 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierte Penicillansäure als Triäthylaminsalz mit einem Dialkyl- oder Dialkoxychlorphosphin zu dem gewünschten Ausgangsreagens für das erfindungsgemäße Verfahren umgesetzt. Nach dem Ende der Reaktion dieses Reagens mit einem Halogenierungsmittel oder einem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe vom 6-ß-substituierten Penicillin durch Zugabe von Wasser abgespalten, um so die Produkte zu liefern, bei denen R₁-, Wasserstoff ist.

Die zweite Schutzgruppe ist der 3,5-Di-t-butyl—4-hydroxybenzylester. Er wird leicht aus der erforderlichen 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierten Penicillansäure nach der Arbeitsweise der DE-PS (P 20 33 493) hergestellt, wonach die genannte Penicillansäure als Triäthylaminsalz mit Chlorameisensäureäthylester umgesetzt und dann das erhaltene gemischte Anhydrid mit 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzy!alkohol umgesetzt wird. Nach der Umsetzung des Aus-

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3?

gangsreagens mit einem Halogenierungsmittel oder einem Organozinnmonohydrid nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird die Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse bei pH 8,0 abgespalten.

Die dritte Art der beim erfindungsgemäßen Verfahren geeigneten Schutzgruppe ist die, bei der R_1g ~^CH9^{Y ist}' wobei Y wie zuvor definiert ist. Diese 6ß-Hydroxymethyl- und 6,6-disubstituierten Penicillansäureester werden durch Alkylieren des entsprechenden Penicillansäuretriäthylaminsalzes mit dem geeigneten Halogenid nach der Arbeitsweise gemäß Acta. Chem. Scand. 2Λ_, 2210 (1967) hergestellt. Nach der Umsetzung des vorgenannten Reagens mit einem Halogenierungsmittel oder einem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe abgespalten, vorzugsweise mit Kaliumthiopenoxid.

Die vierte Art einer Schutzgruppe in dieser Reihe, worin R^_g -N=CHR₅ und R₅ wie zuvor definiert ist, wird in die 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierte Penicillansäure nach der Arbeitsweise gemäß J. Chem. Soc. 1917 (1971c) eingeführt, wozu das gemischte Anhydrid, gebildet aus der erforderlichen 63-Hydroxymethy1- oder 6,6-disubstituierten Penicillansäure und Chlorameisensäureäthylester, mit dem geeigneten Aldehydoxim umgesetzt wird. Nach der Reaktion der 6ß-Hydroxymethyl-Verbindungen mit einem Halogenierungsmittel oder der 6,6-disubstituierten Verbindungen mit Zinnhydrid beim erfindungsgemäßen Verfahren wird die Schutzgruppe aus der 6ßsubstituierten Penicillansäure durch Behandeln mit Kaliumthiophenoxid abgespalten.

Die fünfte Art einer Schutzgruppe ist ein Ester, C^r sich von Acetessigsäureestern ableitet. Verfahren zum Einführen dieser Art von Schutzgruppen an eine Penicillincarboxygruppe sind von Ishimaru et al., Chemistry Letters, 1313 und 1317 (1977) beschrieben worden und umfassen die Behandlung des Natriumsalzes einer 6ß-Hydroxymethyl- oder 6,6-disubstituierten Penicillansäure mit einem geeigneten Alkyl-a-halogenacetoacetat.

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Nach der Umsetzung dieses Produkts mit einem Halogenierungsmittel oder einem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe aus dem 6-ß-Penicillansäure-Derivat durch Behandeln mit einer wässrigen Natriumnitritlösung abgespalten.

Die sechste Art einer Schutzgruppe, bei der R_{1 g} -CR-RqRq ist, kann nach einer Reihe von Wegen hergestellt werden, deren Einzelheiten alle in der chemischen Literatur vertreten sind. Bei der bevorzugten Synthese wird von bekannten 6-ß-Aminopenicillansäureestern ausgegangen, dann folgt der Ersatz des 6-Aminorestes durch die 6-Diazogruppe, wie beispielsweise von Cama et al., J. Am. Chem. Soc. 9£, 1408 (1972) und Harrison et al., J. Chem. Soc. (Perkin I), 1772 (1976) angegeben. Nach der Reaktion der 6,6-disubstituierten Penicillansäure mit einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe an der 3-Carboxygruppe mit einem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe abgespalten. Wenn zwei oder mehrere der Substituenten R₇, Rg und R„ Phenyl sind oder wenn R- 4-Methoxyphenyl ist oder wenn R-, R„ und R_q jeweils Methyl sind, kann die Schutzgruppe durch Behandeln mit Trifluoressigsäure abgespalten werden. Diese Methode der Abspaltung ist mit allen möglichen Substituenten in 6-ß-Stellung kompatibel. Wenn R_ oder Rg Methyl ist oder R_ und Rg Wasserstoff sind und Rq Phenyl ist, können die Schutzgruppen durch Behandeln mit Trimethylsilyljodid abgespalten werden, wie von Jung et al., J. Am. Chem. Soc, 99_, 968 (1977) beschrieben; andererseits können diese Gruppen durch Hydrogenolyse abgespalten werden, vorausgesetzt, daß der 6-ß-Substituent nicht Halogen oder ein Alkylthio-Rest ist.

Die Herstellung der erforderlichen 6ß-Hydroxymethylpenicillanatekann durch Umsetzen der entsprechenden 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure als aktiviertes Anhydrid mit dem geeigneten Alkohol HOR-RgRg oder durch Alkylieren eines Salzes der Säure mit R-RgR C-Halogenid erfolgen. Nach dem Behandeln des

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6ß-Hydroxymethylpenicillanats mit dem geeigneten Halogenierungsinittel wird die Schutzgruppe abgespalten, wie oben angegeben.

Die siebente Art einer Schutzgruppe ist ein Trimethylsilyl- oder Dimethyl-t-butylsilylester, der durch Umsetzen eines Triäthylaminsalzes einer 6,6-disubstituierten Penicillansäure und eines geeigneten Silylchlorids nach der Arbeitsweise gemäß Ann. 673, 166 (1964) in situ entsteht. Nach der Reaktion der geschützten 6,6-disubstituierten Penicillansäure mit dem Organozinnmonohydrid wird die Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten.

Die achte arfindungsgemäß in Betracht kommende und zuvor erörterte Schutzgruppe ist die, bei der R-_g -SnR₁₆R₁-R₁₈ ist und R-J₆/ R₁₇ und R.« wie zuvor definiert sind. Die Zinnester-Schutzgruppe bildet sich durch Zugabe einer molaren Menge Bis(zinn)oxid zu 2 Mol der freien 6,6-disubstituierten Penicillansäure gemäß Chem. Ind. 1025 (1976). Ist das Verfahren beendet, wird die Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten.

Eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe, die bei der Synthese von Verbindungen der Formel II, worin R₁₅ Alkylthio, η 0 oder 1 und R₁₃ Wasserstoff ist, besonders brauchbar ist, ist Trichloräthyl. Diese Gruppe wird an der Carboxygruppe der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure unter Anwendung der Arbeitsweise gemäß der DE-PS ... (P 19 37 962) eingeführt. Die Umwandlung des disubstituierten Penicillansäuretrichloräthylesters in einen 6-Halogen-6-alkylthiopenicillansäuretrichloräthylester oder -sulfoxid nach der nachfolgend beschriebenen Arbeitsweise und die anschließende Behandlung mit einem Organozinnmonohydrid führt zur Herstellung eines 6-ß-Alkylthiopenicillansäuretrichloräthylesters ~ oder -sulfoxids. Das Abspalten der Trichloräthyl-Schutzgruppe

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zu einer Verbindung der Formel II, worin R₁₃ Wasserstoff ist, erfolgt durch Behandeln mit Zinkstaub in einer gepufferten Lösung.

Wie der Fachmann erkennt, gibt es zahlreiche weitere unerwähnte Penicillincarboxy-Schutzgruppen, die bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von Verbindungen der vorgenannten Formel, worin R₁₃ Wasserstoff ist, verwendbar sind. Das Konzept der Verwendung solcher Schutzgruppen für das erfindungsgemäße Verfahren kommt, wenngleich nicht erschöpfend veranschaulicht, innerhalb eines breiten Rahmens der Erfindung in Betracht. Die 6-ß-substituierte Penicillansäure mit herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen stellt wertvolle Zwischenstufen dar, die zu den entsprechenden freien Säuren führen.

Wenn R₁₃ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest in einer Verbindung der Formel II ist, ist es eine Gruppe, die sich gedanklich von einem Alkohol der Formel R₁₃-OH ableitet, so daß der Rest COOR₁₃ in einer solchen Verbindung der Formel II eine Estergruppierung darstellt. Ferner ist R₁₃ von solcher Art, daß die Gruppierung COOR₁₃ in vivo leicht gespalten wird und eine Carboxylgruppe (COOH) freisetzt. Das heißt, R₁₃ ist eine Gruppe der Art, daß, wenn eine Verbindung der Formel II, worin R₁₃ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, Säugetierblut oder Gewebe ausgesetzt wird, die Verbindung der Formel II, worin R₁₃ Wasserstoff ist, leicht entsteht. Die Gruppen R₁₃ sind auf dem Penicillingebiet bekannt. In den meisten Fällen verbessern sie die Absorptionseigenschaften der Penicillinverbindung. Außerdem sollte R₁₃ von solcher Art sein, daß eine Verbindung der Formel II pharmazeutisch annehmbare Eigenschaften erhält und pharmazeutisch annehmbare Fragmente bei einer Spaltung in vivo freigesetzt werden.

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Wie oben angegeben, sind die Gruppen R₁₃ bekannt und werden vom Fachmann auf dem Penicillingebiet leicht identifiziert, wie in der DE-PS ... (P 25 17 316) angegeben. Typische Gruppen für R₁₃ sind 3-Phthalidyl, 4-Crotonlactonyl, γ-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl. Bevorzugte Gruppen für R₁₃ sind jedoch Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-i-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit

3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit

4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-alkoxycarbonyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl.

Verbindungen der Formel II, worin R₁₃ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, können direkt aus der Verbindung der Formel II, worin R₁₃ Wasserstoff ist, durch Verestern hergestellt werden. Die speziell gewählte Methode hängt natürlich von der genauen Struktur des esterbildenden Restes ab, aber eine geeignete Methode ist vom Fach-¹ mann leicht auszuwählen. In dem Falle, wo R₁₃ unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, Y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl ausgewählt wird, können sie durch Alkylieren der Verbindung der Formel II, worin R₁₃ Wasserstoff ist, mit einem 3-Phthalidylhalogenid, einem 4-Crotonolactonylhalogenid, einem Y-Butyrolacton-4-ylhalogenid, einem Alkanoyloxyalkylhalogenid oder einem Alkoxycarbonyloxyalkylhalogenid hergestellt werden. Der Begriff "Halogenid" soll Derivate des Chlors, Broms und Jods bedeuten. Die Umsetzung erfolgt bequemerweise durch Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel II, worin R₁₃ Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren organischen Lösungsmittel, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, und anschließende Zugabe von etwa 1 Moläquivalent des Halogenids. Wenn die Umsetzung praktisch abgelaufen ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Häufig genügt es, das Reaktionsmedium einfach mit einem Überschuß an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und dann durch Ver-

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¥Z

dampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Gewöhnlich verwendete Salze des Ausgangsmaterials sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz, und tert.-Aminsalze, wie das Triäthylamin-, N-Äthylpiperidin-, Ν,Ν-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholin-Salz. Die Reaktion verläuft bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100⁰C und gewöhnlich bei etwa 25°C. Die zum Abschluß erforderliche Zeit variiert mit einer Reihe von Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. Betrachtet man die Halogenverbindung, so reagiert das Jodid schneller als das Bromid, das wiederum schneller reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es gelegentlich von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis 1 Moläquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies hat einen die Reaktion beschleunigenden Einfluß. Unter voller Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlichen Reaktionszeiten von 1 bis 24 h angewandt.

Andererseits können erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II, worin R₁₃ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, aus Verbindungen der Formel I, worin R.. _g eine der esterbildenden Gruppen ist, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden.

Die Ausgangsreagentien der Formel I, worin R_{1 g} ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, ausgewählt unter 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl, y-Butyrolacton-4-yl, Alkanoyloxyalkyl und Alkoxycarbonyloxyalkyl, können durch Alkylieren der Verbindung der Formel I, worin R-jc/ X und η wie definiert sind und R_1g Wasserstoff, ist, mit einem Phthalidylhalogenid, einem Crotonolactony!halogenid, einem γ-Butyrolacton-4-ylhalogenid, einem Alkanoyloxyalkylhalogenid oder einem Alkoxycarbonyloxyalky!halogenid hergestellt werden. Die Umsetzung erfolgt durch Lösen eines Salzes der Verbindung der Formel I, worin R_{1 g} Wasserstoff ist, in einem geeigneten polaren, organischen Lösungsmittel, wie N,N-Dimethy!formamid,

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und anschließendes Zusetzen von etwa 1 Moläguivalent des Halogenids. Wenn die Reaktion praktisch beendet ist, wird das Produkt nach Standardtechniken isoliert. Häufig reicht es aus/ einfach das Reaktionsmedium mit einem Überschuß an Wasser zu verdünnen und dann das Produkt in ein mit Wasser nicht mischbares organisches Lösungsmittel zu extrahieren und darauf durch Verdampfen des Lösungsmittels zu gewinnen. Salze des Ausgangsmaterials, die gewöhnlich verwendet werden, sind Alkalimetallsalze, wie das Natrium- und Kaliumsalz, tert.-Aminsalze, wie das Triäthylamin-, N-Äthylpiperidin-, N,N-Dimethylanilin- und N-Methylmorpholinsalz. Die Reaktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von etwa 0 bis 100 C, gewöhnlich bei etwa 25°C. Die zur vollständigen Umsetzung nötige Zeit variiert gemäß verschiedenen Faktoren, wie der Konzentration der Reaktionskomponenten und der Reaktivität der Reagentien. So reagiert bei Betrachtung des Halogenids das Jodid rascher als das Bromid, das wiederum rascher reagiert als das Chlorid. Tatsächlich ist es zuweilen von Vorteil, bei Verwendung einer Chlorverbindung bis zu einem Moläquivalent eines Alkalimetalljodids zuzusetzen. Dies hat einen die Reaktion beschleunigenden Einfluß. Unter voller Berücksichtigung der vorstehenden Faktoren werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 1 bis etwa 24 h angewandt.

Eine andere Methode zur Herstellung der Ausgangsreagentien für das erfindungsgemäße Verfahren der Formel I, worin R₁₉ der esterbildende Rest ist, besteht im Diazotieren des geeigneten 6-ß-Aminopenicillansäureesters und im Umsetzen des erhaltenen Diazopenicillansäureesters zum gewünschten 6,6-disubstituierten Penicillansäureester, wie zuvor beschrxöben.

Verbindungen der Formel I, worin R_1g, X und η wie definiert sind und R.^ Alkylthio ist, werden am bequemsten aus dem entsprechenden 6,6-Dihalogenpenicillansäureester, bevorzugt aus dem 6,6-Dibrompenicillansäureester hergestellt. Der 6,6-Dihalogenpenicillansäureester wird durch Umsetzen der 6,6-

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Kr

Dihalogenverbindung mit etwa einer äquimolaren Menge an t-Butylmagnesiumchlorid in wasserfreiem Tetrahydrofuran bei -75°C in ein 6-Brom-6-Grignard-Derivat überführt. Die Grignard-Zwischenstufe wird anschließend ohne Isolierung mit einem Methylalkylthiosulfonat umgesetzt, um nach Hydrolyse und Reinigung den gewünschten ö-Halogen-ö-alkylthiopenicillansäureester der Formel I zu ergeben, worin X und η wie definiert sind, R₁₅ Alkylthio und R_{1 g} ein esterbildender, in vivo leicht hydroIysierbarer Rest oder eine Schutzgruppe ist.

Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel II, worin R_{1 g} wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, und R₁₃ wie definiert ist und η eine ganze Zahl von 1 oder 2 ist, können durch direkte Oxydation von Verbindungen der Formel II, worin R₁₅ wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, R₁₃ wie definiert und η 0 ist, hergestellt werden.

Wenn eine Verbindung der Formel II, wie oben definiert, worin η 0 ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel II oxydiert wird, worin η 2 ist, und zwar unter Verwendung eines Metallpermanganats, so erfolgt die Reaktion gewöhnlich unter Erwärmen der Verbindung der Formel II mit 1,0 bis etwa 5 Moläquivalenten des Permanganate, vorzugsweise etwa 2 Moläquivalenten des Permanganats, in einem geeigneten Lösungsmittelsystem. Ein geeignetes Lösungsmittelsystem ist ein solches, das mit den Ausgangsmaterialien oder dem Produkt nicht nachteilig in Wechselwirkung tritt, und gewöhnlich wird Wasser verwendet. Wenn gewünscht, kann ein Cosolvens, das mit Wasser mischbar ist, aber mit dem Permanganat nicht in Wechselwirkung tritt, wie Tetrahydrofuran, zugesetzt werden. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von etwa -20 bis etwa 50 C, vorzugsweise bei etwa 0⁰C. Bei etwa 0⁰C ist die Reaktion normalerweise innerhalb kurzer Zeit praktisch beendet, z.B. innerhalb einer Stunde. Wenngleich die Reaktion unter neutralen, basischen oder sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird vorzugsweise unter praktisch neutralen Bedingungen gearbeitet, um eine

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Zersetzung des ß-Lactamringsystems der Verbindung der Formel II zu vermeiden. Tatsächlich ist es häufig von Vorteil, den pH des Reaktionsmediums um den Neutralpunkt herum zu puffern. Das Produkt wird nach herkömmlichen Techniken gewonnen. Jeder Permanganat-überschuß wird gewöhnlich unter Verwendung von Natriumbisulfit zersetzt, und das Produkt wird nach der üblichen Arbeitsweise der Solvensextraktion nach vorherigem Ansäuern der wässrigen Schicht isoliert.

Wenn eine Verbindung der Formel II, wie früher definiert, worin η 0 ist, zur entsprechenden Verbindung der Formel II, worin η 2 ist, unter Verwendung einer organischen Peroxysäure, z.B. einer Peroxycarbonsäure, oxydiert wird, erfolgt die Reaktion gewöhnlich durch Behandeln der Verbindung der Formel II mit etwa 2 bis etwa 4 Moläquivalenten und vorzugsweise etwa 2,2 Äquivalenten des Oxydationsmittels in einem gegenüber der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel. Typische Lösungsmittel sind chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und 1,2-Dichloräthan; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran und 1,2-Dimethoxyäthan. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei einer Temperatur von -20 bis etwa 50⁰C und vorzugsweise bei etwa 0⁰C. Bei etwa 25°C werden gewöhnlich Reaktionszeiten von etwa 2 bis etwa 16h angewandt. Das Produkt wird normalerweise durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum isoliert. Es kann nach herkömmlichen, auf dem Gebiet gut bekannten Methoden gereinigt werden.

Verbindungen der Formel II, worin R₁₅ wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, R₁₃ Wasserstoff und η 1 ist, können auch durch Abspalten der Penicillincarboxy-Schutzgruppe, wie durch R.._g in den Verbindungen der Formel I definiert, hergestellt werden. Erforderlich ist nur, daß die Schutzgruppe

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i) während der Oxydation der Verbindungen der Formel I, worin R... _g die Schutzgruppe und R₁₅ und X wie definiert sind, stabil ist,

ii) aus den Verbindungen der Formel II unter Anwendung von Bedingungen, unter denen das ß-Lactam praktisch intakt bleibt, abspaltbar ist, und

iii)aus Verbindungen der Formel II unter Anwendung von Bedingungen, unter denen eine Epimerisierung des ß-Substituenten praktisch vermieden wird, abspaltbar ist.

Verbindungen der Formel II, worin R..,- wie definiert ist, ausgenommen Alkylthio, R₁₃ Wasserstoff und η 2 ist, können praktisch nicht durch Abspalten der Penicillancarboxy-Schutzgruppe, wie durch R₁₉ definiert, hergestellt werden. Diese Verbindungen mit Ausnahme solcher, in denen R₁_ Alkylthio ist, werden am besten durch direkte Oxydation solch verwandter Verbindungen hergestellt, in denen R₁₃ Wasserstoff ist.

Ebenso kann die Oxydation der oben diskutierten Verbindungen, worin η 0 ist, zu entsprechenden Verbindungen, worin η 1 ist, in genau der gleichen Weise, wie zuvor beschrieben, erfolgen, mit der Ausnahme, daß nur halb so viel Oxydationsmittel eingesetzt wird. Die hier beschriebenen Sulfoxide sollen sowohl die α- als auch die ß-Epimeren und deren Gemische umfassen.

Die Verbindungen der Formel II, in denen R₁, wie definiert, η eine ganze Zahl 1 oder 2 und R₁₅ Alkylthio ist, können praktisch nicht durch direkte Oxydation von Verbindungen der Formel II, worin R^₃ wie definiert, η 0 und R₁₅ Alkylthio ist, hergestellt werden. Häufig führen solche Oxydationen zu Produktgemischen, die am Alkylthio-Rest oxydierte Verbindungen umfassen und sorgfältige Auftrennung und Reinigung des gewünschten Produkts erfordern. Vorzugsweise werden sie durch anfängliche Oxydation der 6,6-Dihalogenpenicillansäure und

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ihrer Derivate unter den zuvor beschriebenen Bedingungen zu den entsprechenden e^-Dilialogenpenicillansäuresulfonen oder -sulfoxiden und Estern hergestellt. Die Umwandlung der erhaltenen Sulfone und Sulfoxide in das entsprechende 6-Halogen-6-Grignard-Reagens erfolgt nach der zuvor beschriebenen Methode wie auch die Umwandlung des Grignard in das geeignete ö-Halogen-ö-alkylthiopenicillansäuresulfon oder -sulfoxid und deren Derivate. Die sich anschließende Umsetzung dieser Produkte mit einem Organozinnmonohydrid nach dem früher beschriebenen erfindungsgemäßen Verfahren liefert die erfindungsgemäßen nützlichen Produkte.

Ebenso erfolgt die Herstellung von Verbindungen der Formel

CO₀R₁

worin η wie zuvor definiert und R₁ - ein esterbildender/ in vivo leicht hydrolysierbarer Rest und R Fluormethyl, Chlormethyl oder Brommethyl ist, am bequemsten durch Behandeln des geeigneten 6ß-Hydroxymethyl-penicillanats mit dem erforderlichen Halogenierungsmittel, wie zuvor beschrieben. Das 6ß-Hydroxymethylpenicillanat wiederum wird durch Alkylieren der entsprechenden 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure, des Sulfoxids oder Sulfons in einer ebenfalls zuvor beschriebenen Weise synthetisiert.

Wie zuvor angegeben, werden Verbindungen der Formel IV, worin R₁₃ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, in vivo in Verbindungen, worin R₁₃ Wasserstoff ist, wie folgt überführt:

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f (O)n y

in vivo

⁰V τ-, ^a Π

R, η = wie zuvor definiert.

Die Verbindungen der Formeln II und V, worin R₁₃ Wasserstoff ist, sind sauer und bilden mit basischen Mitteln Salze. Solche Salze gehören ebenfalls zur Erfindung. Sie können nach Standardtechniken hergestellt werden, z.B. durch Zusammenbringen der sauren und basischen Komponenten, gewöhnlich in einem Molverhältnis 1:1 in einem wässrigen, nicht wässrigen oder teilweise wässrigen Medium, je nach Eignung. Dann werden sie durch Filtrieren, durch Fällen mit einem Nichtlösungsmittel und anschließendes Filtrieren, durch Verdampfen des Lösungsmittels, oder im Falle wässriger Lösungen durch Lyophilisieren, je nach Eignung, gewonnen. Basische Mittel, die in geeigneter Weise bei der Salzbildung eingesetzt werden, gehören sowohl zu den organischen als auch anorganischen Typen und umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide, -carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide sowie Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Repräsentative Beispiele für solche Basen sind primäre Amine, wie n-Propylamin, n-Butylamin, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin und Octylamin; sec-Amine, wie Diäthylamin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tert.-Amine, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en, Hydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide, wie Natriumäthylat und Kaliumäthylat, Hydride, wie Calciumhydrid und Natriumhydrid,

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Carbonate, wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat, Bicarbonate, wie Natriumbicarbonat und Kaliumbicarbonat, und Alkalimetallsalze langkettiger Fettsäuren, wie Natrium-2-äthylhexanoat.

Bevorzugte Salze der Verbindungen der Formel II und V, worin R^2 Wasserstoff ist, sind das Natrium-, Kalium- und Triäthylaminsalz.

Wie zuvor angegeben, sind die Verbindungen der Formeln II und V, worin R₁₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, starke Inhibitoren für mikrobielle ß-Lactamasen, und sie verstärken die antibakterielle Wirksamkeit von ß-Lactamantibiotika (Penicillinen und Cephalosporinen) gegenüber vielen Mikroorganismen, insbesondere solchen, die eine ß-Lactamase produzieren. Die Art und Weise, in der die Verbindungen der Formeln II und V die Wirksamkeit eines ß-Lactamantibiotikums verstärken, kann unter Bezugnahme auf Versuche abgeschätzt werden, in denen die Mindesthemmkonz entrat ion eines gegebenen Antibiotikums alleine und einer Verbindung der Formeln II oder V alleine gemessen wird. Diese Mindesthemmkonzentrationen werden dann mit den entsprechenden Werten verglichen, die mit einer Kombination des gegebenen Antibiotikums und der Verbindung der Formeln II oder V erhalten werden.Wenn das antibakterielle Leistungsvermögen der Kombination wesentlich größer ist als aus den Leistungsstärken der einzelnen Verbindungen vorherzusagen gewesen wäre, wird dies als eine Steigerung der Aktivität angesehen. Die Mindesthemmkonzentrationswerte von Kombinationen werden unter Anwendung der von Barry und Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding and Truant, 2. Auflage, 1974, American Society for Microbiology, beschriebenen Methode gemessen.

Die Verbindungen der Formeln II, IV und V, worin R₁₃ Wasserstoff oder ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, verstärken die antibakterielle Wirksamkeit

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der ß-Lactamantibiotika in vivo. Das heißt, sie setzen die Menge des Antibiotikums herab, die nötig ist, um Mäuse gegen ein sonst letales Inokulum bestimmter 3-Lactamase produzierender Bakterien zu schützen.

Die Fähigkeit der Verbindungen der Formeln II, IV oder V, worin R..., Wasserstoff oder ein ester bildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist, zur Verstärkung der Leistungsfähigkeit eines ß-Lactamantibiotikums gegen ß-Lactamase produzierende Bakterien macht sie für die gemeinsame Verabreichung mit ß-Lactamantibioticis bei der Behandlung bakterieller Infektionen in Säugetieren, insbesondere beim Menschen, wertvoll. Bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion kann die Verbindung der Formeln II, IV oder V mit dem ß-Lactamantibiotikum vermischt werden, und die beiden Mittel werden so gleichzeitig verabreicht. Andererseits kann die Verbindung der Formeln II, IV oder V getrennt im Verlauf der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum verabreicht werden. In manchen Fällen ist es von Vorteil, dem Patienten eine Vordosis der Verbindung der Formeln II, IV oder V zu geben, bevor mit der Behandlung mit einem ß-Lactamantibiotikum begonnen wird.

Werden Verbindungen der Formeln II, IV oder V, worin R₁-Wasserstoff ist, oder deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester zur Verstärkung der Wirksamkeit von ß-Lactamantibioticis verwendet, wird vorzugsweise in Zusammenstellung mit pharmazeutischen Standardträgern oder -Verdünnungsmitteln verabreicht. Ein Arzneimittel mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, einem ß-Lactamantibiotikum und einer Verbindung der Formeln II, IV oder V, worin R₁₃ Wasserstoff oder ein leicht hydrolysierbarer Ester ist, enthält normalerweise etwa 5 bis etwa 80 Gew.-% des pharmazeutisch annehmbaren Trägers.

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Werden Verbindungen der Formeln II, IV oder V, worin R₁₃ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester ist, in Kombination mit einem anderen ß-Lactamantibiotikum verwendet, können die Verbindungen oral oder parenteral, d.h. intramuskulär, subkutan oder intraperitoneal, verabreicht werden. Wenngleich der verordnende Arzt letztlich die bei einem menschlichen Patienten anzuwendende Dosierung bestimmen wird, liegt das Verhältnis der Tagesdosis der Verbindungen der Formeln II, IV oder V und des ß-Lactamantibiotikums normalerweise im Bereich von etwa 1:3 bis 3:1. Außerdem ist bei Verwendung der Verbindungen der Formeln II, IV oder V in Kombination mit einem weiteren ß-Lactamantibiotikum die orale Tagesdosis einer jeden Komponente normalerweise im Bereich von etwa 10 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht, und die tägliche parenterale Dosierung einer jeden Komponente beträgt normalerweise etwa 10 bis etwa 400 mg/kg Körpergewicht. Diese Werte dienen jedoch lediglich der Veranschaulichung, und in manchen Fällen kann es nötig sein, Dosierungen außerhalb dieser Grenzwerte anzuwenden.

Typische ß-Lactamantibiotika, mit denen die Verbindungen der Formeln II, IV oder V und deren in vivo leicht hydrolysierbare Ester gemeinsam verabreicht werden können, sind:

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sz

6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,

6-(D-2-Amino-2-[1,4-cyclohexadienyl]acetamido penicillansäure,

6- (1-Aminocyclohexan -carfaoxamido) penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamidc)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure, 6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion -1-carboxamido]-

2-phenylacetamido) penicillarfeäure, 6-(D-2-[4-Hydroxy-l,5-naphthyridin -3-carboxamido]-

2-phenylacetamido)-penicillansäure, 6-(£-2- ailfo-2-phenylacetamidc)penicillansäure, 6- (D-2-Sulfamino-2-phenylacetamido)penicillansäure,
6-(£-2-[Imidazolidin-2-on -1-carboxamido]-2-phenylacet-

amido) penicillansäure,
6-(p_-2-[3-Methylsulfonylimida2olidin-2-on -1-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

6- ([Hexahydro-lH-azepin-1-yl] methylenamino) penicillansäure,

Acetoxymethyl- 6-(2-phenylacetamido)penicillanat , Acetoxymethyl" 6-(D_--2-amino-2-pheny!acetamido) penicillanat , Acetoxymethyl- 6-(D-2~amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat ,

Pivaloyloxymethyl- 6-(2-phenylacetamido)penicillanat , Pivaloyloxymethyl- 6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat ,

030039/06 6 3

pivaloyloxymethyl- β-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat ,

1-(Äthoxycarbonyloxy)ä thyl- 6-(2-pheny!acetamido)penicillanat ,
1-(Äthoxycarbonyloxy)ä thyl-6-(D-2-amino-2-phenylacet-

amido)penicillanat ,
1- (Äthoxycarbonyloxy)äthyl- 6- (D-2-amino-2- [4-hydroxy-

phenyl]acetamido)penicillanat , 3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat , 3-Ehthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat , 3-Fhthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-

penicillanat ,
6- (2-.Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido) penicillan-

.säure,
6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-pheny!acetamido)penicillan-

säure,
6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicil-

1ansäure,
6-(2-Phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillan-

säure,
6-(2-ToIy loxycarbonyl-2-[ 3-thianyl] acetamido )penicillan-r

säure,
6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)peni-

cillansäure,
6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-l-imida2olidinyl)penicillansäure,

7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure, 7-(2-[1-T etrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-l,3,4-thiadiazoly1]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalo- sporansäure,

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7-(p_-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-( 5- [1-methyltetrazolyl] thiomethyD-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(p_-2-Am in ο-2-phenylacetamido)desacetoxycephalospor ansäure,

7-alpha-Metho xy-7-(2- [2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxymethy1-3-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporan säure,

7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[l-methyltetrazolyl] thiomethyD-S-desacetoxymethylcephalosporansäure,

7-(p_-2-Amino-2-o-hydroxyphenylacetamidc)desacetoxy-

cephalospor ansäure,

7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure,
7-(D-2-Amino-2[1,4-cyclohexadienyl]acetamido)cephalosporan säure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure,
7-[D-(-)-alpha-(4-Äthyl-2,3,-dio χό-1-piperazin-carboxamido) · alpha-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-l,2-3, 4-tetrazol-5-yl) thiomethyl] -S-cephem^-carbonsäure,

7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)-3-chlor-3-cephem-4-

carbonsäure,
7-[ 2-(2-Am ino-4-thiazolyl)-2-(methoxiiaino) acetamido )ce-

phalosporansäure,
[6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7(22)-2-methoxyimino(fur-2-

yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat ]
7-[2-(2-Arainothiazol-4-yl)acetamido]-3-[([1-2-dimethylamincäthyl)-lH-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em- 4-carbcnsäure,und deren pharmazeutisch annehmbares

Salz.

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\5S

Der Fachmann wird sehen, daß einige der obigen ß-Lactam-Verbindungen wirksam sind, wenn sie oral oder parenteral verabreicht werden, während andere nur wirksam sind, wenn sie parenteral verabreicht werden. Wenn Verbindungen der Formeln II, IV oder V, worin R₁₃ Wasserstoff oder ein in vivo leicht hydrolysierbarer Ester ist, gleichzeitig (d.h. im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden sollen, das nur bei parenteraler Verabreichung wirksam ist, ist eine Kombinationszusammenstellung erforderlich, die sich für parenterale Verwendung eignet. Wenn die Verbindungen der Formeln II, IV oder V, worin R₁₃ Wasserstoff oder ein Ester ist, gleichzeitig (im Gemisch) mit einem ß-Lactamantibiotikum verwendet werden sollen, das oral oder parenteral wirksam ist, können Kombinationen hergestellt werden, die sich entweder für orale oder parenterale Verabreichung eignen. Außerdem können Präparate der Verbindungen der Formeln II, IV oder V oral verabreicht werden, während gleichzeitig ein weiteres ß-Lactamantibiotikum parenteral verabreicht wird; und es können Präparate der Verbindungen der Formeln II, IV oder V parenteral verabreicht werden, während gleichzeitig das weitere ß-Lactamantibiotikum oral verabreicht wird.

Die folgenden Beispiele dienen ausschließlich der weiteren Veranschaulichung. Kernmagnetische Resonanzspektren (NMR) wurden bei 60 MHz für Lösungen in Deuterochloroform (CDCl₃), Perdeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d_g) oder Deuteriumoxid (D₂O) gemessen oder sind anderweitig angegeben, und Peaklagen sind in Teilen pro Million (TpM) nach niederem Feld hin von Tetramethylsilan oder Natrium-2,2-dimethyl-2-silapentan-5-sulfonat ausgedrückt. Die folgenden Abkürzungen für Peakformen werden verwendet: s für Singulett, d für Dublett, t für Triplett, q für Quadruplett, m für Multiplett.

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SG

Beispiel 1
6-3-Chlorpenicillansäure

Eine 2,95 g-Probe Natrium-ö-chlor-ö-jodpenicillansäure wurde in die freie Säure überführt und dann in 125 ml Benzol unter Stickstoff gelöst. Die Lösung wurde mit 1,08 ml Triäthylamin versetzt und das Gemisch auf 0 bis 5°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wurde dann mit 0,977 ml Trimethylsilylchlorid versetzt und das Reaktionsgemisch 5 min bei 0 bis 5°C, 60 min bei 25°C und 30 min bei 50⁰C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 25°C gekühlt, und das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde auf Rückfluß erwärmt, und 15 mg Azobisisobutyronitril und 2,02.ml Tri-n-butylzinnhydrid wurden zugesetzt. Das unter Rückfluß siedende Gemisch wurde mit UV-Licht 5 min bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde in einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wurde auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Die wässrige Phase wurde mit Äther gewaschen, .und dann wurde ein gleiches Volumen Äthylacetat zugegeben. Der pH wurde auf 1,8 eingestellt _r und die Äthylacetatschicht wurde entfernt. Die wässrige Phase wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten Äthylacetatlösungen wurden getrocknet und im Vakuum eingeengt. Dies lieferte 980 mg 6-ß-Chlorpenicillansäure.

Das obige Produkt wurde in Tetrahydrofuran gelöst, und ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt. Der pH wurde auf 6,8 eingestellt, und das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Phase wurde gefriergetrocknet und lieferte 850 mg Natrium-6-ß-chlorpenicillansäure. Das NMR-Spektrum (D O) zeigte Absorption bei 5,70 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,50 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,36 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,53 (s, 3 H)TpM.

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S?

Beispiel 2
6-ß-Jodpenicillansäure

Die Titelverbindung wird durch Reduktion von 6,6-Dijodpenicillansäure unter Verwendung von Tri-n-butylzinnhydrid nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 hergestellt.

Beispiel 3
6-ß-Fluorpenicillansäure

6-Brom-6-fluorpenicillansäurebenzylester Zu einer Lösung von 7,7 ml Fluorwasserstoff-Pyridin und 1,11 g N-Bromsuccinimid in 10 ml Diäthyläther, auf -20⁰C gekühlt, wurden 1,8g 6-Diazopenicillansäurebenzylester in 10 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Diäthyläther gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei -10⁰C gerührt und dann in Eiswasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige wurde weiter mit Diäthyläther (3 χ 20 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, nacheinander mit einer Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 1,6 g rohen 6-Brom-6-fluorpenicillansäurebenzylester.

Das Zwischenprodukt wurde durch Chromatographieren an 100 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Fraktionen von jeweils 10 ml wurden aufgefangen, wobei das gewünschte Produkt in den Fraktionen 30 bis 45 enthalten war. Entfernen des Chloroforms lieferte 0,51 g des reinen Zwischenprodukts.

6-ß-Fluorpenicillansäurebenzylester

Zu einer Lösung von 310 mg ö-Brom-ö-fluorpenicillansäurebenzylester in 15 ml trockenem Benzol, unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 5 mg Azobisisobutyronitril, dann 0,208 ml

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Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das Gemisch wurde mit UV-Licht 40 min unter Außenkühlung bestrahlt, um die Temperatur bei ca. 25°C zu halten. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 500 mg Rohprodukt, das in 25 ml Äthylacetat gelöst wurde, wozu dann 25 ml Wasser gegeben wurden und der pH auf 1,8 eingestellt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um die gewünschte Zwischenstufe nach Chromatographie an Kieselgel zu liefern.

6-ß-Fluorpenicillansäure

In einen trockenen Kolben, gegen Feuchtigkeit und Luft geschützt, werden 3,1 g 6-ß-Fluorpenicillansäurebenzylester in 40 ml trockenem Tetrachlorkohlenstoff gegeben. 2,2 g Trimethylsilyljodid werden zugesetzt, und die Reaktion wird bei Raumtemperatur 1,5 h gerührt. Eine gesättigte Lösung (100 ml) Natriumbicarbonat wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die wässrige Phase wird abgetrennt. Die abgetrennte wässrige Phase wird mit Diäthyläther gewaschen, und ein gleiches Volumen Äthylacetat wird zugesetzt. Der pH wird auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird mit Äthylacetat (2 χ 50 ml) weiter extrahiert, und die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert die gewünschte 6-ß-Fluorpenicillansäure.

Beispiel 4

6-ß-Methoxypenicillansäure

6-ß-Methoxypenicillansäurebenzylester Unter wasserfreien Bedingungen wurde ein Gemisch aus 660 mg ö-Brom-e-methoxypenicillansäurebenzylester (J. Am. Chem. Soc. 9±, 1408 (1972)), 0,468 ml Tri-n-butylzinnhydrid und

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5 mg Azobisxsobutyronitril in 25 ml Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre 2 h unter Rückfluß erwärmt. Weitere 0/05 ml Hydrid wurden zugesetzt, und es wurde eine weitere Stunde erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um 1,05 g des Rohprodukts zu ergeben.

Das Rohprodukt wurde über 75 g Kieselgel unter Verwendung von 2 1 Hexan chromatographiert. Das Eluat wurde dann auf Chloroform gewechselt und die Chromatographie fortgesetzt. Fraktionen 68 bis 102 (jeweils 10 ml) wurden vereinigt und im Vakuum zu 500 mg Produkt eingeengt. Das NMR-Spektrum

(CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 3,58 (s, 3 H), 4,5 (s, 1 H), 4,82 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,2

(s, 2 H), 5,45 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,4 (s, 5 H) TpM.

6-ß-Methoxypenicillansäure

Eine Lösung von 235 mg 6-ß-Methoxypenicillansäurebenzylester in 15 ml Methanol wurde zu 235 mg vorhydriertem Palladium auf Calciumcarbonat in 15 ml Wasser gegeben, und das erhaltene Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,79 bar (55 psi) geschüttelt. Nach 4 h wurde der verbrauchte Katalysator abfiltriert und das Filtrat konzentriert. Der Kuchen wurde mit Methanol und Wasser gewaschen. Das Methanol wurde im Vakuum abgezogen, und die vereinigten Wasserschichten wurden mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde gefriergetrocknet und lieferte 94 mg des gewünschten Produkts als Calciumsalz. Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Absorption bei 1,5 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 3,45 (s, 3 H), 4,18 (s, 1 H), 4,94 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 5,45 (d, 1 H, J = 4 Hz) TpM.

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Beispiel 5

Unter Anwendung der Arbeitsweisen des Beispiels 4 und ausgehend von dem geeigneten e-Brom-ö-alkoxypenicillansäureester werden die folgenden 6-ß-Alkoxypenicillansäureester hergestellt:

6-ß-Äthoxypenicillansäurebenzylester, 6-ß-Methoxypenicillansäure-4-nitrobenzylester, 6-ß-i-Propoxypenicillansäurebenzhydrylester, 6-ß-n-Propoxypenicillansäurebenzhydrylester, 6-ß-n-Butoxypenicillansäuretritylester, 6-ß-Methoxypenicillansäuretritylester, 6-ß-Äthoxypenicillansäuretritylester und 6-ß-s-Butoxypenicillansäure-4-nitrobenzylester.

Ausgehend von dem vorerwähnten 6-ß-Alkoxypenicillansäureester und unter Anwendung der hydrierenden Arbeitsweise des Beispiels 4 werden die Calciumsalze der folgenden 6-ß-Alkoxypenicillansäuren hergestellt: 6-ß-Methoxypenicillansäure, 6-ß-Äthoxypenicillansäure, 6-ß-Isopropoxypenicillansäure, 6-ß-n-Propoxypenicillansäure, 6-ß-n-Butoxypenicillansäure, 6-ß-n-Butoxypenicillansäure und 6-ß-s-Butoxypenicillansäure.

Beispiel 6

6- ß-Methy lthiopenici Hans äur e

e-Brom-e-methylthiopenicillansäuretrichloräthylester

Zu 4,9 g öje-Dibrompenicillansäuretrichloräthylester in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran, auf -75°C gekühlt, wurden 5,12 ml 1,95 m Lösung von t-Buty!magnesiumchlorid in Äther über 3 bis 4 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei -75°C gerührt, worauf 1,26g Methylmethylthiosulfonatzugesetzt wurden. Für etwas mehr als 1 h wurde weiter in der Kälte geruht, worauf 1 ml Essigsäure zugesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch konnte sich über 30 min auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum eingeengt und

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der Rückstand zwischen Wasser/Äthylacetat (50 ml/5O ml) verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte wurden einmal mit Wasser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem gelben öl eingeengt.

Das verbleibende öl wurde an 500 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 94 bis 130 zu jeweils 14 ml wurden vereinigt und eingeengt, um 3,0 g des gewünschten Produkts als blaßgelbes öl zu liefern, das beim Stehen fest wurde, Schmp. 103,5 bis 105⁰C. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,55 (s, 3 H), 1,7 (s, 3 H), 2,4 (s, 3 H), 4,6 (s, 1 H), 4,8 (s, 2 H) und 5,82 (s, 1 H) TpM.

e-ß-Methylthiopenicillansäuretrichloräthylester

Zu einer Lösung von 500mgö-Brom-e-methylthiopenicillansäuretrichloräthylester in 50 ml Benzol unter wasserfreien Bedingungen und in einer Stickstoffatmosphäre wurden 0,29 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluß 6 h erwärmt. Weitere 0,1 ml des Zinnhydrids wurden zugesetzt und über Nacht weiter erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um das Rohprodukt zu hinterlassen.

Das Rückstandsmaterial wurde an 100 g Kieselgel chromatographiert und mit einem Gemisch aus Chloroform/Äthylacetat (95/5 Volumina) eluiert. Fraktionen mit jeweils 12 ml wurden alle 0^5 min aufgefangen. Die Fraktionen 33 bis 42 wurden vereinigt und zu 300 mg Produkt eingeengt. Dieses wurde erneut an 60 g Kieselgel chromatographiert, wobei 7 ml-Fraktionen alle 0,5 ml genommen wurden. Die Fraktionen 25 bis 34 wurden vereinigt, und das Lösungsmittel wurde unter

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-JW-

vermindertem Druck entfernt, um 190 mg des gewünschten Produkts als öl zu ergeben. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption (CDCl₃) bei 1,53 (s, 3 H), 1,69 (s, 3 H), 2,28 (s, 3 H), 4,33 und 4,42 (d, 1 H), 4,54 (s, 1 H), 4,73 (s, 2 H) und 5,48 und 5,56 (d, 1 H) TpM.

6-ß-Methylthiopenicillansäure

In einem Rundkolben mit Rührer und Stopfen wurden 1,38 g 6-ß-Methylthiopenicillansäuretrichloräthylester in 28 ml Tetrahydrofuran, 5,6 g Zinkstaub und 5,6 ml 1 m Kaliumhydrogenphosphat zusammengebracht. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min gerührt. Das Gemisch wurde durch Super eel filtriert und der Filterkuchen mit (2 χ 20 ml) Tetrahydrofuran/Wasser (50/50 Volumina) gewaschen. Die Wasch -Flüssigkeiten wurden mit dem Filtrat vereinigt und das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen. Das Rückstandsöl und Wasser wurden mit (2 χ 30 ml) Äthylacetat extrahiert. Das Äthylacetat wurde verworfen und der pH der wässrigen Schicht wurde auf 2,5 eingestellt und frisches Äthylacetat zugesetzt. Die vereinigten Äthylacetatextrakte wurden mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels lieferte 620 mg des Produkts als klares öl. Der Rückstand wurde in 50 ml Äthylacetat aufgenommen und mit 490 mg Natrium-2-äthylhexanoat in 15 ml Äthylacetat behandelt. Der gebildete Niederschlag wurde filtriert, mit Äther gewaschen und getrocknet, um 628 mg des gewünschten Produkts als Natriumsalz zu liefern. Das NMR-Spektrum zeigte Absorption (DMSO-Dg) bei 1,43 (s, 3 H), 1,52 (s, 3 H), 2,17 (s, 3 H), 3,86 (s, 1 H), 4,48 und 4,55 (d, 1 H) und 5,37 und 5,44 (d, 1 H) TpM.

Beispiel 7

Die Arbeitsweise des Beispiels 6 wird ausgehend von 6,6-Dibrompenicillansäuretrichloräthylester und dem geeigneten

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Alkylmethylthiosulfonat wiederholt, um die folgenden Penicillansäuren als deren Natriumsalze zu ergeben: 6-ß-Äthylthiopenicillansäure, 6-ß-n-Propylthiopenicillansäure, 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure, 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure und 6-ß-s-Butylthiopenicillansäure.

Beispiel 8

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester

e-Brom-ö-methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurden 4,73 g 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylester in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran auf -75°C gekühlt und mit 5,12 ml 1,95 m t-Buty!magnesiumchlorid in Äther über 3 bis 4 min behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde bei -75°C weitere 20 min gerührt, dann folgte Zugabe von 1,26 g Methylmethylthiosulfonat. Nach dem Rühren in der Kälte für 15 min wurde das Reaktionsgemisch mit 1 ml Essigsäure behandelt und konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum abgezogen und das verbliebene Rohprodukt zwischen 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert, und die organischen Extrakte wurden vereinigt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Rohprodukt, 4,6 g, wurde nach Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhalten.

Das Produkt wurde durch Chromatographieren an 500 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluat gereinigt. Fraktionen mit jeweils 14 ml wurden alle 0,6 min aufgefangen. Die Fraktionen 126 bis 242 wurden vereinigt und im Vakuum zu 2,2 g des reinen Produkts als leichtgelbes öl eingeengt, das beim Stehen kristallisierte, Schmp. 79 - 81°C.

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Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,24 (s, 9 H), 1,45 (s, 3 H), 1,68 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 4,5 (s, 1 H), 5,8 (s, 1 H) und 5,88 (s, 2 H) TpM.

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloylmethylester

Ein Reaktionsgemisch aus 2,2 g ö-Brom-e-methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester und 2,64 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 75 ml Benzol wurde unter Rückfluß unter einer Stickstoffatmosphäre und unter wasserfreien Bedingungen über Nacht erwärmt.

Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde über 400 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform/Äthylacetat (95/5 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert, wobei 14 ml-Fraktionen alle 0,6 min aufgefangen wurden. Die Fraktionen 18 bis 21 wurden vereinigt und zu 1,6 g Produkt eingeengt. Das Produkt wurde weiter durch erneutes Chromatographieren an 350 g Kieselgel gereinigt, um 1,2 g Reinprodukt als öl zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,2 (s, 9H), 1,5 (s, 3 H), 1,63 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 4,3 und 4,4 (d, 1 H), 4,4 (s, 1 H), 5,42 und 5,5 (d, 1 H), und 5,61, 5,71, 5,73 und 5,83 (q, 2 H) TpM.

Beispiel 9

Die Arbeitsweise des Beispiels 8 wird wiederholt, ausgehend von dem geeigneten 6,6-Dibrompenicillansäureester und Alkylmethylthiosulfat, um folgende verwandte Verbindungen zu ergeben:

6-ß-Methylthiopenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Methylthiopenicillansäure-1-(acetoxy)-äthylester, 6-ß-Äthylthi openicillansäure-pivaloyloxymethylester, 6-ß-Äthylthiopenicillansäure-4-crotonolactonylester, 6-ß-Methylthio-

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penicillansäure-Y-butyrolacton-4-ylester, 6-ß-n-Propylthiopenicillansäure-acetoxymethylester, 6-ß-n-Propylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-1-(isobutyryloxy)äthylester, 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure-1-methyl-1-(acetoxy)äthylester, 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure-i-methyl-i-(hexanoyloxy)-äthylester, 6-ß-s-Butylthiopenicillansäuremethoxycarbonylmethylester, 6-ß-s-Butylpenicillansäure-propoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Methylthiopenicillansäure-1-(äthoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Äthylthiopenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylester, und 6-ß-Methylthiopenicillansäure-1-methyl-1-(isopropoxycarbonyl)-äthylester.

Beispiel 10

6-ß-Jodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester 6,6-Dijodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Ein Gemisch von 5,94 g Natriumnitrit in 260 ml Wasser und 2,63 g 6-ß-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester in 260 ml Methylenchlorid wurde unter Kühlen in einem Eisbad gerührt. p-Toluolsulfonsäure (1,2 g) wurde in drei Portionen über 30 min zugesetzt, und das Geaisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. 1,3 g Jod wurde zur organischen Phase gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde mit wässrigem Natriumthiosulfat gewaschen, abgetrennt und im Vakuum zu einem geringen Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther (Sdp. 60 bis 80°) mit zunehmendem Anteil Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum zur

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Trockne eingeengt, um 1,43 g vom Schmp. 136 - 138°C zu ergeben. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 5,79 (bs, 2 H), 5,71 (s, 1 H), 4,52 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H), 1,44 (s, 3 H) und 1,21 (s, 9 H) TpM.

o-ß-Jodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 1,29 g 6,6-Dijodpenicillansäure-pivaloyloxymethylester in 8 ml Benzol unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 500 mg Triphenylzinnhydrid und einige wenige Kristalle (-10 mg) Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 1 h auf 50 C erwärmt. Weitere 500 mg Hydrid und 10 mg Nitril wurden zugesetzt, und es wurde weitere 3 h unter Rühren erwärmt. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther (Sdp. 60 - 8O⁰C) mit zunehmendem Anteil Methylenchlorid als Elutions mittel ergab 140 mg des gewünschten Produkts,Schmp. 73 bis 77°C. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 5,9 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,82 (d, AB, J = 5,8 Hz), 5,66 (d, 1 H, AB, J = 4,1 Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J = 4,1 Hz), 4,59 (s, 1 H), 1,71 (s, 3 H), 1,50 (s, 3 H) und 1,24 (s, 9 H) TpM.

Beispiel 11
6-ß-Jodpenicillansäure-benzylester

Ähnlich wie in Beispiel 10 wurde 6-ß-Aminopenicillansäurebenzylester in 6,6-Dijodpenicillansäurebenzylester überführt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 7,40 (m, 5 H), 5,77 (s, 1 H), 5,21 (s, 2 H), 4,59 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H) und 1,37 (s, 3 H) TpM.

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Der isolierte 6,6-Dijodpenicillansäure-benzylester wurde in 6-3-Jodpenicillansäure-benzylester unter Anwendung des passenden Teils der Arbeitsweise des Beispiels 10 überführt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 7,42 (m, 5 H), 5,64 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 4,59 (s, 1 H), 1,69 (s, 3 H) und 1,40 (s, 3 H) TpM.

Beispiel 12

Ausgehend von dem geeigneten 6-ß-Aminopenicillansäureester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 10 werden die folgenden 6-ß-Jodpenicillansäureester hergestellt:

6-ß-Jodpenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-1-(acetoxy)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-4-crotonolactonylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-Y-butyrolacton-4-ylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-acetoxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-1-(isobutyryloxy)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäuremethoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäurepropoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-1-(äthoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-1-(butoxycarbonyl)äthylester, 6-ß-Jodpenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylester und 6-ß-Jodpenicillansäure-1-methyl-1-(isopropoxycarbonyl)äthylester.

Beispiel 13

6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylester

e-Chlor-e-jodpenicillansäure-acetoxymethylester

Zu einer Lösung von 5,03 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in 50 ml Aceton und 50 ml Acetonitril werden 900 mg Diisopropyläthylamin, dann 0,7 ml Acetoxymethylbromid gegeben.

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Die erhaltene Lösung wird bei Raumtemperatur 48 h gerührt. Weitere 0,7 ml Bromid und 900 mg Amin werden zugesetzt und es wird weitere 48 h gerührt. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand in Äthylacetat suspendiert. Die unlöslichen Anteile werden filtriert und das Filtrat nacheinander mit Wasser, 1 η Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Das zurückbleibende Produkt wird an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen.

6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylester

Eine Lösung von 833 mg ö-Chlor-G-jodpenicillansäure-acetoxymethylester und 700 mg DiphenylmethyIzinnhydrid in 20 ml Toluol wird auf 80 C unter einer Stickstoffatmosphäre 4,5 h erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 6-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylester zu liefern.

Beispiel 14

Unter Anwendung der Arbeitsweisen des Beispiels 13 und ausgehend von dem erforderlichen Halogenid werden die folgenden 6-3-Chlorpenicillansäureester hergestellt:

6-ß-Chlorpenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-i-methyl-1-(isopropoxy)äthylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-4-crotonolactonylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-Y-butyrolacton-4-ylester, 6-ß-Chlor-

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penicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-1-(butoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Chlorpenicillansäure-1-(isobutyryloxy)äthylester, 6-ß-Chlorpenicillansäuremethoxycarbonyloxymethylester und 6-ß-Chlorpenicillansäurepropoxycarbonyloxymethylester.

Beispiel 15

6-ß-Fluorpenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylester

6-Brom-6-fluorpenicillansäure-1-(äthoxycarbonyloxy)äthylester

3,7 g 6-Diazopenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylester in 20 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Diäthyläther werden zu einer Lösung von 15,4 ml Fluorwasserstoff-Pyridin und 2,22 g N-Bromsuccinimid in 20 ml Diäthyläther, auf -20⁰C gekühlt, gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei -10⁰C 20 min gerührt und dann mit Eiswasser abgeschreckt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit (3 χ 40 ml) Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase und die Extrakte werden vereinigt, nacheinander mit einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte den rohen ö-Brom-e-fluorpenicillansäure-1-(äthoxycarbonyloxy)äthylester.

Das Zwischenprodukt wird chromatographisch an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel gereinigt. Die die gewünschten Verbindungen enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.

6-ß-Fluorpenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylester

Zu einer Lösung von 614 mg ö-Brom-e-fluorpenicillansäure-1-(Äthoxycarbonyloxy)äthylester in 15 ml trockenem Toluol

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-yS-

unter einer Stickstoffatmosphäre werden 7 mg Azobisisobutyronitril, dann 0,500 ml Di-n-butylphenylzinnhydrid gegeben. Daö Reaktionsgemisch wird mit UV-Licht 70 min unter Außenkühlung bestrahlt, um die Temperatur bei etwa 25°C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 50 ml Wasser behandelt. Der pH des Gemischs wird auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu liefern, das dann weiter chromatographisch gereinigt werden kann.

Beispiel 16

Ausgehend von dem erforderlichen 6-Diazopenicillansäureester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels werden die folgenden Ester hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-pivaloyloxymethylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-1-methyl-1-(isopropoxy)äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-4-crotonolactonylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-Y-butyrolactonyl-4-ylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-ibutoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-i-(isobutyryloxy)äthylester, 6-ß-Fluorpenicillansäure-propoxycarbonyloxymethylester und 6-ß-Fluorpenicillansäure-acetoxymethylester.

Beispiel 17

6-ß-Methoxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester

e-Brom-G-methoxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester Ein Gemisch aus 11,88 g Natriumnitrit in 500 ml Wasser und

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5,26 g ö-ß-Aminopenicillansäure-pivaloyloxymethylester in 500 ml Methylenchlorid wird unter Kühlen in einem Eisbad gerührt. p-Toluolsulfonsäure (2,4 g) wird in drei gleichen Anteilen über einen Zeitraum von 30 min zugesetzt und das Gemisch 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wird abgetrennt und über Natriumsulfat getrocknet. Eine Lösung von 2,21 g N-Bromacetamid in 100 ml absolutem Methanol wird über einen Zeitraum von 10 min der organischen Phase bei -10⁰C zugesetzt, und die erhaltene Reaktionslösung kann 2 h bei 0⁰C rühren. Die Lösung wird mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel unter Verwendung von Benzol mit zunehmenden Mengen Äthylacetat als Elutionsmittel ehromatographiert. Die die gewünschte Zwischenstufe enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

6-ß-Methoxypenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Zu einer Lösung von 1,93 g ö-Brom-e-methoxypenicillansäurepivaloyloxymethylester in 200 ml trockenem Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre wird 1 g Dibenzyläthylzinnhydrid und einige wenige Kristalle Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 1 h auf 50⁰C erwärmt. Weitere 750 mg Hydrid und 10 mg Nitril werden zugesetzt und es wird weitere 3 h bei 50⁰C gerührt. Säulenchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von Cyclohexan mit steigenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel wird zur Reinigung des gewünschten Produkts angewandt. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Beispiel 18

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 17 und ausgehend von dem geeigneten 6-ß-Aminopenicillansäureester und

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dem erforderlichen Alkohol werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Methoxypenicillansäure-3-phthalidylester, 6-ß-Äthoxypenicillansäure-1-(acetoxy)äthylester, 6-ß-Methoxypenicillansäure-acetoxymethylester, 6-ß-Isopropoxypenicillansäure-4-crotonolactonylester, 6-ß-n-butoxypenicillansäure-Y-butyrolacton-4-ylester, 6-ß-n-Propoxypenicillansäurehexanoyloxymethylester, 6-ß-Methoxypenicillansäure-hexanoyloxymethylester, 6-ß-s-Butoxypenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-Äthoxypenicillansäure-äthoxycarbonyloxymethylester, 6-ß-n-Butoxypenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylester, 6-ß-n-Propoxypenicillansäure-i-(butoxycarbonyl)äthylester, 6-ß-Methoxypenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylester und 6-ß-n-Butoxypenicillansäure-1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthylester.

Beispiel 1 9
6-ß-Chlorpenicillansäure-sulfoxid, Natriumsalz

Eine Lösung mit 100 mg des Natriumsalzes der 6-ß-Chlorpenicillansäure und 83 mg Natriummetaperjodat in 5 ml Wasser wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Äthylacetat wurde zugesetzt, und der pH der wässrigen Lösung wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat (3 χ 10 ml) extrahiert. Die organische Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, und die zurückbleibende freie Säure wurde in Tetrahydrofuran gelöst. Ein gleiches Volumen Wasser wurde zugesetzt, und der pH der erhaltenen Lösung wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen und die verbleibende wässrige Lösung zu 45 mg des Natriumsalzes des gewünschten

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Produkts gefriergetrocknet. Das NMR-Spektrum (Aceton-Dg) der freien Säure zeigte Absorption bei 5,6 und 5,7 (2 Dupletts, 1 H (3:1), J = 4 Hz), 4,92 und 5,3 (2 Dupletts, 1 H, (3:1), J = 4 Hz), 4,56 (s, 3 H), 1,7 (s, 3 H) und 1,3 und 1,36 (2 Singuletts, (3:1) 3 H) TpM.

Beispiel 20
6-ß-Chlorpenicillansäuresulfon, Natriumsalz

Zu einer Lösung von 150 mg des Natriumsalzes der 6-ß-Chlorpenicillansäure in 5 ml Wasser bei 0 bis 5°C wurde eine Lösung von 185 mg Kaliumpermanganat und 0,063 ml 85%ige Phosphorsäure in 5 ml Wasser getropft. Der pH wurde zwischen 6,0 und 6,5 durch sorgfältige Zugabe von verdünnter Natronlauge gehalten. Als die Permanganatfarbe bestehen blieb, wurde das Zutropfen beendet. Eine kleine Menge Natriumbisulf it wurde zugesetzt, um die Permanganatfarbe zu beseitigen. Das Reaktionsgemisch wurde durch Super eel geführt, und das Filtrat wurde mit 25 ml Äthylacetat versetzt. Der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Äthylacetat (3 χ 10 ml) extrahiert. Die organische Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 118 mg der gewünschten Säure.

Die Säure wurde in Tetrahydrofuran gelöst, wozu ein gleiches Volumen Wasser gegeben wurde. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 6,8 eingestellt. Das Tetrahydrofuran wurde im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wurde zu 90 mg des Natriumsalzes des gewünschten Produkts gefriergetrocknet. Das NMR-Spektrum (Aceton-D,) der freien Säure zeigte Absorption bei 5,82 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,25 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,54 (s, 1 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,5 (s, 3 H) TpM.

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Beispiel 21

6-ß-Chlorpenicillansäuresulfon

ö-Chlor-ö-jodpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 3,0 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäure in einem Gemisch aus 25 ml Methylenchlorid und 15 ml Wasser wurde genügend 3 η Natriumhydroxidlösung gegeben, um einen pH von 7,0 zu ergeben. Die wässrige Phase wurde abgetrennt und die organische Schicht mehrmals mit Wasser extrahiert. Die wässrige Phase und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, auf 5°C gekühlt und über 20 min tropfenweise mit einer Lösung aus 1,64 g Kaliumpermanganat und 0,8 ml Phosphorsäure in 25 ml Wasser behandelt. Die Temperatur wurde bei 5 bis 8°C und der pH durch Zugabe von 3 η Natriumhydroxidlösung bei 5,5 bis 6,0 gehalten.

30 ml Äthylacetat wurden dem Reaktionsgemisch zugesetzt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Eine 10%ige Natriumbisulfitlösung (20 ml) wurde zugetropft, wobei der pH mit 6 η Salzsäure unter 1,6 gehalten wurde. Die Schichten wurden abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die fithylacetatschicht und die Waschflüssigkeiten wurden nach ihrer Vereinigung über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 2,4 g der gewünschten Zwischenstufe, Schmp. 137 - 139°C, eingeengt.

6-ß-Chlorpenicillansäuresulfon

Zu einer Lösung von 3,02 g ö-Chlor-e-jodpenicillansäuresulfon in 125 ml Toluol bei 0 bis 5°C werden unter einer Stickstoffatmosphäre 1,08 ml Triäthylamin, dann 0,977 ml Trimethylsilylchlorid gegeben. Nach 5 min Rühren bei 0 bis 5°C, 6 0 min bei 25°C und 30 min bei 50⁰C wird das Reaktionsge-

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misch auf 25°C gekühlt und das Triäthylaminhydrochlorid abfiltriert. Zu dem erhaltenen Filtrat werden 15 mg Azobisisobutyronitril, dann 2,02 ml Tribenzylzinnhydrid gegeben. Das Gemisch wird mit UV-Licht 15 min unter Außenkühlung bestrahlt/ um die Temperatur bei etwa 20 bis 25 C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wird auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit Diäthyläther extrahiert, dann wird ein gleiches Volumen Äthylacetat zugesetzt. Der pH wird mit 6 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird weiter mit Äthylacetat extrahiert und die organische Schicht und die Waschflüssigkeiten werden nach ihrer Vereinigung unter Vakuum zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben, das mit dem des Beispiels 20 identisch ist.

Beispiel 22

Ausgehend von einer geeigneten Penicillansäure und unter Anwendung der Arbeitsweise des angegebenen Beispiels werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

? 1 ^CS V-CH

R I I F F F

N	Arbeitsweise gemäß Beispiel
1	19
2	21
1	19
2	20
2	21

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	N	Arbeitsweise gemäß	3008316
R	1	19	Beispiel
CH3O	2	21
CH3O	1	19
C2H5O	2	20
C2H5O	1	19
n-C3H?0	2	20
1-C3H7O	2	21
X-C3H7O	1	19
n-C4H9O	2	21
H-C4H9O	1	19
S-C4H9O
Beispiel 23

Pivaloyloxymethyl-6-ß-brompenicillanat

Zu einer Lösung von 280 mg 6-ß-Brompenicillansäure in 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 260 mg Diisopropyläthylamin, dann 155 mg Chlormethylpivalat und 15 mg Natriumjodid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 24 h gerührt und dann mit Äthylacetat und Wasser verdünnt. Der pH wird auf 7,5 eingestellt, und dann wird die Äthylacetatschicht abgetrennt und dreimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Titelverbindung eingeengt.

Beispiel 24

Umsetzen der geeigneten 6-Halogenpenicillansäure mit 3-Phthalidylchlorid, 4-Crotonolactonylchlorid, Y-Butyrolacton-4-ylchlorid oder dem erforderlichen Alkanoyloxymethylchlorid, 1-(Alkanoyloxy) äthylchlorid, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthylchlorid, Alkoxycarbonyloxymethylchlorid, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid oder 1-Methy1-1-(alkoxycarbonyloxy)äthylchlorid nach

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3003316

der Arbeitsweise des Beispiels 23 liefert die folgenden Verbindungen:

S-Phthalidyl-ö-ß-chlorpenicillanat; 3-Phthalidyl-6-ßfluorpenicillanat; 3-Phthalidyl-6-ß-methoxypenicillanat; 4-Crotonolactonyl-6-ß-brompenicillanat; 4-Crotonolactonyl-6-ß-jodpenicillanat; 4-Crotonolactonyl-6-ß-äthylthiopenicillanat; Y-Butyrolacton-4-yl-6-ß-brompenicillanat; Y-Butyrolacton-4-yl-6-ß-fluorpenicillanat; y-Bu£yrolacton-4-yl-6-ß-äthoxypenicillanat; Acetoxymethyl-6-ß-brompenicillanat; Pivaloyloxymethyl-6-ß-methylthiopenicillanat; Hexanoyloxymethyl-6-ß-methylthiopenicillanat; 1-(Acetoxy)-äthyl-6-ß-n-propoxypenicillanat; 1- (Isobutyryloxy)äthyl-6-ß-chlorpenicillanat; 1-Methyl-1-(hexanoyloxy)äthyl-6-ßmethylthiopenicillanat; Methoxycarbonyloxymethyl-6-ßbrompenicillanat; n-Propoxycarbonyloxymethyl-6-ß-methoxypenicillanat; 1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-jodpenicillanat; 1-(Butoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-i-propoxypenicillanat; 1-Methyl-1-(äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-brompenicillanat und 1-Methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthyl-6-ß-fluorpenicillanat. Beispiel 25

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon 6,ö-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon

Zu einer Lösung von 1,8 g 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylester in 50 ml Chloroform wurden 1,63 g 80%ige m-Chlorperbenzoesäure gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dem Reaktionsgemisch wurden 30 ml Wasser und genügend Natriumbisulf it zugesetzt, um einen negativen Jodstärkepapiertest zu ergeben. Der pH wurde mit verdünnter Natronlauge auf 7,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wurde weiter mit Chloroform extrahiert und die organische Phase und die Wasch - Flüssigkeiten wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an 250 g Kieselgel unter Verwendung

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•Η

von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 1,2 g der gewünschten Verbindung eingeengt.

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon

Zu einer Lösung von 1,15 g 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon in 10 ml Toluol unter einer Stickstoffatmosphäre werden 500 mg Triphenylzinnhydrid und einige wenige Kristalle Azobisisobutyronitril gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 30 min auf 40°C erwärmt. Weitere 250 mg Hydrid und kleine Mengen Nitril werden zugesetzt, und es wird weitere 30 min erwärmt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 150 ml Chloroform behandelt. Das Gemisch wird filtriert und das Filtrat an Kieselgel unter Verwendung von Chloroform mit steigenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur gewünschten Verbindung eingeengt.

Beispiel 26

e-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylestersulfoxid

e-Chlor-e-jodpenicillansäure-acetoxymethylestersulfoxid

Zu einer Lösung von 2,1 g 6-Chlor-6-jodpenicillansäureacetoxymethylester in 55 ml Chloroform werden 1,06 g 80 % m-Chlorperbenzoesäure gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. 35 ml Wasser werden zugesetzt, und überschüssige Persäure wird durch sorgfältige Zugabe von Natriümbisulfitlösung unter Verwendung von Jodstärkepapier als Indikator zerstört. Der pH der wässrigen Phase wird auf 7,5 eingestellt und letztere abgetrennt. Sie wurde mit (2 χ 10 ml) Chloroform

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extrahiert und dann verworfen. Die ursprüngliche Chloroformschicht und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand wird nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum in 60 ml Chloroform gelöst und an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel ghromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt.

ö-ß-Chlorpenicillansäure-acetoxymethylestersulfoxid

Unter wasserfreien Bedingungen und unter einer Stickstoffatmosphäre werden 2,63 ml Tri-n-butylzinnhydrid zu einer Lösung von 4,35 g ö-Chlor-e-jodpenicillansäure-acetoxymethylestersulfoxid in 150 ml trockenem Toluol gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 20 min bei 80⁰C gerührt. 50 ml Wasser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt. Diese wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand in 75 ml Chloroform gelöst. Die erhaltene Lösung wird an 200 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

Beispiel 27

Ausgehend von einem geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäureester und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

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&0

H Ξ

R	Il	Arbe gema	R1
Cl-	2		-CH2O2CCH3
Br-	1		-CH2O2CC(CH3J3
Cl-	1		-CH(CK3)O2CCE3
Cl-	2		-CH2O2CC(CH^)3
Cl-	1		-CH2O2CCH(CH3J2
Cl-	2		-CH2C2C(CH2J4CH3
F-	τ_		-CH2O2CCE3
F-	1		-CH2O2CC(CH3J3
F-	2		-CH(CH3)O2CCH3
F-	1		-C(CH3)2O2CCH3
F-	2		-CH(CE3)O2C(CE2J4CH3
F-	2		-CE2O2CCE3
Br-	1		-CH2O2CCH3
Br-	1		-CH(CH3)O2CCH3
Br-	2		-C(CH2J3O2CCH3
Br-	2		-CH2O2C(CH2J4CH3
Br-	2		-CE (CH3)O2C(CH2)4CE3
CH3C-	1		-CH2O2CCH3
CH-.0-	1		-CH2O2CC(CH3I3
•J CH3O-	2		-CH(CH3)O2CCH(CE3)2
C2H5O-	1		-CH2O2CCH3
C2H5O-	1		-CH(CH3)O^CCH3
C2H5O	2		-CE2O2CCH(CH3) 2
ß Beispiel
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2S
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25

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Arbeitsweise gemäß Beispiel

a Ei—

11-C₃H₇O- 2 25

11-C₃H₇O- 1 26"

H-C₃H₇C- 1 26 ^CCH₃I₂O₂CCH₃

T-C₃H₇O- 1 26 ^C(CH₃J₂O₂CCH₃

1-CH₇O- 2 25 <rC (CH₃1₂°2^C-^CH3

T-C₃H₇O- 1 26 -CE₂O₂CCH(CH₃)

11-C₄H₉O- 1 26 -CE₂O₂CCH₃

0-C₄H₉O- 1 26 " -CH₂O₂CC(CH₃J₃

S-C H 0— 1 26 -CH₂Q-^v-H₃

1-C₄H₉O- 2 25 -CH₂O₂CCH₃

S-C₄H₉O- 1 26 -CH(CH₃)O₂CCE₃

~ I 1 26 -CH₂O₂CCH₃

I 2 25 -CH₇O₂CC(CH₃)₃

II 26 12 25 12 25

Beispiel 28
ö-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon

ö-Brom-ö-methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon

Zu 12,37 g 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon in 175 ml Tetrahydrofuran in einem Kolben mit einem Rührer, Kalttemperaturthermometer und Stickstoffeinlaß, auf -75 C gekühlt, werden 9,4 ml einer 2,6 m Lösung von t-Butylmagnesiumchlorid in Tetrahydrofuran über 5 min gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 20 min bei -75°C gerührt

030039/0663

£2

und dann mit 3,09 g Methylmethylthiosulfonat behandelt. Es wird weitere 3 h bei -75°C gerührt, 1 h bei -50⁰C und 2 h bei OC. 3,5 ml Essigsäure werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die erhaltene Lösung wird 15 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann im Vakuum eingeengt, und der Rückstand zwischen Wasser/Äthylacetat (50 ml/50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird weiter mit Äthylacetat (50 ml) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte werden einmal mit Wasser und dann mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zum Rohprodukt eingeengt.

Das verbleibende öl wird an 500 g Kieselgel unter Verwendung von Chloroform als Eluat chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zum gewünschten Material eingeengt.

6-ß-Methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon

Unter einer Stickstoffatmosphäre und wasserfreien Bedingungen wird eine Lösung von 1,45 g ö-Brom-ö-methylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon und 0,81 ml Tri-n-butyizinnhydrid in 50 ml Toluol auf 50⁰C 3 h erwärmt. Das Toluol wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 25 ml Äthylacetat behandelt. Das gewünschte Produkt kristallisierte beim Stehen über Nacht in der Kälte aus.

Beispiel 29

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 28 und ausgehend von dem geeigneten Penicillansäureester, -sulfon oder -sulfoxid und dem erforderlichen Alkylmethylthiosulfonat werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Methy1thiopenicillansäure-3-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Methylthiopenicillansäure-i-(acetoxy)äthylestersulfon;

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/3

e-ß-Äthylthiopenicillansäure-pivaloyloxymethylestersulfon; 6-ß-Äthylthiopenicillansäure-4-crotonolactonylestersulfoxid; 6-ß-Methylthiopenicillansäure-Y-butyrolacton-4-yl-estersulfon; ö-ß-n-Propylthiopenicillansäure-acetoxymethylestersulfon; 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-hexanoyloxymethylestersulfon; 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure-i-(isobutyryloxy)äthylestersulfoxid; ö-ß-n-Butylthiopenicillansäure-i-methyl-i-(acetoxy)-äthylestersulfoxid; 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure-i-methyl-1-(hexanoyloxyinethyl)äthylestersulfon; 6-ß-s-Butylthiopenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfon; 6-ß-s-Butylthiopenicillansäure-propoxycarbonyloxymethylestersulf- oxid; 6-ß-Methylthiopenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)-äthylestersulfoxid; 6-ß-Äthylthiopenicillansäure-i-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylestersulfon und 6-ß-Methylthiopenicillansäure-i-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid.

Beispiel 30

6-ß-Brompenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylestersulfon

6,6-Dibrompenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylestersulfon

Unter einer Stickstoffatmosphäre wurden 240 mg Lithiumhydroxid zu 3,91 g 6,6-Dibrompenicillansäuresulfon in 30 ml Dimethylsulfoxid gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt. Dann wurden 810 mg Tetrabutylammoniumbromid, 0,56 ml N-Methylmorpholin und 3,64 g a-Chlordiäthylcarbonat dem Reaktionsgemisch in der angegebenen Reihenfolge zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml 0,1 η Salzsäure gegossen und mit Diäthylather gewaschen. Entfernen des Äthers lieferte

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-ja -

2,98 g Rohprodukt als braunes öl. Eine 500 mg-Probe wurde an Kieselgel unter Verwendung von Äthylacetat/Hexan (1:2 Volumina) als Elutionsmittel chromatographiert, um eine Probe von 210 mg des Reinprodukts zu liefern.

6-ß-Brompenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylestersulfon

Zu einer Lösung von 2,53 g 6,6-Dibrompenicillansäure-i-(äthoxycarbonyloxy)äthylestersulfon in 125 ml trockenem Toluol, auf -5°C gekühlt, werden 1,82 g Diphenylbenzylzinnhydrid, dann 10 mg Azobisisobutyronitril gegeben. Die erhaltene Lösung wird mit UV-Licht 20 min unter Außenkühlung bestrahlt, um die Temperatur bei 25°C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand in einem 1:1-Gemisch aus Äthylacetat und Wasser gelöst und der pH auf 6,8 eingestellt. Das Äthylacetat wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit frischem Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase und die Wasch- Flüssigkeiten werden vereinigt, mit Wasser und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 31

Ausgehend von einem geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäureestersulfon oder -sulfoxid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 30 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure-3-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäure-4-crotonolactonylestersulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)äthylestersulfon; 6-ß-Fluorpenicillansäure-i-(butoxycarbonyloxy)-äthylsulfon; 6-ß-Fluorpenicillansäure-Y-butyrolacton-4-yl-

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gs

estersulfoxid; e-ß-Chlorpenicillansäure-S-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure-crotonolactonylestersulfon; 6-ß-Chlorpenicillansäure-i-(propoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Chlorpenicillansäure-1-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid; e-ß-Chlorpenicillansäure-äthoxycarbonyloxymethylestersulfon; 6-ß-Brompenicillansäure-1-methyl-1-(propoxycarbonyloxy)-äthylestersulfon; 6-ß-Brompenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäure-1-(butoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäure~3-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäure-Y-butyrolacton-4-ylestersulfon; ö-ß-Jodpenicillansäure-B-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-Jodpenicillansäure-4-crotonolactonylestersulfon; 6-ß-Jodpenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Jodpenicillansäure-propoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Jodpenicillansäure-1-(butoxycarbonyloxy)äthylestersulfon; 6-ß-Jodpenicillansäure-i-methyl-1-(isopropoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäure-methoxycarbonyloxymethylestersulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäure-1-(äthoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäure-i-methyl-i-(isopropoxycarbonyloxy) äthylestersulfoxid; 6-ß-Äthoxypenicillansäure-Y-butyrolacton-4-ylestersulfon; 6-ß-Äthoxypenicillansäure-3-phthalidylestersulfoxid; 6-ß-n-Propoxypenicillansäure-1-(propoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid; 6-ß-i-Propoxypenicillansäure-1-methyl-1-(methoxycarbonyl)äthylestersulf on; e-ß-n-Butoxypenicillansäure-S-phthalidylestersulfon; 6-ß-s-Butoxypenicillansäure-äthoxycarbonyloxymethylestersulfon; ß-ß-n-Butoxypenicillansäure-Y-crotonolactonylestersulfon; 6-ß-n-Butoxypenicillansäure-i-methyl-1-(butoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid und 6-ß-n-Butoxypenicillansäure-1-methyl-1-(i-propoxycarbonyloxy)äthylestersulfoxid .

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Beispiel 32
6-ß-Brompenicillansäure

Ein Gemisch von 5,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure, 1,54 ml Triäthylamin und 100 ml Benzol wurde unter Stickstoff gerührt, bis Lösung erzielt war. Die Lösung wurde 2 bis 3 min auf 0 bis 5°C gekühlt, und 1,78 ml Trimethylsilylchlorid wurden zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 bis 3 min bei ο bis 5°C gerührt, dann 35 min bei 50⁰C. Das gekühlte Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat auf 0 bis 5°C gekühlt. Eine kleine Menge an Azobisisobutyronitril wurde zugesetzt, dann 3,68 ml Tri-n-butylzinnhydrid. Der Reaktionskolben wurde mit UV-Licht 15 min bestrahlt, und dann wurde das Reaktionsgemisch bei ca. 25°C 1,75 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde wieder 15 min bestrahlt, und dann wurde weitere 2,5 h gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine weitere kleine Menge Azobisisobutyronitril zugesetzt, dann o,6 ml Tri-n-butylzinnhydrid (0,6 ml), und das Gemisch wurde wieder 30 min bestrahlt. Das Lösungsmittel wurde dann im Vakuum abgedampft und der Rückstand mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Diäthyläther versetzt. Das Zweiphasensystem wurde 10 min kräftig geschüttelt und dann der pH auf 2,0 eingestellt. Die Ätherschicht wurde entfernt, getrocknet und im Vakuum zu 2,33 g öl eingedampft. Das öl wurde mit Natriumbicarbonat in ein Natriumsalz überführt, worauf die so erhaltene Lösung gefriergetrocknet wurde. Dies lieferte das Natriumsalz der 6-ß-Brompenicillansäure, verunreinigt mit einer kleinen Menge des α-Isomeren.

Das Natriumsalz wurde chromatographisch an einem dreidimensionalvernetzten Polysaccharid, das durch Quervernetzung der linearen Makromoleküle von Dextran erhalten wird (Sephadex LH-20) gereinigt. Das NMR-Spektrum (¹D-O) des so erhaltenen Produkts zeigte Absorptionen bei 5,56 (s, 2 H), 4,25 (s, 1 H), 1,60 (s, 3 H) und 1,50 (s, 3 H) TpM.

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Beispiel 33
6-ß-Brompenicillansäure

Zu 4000 ml trockenem Toluol wurden 1000 g 6,6-Dibrompenicillansäureund 390 ml Triäthylamin gegeben, und der erhaltene Brei wurde langsam auf 20 bis 25°C gekühlt. 355 ml Trimethylchlorsilan wurden über 10 min zugetropft, und das Reaktionsgemisch konnte sich auf 25°C erwärmen. Das Triäthylaminhydrochlorid wurde abfiltriert, und die Feststoffe wurden mit 1,75 1 Toluol gewaschen. Zu dem ursprünglichen Filtrat und den Waschflüssigkeiten wurden nach deren Vereinigung in einem Kolben unter einer Stickstoffatmosphäre 733 ml Tri-n-butylzinnhydrid in 1000 ml Toluol mit einer Geschwindigkeit von 18 bis 20 ml/ min gegeben. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h gerührt und dann in 7 1 einer gesättigten Natriumcarbonatlösung abgeschreckt. Die Schichten wurden getrennt, und die organische Schicht wurde mit weiteren 3 1 der gesättigten Natriumcarbonatlösung extrahiert. Die wässrige Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit 5 1 Äthylacetat und mit genügend 12 η Salzsäure behandelt, um den pH auf 1,55 zu bringen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit 2,5 1 Äthylacetat extrahiert. Die ursprüngliche Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 2,26 1 einer Äthylacetatlösung mit einer äquivalenten Menge Natrium-2-äthylhexanoat behandelt. Das ausgefallene Natriumsalz wurde bei 8 bis 10⁰C über Nacht gehalten und dann filtriert und getrocknet, um 391,5 g kristallines Material zu liefern.

Das vorstehende Natriumsalz (380 g) wurde in 1,9 1 entionisiertem Wasser bei 8°C gelöst und dann mit genügend 6 η Salzsäure behandelt, um einen pH von 1,5 zu ergeben. Nach 1-stündigem Rühren in der Kälte (3 bis 5°C) wurde die ausgefallene freie Säure filtriert und mit 500 ml kaltem Wasser gewaschen. Zu der wasserfeuchten freien Säure in 2 1 Äthylacetat bei 8°C wurden 100 ml Wasser gegeben, und der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische

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Schicht wurde abgetrennt, und die wässrige Schicht wurde weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit Aktivkohle behandelt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Zu dem gerührten Äthylacetat wird etwa 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexanoat in 811 ml Äthylacetat gegeben. Nach 1,25 h Rühren wurden die ausgefallenen Feststoffe filtriert und zu 262 g Natrium-6-ß-brompenicillanat getrocknet.

Zur weiteren Reinigung der Verbindung wurde das vorstehende Natriumsalz in 1300 ml entionisiertem Wasser "gelöst und der pH bei 6 bis 8°C auf 1,3 eingestellt. Die ausgefallenen Feststoffe wurden 1,5 h bei 6 bis 8°C gerührt und filtriert und mit 3 00 ml Wasser gewaschen. Die freie Säure wurde mit 2 1 Äthylacetat und 200 ml Wasser behandelt, und der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,35 bis 1,40 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Filtrat wurde mit 802 ml Äthylacetat, das etwa 1 Äquivalent Natrium-2-äthylhexanoat enthielt, versetzt. Das ausgefallene Natriumsalz wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und filtriert und zu 227 g des gewünschten kristallinen Natriumsalzes getrocknet.

Eine 40,0 g-Probe des obigen Natriumsalzes wurde zu 200 ml Wasser gegeben, und die erhaltene Lösung wurde bei Eisbad— temperatur mit 6 η Salzsäure auf pH 1,6 behandelt. Die ausgefallene freie Säure wurde filtriert, zweimal in Wasser wieder aufgeschlämmt. Trocknen im Vakuum bei Raumtemperatur über Nacht lieferte 34,05 g der gewünschten kristallinen Verbindung, Schmp. 190 - 195°C (Zers.).

Analyse, %, ber. für CgH₁₀NO₃SBr: C 34,3, H 3,6, N 5,0 gef.: C 34,4, H 3,7, N 5,0

[al_D = +292°.

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Beispiel 34
6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid, Natriumsalz

Zu 255 mg Natrium-6-ß-brompenicillanat in 5 ml Wasser wurden 182 mg Natriumperjodat gegeben,und die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 3 h gerührt. 30 ml Äthylacetat wurden der Reaktionslösung zugesetzt, ferner genügend 6 η Salzsäure, um den pH auf 1,3 einzustellen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und das verbleibende Produkt anschließend in Wasser, das 1 Äquivalent Natriumbicarbonat enthielt, gelöst. Gefriertrocknen der wässrigen Lösung lieferte 235 mg des gewünschten Produkts als Natriumsalz.

Beispiel 35
6-ß-Brompenicillansäuresulfon, Natriumsalz

Zu einer Lösung von 255 mg des Natrium-6-ß-brompenicillanats in 5 ml Wasser wurden 140 mg Kaliumpermanganat und 0,11 ml Phosphorsäure in 3 ml Wasser gegeben, wobei der pH bei 6,0 bis 6,4 durch sorgfältige Zugabe von wässriger Natronlauge gehalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 bis 5°C 15 bis 20 min gerührt und dann mit 50 ml Äthylacetat behandelt. Der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt, und 330 mg Natriumbisulfit wurden in einer Menge zugesetzt. Der pH wurde auf 1,7 eingestellt, und die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt und mit einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein öl als Produkt, 216 mg.

Die in 10 ml Äthylacetat suspendierte freie Säure wurde zu 10 ml Wasser mit 57 mg Natriumbicarbonat gegeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und zu 14-0 mg der gewünschten Verbindung als Natriumsalz gefriergetrocknet.

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Beispiel 36

6-ß-Brompenicillansäuresulfon, Natriumsalz 6-Brom-6-jodpenicillansäure

Zu 10 ml 2,5 η Schwefelsäure, 6,21 g Jodbromid und 2,76 g Natriumnitrit in 75 ml Methylenchlorid, auf 0 bis -5°C gekühlt, wurden 4,32 g 6-ß-Aminopenicillansäure über 15 min gegeben. Nach 20 min Rühren bei -5°C wurden 100 ml 10%iges Natriumbisulfit zugesetzt, wobei darauf geachtet wurde, die Temperatur des Reaktionsgemischs unter 10⁰C zu halten. Die Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht mit (3 χ 50 ml) Methylenchlorid extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden nach ihrer Vereinigung mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zu 5,78 g der gewünschten Zwischenstufe, Schmp. 145 - 147°C, getrocknet.

6-Brom-6-jodpenicillansäuresulfon

Zu 4,05 g 6-Brom-6-jodpenicillansäure in 30 ml Methylenchlorid, überschichtet mit 60 ml Wasser, wurde genügend 3 η Natriumhydroxid gegeben, um einen pH von 7,0 zu ergeben. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt/ auf 5°C gekühlt und über 15 min mit 1,93 g Kaliumpermanganat und 1 ml 85%iger Phosphorsäure in 3 0 ml Wasser tropfenweise behandelt. Der pH wurde durch Zugabe von 3 η Natriumhydroxid bei 5,8 bis 6,2 und die Temperatur bei etwa 5°C gehalten. Nach beendeter Zugabe wurden 100 ml Äthylacetat zugesetzt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,5 gesenkt. 30 ml einer 10%igen Natriumbisulfitlösung wurden zugesetzt, bis das Reaktionsgemisch blaßgelb wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat (4 χ 50 ml) extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte wurden vereinigt, mit einer ge-

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sättigten Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu 3,6 g, Schmp. 151 - 153°C, eingeengt.

6-ß-Brompenicillansäuresulfon, Natriumsalz

Zu einer Lösung von 3,36 g 6-Brom-6-jodpenicillansäuresulfon in 130 ml Toluol bei 5°C wird unter Stickstoffatmosphäre 1,09 ml Triäthylamin, dann 1,3 g Dimethyl-t-butylsilylchlorid gegeben. Es wird weiter 5 min bei 5 C, 60 min bei 25°C und 30 min bei 45°C gerührt, und dann wird das Reaktionsgemisch auf 25 C gekühlt. Das Triäthylamin-Hydrochlorid wird abfiltriert, und 15 mg Azöbisisobutyronitril und 2,04 ml Dibenzylphenylzinnhydrid werden dem Filtrat zugesetzt. Das Gemisch wird mit UV-Licht 15 min unter Außenkühlung bestrahlt, um die Temperatur bei etwa 20 bis 25 C zu halten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und zurückbleibendes Material wird in einem 1:1-Gemisch aus Tetrahydrofuran und Wasser gelöst. Der pH wird auf 7,0 eingestellt und das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck entfernt. Die wässrige Phase wird mit 100 ml Äthylacetat behandelt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,8 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und die wässrige Schicht weiter mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht und die Extrakte werden vereinigt, mit einer gesättigten Salzlösung rückgewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird dann mit 2,2 g Natrium-2-äthylhexanoat in Äthylacetat behandelt und 1 h gerührt. Das erhaltene ausgefallene Salz wird filtriert und getrocknet.

Beispiel 37
6-ß-Brompenicillansäure-acetoxymethylester

6,ö-Dibrompenicillansäure-acetoxymethylester

Zu einer Losung von 5 g 6,6-Dibrc^.penicillansäure und 900 mg

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Diisopropyläthylamin in 50 ml Aceton und 50 ml Acetonitril wurden 0,7 ml Acetoxymethylbromid gegeben, und die erhaltene Lösung wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt. Weitere 0,7 ml des Bromids und 900 mg des Amins wurden dann zugesetzt, und es wurde weitere 48 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Äthylacetat behandelt und filtriert. Das Filtrat wurde mit Wasser, 1 η Salzsäure und gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Der Rückstand, der nach Entfernen des Lösungsmittels unter Vakuum zurückblieb, wurde an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und zu einem farblosen öl eingeengt, das beim Stehen fest wurde. Umkristallisieren eines Teils lieferte eine Analysenprobe, Schmp. 79 bis 82°c. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 5,78 (s, 3 H), 4,51 (s, 1 H), 2,10 (s, 3 H), 1,61 (s, 3 H) und 1,48 (s, 3 H) TpM.

6-ß-Brompenicillansäure-acetoxymethylester

Ein Gemisch von 430 mg 6,6-Dibrompenicillansäure-acetoxymethylester und 350 mg Triphenylzinnhydrid wurde unter Stickstof fatmosphäre auf 90⁰C 5 h erwärmt. Der Rückstand wurde an 120 g Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Produkthaltige Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 5,81 (s, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,51 (s, 1 H), 2,05 (s, 3 H), 1,65 (s, 3 H) und 1,48 (s, 3 H) TpM.

Beispiel 38

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylester 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylester

03 0 0 39/0663

«3

Zu einer Lösung von 1,8 ml Pivaloyloxymethylchlorid und 5 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 15 ml Dimethylformamid bei 0⁰C wurden 1,9 ml Triäthylamin gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde 16h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 150 ml Wasser und 150 ml Äthylacetat gegossen, und der pH wurde mit 6 η Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Phase wurde mit Wasser, wässriger Natrxumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 4,7 g eines roten Feststoffs, der säulenchromatographisch gereinigt wurde, Schmp. 98 - 99°C. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 5,80 (s, 2 H), 5,75 (s, 1 H), 4,5 (s, 1 H), 1,61 (s, 3 H), 1,47 (s, 3 H) und 1,21 (s, 9 H) TpM.

6-ß-Brompenicillansäure-pivaloyloxymethylester

Die in Beispiel 37 angewandte Reduktionsarbeitsweise wurde auf 6,6-Dibrompenicillansäure-pivaloyloxymethylester angewandt, um das gewünschte Produkt zu ergeben. Das NMR-Spektrum des Produkts zeigte Absorption bei 5,85 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,76 (d, 1 H, J = 5 Hz), 5,56 (d, 1 H, J = 4 Hz), 5,31 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,53 (s, 1 H), 1,67 (s, 3 H), 1,49 (s, 3 H) und 1,22 (s, 9 H) TpM.

Beispiel 39

Ausgehend von 6,6-Dibrompenicillansäure und dem geeigneten Halogenid und .unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 37 werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

030039/0663

-St-

Ξ Ξ

Br ^

.,^H₃ CH₃

' ^CO2-^R14

—«14-
-CH(CH₀JC

-CH₂O₂C(CH₂J₄CH₃-.

-CH(CH₃)O₂CCH₃

-CH(CH₃)O₂C(CH₂J₄CH₃

-C(CH₃J₂O₂CCH₃

-C(CH₃J₂O₂CC(CH₃J₃

-C₄H₃O₂*

-CH₂O₂COCH₃

-CH₂O₂COCH(CH₃J₂

-CH(CH₃)O₂CO(CH₂)₃CH₃

-CH(CE₃)O₂CCC₂H-

-C(CH₃J₂O₂CO(CH₂J₂CH₃

* 4-Crotonolactonyl

+ Y-Butyrolacton-4-yl

# Phthalidyl

Beispiel 40

6-ß-Brompenicillansäure
A. 6,6-Dibrompenicillansäure-dimethoxyphosphinester

Zu einer Lösung von 3,58 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 40 ml Methylenchlorid werden 1,08 g Triäthylamin gegeben, und die

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Lösung wird mit 1,28 g Dimethoxychlorphosphin behandelt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 125 ml trockenem Diäthylather behandelt. Das unlösliche Triäthylamin-Hydrochlorid wird filtriert und der Äther unter vermindertem Druck entfernt, um die gewünschte Zwischenstufe zu liefern.

B. 6-ß-Brompenicillansäure

Zu 4,5 g 6,6-Dibrompenicillansäure-dimethoxyphosphinester in 150 ml trockenem Toluol werden 3,4 g Di-n-butylphenylzinnhydrid gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur 20 min gerührt. 150 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, die organische Phase abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird weiter mit Äthylacetat (2 χ 25 ml) extrahiert und der pH mit 6 η Salzsäure sorgfältig auf 1,5 eingestellt. Die angesäuerte wässrige Schicht wird mit (3 χ 50 ml) Äthylacetat extrahiert und die vereinigten Extrakte, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 41

A. Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 4OA und ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Pencillansäure und dem erforderlichen Phosphinchlorid werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-Chlor-6-jodpenicillansäure-diphenylphosphinester; 6,6-Dibrompenicillansäure-di-n-propoxyphosphinester; 6,6-Dibrompenicillansäure-diäthylphosphinester; Dijodpenicillansäure-dimethoxyphosphinester; ö-Brom-ö-jodpenicillansäurediphenylphosphinester; e-Brom-e-jodpenicillansäure-di-npropylphosphinester; e-Brom-ö-methoxypenicillansäure-dimethylphosphinester; ö-Brom-e-n-butoxypenicillansäure-di-

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methoxyphosphinester; e-Brom-e-äthoxypenicillansäurephenyläthylphosphinester; e-Brom-e-methylthiopenicillansäure-diphenylphosphinester; 6-Brom-6-i-propylthiopenicillansäure-methylmethoxyphosphinester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-diäthoxyphosphinestersulfoxid; ö-Broin-ö-jodpenicillansäure-di-i-propoxyphosphinestersulfoxid; ö-Brom-ö-methoxypenicillansäure-äthoxyphenylphosphinestersulfoxid und ö-Brom-e-methylthiopenicillansäure-dimethoxyphosphinestersulfoxid.

B. Ausgehend von den obigen Verbindungen und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 40 B erhält man die folgenden Analoga:

6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ßn-Butoxypenicillansäure; 6-ß-Äthoxypenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-i-Propylthiopenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid; 6-ß-6-Methoxypenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Methylthiopenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 42
6-ß-Chlorpenicillansäure

A. 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylester

Zu einer Lösung von 3,62 g e-Chlor-ö-jodpenicillansäure in 200 ml trockenem Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben, und die erhaltene Lösung wird auf 0 bis 5 C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäure-äthylester werden portionsweise dem Reaktionsgemisch über einen Zeitraum von 15 min zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 C gehalten und dann mit 2,36 g 3,5-Di-t-buty!benzylalkohol behandelt.

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Nach 2-stündigem Rühren in der Kälte kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. Wasser (75 ml) wird dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu der gewünschten Verbindung eingeengt.

B. 6-ß-Chlorpenicillansäure

Zu einer Lösung von 2,9 g ö-Chlor-ö-jodpenicillansäure-3,5-di-t-butyl-4-hydroxybenzylester in 125 ml trockenem Toluol unter Stickstoff werden 10 mg Azobisisobutyronitril und 1,5 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben. Das Gemisch wird 20 min gerührt. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem 1:1-Tetrahydrofuran/Wasser-Gemisch gelöst, dem dann 1,08 g Natrium-2-äthylhexanoat in 20 ml Methanol zugesetzt werden. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird Äthylacetat zugegeben und der pH auf 7,0 eingestellt. Die Äthylacetatschicht wird abgetrennt, frisches Äthylacetat der wässrigen Phase zugesetzt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 43

A. Ausgehend von der erforderlichen 6,6-disubstituierten Penicillansäure und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 42A und B werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-n-Butylthiopenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Methylthiopenicillansäuresulfoxid.

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Beispiel 44
6-ß-Fluorpenicillansäure

A. 6-Brom-6-fluorpenicillansäure-phenacylester

Zu einer Lösung von 2,98 g ö-Brom-ö-fluorpenicillansäure und 1,99 g Phenacylbromid in 40 ml eines 1:1-Gemischs trockenen Dimethylformamids und Tetrahydrofurans, auf 0⁰C gekühlt, werden über 15 min 1,4ml Triäthylamin zugetropft. Das kalte Reaktionsgemisch wird 3 h gerührt und dann mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen, und frisches Wasser wird der organischen Phase zugesetzt. Der pH wird mit 6 η Salzsäure auf 5,0 eingestellt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

B. 6-ß-Fluorpenicillansäure

Eine Lösung von 2,08 g 6-Brom-6-fluorpenicillansäure-phenacyl ester in 60 ml trockenem Toluol unter Stickstoffatmosphäre und auf 0⁰C gekühlt wird mit 1,59 g DibenzylmethyIzinnhydriS und 10 mg Azobisisobutyronitril behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird 5 h auf 50 C erwärmt. Das Lösungsmittel wird unter Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt.

Das verbleibende Produkt wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 375 mg Kaliumthiophenoxid in 4 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu 60 ml einer ge-

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sättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. 60 ml Xthylacetat werden zugesetzt und die organische Phase wird abgetrennt und frisches Äthylacetat zugegeben. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit gesättigter Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 45

A. Ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure und dem erforderlichen a-Halogenmethylcarbonyl-Reagens und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 44A ergeben sich die folgenden Verbindungen:

6-Brom-6-fluorpenicillansäure-acetonylester; 6-Brom-6-fluorpenicillansäure-propionylmethylester; 6,6-Dibrompenicillansäure-cyanomethylester; 6,6-Dibrompenicillansäure-methoxycarbomethylester; 6,6-Dibrompenicillansäurephenacylester; ö-Chlor-G-jodpenicillansäure-phenacylester; ö-Chlor-ö-jodpenicillansäure-acetonylester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-propionylmethylester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-propoxycarbomethylester; 6,6-Dijodpenicillansäure-cyanomethylester; 6,6-Dijodpenicillansäure-i-butyrylmethylester; 6,6-Dijodpenicillansäure-phenacylester; 6-Brom-6-jodpenicillansäure-acetonylester; 6-Brom-6-jodpenicillansäure-cyanomethylester; ö-Brom-G-methoxypenicillansäure-phenacylester; ö-Brom-ö-methoxypenicillansäurepropionylmethylester; e-Brom-e-methoxypenicillansäureäthoxycarbomethylester; ö-Brom-ö-methylthiopenicillansäurecyanomethylester; e-Brom-ö-methylthiopenicillansäurephenacylester; 6-Chlor-6-jodpenicillansäure-n-butyrylmethylestersulf oxid; 6,6-Dibrompenicillansäure-phenacylestersulfoxid; 6,6-Dijodpenicillansäure-acetonylestersulfoxid; e-Brom-e-jodpenicillansäure-cyanomethylestersufloxid und e-Brom-e-methoxypenicillansäure-methoxycarbomethylester-

suifoxid. 030039/0663

/too

B. Ausgehend von den Estern des Beispiels 45A und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 44B werden die folgenden verwandten Verbindungen hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Jodpenxcillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Methoxypenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 46

6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid

A. O- (e-Chlor-ö-jodpenicillanoyDbenzaldehydoximsulfoxid

Zu einer Lösung von 3,9g ö-Chlor-ö-jodpenicillansäuresulfoxid in 200 ml Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wird auf 0⁰C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäureäthylester wird über 15 min zugetropft, und das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0⁰C gehalten. 1,2 g Benzaldehydoxim werden in 10 ml trockenem Aceton zugesetzt, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen Äthylacetat (100 ml) und Wasser (50 ml) verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

• 030039/0663

B. ö-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid

Zu 2,48 g O-(e-Chlor-ö-jodpenicillanoyDbenzaldehydoximsulfoxid in 75 ml trockenem Toluol unter Stickstoffatmosphäre werden 1,62 g Dibenzyl-n-butylzinnhydrid und 15 mg Azobisisobutyronitril gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird gerührt, auf 50⁰C erwärmt und 5 h bei dieser Temperatur gehalten. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird zwischen 100 ml Äthylacetat und 75 ml Wasser verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. 1,8 g Rückstand werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, dem dann 660 mg Kaliumthiophenoxid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt werden. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die wässrige Phase wird mit 75 ml Äthylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 47

A. unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 46A und ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Peniciliansäure und deren Oxim werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

030039/0663

	X	R1-	R C	0	101	i NACi-1-3 .;-"£;^htJ	. CH3
		F-				3008316	- CE3
	F-		—rsf	'CO2-N=CHH5
	F-			R,
	Cl-		N	"Vs
X	Cl-		0	-CE3
Br-	Br-		0	-i-C3E7
Br-	Br-		0	-C2H3
Br-	I-		0	-H-C3H7
I-	I-		0	-C6H5
T.	Br-		0	-C2H3
Br-	Br-		0	-CH3
Br-	CH3O-		0	-C2H5
I-	CH3S-		0	-CH3
I-	CH3S-		0	-C6H5
I-	Br-		0	"C6H5
I-	CH3O-		0	-C6H5
Br-	■ F-		0	-C2H5
Br-	Cl-		0	-C1-H- 6 3
Br-	Cl-		1	-CH, O 3
Br-	Cl-		1	-CH3
Br-	Cl-		1	-CH3
Br-			1	-Vs
Br-			1	-C6H5
Br-	1 "	-H-C3H7
Br-	1
Br-

030039/0663

B. Ausgehend von den Estern in Beispiel 47A und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 46B werden die folgenden Analoga hergestellt:

6-ß-Fluorpenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Methoxypenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 48
6-ß-Jodpenicillansäure

A. 6,6-Dijodpenicillansäurebenzhydrylester

Zu einer Lösung von 5,94 g Natriumnitrit in 250 ml Wasser bei 5°C werden unter Rühren 2,9 g 6-ß-Aminopenicillansäurebenzhydrylestertosylat in 250 ml Methylenchlorid gegeben. p-Toluolsulfonsäure (1,2 g) wurde in 3 Anteilen über 30 min zugesetzt, und das Gemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und mit 1,3 g Jod behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei Raumtemperatur 4 h gerührt und dann mit einer wässrigen Natriumthiosulfatlösung gewaschen und auf ein geringes Volumen eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther mit steigenden Anteilen Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und im Vakuum zum gewünschten Produkt eingeengt.

B. 6-ß-Jodpenicillansäure-benzhydrylester

Zu einer Lösung von 1,92 g 6,6-Dijodpenicillansäure-benzhydrylester in 8 ml Benzol wurden 500 mg Triphenylzinn-

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hydrid und 1O mg Azobisisobutyronitril gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde unter Stickstoffatmosphäre 1 h bei 50°C gerührt. Eine weitere Menge Hydrid (500 mg) und Nitril (10 mg) wurde zugesetzt und es wurde weitere 3 h auf 50⁰C erwärmt. Das Lösungsmittel wurde unter Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther mit zunehmenden Anteilen fithylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 7,50 (bs, 10 H), 6,97 (s, 1 H), 5,66 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 5,44 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 4,67 (s, 1 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,40 (s, 3 H) TpM.

C. 6-ß-Jodpenicillansäure

0,5 ml Trifluoressigsäure wurden zu 80 mg 6-ß-Jodpenicillansäure-benzhydrylester in 1 ml Methylenchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde zur Trockne eingeengt, um 76 mg Rohprodukt zu liefern. Reinigung erfolgt chromatographisch an Kieselgel.

Beispiel 49

A. Ausgehend von dem geeigneten Penicillansäureester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 48A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

^H (O)_n CH-

V.

030 0 3 9/0663

X	JÜl5—	N	—7—
Br-	F- -	0	H-
Br-	F-	Q	CH3-
Br-	F-	0	C5H5
I-	Cl-	0	H-
I-	Cl-	0	CH3-
Br-	' Br-	0	CgH-
Br-	Br-	0	CH3-
I-	Br-	0	-CH3-
Br-	CH3O-	Q	H-
Er-	C2H5O-	0	H-
Br-	CH3S-	0	H-
Br-	Br-	1	H-
Er--	P-	1	CH3-
I-	Cl-	1	CH3-
I-	Cl-	1	H-
Br-	Cl-	1	H-
Br-	Cl-	1	H-
Br-	Cl-	0	CgH,
Br-	Cl-	0	H-

B. Nach den Arbeitsweisen des Beispiels 48B und C und ausgehend von den Estern des Beispiels 49A erhält man die folgenden Penicillansäuren:

6-ß-Fluorpenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Methoxypenicillansäure; 6-ß-Äthoxypenicillansäure; 6-ß-Methylthiopenicillansäure; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Fluorpenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid.

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Beispiel 50
6-ß-Jodpenicillansäure

A. 6 ,ö-Dijodpenicillansäure^-methoxybenzylester

Die Titelverbindung wurde aus 6-ß-Aminopenicillansäure-4-irethoxybenzylester nach der Arbeitsweise des Beispiels 48A hergestellt.

B. 6-ß-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester

Die Titelverbindung wurde aus 6,6-Dijodpenicillansäure-4-methoxybenzylester unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 48B hergestellt. Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigt Absorption bei 7,36 (d, 2 H, AA¹, XX¹, J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, AA¹, XX¹, J = 9,0 Hz), 5,65 (d, 1 H, AB, J = 4,2 Hz), 5,42 (d, 1 H, AB, J = 4,2 Hz), 4,58 (s, 1 H), 3,89 (s, 3 H), 1,71 (s, 3 H), 1,70 (s, 3 H) und 1,39 (s, 3 H) TpM.

C. 6-ß-Jodpenicillansäure

(■.-ß-Jodpenicillansäure-4-methoxybenzylester (90 mg) wurde in 2 ml MethylenChlorid gelöst, wozu dann 1 ml Trifluoressigsäure und drei Tropfen Anisol gegeben wurden. Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur 5 h gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde an Kieselgel unter Verwendung von Petroläther und dann von Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und zu 40 mg des gewünschten Produkts eingeengt. Das NMR-Spektrum (CDCIo) zeigte Absorption bei 9 (bs, 1 H), 5,65 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 5,39 (d, 1 H, AB, J = 4,0 Hz), 4,57 (s, 2 H), 1,74 (s, 3 H) und 1,57 (s, J H) .

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1 ,

Beispiel 51

A. Ausgehend von dem erforderlichen Penicillansäureester und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 49A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

H

I

-N

^C3

CO

2CR₇R₃J

X	—IS—	n
Br-	F-	O
Br-	F-	C
Br-	F-	Q
Br-	F-	Q
I-	Cl-	O
I-	Cl-	Q
Br-	Br-	Q
1- ■	Br-	O
T-	Br-	O
Br-	CH3S-	O
Br-	CH3S-	O
Br-	C2H5S-	O
Br-	Br-	1
Br-	F-	1
Br-	F-	1
L-	Cl-	1
I-	Cl-	1
Br-	CH3S-	1
Br-	Cl-	1
Br-	Cl-	1
Br-	Cl-	O

H-

CH₃-

CH₃-

Ht

CH₃-

CH₃-

Hr

Ht

Ht

CH₃-

H-

Ht

CH₃-CH₃T

Ht

H-

Hr

H-

CH₃-

H-

H-

CH₃-

CH₃-

CH₃-

CH₃-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

CH,-

Ht

CH₃-

CH₃-

H-

CH₃-

H-

H-

CH-,-

R₉

4-CH₃OC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄- CH₃-

4-CH₃OC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄-

4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃OC₅H₄- CH₃-

4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄- CH₃-

4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃OC₅H₄- 4-CH₃CC₅H₄- 4-CH₃OC₅H₄- CH₃-

4-CH₃OC₆H₄-

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-yC-

'MT

B. Ausgehend von Verbindungen in Beispiel 51 und nach den Arbeitsweisen des Beispiels 48B und C erhält man die folgenden Analoga:

T ?	O	(O) S S	η Ni	3
		I	3
		2Η
,CE
^E
'CO

F-Cl-
Br-CH₃S.

^C2^HSⁱ

Br-

T-r

Cl-

CE₃St

Q 0 0 0 0 1 1 1 1

Beispiel 52

6-ß-Brompenicillansäure, Natriumsalz

A. 6,6-Dibrompenicillansäure-tri-n-butylzinnester

Zu einer Aufschlämmung von 35,9 g 6,6-Dibrompenicillansäure in 700 ml Toluol wurden 29,5 g Bis-(tri-n-butylzinn)oxid gegeben und das erhaltene Gemisch wurde auf Rückfluß erwärmt, über etwa 45 min konnte das Toluol aus dem Reaktionsgemisch abdestillieren, wobei Wasser in dieser Zeit azeotrop entfernt worde. Der Rest des Lösungsmittels wurde bei Raumtemp, im Vakuum abgezogen, um 78,7 g der gewünschten Zwischenstufe zu ergeben.

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-X-

B. 6-ß-Brompenicillansäure, Natriumsalz

Zu 1,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-tri-n-butylzinnester in 5 ml Toluol bei 55°C wurden 0,4 ml Tri-n-butylzinnhydrid getropft. Es wurde weitere 3,5 h erwärmt, worauf das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand in 25 ml Chloroform gelöst wurde. Das Chloroform wurde mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung (2 χ 50 ml) gewaschen. Die wässrigen Waschflüssigkeiten wurden vereinigt, der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und das Produkt mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und 1,24 ml (1,24 mMol/cm ) Äthylacetat mit Natrium-2-äthylhexanoat wurden zugesetzt. Nach Rühren in der Kälte für 1 h wurde das Produkt filtriert und getrocknet, Ausbeute 114 mg.

Beispiel 53

A. Ausgehend von der geeigneten 6,6-disubstituierten Penicillansäure und Zinnoxid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 52A werden die folgenden Zinnester hergestellt:

6,6-Dibrompenicillansäure-triäthylzinnester; 6,6-Dibrompenicillansäure-triphenylzinnester; 6,6-Dibrompenicillansäure-diphenylbenzylzinnester; ö-Brom-e-chlorpenicillansäure-triphenylzinnester; ö-Brom-e-chlorpenicillansäuretri-i-propylzinnester; ö-Jod-G-chlorpenicillansäure-tri-nbutylzinnester; e-Jod-e-chlorpenicillansäure-dibenzylphenylzinnester; 6,6-Dijodpenicillansäure-triphenylzinnester; ö-Jod-e-brompenicillansäure-triäthylzinnester; 6-Brom-6-methylthiopenicillansäure-tri-n-butylzinnester; 6-Brom-6-chlorpenicillansäure-tribenzylzinnestersulfoxid; 6,6-Dibrompenicillansäure-tri-n-butylzinnestersulfoxid; 6,6-Dijodpenicillansäure-tri-n-propylzinnestersulfoxid und 6-Brom-6-chlorpenicillansäure-triphenylzinnestersulfoxid.

030039/0663

B. Unter Verwendung der Reagentien des Beispiels 53A und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 52B werden die folgenden 6-ß-substituierten Penicillansäuren hergestellt:

6-ß-Brompenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäure; 6-ß-Jodpenicillansäure; 6-ß-Chlorpenicillansäuresulfoxid; 6-ß-Brompenicillansäuresulfoxid und 6-ß-Jodpenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 54

6-ß-Brompenicillansäure

A. 6,e-Dibrompenicillansäure-methylacetoacetat

Zu 5,0 g des Natriumsalzes der 6,6-Dibrompenicillansäure in 100 ml Dimethylformamid wurden 1,6 ml Methyl-2-chloracetoacetat gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wurde in 400 ml Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem dunklen öl (5,0 g) eingeengt, das an 300 g Kieselgel chromatographiert wurde. Die Eluatfraktionen, die aus Toluol/Äthylacetat (2:1, volumenmäßig) bestanden und das Produkt enthielten, wurden vereinigt und im Vakuum zu 4,0 g des gewünschten Produkts eingeengt.

030039/0663

B. 6-ß-Brompenicillansäure

Unter wasserfreien Bedingungen und einer Stickstoffatmosphäre wurden 2,0 g 6,6-Dibrompenicillansäure-methylacetoacetat in 140 ml trockenem Benzol mit 1,1 ml Tri-n-butylzinnhydrid behandelt, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel Benzol wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Hexan aufgeschlämmt. Das ungelöste Material wurde an 250 g Kieselgel unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (5:1, volumenmäßig) als Elutionsmittel chromatography ert. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.

Zu 3,9 g ö-ß-Brompenicillansäure-methylacetoacetat, hergestellt nach der obigen Arbeitsweise, in 50 ml Aceton werden 2,1 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren gegeben. Nach 3-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und die zurückbleibende wässrige Phase einmal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 6 η Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 55

Unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 54A und ausgehend von den erforderlichen Natriumsalzen der 6,6-disubstituierten Penicillansäure werden die folgenden Ester hergestellt:

030039/0663

R,- S

ί-ΐ

/11

CH

'CO₂CH-CCH, <=°2*6 '

Cl-	SS
T-
Br-
C2I
Cl-	S-
I-
Br-
CE3

η 0 0 Q 0 0

1 ι

CH₃-C₂H₅-

CH₃-

C₂H₅-

CH₃-

CH₃-

CH₃-

B. Ausgehend von den Estern in Beispiel 55A und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 54B werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

H H

(0)

Vs

-V-53

CS:

CO₂E

030039/0663

—15—	n
Cl-	Q
I-	O
Br-	O
CH3S-	O
C2H3S-	• O
Cl- ■	1
I-	1
Br-	1
CH3S-	1

Τ0083Ϊ6

Beispiel 56

ö-ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-ö-brom-e-hydroxymethylpenicillanat

Eine Lösung von 44,9 g Benzyl-ö^-dibrompenicillanat in 600 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde auf -78 C gekühlt, und 56,4 ml t-Butylmagnesiumchlorid wurde unter kräftigem Rühren unter einer inerten Atmosphäre und Beibehaltung einer Temperatur von -6O⁰C zugetropft. Nach 30 min Rühren bei -78°C wurde die Lösung mit gasförmigem Formaldehyd in einem Stickstoffstrom behandelt, bis 5 Moläquivalente zugesetzt waren. Die Reaktion wurde bei -78°C durch Zugabe von 5,7 ml Essigsäure, über 25 min zugetropft, abgeschreckt. Die Reaktionslösung konnte sich auf Raumtemperatur erwärmen und wurde im Vakuum eingeengt. Dem Rückstand wurden 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat zugesetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht wieder mit Äthylacetat extrahiert. Die organischen Phasen wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser (200 ml), 5%iger wässriger

030039/0663

-X-

wässriger Natriumbicarbonatlösung (200 ml) und Salzlösung (200 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte 38,2 g des gewünschten Produkts, am C-6 epimer.

B. Benzy1-6-fluormethyl-6-brompenicillanat

Zu einer (auf -78°C) gekühlten Lösung von 3,2 g Diäthylaminoschwefeltrifluorid in 80 ml trockenem Methylenchlorid, in Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 8,05 g Benzyl-6-brom-6-hydroxymethylpenicillanat in 20 ml Methylenchlorid und 3,2 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde in der Kälte 45 min gerührt und konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) und einer Salzlösung (2 χ 100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wurde dann im Vakuum zur Trockne eingeengt. Das verbleibende Material, 6,4 g, wurde in 20 ml Toluol/Äthylacetat (4:1) gelöst und auf einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat (4:1) als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 12 - 38 wurden vereinigt und zur Trockne eingeengt, um 3,54 g Produkt zu ergeben.

C. Benzy1-6-ß-fluormethylpenicillanat

Zu 3,5 g Benzy1-6-fluormethyl-6-brompenicillanat in 80 ml trockenem Benzol, unter Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 2,28 ml Tri-n-butylzinnhydrid gegeben, und das erhaltene Reaktionsgemisch wurde auf Rückfluß erwärmt. Nach 1,5 h wurde das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur gekühlt und zu 2,1 g eines Öls eingeengt. Das verbleibende öl wurde in Toluol/Äthylacetat (4:1) gelöst und an einer Kieselgelsäule unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 33 - 46 wurden vereinigt und zu 1,8 g des Produkts in Form eines Öls eingeengt.

030039/0683

D. Benzyl-6ß-fluormethylpenicillanatsulfon

Zu 20 ml Methylenchlorid wurden 485 mg Benzyl-6ß-fluormethylpenicillanat gegeben, und die erhaltene Lösung wurde auf 0⁰C gekühlt. m-Chlorperbenzoesäure (85 %) (853 mg) wurde in Portionen zugesetzt, und es wurde 2 h in der Kälte gerührt, dann bei Raumtemperatur über Nacht. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Äthylacetat und Wasser (1:1) verteilt. Der pH des Gemischs wurde mit Natriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, und es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, bis ein negativer Jodstärketest erzielt wurde. Die organische Phase wurde abgetrennt und nacheinander mit einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck ergab 400 mg Produkt.

E. 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 365 mg 5 % Palladium/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 356 mg Benzyl-6ßfluormethylpenicillanatsulfon gegeben, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,31 bar (48 psi) 1 h geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat zu 220 mg des Endprodukts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D-O) zeigte Absorption bei 1,45 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,2 (s, 1 H), 4,4 und 4,9 (d, m, 1 H), 5,1 (d, 1 H, J = 4 Hz), 4,6 und 5,4 (d, m, 2 H) TpM.

030039/066 3

Beispiel 57
öß-Chlormethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-63-hydroxymethylpenicillanat

Eine Lösung mit 10g Benzyl-ö-brom-ö-hydroxymethylpenicillanat (Beispiel 56A), 6,9 ml Tri-n-butylzinnhydrid und einer Spur Azobisisobutyronitril in 200 ml Benzol wurde 5 h unter Stickstoff auf Rückfluß erwärmt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde mit Hexan verrieben und an Kieselgel"chromatographiert, wobei Toluol/ Sthylacetat (2:1) als Elutionsmittel verwendet wurde, und
es wurden 7,5 g Produkt erhalten.

B. Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanat

Eine Lösung von 1,28 g Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat und 1,88 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Diäthyläther behandelt, und die Feststoffe aus
dem erhaltenen Brei wurden filtriert und an 75 g Kieselgel· unter Verwendung von Toluol/Äthylacetat als Elutionsmittel filtriert. Die Fraktionen 20 - 24 wurden vereinigt und
zu 358 mg Produkt eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s,
3 H), 1,6 (s, 3 H), 3,83 (m, 3 H), 4,4 (s, 1 H), 5,18 (s,
2 H), 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,37 (s, 5 H) TpM.

C. Benzyl·~6ß-chl·ormethylpenicil·l·anatsul·fon

Zu einer (0-5⁰C) kaiten Lösung von 200 mg Benzyl-6ß-chlormethylpenicillanat in 30 ml· Methyl·enchlorid unter Stickstoffatmosphäre wurden 300 mg 85%ige m-Chiorperbenzoesäure in

030039/0663

Portionen gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wurde über Nacht gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wurde zwischen Wasser und Äthylacetat (1:1) verteilt und der pH mit Natriumbicarbonat auf 7,2 eingestellt. Es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um die überschüssige Persäure zu zerstören, und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum ergab 189 mg des Produkts als öl.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,3 (s, 3 H),

1,52 (s, 3 H), 3,6 (m, 1 H), 3,9 (m, 2 H), 4,5 (s, 1 H),

4,59 (el, 1 H), J = 4 Hz), 5,22 (ABq, 2 H, JAB = 12 Hz) und 7,35 (s, 5 H) TpM.

D. öß-Chlormethylpenicillansäuresulfon

Zu einer Suspension von 200 mg 5 % Palladium/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff 20 min bei 3,45 bar (50 psi) vorreduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 189 mg Benzyl-6ßchlormethylpenicillanatsulfon gegeben, und die erhaltene Suspension wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 40 min geschüttelt. Der Katalysator wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt, um 125 mg des Endprodukts als Calciumsalz zu liefern.

Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Absorption bei 1,41 (s, 3 H), 1,57 (s, 3 H), 4,0 (m, 3 H), 4,22 fs, 1 H) und 5,05 (d, 1 H, J = 4 Hz) TpM.

030039/0663

Beispiel 58

öß-Brommethylpenicillansäuresulfon
A. Benzyl-6ß-brommethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 830 mg Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillanat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 5 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5 C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre, wurden 1,47 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1-stündigem Rühren in der Kälte wurde das Reaktionsgemisch an Kieselgel unter Verwendung von Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographiert. Die Fraktionen 4 bis 11 wurden vereinigt und zu 580 mg des Produkts in Form eines Öls eingeengt.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,42 (s, 3 H),

1,60 (s, 3 H), 3,6 (m, 2 H), 3,9 (m, 1 H), 4,40 (s, 1 H),

5,18 (s, 2 H), 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz) und 7,37 (s, 5 H)

B . Benzyl-öß-brommethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 250 mg Benzyl-öß-brommethylpenicillanat in 30 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5°C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, wurden 330 mg 85%ige m-Chlorperbehzoesäure gegeben.. Nach 2-stündigem Rühren bei 0 bis 5 C wurde das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Äthylacetat (1:1) verteilt. Der pH wurde mit einer gesättigten Nätriumbicarbonatlösung auf 7,2 eingestellt, und es wurde genügend Natriumbisulfit zugesetzt, um verbliebene Persäure zu zerstören. Die organische Schicht wird mit einer gesättigten Nätriumbicarbonatlösung, dann mit einer gesättig-

030039/06 63

ten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum lieferte 220 mg Produkt als öl.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,29 (s, 3 H),

1,55 (s, 3 H), 3,5 (m, 2 H), 3,9 (m, 1 H), 4,5 (s, 1 H),

4.59 (a, 1 H, J = 4 Hz), 5,22 (ABq, 2 H, JAB = 12 Hz) und 7,35 (s, 5 H) TpM.

C. öß-Brommethylpenicillansäuresulfon

Eine Suspension von 290 mg Benzyl-6ß-brommethylpenicillanatsulfon und 300 mg 5 % Palladium/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurde in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar 35 min geschüttelt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol aus dem Filtrat im Vakuum abgezogen. Die zurückbleibende wässrige Lösung wurde mit Äthylacetat extrahiert und zu 200 mg des Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D-O) zeigte Absorption bei 1,4 (s, 3 H),

1.60 (s, 3 H), 3,8 (m, 2 H), 4,0 (m, 1 H), 4,2 (s, 1 H) und 5,0 (d, 1 H, J = 4 Hz) TpM.

Beispiel 59

6 ß-Chlormethylpenicillansäure

Zu einer Suspension von 300 mg 5 % Palladium/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar (50 psi) 20 min vorreduziert, in 20 ml Methanol/Wasser (1:1) wurden 300 mg Benzyl-6ßchlormethylpenicillanat (Beispiel 57B) gegeben und die erhaltene Suspension in einer Wasserstoffatmosphäre-bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 45 min geschüttelt. Weitere 300 mg Katalysator wurden zugegeben und die Hydrierung

030039/0663

35 min weitergeführt. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol im Vakuum vom FiItrat abgezogen. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat extrahiert und zu 220 mg des Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (D₃O) zeigte Absorption bei 1,52 (s, 3 H), 1,62 (s, 3 H), 3,95 (m, 3 H), 4,2 (s, 1 H) und 5,4 (d, 1 H, J = 4 Hz) TpM.

Ähnlich werden ausgehend von Benzyl-6ß-fluormethylpenicillanat und Benzyl-6ß-bromethylpenicillanat, 6ß-Fluormethylpenicillansäure und 6ß-Brommethylpenicillansäure hergestellt.

Beispiel 60
6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid

A. Benzyl-6ß-fluormethylpenicillansäuresulfoxid

Zu einer Lösung von 323 mg Benzyl-6ß-f luormethylpenicillanat in 25 ml trockenem Methylenchlorid bei 0 C werden 240 mg 85%ige m-Chlorperbenzoesäure in Portionen gegeben. Nach 2 h wird das Kühlbad entfernt und das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen, und der Rückstand wird zwischen Äthylacetat und Wasser (1:1) bei pH 7,5 verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit gesättigter Natriumbicarbonat- und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels liefert das gewünschte Produkt.

B. 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid

Eine Suspension von 400 mg 5 % Pd/Calciumcarbonat, mit Wasserstoff bei 3,45 bar 20 min vorreduziert, und von 400 mg Benzyl-6ß-fluormethylpenicillanat in 20 ml Methanol/Wasser

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(1:1) wird in einer Wasserstoffatmosphäre bei einem Anfangsdruck von 3,45 bar (50 psi) 1 h geschüttelt. Der Katalysator wird filtriert und das Methanol aus dem Filtrat entfernt. Der wässrige Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und dann mit verdünnter 6 η Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert. Frisches Äthylacetat wird zugesetzt und die organische Phase abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert die gewünschte Verbindung als freie Säure.

Ausgehend von Benzyl-ö-chlormethylpenicillanat oder Benzyl-6-brommethylpenicillanat und unter Anwendung der obigen Arbeitsweisen erhält man 6-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid bzw. 6-Brommethylpenicillansäuresulfoxid.

Beispiel 61

6 ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfon

A. Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

m-Chlorperbenzoesäure (11,8 g) wurden zu einer Lösung von 7,5 g Benzyl-6ß-hydroxymethylpenicillinat (Beispiel 57A) in 600 ml Methylenchlorid, auf 0 bis 5°C gekühlt, gegeben. Die Lösung konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wurde 5 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen 200 ml Wasser und 200 ml Äthylacetat verteilt. Der pH des Gemischs wurde durch Zugabe einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung auf 7 eingestellt, und genügend Natriumbisulfit wurde zugesetzt, um einen negativen Peroxidtest (Jodstärke) zu ergeben. Die Schichten wurden getrennt, und die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht und die Waschfiüssigkeiten wurden vereinigt, nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlö-

030039/0663

sung und Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck lieferte einen Schaum, der beim Chromatograph!eren an Kieselgel (Chloroform/Äthylacetat 20:3) 3,5 g des gewünschten Zwischenprodukts lieferte.

B. Calcium-6 ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu 30 ml einer Lösung aus Wasser und Methanol (1:1) wurden 3,5 g 5 % Pd/Calciumcarbonat gegeben und der Katalysator bei 3,24 bar (47 psi) in einer Hydriervorrichtung vorhydriert. Zu dem anfallenden Katalysator wurden 3,5 g Benzyl-6ßhydroxymethylpenicillanatsulfon in 10 ml Methanol und 20 ml Tetrahydrofuran gegeben, und das Gemisch wurde in einer Wasserstoff atmosphäre bei 3,31 bar (48 psi) 30 min geschüttelt. Der Katalysator wurde durch ein Filterhilfsmittel filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der wässrige Rückstand wurde mit Äthylacetat (2 χ 100 ml) extrahiert und zu 3,0 g des gewünschten Produkts als Calciumsalz gefriergetrocknet.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃ - freie Säure) zeigte Absorption bei 1,49 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 4,1 (m, 3 H), 4,32 (s, 1 H) und 4,9 (d, 1 H, J = 4 Hz) TpM.

Beispiel 62
6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfoxid

A. Zu einer Lösung von 7,5 g Benzyl-öß-hydroxymethylpenicillaiat (Beispiel 57A) in 500 ml trockenem Methylenchlorid, auf 0 bis 5 C gekühlt, werden 5,9 g m-Chlorperbenzoesäure in Portionen gegeben. Die Lösung kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und wird über Nacht gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit Wasser/Äthylacetat (1:1) behandelt. Der pH des Gemischs wird auf 7,2 eingestellt, und genügend Natriumbisulfit wird zugesetzt, um übriggebliebene Persäure zu zerstören. Die organische Schicht wird abgetrennt,

0 30039/0663

nacheinander mit Wasser, 5%iger Natriumbicarbonatlösung und einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 63
Pivaloyloxymethyl-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 1,0 g des Natriumsalzes des 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfons in 10 ml Dimethylformamid, auf 0 bis 5°C gekühlt, wurden 0,52 ml Chlormethylpivalat gegeben. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch in ein Gemisch aus Wasser und Äthylacetat gegossen. Die Äthylacetatschicht wurde abgetrennt, mit (3 χ 100 ml) Wasser und (3 χ 50 ml) Salzlösung rückgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgezogen, um 1,1 g des Produkts als öl zu hinterlassen.

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorption bei 1,27 (s, 9H), 1,42 (s, 3 H), 1,6 (s, 3 H), 2,9 (bs, 1 H), 4,2 (m, 3 H), 4,58 (s, 1 H), 4,75 (m, 1 H) und 5,82 (ABq, 2 H, 8_A - 8_ß= 16 Hz) TpM.

Beispiel 64

Ausgehend von der geeigneten öß-Hydroxymethylpenicillansäure, dem Sulfoxid oder dem Sulfon und dem erforderlichen Halogenid und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 63 werden die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

030039/0663

~ Ity

HCCH

f ? (O)_n ."^CH3

ca₃

CO₂R₁₃

n.

0 0 0 0 0

1 1 1 2 2 2 2 2 2 2

* 4-crotonolactonyl + y-^Butyrolacton-4-yl y 3-Phthalidyl

CH₂O₂CCH₃

CH₂O₂CCH(CH₃)₂ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂Q₂C(CH₂)₄CH₃

-^C4^H3° 3°2

-C(CH₃)₂0₂CQ(CH₂)₂CH₃ -CH₂O₂CC(CH₃J₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -C(CH₃)₂0₂C0(CH₂)₂CH₃

-C₄H₅O₂

-CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅

-CH₂O₂COCH(CH₃)2

,CH₂O₂C(CH₂J₄CH₃ #

C₄H₅O₂

^C8^H5°2

030039/0663

Beispiel 65

Pivaloyloxymethyl-öß-fluormethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 3,2 g Diäthylaminoschwefeltrifluorid in 80 ml trockenem Methylenchlorid, auf -78°C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 7,5 g Pivaloy1-oxymethyl-6ß-hydroxymethyl-penicillanatsulfon (Beispiel 63) in 20 ml Methylenchlorid mit 3,2 ml Pyridin gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min in der Kälte gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Die Reaktionslösung wird mit (2 χ 100 ml) Wasser und (2 χ 100ml) gesättigter Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird abgetrennt und zur Trockne eingeengt. Das verbliebene Material wird an Kieselgel chromatographiert, und produkthaltige Fraktionen werden vereinigt und zum gewünschten Material eingeengt.

Beispiel 66

Pivaloyloxymethy1-6ß-chlormethylpenicillanatsulfoxid

Eine Lösung von 1,88 g Triphenylphosphin und 1,44 g Pivaloy 1-oxymethyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfoxid (Beispiel 64) in 6 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther behandelt, und die erhaltenen Feststoffe werden filtriert und an Kieselgel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu dem Produkt eingeengt.

Beispiel 67
Acetoxymethyl-6ß-brommethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 788 mg Acetoxymethyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 6 ml Methylen-

030039/0663

Chlorid, auf 0 C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 1,47 g Triphenylphosphin in 5 ml Methylenchlorid getropft. Nach 2,5 h Rühren in der Kälte wird das Reaktionsgemisch mit Diisopropyläther behandelt, und die Feststoffe werden filtriert und an Kieselgel chromatographiert, Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu dem Produkt eingeengt.

Beispiel 68

Ausgehend von dem geeigneten 63-Hydroxymethylpenicillanatester und unter Anwendung der Arbeitsweise £es angegebenen Beispiels werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

-^Lil2
FCH₂-

ClCH₂-ClCK₂
ClCH₂-BrCH--

3 *. W-* a "

FCH₂-FCH₂-FCH,-

O
O
O
O
O
O
O
1
1
1

Arbeitswei se gemäß Bei-

spiel

65

65 65 66 66 66 67 67 65 65 55

-CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -(CH₃J₂O₂CO(CH₂J₂CH₃ —C H 0 *

-CH₂O₂CCH₃ -C(CH₃J₂O₂CO(CH₂J₂CH₃ -CH₂O₂CCH(CH₃J₂ -CH₂O₂C(CH₂J₄CK₃

-CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -CH₂O₂CCH₃

030039/0663

117-

300831G

Arbeitsweise gemäß Beispiel

ClCH2-	1
CICH2-	1
ClCH2-	^
BrCH2-	1
FCH2-	2
FCH2-	2
ClCH2-	2
3rCH2-	2
SrCH2-	2

66 66 66 67 65 65 66 67 67

-C(CH₃J₂O₂C0(CH₂J₂CH₃ -CH(CH₃)O₂CCH₃ -CH(CH₃)O₂COC₂H₅ -CH₂O₂CC)CH₃J₃ -CH₂O₂CCH₃ -CH(CH₃O₂COC₂H₅ -^C8^H5°2*
-CK₂0₂C0CH(CH₃)₂ -C₈H₅O₂*

* 4-Crotonolactonyl

* /-^Buryrclacton-4-yl

* 3-Phchalidyl

Beispiel 69

6 3~Fluormethylpenicillansäure

A. öß-Hydroxymethylpenicillansäurephenacylester

Zu einer Lösung von 2,31 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure und 1,98 g Phenacylbromid in 40 ml eines 1:1-Gemischs aus trockenem Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, auf 0⁰C gekühlt, werden über 15 min 1,4 ml Diäthylamin zugetropft. Die kalte Lösung wird 3,5 h gerührt und dann mit 125 ml Äthylacetat und 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen,und frisches Wasser wird der organischen Phase zugesetzt. Der pH wird mit 6 η Salzsäure auf 5,0 einge¹-stellt und die organische Phase abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum

030039/0663

zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

B. 6ß-Fluormethylpenicillansäure

In einer Arbeitsweise ähnlich der des Beispiels 56B werden zu einer Lösung von 3,2 g Diathylaminoschwefeltrifluorid in 80 ml Methylenchlorid, auf -78°C gekühlt und unter Stickstoffatmosphäre gehalten, 6,98 g eines 6ß-Hydroxymethylpenicillansäurephenacylesters in 25 ml Methylenchlorid * mit 3,2 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird 45 min in der Kälte gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionslösung wird mit (2 χ 100 ml) Wasser und (2 χ 100 ml) einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Phase wird abgetrennt und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und zu dem Zwischenprodukt eingeengt.

C. 6ß-Fluormethylpenicillansäure

Das obige Rückstandsprodukt wird in 25 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 375 mg Kaliumthiophenoxid in 4 ml Dimethylformamid behandelt. Nach 2-stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu 60 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gegeben. 60 ml Äthylacetat werden zugesetzt und die organische Phase abgetrennt und frisches Äthylacetat zugegeben. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und die organische Phase abgetrennt, mit einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

Beispiel 70

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure, dem SuIfoxid oder SuIfon und dem erforderlichen a-Halogen-

030039/0663

η)

ν* -

methylcarbonylreagens und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 69A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1 2 0 2 0 1 0 0 1 0 0 2 1 0 1 2

-CH₂COC₆H₅ -CH₂COC₆H₅ -CH₂COCH₃ -CH₂COCH₃ -CH₂COCH₂CH₃ -CH₂COCH₂CH₃ -CH₂CN -CH₂CO₂CH₃ -CH₂CO₂CH₃

-CH₂COCH(CH₃) -CH₂COCH(CH₃) -CH₂CO₂C₂H₅

-CH₂CO(CH₂J₂CH₃ -CH₂CO(CH₂)₂CH₃

B. Ausgehend von den Estern des Beispiels 69A und 7OA und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

030039/0663

ClCH₂.-ClCHj- FCHj-

CICHj

ClCH₂-FCHj-

BrCHj-BrCH₂- FCHj-

ClCH_n-

BrCHj-BrCH--

FCHj-

FCHj-

CICHj-ClCHj- BrCH₂-ClCHj- ClCH₂-BrCH₂- FCH₂-

FCH₂-

C1CH„-

Ri	Arbeitsweise gemäß Beispiel
CH2COC6H5	66
CH2CO6H5	66
CH2COC6H5	69B
CHjCOCH3	66
CHjCOCH3	66
CH2COCH2CH3	69B
CH2CO6H5 CH2COCH2CH3	67 67
CH2CN	69B
CH2CN	66
CHjCOjCH3	57
CH9CO2CH3	67
CHJCO2(CHj)JCH3	69B
CH2COCH(CH3)2	69B
CHjCOCH(CH3) j	66
CH2C)CH(CH3)J	66
CHjC)CH(CH3)j	67
CH2CO2C2H5 CH2CO(CH2J2CH3	VO VD VD VD
CHjCO(CHj)2CH3	67
CH2C0(CH2)2CH3	69B
CHjCO(CKj)2CH3	69B
CHjCO(CHj)2CH3	66

030039/0663

C. Ausgehend von den Estern des Beispiels 7OB und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 69C werden die folgenden Penicillansäuren hergestellt:

6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Fluorraethylpenicillansäure; 6ß-Bronunethylpenicillansäure; 6 ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid; 6 ß-Brommethylpenicillansäuresulfon; Gß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid und öß-Fluormethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 71
öß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid

A. O-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl)benzaldehydoximsulfoxid

Zu einer Lösung von 2,47 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfoxid in 200 ml Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch auf 0⁰C gekühlt. 1,1 g Chlorameisensäureäthylester werden über 15 min zugetropft und das Reaktionsgemisch 30 min bei 0⁰C gehalten. 1,2g Benzaldehydoxim werden in 10 ml trockenem Aceton zugesetzt, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen, und es wird weitere 2 h gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird zwischen 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser verteilt. Die wässrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum liefert das gewünschte Produkt.

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B. O-(öß-Chlormethylpenicillanoyl)benzaldehydoximsulfoxid

Eine Lösung von 2,8 g O-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl)-benzaldehydoximsulfoxid und 4,19 g Triphenylphosphin in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther behandelt, die Feststoffe filtriert und an 150 g Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingeengt.

C. öß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid

1,8 g des obigen Rückstands werden in 25 ml Dimethylformamid gelöst, dem dann 660 mg Kaliumthiophenoxid in 10 ml des gleichen Lösungsmittels zugesetzt werden. Nach 2 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch zu einer gesättigten Natriumbicarbonatlösung gegeben. Die wässrige Phase wird mit 75 ml Äthylacetat extrahiert und die organische Phase abgetrennt. Der pH der wässrigen Phase wird mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu liefern.

Beispiel 72

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure, dem SuIfoxid oder SuIfon und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 71A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

O-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl)benzaldehydoxim und 0-(6ß-Hydroxymethylpenicillanoyl)benzaldehydoximsulfon.

030039/0663

B. Ausgehend von den Estern des Beispiels 71A und 72A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

O-(6ß-Fluormethylpenicillanoyl)benzaldehydoxim - Arbeitsweise des Beispiels 65; O-(6ß-Fluormethylpenicillanoyl)-benzaldehydoximsulfoxid - Arbeitsweise des Beispiels 65; 0-(6ß-Fluormethylpenicillanoyl)benzaldehydoximsulfon Arbeitsweise des Beispiels 65; 0-(öß-Chlormethylpenicillanoyljbenzaldehydoxim - Arbeitsweise des Beispiels 66; 0-(6ß-ChlormethylpenicillanoyDbenzaldehydoximsulfoxid - Arbeitsweise des Beispiels 66; 0-(6ß-Brompenicillanoyl)benzaldehydoximsulfoxid - Arbeitsweise des Beispiels 67; und 0-(6ß-Brommethylpenicillanoyl)benzaldehydoximsulfon - Arbeitsweise des Beispiels 67.

C. Ausgehend von den Estern des Beispiels 72B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 71C werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Broirunethylpenicillansäuresulfoxid und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 73

6ß-Brommethylpenicillansäure

A. Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillanat

19,4 g Dipheny!diazomethan in 100 ml Äther werden zu einer Lösung von 23,1 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure in 200 ml

030039/0663

-Xf-

Tetrahydrofuran gegeben. Nach 2 h werden die Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.

Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wird mit einem Gemisch aus Äther und Petroläther (Sdp. 40 - 60⁰C) verrieben und filtriert, um das gewünschte Zwischenprodukt zu liefern.

B. Benzhydryl-öß-brommethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 1,03 g Benzhydryl-öß-hydroxymethylpenicillanat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 5 ml Methylenchlorid, auf 0⁰C gekühlt und unter einer Stickstoffatmosphäre gehalten, werden 1,47 g Triphenylphosphin in 6 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zur Trockne eingeengt.

C. 6ß-Brommethylpenicillansäure

0,5 ml Trifluoressigsäure werden zu 80 mg Benzhydryl-6ßbrommethylpenicillanat in 1 ml Methylenchlorid gegeben und das Reaktionsgemisch 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird zur Trockne eingeengt, um das Rohprodukt zu liefern, das chromatographisch an Kieselgel gereinigt wird.

Beispiel 74

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpenicillan-

säure, dem SuIfoxid oder SuIfon und Dipheny!diazomethan und nach der Arbeitsweise des Beispiels 73A werden die folgenden Zwischenprodukte hergestellt:

030039/0663

105

Benzhydryl-öß-hydroxymethylpenicillanatsulfoxid und Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon.

B. Unter Verwendung des geeigneten Benzhydryl-6ß-hydroxymethylpenicillanats und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

	ι	R FCE2	3'	Arbeitsweise gemäß Beispiel
R mi , V-" S "Äs	FCH2-	^CH3	65
J O	ClCH2-	'7CO2CH(C6H5J2	66
ClCH2-	ri 0	66
BrCH2-	1	67
BrCH2-	1	67
BrCH2-	2	67
m	0
1
2

C. Unter Verwendung des geeigneten Esters aus Beispiel 74B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 73C werden die folgenden Produkte synthetisiert:

6ß-Fluormethylpenicillansäure; öß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Broinmethylpenicillansäuresulfoxid und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

030039/0663

Beispiel 75
öß-Fluormethylpenicillansäuresulfon

A. 4-Methoxybenzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfon

Zu einer Lösung von 2,6 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfon und 2,01 g 4-Methoxybenzylbromid in 50 ml eines 1:1-Gemischs aus trockenem Dimethylformamid und Tetrahydrofuran, auf 0 C gekühlt, werden über 20 min 1,4 ml Triäthylamin getropft. Die Lösung wird 4 h in der Kälte gerührt und dann mit 150 ml Äthylacetat und 125 ml einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die wässrige Phase wird abgetrennt und verworfen, und frisches Wasser wird zur organischen Phase gegeben. Der pH wird mit 6 η Salzsäure auf 5,0 eingestellt, und die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zum gewünschten Produkt eingeengt.

B. 4-Methoxybenzy1-6 ß-fluormethylpenicillanatsulfon

Zu einer (-78⁰C) kalten Lösung von 3,2 g Diäthylaminoschwefeltrifluorid in 85 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoffatmosphäre werden 7,0 g 4-Methoxybenzyl-6ßhydroxymethylpenicillanat in 25 ml Methylenchlorid mit 3,2 ml Pyridin gegeben. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei -78°C 1 h gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird mit (2 χ 100 ml) warmem Wasser und (2 χ 100 ml) einer gesättigten Salzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Schicht wird zur Trockne eingeengt und liefert das Zwischenprodukt.

C. ββ-Fluormethylpenicillansäuresulfon

4-Methoxybenzyl-6ß-fluormethylpenicillanatsulfon (90 mg) wird in 2 ml Methylenchlorid gelöst, dem dann 1 ml Trifluor-

030039/0663

essigsäure und drei Tropfen Anisol zugesetzt werden. Das Gemisch wird 5 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zum gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 76

A. Unter Verwendung der geeigneten 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure, des Sulfoxide oder SuIfons und des erforderlichen Halo-' genids und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 75A werden die folgenden Zwischenstufen hergestellt:

H H

-N.

^CO₂CR₇R₈]

η	h.	C6H5-	CgH5-
0	CH3-	CgH5-	CgH5-
0		CH3-	4-CH3OCgH4
0	H-	CH3-	4-CH3OCgH4
0	CH3-		4-CH3OCgH4
0	H-	H-	4-CH3OCgH4
1	H-	CH3-	4-CH3OCgH4
1	H-		C6H5-
1	CgH5-	CH3-	4-CH3OCgH4
1	CH3-	C6H5	C6H5
1	CH3-	CH3-	4-CH3OC6H4
2	CH3-	C6hV	CgH5-
2	CgH5-

030 039/0663

Idf

B. Ausgehend von den Estern in Beispiel 76A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1 I (ο).

R te

FCH₂-

FCH,-

ClCH₂

ClCH₂-

3rCK₂-

3rCH₂-

FCH,-

ClCH₂-

ClCH₂-

ClCH,-

BrCH₂-

FCH₂-

FCH₂-

ClCH₂-

3rCH₂-

BrCH-,-

n.

0 0 0 0 0 0 1 1 1

1 1 2 2 2 2 2

CH₃-

H-

CH₃-

H-

H-

CH₃-

H-

CH,-

CH₃-CH₃-CH,-

CO₂CR₇R₈I

CH₃-CH,-

H-

CH₃-

CH₃-

CH₃-CH₃-CH,-

	Arbeitsv7eise gemäß Beispiel
C6H5-	65
CgH5-	65
4-CH3OC6H4-	66
4-CH3OCgH4-	66
4-CH3OC6H4-	67
	67
4-CH3OCgH4-	65
CgH5-	65
4-CH3OCgH4-	66
C6H5-	66
4-CH3OC6H4-	66
C6H5-	67
C6H5-	65
4-CH3OCgH4-	65
4-CH3CCgK4-	66
4-CH3OCgH4-	67
CH-	67

030039/06 6 3

C. Unter Verwendung der Ester des Beispiels 76B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 75C werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

6ß-Fluormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulf oxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulf on; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 77

6ß-Brommethylpenicillansäure

A. 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure-methylacetoacetatester

Zu 3,22 g des Natriumsalzes der 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure in 100 ml Dimethylformamid werden 1,6 ml Methyl-2-chloracetoacetat gegeben und das erhaltene Reaktionsgemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird in 400 ml Eis und Wasser gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt und nacheinander mit Wasser, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt und an Kieselgel chromatographiert. Die Eluatfraktionen, die das Produkt enthalten, werden vereinigt und im Vakuum zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

B. öß-Brommethylpenicillansäure-methylacetoacetatester

Zu einer Lösung von 897 mg 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuremethylacetoacetat und 2,2 g Tetrabromkohlenstoff in 5 ml Methylenchlorid, auf 0⁰C gekühlt und unter Stickstoff-

030039/0663

atmosphäre gehalten, werden 1,47 g Triphenylphosphin in 7 ml Methylenchlorid getropft. Nach 1,5 h Rühren bei 0°C kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und wird zur Trockne eingeengt. Das verbliebene Material wird an Kieselgel chromatographiert, und die produkthaltigen Fraktionen werden vereinigt und zum gewünschten Zwischenprodukt eingeengt.

C. öß-Brompenicillansäure

Zu 4,1 g öß-Brommethylpenicillansäure-methylacetoacetat, hergestellt nach der obigen Arbeitsweise, in 50 ml Aceton werden 2,1 g Natriumnitrit in 10 ml Wasser unter Rühren gegeben. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der wässrige Rückstand einmal mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird dann mit 6 η Salzsäure auf pH 1,5 angesäuert und mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 78

A. Ausgehend von der geeigneten öß-Hydroxymethylpenicillansäure, dem SuIfoxid oder SuIfon und dem erforderlichen 2-Chloracetoacetat und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 77A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

CO₂CH-CCH₃ CO₂R₆

030039/0663

C2H	7"
n-C	7"
n-C
CH3
C2H
5
3H
3H
-
5

CH

1-C₃H₇

B. Unter Verwendung der Ester des Beispiels 77A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

H H _i0) .CH₃

R m

^S

CH.

	R	η	ι ο	Arbeitsweise
			Il	gemäß Beispiel
0	FCH2-	0	CO2CH-CCH3	bb
	FCH2-	0	CO2R6	65
ClCH2	0	Rfi	66
ClCH-	0	O	66
mm BrCH2-	0	CH3-	67
FCH2-	1	n-C3H7-	65
FCH2-	1	C2H5-	65
ClCH2-	1	1-C3H7-	66
BrCH2-	1	C2H5-	67
BrCH2-	1	CH3-	67
FCH2-	2	1-C3H7-	65
	CH3-
	11-C3H7-
	CH3-
	CH3-

030039/0663

FCH₂- 2 n-C₃H₇- 65

ClCH₂- 2 11-C₃H₇- 66

ClCH₂- 2 J₁-C₃H₇- 66

BrCH-2 2 CH₃- 67

C. Ausgehend von den Estern in Beispiel 78B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 77C werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

6 ß-Fluormethylpenicillansäure; 6 ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillan~ säure; 6ß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Broitimethylpenicillansäuresulfoxid; ββ-Fluormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon und öß-Bronimethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 79

öß-Chlormethylpenicillansäure

A. öß-Hydroxyinethylpenicillansäure-dimethoxyphosphinester

Zu einer Lösung von 2,31 g öß-Hydroxymethylpenicillansäure in 40 ml Methylenchlorid werden 1,08 g Triäthylamin gegeben, und die Lösung wird mit 1,28 g Dimethoxychlorphosphin behandelt und 30 min gerührt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und der Rückstand mit 125 ml trockenem Diäthyläther behandelt. Das unlösliche Triäthylamin-Hydrochlorid wird filtriert und der Äther unter vermindertem Druck entfernt, um die gewünschte Zwischenstufe zu ergeben.

030039/0663

"***" 3003316

B. Sß-Chlormethylpenicillansäure-dimethoxyphosphinester

Zu 5 ml Tetrachlorkohlenstoff mit 1,29 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure-dimethoxyphosphinester werden 1,88 g Triphenylphosphin gegeben, und die erhaltene Lösung wird 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit (75 ml) Diäthyläther behandelt und die erhaltene Aufschlämmung filtriert und an Kieselgel chromatographiert. Die das gewünschte Material enthaltenden Fraktionen werden vereinigt und im Vakuum zu der Zwischenstufe eingeengt.

C. 6ß-Chlorpenicillansäure

Das vorstehend verbliebene Material wird in 10 ml Äthylacetat/ Wasser gelöst und der pH auf 5 eingestellt. Nach 20 min Rühren bei Raumtemperatur wird die organische Schicht abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingeengt, um das gewünschte Produkt zu ergeben.

Beispiel 80

A. Ausgehend von der geeigneten 6ß-Hydroxypenicillansäure, dem SuIfoxid oder SuIfon und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 79A werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

= 5 (0) ^Λ "5

HOCH₀** ^S^=t^ CH₃

η ^₁

0 P(C₆H₅) ₂

0 P(O-H_--C₃H₇)

0 P U-C₃H₇) ₂

030039/0663

ι ι

1 1 2 2 2

P(CH₃)C₆H₅

P(OCH₃J₂
P(OC₂H₅)C₆H₅
P(OC₂H₅)₂
P(C₆H₅)₂

P(C₂H₅)C₆H₅
P(OC₂H₅)CH₃

B. Unter Verwendung der Ester aus den Beispielen 8OA und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweisen werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

ClCH₂-ClCH₂-ClCH₂-BrCH-,-

BrCH₂-ClCH₂-ClCK₂-BrCH₂-BrCH₂-ClCH₂-ClCH₂-BrCH--

n O O O O O O 1 1 1 1 2 2 2

P(OCH₃J₂

P(C₆H₅J₂

P(C₂H₅J₂

P(O-Ii-C₃H₇J₂

P(Ii-C₃H₇J₂

P(CH₃JC₆H₅

P(OCH₃J₂

P(OC₂H₅)C₆H₅

P(OCH₃J₂

P(OC₂H₅)CH₃

P(C₂H₅)C₆H₅ Arbeitsweise gemäß Beispiel 66

66 66 6 7 67 67 66 66 67 67 66 66 67

03 0 0 39/0663

Its

C. Unter Verwendung der obigen Ester aus Beispiel 8OB und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 79C werden die folgenden Verbindungen synthetisiert:

6ß-Chlormethylpenicillansäure; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Brommethylpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

Beispiel 81

6 ß-Fluormethylpenicillansäure

Zu einer Lösung von 40 ml trockenem Methylenchlorid mit 1,6 g Diäthylaminoschwefeltrifluorid bei -78°C und unter Stickstoffatmosphäre werden 3,23 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure-dimethoxyphosphinester (Beispiel 79A) und 1,6 ml Pyridin in 10 ml Methylenchlorid gegeben. Das Reaktionsgemisch wird 45 min bei -78°C gerührt und kann sich dann auf Raumtemperatur erwärmen. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 100 ml Wasser behandelt und der pH mit 6 η Salzsäure auf

5.0 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt. Das Endprodukt wird chromatographisch an Kieselgel gereinigt.

Beispiel 82
6ß-Chlormethylpenicillansäure

A. 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanat

Zu einer Lösung von 2,3 g 6ß-Hydroxymethylpenicillansäure in 200 ml trockenem Methylenchlorid wird 1,0 g Triäthylamin gegeben und die erhaltene Lösung auf 0 bis 5°C gekühlt.

1.1 g Chlorameisensäureäthylester werden portionsweise dem

030039/0663

Reäktionsgemisch über 15 min zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wird 30 min bei 0 C gehalten und dann mit 2,36 g 3,5-Di-t-buty!benzylalkohol behandelt. Nach 2 h Rühren in der Kälte kann sich das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen. 75 ml Wasser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt, und die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur gewünschten Verbindung eingeengt.

B. 3,5-t-Butyl-4-hydroxybenzyl-6ß-chlormethylpenicillanat

Eine Lösung von 1,7 g 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl-6ßhydroxymethylpenicillanat und 1,88 g Triphenylphosphin in 5 ml Tetrachlorkohlenstoff wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthylather behandelt und die erhaltene Aufschlämmung filtriert.

C. eß-Chlormethylpenicillansäure

Die zurückgebliebenen Feststoffe werden in Tetrahydrofuran/ Wasser (1:1) gelöst, und der pH wird sorgfältig auf 8,0 eingestellt. Nach 20 min Rühren werden 100 ml Äthylacetat zugesetzt und der pH auf 7,0 eingestellt. Das Äthylacetat wird abgetrennt und frisches Äthylacetat der wässrigen Phase zugesetzt und der pH mit 6 η Salzsäure auf 1,5 eingestellt. Die organische Phase wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zu dem gewünschten Produkt eingeengt.

Beispiel 83

A. Ausgehend von dem erforderlichen 6ß-Hydroxymethylpenicillansäuresulfoxid und -sulfon und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 82A werden 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl-6ß-hydroxymethylpenicillanatsulfoxid und 3,5-Di-t-butyl^-hydroxybenzyl-eß-hydroxymethylpenicillanat-

030039/0663

30083Π)

sulfon hergestellt.

B. Unter Verwendung der geeigneten Ester aus den Beispielen 82A und 83A und unter Anwendung der angegebenen Arbeitsweise werden die folgenden Zwischenstufen synthetisiert:

I (O)

CH-CH.

C(CH₃)3

CO₂CH₂

	n	C(CH3)
R	O	Arbeitsweise gemäß Beispiel
FCH2-	O	65
BrCH2-	1	67
FCH2-	1	65
ClCH2-	1	66
BrCH2	2	67
FCH2-	2	65
ClCH2-	2	66
BrCH.-	67

C. Ausgehend von den Estern des Beispiels 83B und unter Anwendung der Arbeitsweise des Beispiels 82C werden die folgenden Endprodukte hergestellt:

6ß-FluormethyIpenicillansäure; 6ß-Brommethylpenicillansäure; oß-Fluormethylpenicillansäuresulfoxid; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfoxid; eß-Brommethylpenicillansäuresulfoxid; eß-Fluormethylpenicillansäuresulfon; 6ß-Chlormethylpenicillansäuresulfon; und 6ß-Brommethylpenicillansäuresulfon.

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Claims (57)

1. P.C. (Ph) 6O85A - W.G.

   Patentansprüche

   \1J Verbindung der allgemeinen Formel

   oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, worin R Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Alkylthio mit

   1 bis 4 Kohlenstoffatomen, η eine ganze Zahl von 0 bis

   2 und R₁ Wasserstoff, ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest oder eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Alkylthio, Chlor oder Jod ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.
2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin η 0 und R₁ Wasserstoff ist.
3. 3. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Chlor ist.
4. 4. Verbindung nach Anspruch 2, worin R Jod ist.
5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin η 1 und R₁ Wasserstoff ist.

   030039/0663
6. 6. Verbindung nach Anspruch 5, worin R Chlor ist.
7. 7. Verbindung nach Anspruch 5, worin R Jod ist.
8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin η 0 und R₁ eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.
9. 9. Verbindung nach Anspruch 8, worin R₁ unter

   a) -PR₃R₃, worin R₂ und R₃ jeweils aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen/ Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,

   b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

   c) -CH₃-Y, worin Y unter -C(O)R₄, worin R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

   d) -N=CH-R₅, worin R₅ unter Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

   e) -CH(COCH₃)COOR₆, worin R₆ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

   f) -CR₇RoRg, worin R₇ und R₈ jeweils unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl und R_g unter Phenyl, 4-Methoxyphenyl und Methyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und Rg jeweils Methyl sind, Rg Methyl ist,

   g) -Si(CH₃) ₃ und -Si(CH₃) ^-C₄H₉ und

   h) -SnR₁₆R^₇R₁ o/ worin R-tg, R-ιτ und R₁₈ jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind,

   ausgewählt ist.
10. 10. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Chlor

    und R₁ -SnR₁₆R₁₇R ο ist, worin R₁₆, R^₇ und R₁₈ jeweils η-Butyl sind.
11. 11. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Chlor

    und R₁ -Si (CH₃)₃ ist.

    030039/0663
12. 12. Verbindung nach Anspruch 9, worin R Jod

    und R. -CR-RgRg/ worin R- und R„ jeweils Wasserstoff sind und R_g 4-Methoxyphenyl ist, ist.
13. 13. Verbindung nach Anspruch 1, worin R₁ ein esterbildender, in vivo leicht hydrolysierbarer Rest ist.
14. 14. Verbindung nach Anspruch 13, worin R₁ unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und γ-Butyrolacton-4-yl ausgewählt ist.
15. 15. Verbindung nach Anspruch 14, worin R₁ Alkanoyloxymethyl und η 0 ist.
16. 16. Verbindung nach Anspruch 15, worin R Chlor und R₁ Pivaloyloxymethyl ist.
17. 17. Verbindung nach Anspruch 15, worin R Jod und R₁ Pivaloyloxymethyl ist.
18. 18. Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen in Säugetieren, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein 3-Lactamantibiotikum und eine Verbindung der Formel

    O COOR₁₃

    03 0 0 39/0663

    oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz hiervon aufweist, worin R unter Fluor, Chlor, Jod, Fluormethyl, Chlormethyl, Brommethyl, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R₁₃ unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydroIysierbaren Resten ausgewählt ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R Alkylthio ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist.
19. 19. Arzneimittel nach Anspruch 18, bei deren Verbindung der angegebenen Formel R₁₃ unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydroIysierbaren Resten aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und γ-Butyrolacton-4-yl ausgewählt und η 0 ist.
20. 20. Arzneimittel nach Anspruch 19, dessen ß-Lactamantibiotikum unter

    6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6- (2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6- (D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, ₆_(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-Amino-2-[1,4-cycohexadienyl]acetamido)penicillansäure,

    6-(1-Aminocyclohexan-carboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6_(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

    0300 3.9/0663

    6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-i-carboxamido]-2-pheny IaCGtBmIdO)PeIIiCiIIaHSaUrG,

    6-(D-2-[4-Hydroxy-1,5-naphthyridin-3-carboxamido]-2-phenylacetamido)-penicillansäure,

    6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-pheny!acetamido)penicillansäure,

    6-([Hexahydro-1H-azepin-1-yl]methylen-amino)penicillansäure,

    Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

    Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat ,

    Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat,

    1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat,

    1-(Äthoxycarbonyl)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat ,

    1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(2-ToIyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    030039/0663

    6- (2- [5-Indanyloxycarbonyl] -2-pheny!.acetamido) penicil-

    lansäure,
    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillan-

    säure,
    6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillan-

    säure,
    6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)peni-

    cillansäure,
    6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-pheny1-1-imidazolidiny1)penicillansäure,

    7-(2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure, 7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalo- sporansäure,

    7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporan-

    säure,
    7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporan-

    säure,
    7-a-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxy-

    methyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalosporan-

    säure,
    7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

    7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2[1,4-cyclohexydienyl]acetamido)cephalosporansäure,

    7-(D-2-Amino-2-pheny!acetamido)cephalosporansäure, 7-[D-(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido) α-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-i,2-3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,

    030039/0663

    7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -S-

    carbonsäure_f
    7-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido]ce-

    phalosporansäure,
    [6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7(2Z)-2-methoxyimino(fur-2-yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat]

    7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[([1-2-dimethylaminoäthyl-1H-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em-

    4-carbonsäure

    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgewählt
    ist.
21. 21. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin R₁₃ Wasserstoff und R Chlor ist.
22. 22. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin R₁₃ Pivaloyloxymethyl und R Chlor ist.
23. 23. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin R Jod
    und R₁₃ Wasserstoff ist.
24. 24. Arzneimittel nach Anspruch 18, worin R Jod
    und R₁₃ Pivaloyloxymethyl ist.
25. 25. Verbindung der Formel

    praktisch frei vom 6-a-Brom-Epimeren oder deren pharmazeutisch annehmbares Basensalz, worin R₁₄ unter Wasserstoff, esterbildenden, in vivo leicht hydroIysierbaren

    030039/0663

    Resten und Penicillincarboxy-Schutzgruppen ausgewählt ist.
26. 26. Verbindung nach Anspruch 25 in kristalliner Form, deren R₁₄ Wasserstoff ist.
27. 27. Verbindung nach Anspruch 25 in Form des kristallinen Natriumsalzes, worin R₁₄ Wasserstoff ist.
28. 28. Verbindung nach Anspruch 25, worin R., eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist.
29. 29. Verbindung nach Anspruch 28, worin R₁₄ eine Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, ausgewählt unter

    a) -PR₃R₃, worin R₂ und R₃ jeweils aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,

    b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

    c) -CH₂-Y, worin Y unter -C(O)R₄, worin R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    d) -N=CH-R₅, worin R₅ unter Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    e) -CH(COCH₃)COOR₆, worin R₆ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

    f) -CRyRgRg, worin R₇ und Rg jeweils unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl und R- unter Phenyl, 4-Methoxyphenyl und Methyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und Rg jeweils Methyl sind, Rg Methyl ist,

    g) -Si (CH₃)₃ und -Si(CH₃)₂t-C₄H_g und

    h) -SnR₁₆R₁₇R₁₈, worin R₁₆, R₁₇ und R₁₈ jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind.

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30. 30. Verbindung nach Anspruch 29, worin R₁₄ -SnR₁ gR^R^g ist, worin R₁₆/ R₁^ und R₁ g jeweils η-Butyl sind.
31. 31. Verbindung nach Anspruch 29, worin R₁₄ -Si(CH₃) ο ist.
32. 32. Verbindung nach Anspruch 25, worin R₁₄ ein esterbildender, in vivo leicht hydroIysierbarer Rest ist.
33. 33. Verbindung nach Anspruch 32, worin R^₄ unter Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)-äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1- (Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und Y-Butyrolacton-4-yl ausgewählt ist.
34. 34. Verbindung nach Anspruch 33, worin R₁₄ Alkanoyloxymethyl ist.
35. 35. Verbindung nach Anspruch 34, worin R₁₄ Pivaloyloxymethyl ist.
36. 36. Arzneimittel gegen bakterielle Infektionen in Säugetieren, das einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, ein ß-Lactamantibiotikum und eine Verbindung der Formel

    praktisch frei vom 6-a-Brom-Epimeren oder ein pharmazeutisch annehmbares Basensalz aufweist, worin R₁, unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt und η eine ganze Zahl von 0 bis 2 ist.

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37. 37. Arzneimittel nach Anspruch 36, worin R₁₃ unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydroIysierbaren Resten, ausgewählt unter Alkanoyloxymethyl mit

    3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit

    4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)-äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-i-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl und γ-Butyrolacton-4-yl, ausgewählt ist.
38. 38. Arzneimittel nach Anspruch 37, dessen ß-Lactamantibiotikum unter

    6-(2-Phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenoxyacetamido)penicillansäure, 6-(2-Phenylpropionamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(D-2-Amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-Amino-2-t1,4-cycohexadienyl]acetamido)penicillansäure,

    6-(1-Aminocyclohexan-carboxamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-phenylacetamido)penicillansäure, 6-(2-Carboxy-2-[3-thienyl]acetamido)penicillansäure,

    030039/0663

    6-(D-2-[4-Äthylpiperazin-2,3-dion-i-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6- (D-2- [4-Hydroxy-1, S-^naphthyridin-S-carboxamido] 2-phenylacetamido)-penicillansäure,

    6-(D-2-Sulfo-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-Sulfoamino-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(D-2-[Imidazolidin-2-on-i-carboxamido]-2-phenylacetamido) penicillansäure ,

    6-(D-2-[3-Methylsulfonylimidazolidin-2-on-1-carboxamido]-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-([Hexahydro-1H-azepin-1-yl]methylen-amino)penicillansäure,

    Acetoxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

    Acetoxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)-penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat,

    Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat ,

    Pivaloyloxymethyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido) penicillanat,

    1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat,

    1-(Äthoxycarbonyl)äthyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido) penicillanat ,

    1-(Äthoxycarbonyloxy)äthyl-6-(D-2-amino-2-[4-hydroxyphenyl]acetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6-(2-phenylacetamido)penicillanat, 3-Phthalidyl-6-(D-2-amino-2-phenylacetamido)penicillanat,

    3-Phthalidyl-6- (D-2-amino-2- [4-hydroxyphenyl] acetamido) -¹-penicillanat,

    6- (2-Phenoxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    6-(2-ToIyloxycarbonyl-2-phenylacetamido)penicillansäure,

    030039/0663

    6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-phenylacetamido)penicil-

    lansäure,
    6-(2-Phenoxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillan-

    säure,
    6-(2-Tolyloxycarbonyl-2-[3-thienyl]acetamido)penicillan-

    säure,'
    6-(2-[5-Indanyloxycarbonyl]-2-[3-thienyl]acetamido)peni-

    cillansäure,
    6-(2,2-Dimethyl-5-oxo-4-phenyl-1-imidazolidinyl)penicillansäure/

    7- (2-[2-Thienyl]acetamido)cephalosporansäure, 7-(2-[1-Tetrazolyl]acetamido-3-(2-[5-methyl-l,3,4-thiadiazolyl]thiomethyl)-3-desacetoxymethylcephalo- sporansäure,

    7-(D-2-Formyloxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporan-

    säure,
    7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)desacetoxycephalosporan-

    säure,
    7-a-Methoxy-7-(2-[2-thienyl]acetamido)-3-carbamoyloxy-

    methyl-3-desacetoxymethylcephalosporansäure, 7-(2-Cyanoacetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Hydroxy-2-phenylacetamido)-3-(5-[1-methyltetrazolyl]thiomethyl)-S-desacetoxymethylcephalosporan-

    säure,
    7-(D-2-Amino-2-p-hydroxyphenylacetamido)desacetoxycephalosporansäure,

    7-(2-[4-Pyridylthio]acetamido)cephalosporansäure, 7-(D-2-Amino-2[1,4-cyclohexydienyl]acetamido)cephalosporansäure,

    7-(D-2-Amino-2-phenylacetamido)cephalosporansäure, 7-[D-(-)-α-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazin-carboxamido) α-(4-hydroxyphenyl)acetamido]-3-[(1-methyl-1,2-3,4-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephem-4-carbonsäure,

    030039/0663

    7- (D-2-Amino-2-phenylacetamido) -S-

    carbonsäure,
    7-[2-{2-Amino-4-thiazolyl)-2-(methoximino)acetamido]ce-

    phalosporansäure,
    [6R,7R-3-Carbamoyloxymethyl-7(2Z)-2-methoxyimino(fur-2-

    yl)acetamido-ceph-3-em-4-carboxylat] 7-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)acetamido]-3-[([1-2-dimethylaminoäthyl-1 H-tetrazol-5-yl]thio)methyl]ceph-3-em-4-carbonsäure

    und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen ausgewählt ist.
39. 39. Arzneimittel nach Anspruch 38, worin R^ Wasserstoff und η 0 ist.
40. 40. Arzneimittel nach Anspruch 38, das das Natriumsalz der Verbindung, worin R₁₃ Wasserstoff und η 0 ist, enthält.
41. 41. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

    worin R^₅ unter Fluor, Chlor, Brom, Jod, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt, η eine ganze Zahl von 0 bis 2 und R₁-. unter Wasserstoff und esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten ausgewählt ist, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel

    ^i 5 'J (Q)

    "CO₂R₁₉ 030039/0663

    worin X unter Chlor, Brom und Jod und R₁₉ unter esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Resten und herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppen ausgewählt ist, mit einem Organozinnmonohydrid bei etwa 0 bis 110C umgesetzt und dann R₁₉/ wenn dies eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, mit der Maßgabe, daß, wenn R₁₉ eine herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe ist, η eine ganze Zahl von 0 bis 1 ist, abgespalten wird.
42. 42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekennzeichnet, daß als Organozinnmonohydrid ein solches der Formel

    worin R₁₆, R₁₇ und R^ jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind, verwendet wird.
43. 43. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß es für R₁Q in der Bedeutung einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe durchgeführt wird, ausgewählt unter

    a) -PR₂Ro/ worin R₂ und R, jeweils aus der Gruppe Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Phenyl ausgewählt sind,

    b) 3,5-Di-t-butyl-4-hydroxybenzyl,

    c) -CH₂-Y, worin Y unter -C(O)R₄, worin R₄ Phenyl oder Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano und Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    d) -N=CH-R₅, worin R₅ unter Phenyl und Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ausgewählt ist,

    e) -CH(COCH₃)COOR₆, worin R₆ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist,

    f) -CR₇RqRq/ worin R₇ und Ro jeweils unter Wasserstoff, Phenyl und Methyl und R_ unter Phenyl, 4-Methoxyphenyl und Methyl ausgewählt sind, mit der Maßgabe, daß, wenn R₇ und Rg jeweils Methyl sind, R₉ Methyl ist,

    g) -Si(CH₃J₃ und -Si (CH₃)₂t-C₄H₉ und

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    h) -SnR₁₆R₁-R₁Q, worin R₁₆/ R₁₇ und R₁O jeweils unter Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Phenyl und Benzyl ausgewählt sind.
44. 44. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß es für R_{1 g} in der Bedeutung einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR₁₆R₁₇R₁Q, worin R-jg/ R₁₇ und R₁O jeweils η-Butyl sind, R₁₅ und X jeweils Brom sind, η 0 ist, und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
45. 45. Verfahren nach Anspruch 44, dadurch gekennzeichnet, daß die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird.
46. 46. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekenzeichnet, daß

    es für R₁₉ in der Bedeutung einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe -SnR₁₆R₁₇R₁Q, worin R₁₆» R₁₇ und R₁Q jeweils η-Butyl, R₁₅ Chlor, X Jod, η 0 sind, und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
47. 47. Verfahren nach Anspruch 46, dadurch gekennzeichnet, daß die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird.
48. 48. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß

    es für R₁Q in der Bedeutung einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe -Si(CH₃)₃, R₁₅ und X jeweils Brom, η 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
49. 49. Verfahren nach Anspruch 48, dadurch gekennzeichnet, daß die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird.

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50. 50. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß

    es für R₁₉ in der Bedeutung einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe -CR₇RoRq, worin R₇ und R„ jeweils Wasserstoff sind und R_g 4-Methoxyphenyl ist, R₁₅ und X jeweils Jod und η 0,und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
51. 51. Verfahren nach Anspruch 43, dadurch gekennzeichnet, daß

    es für R₁g in der Bedeutung einer herkömmlichen Penicillincarboxy-Schutzgruppe -Si (CH₃)-, R₁,- Chor, X Jod und η 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
52. 52. Verfahren nach Anspruch 51, dadurch gekennzeichnet, daß die herkömmliche Penicillincarboxy-Schutzgruppe durch wässrige Hydrolyse abgespalten wird.
53. 53. Verfahren nach Anspruch 50, dadurch gekennzeichnet, daß die herkömmliche Penicillincarboxyschutzgruppe durch Hydrolyse abgespalten wird.
54. 54. Verfahren nach Anspruch 42, dadurch gekennzeichnet, daß es für R₁Q in der Bedeutung eines esterbildenden, in vivo leicht hydrolysierbaren Restes aus der Gruppe Alkanoyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, 1-(Alkanoyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkanoyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyloxymethyl mit 3 bis 6 Kohlenstoffatmen, 1-(Alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, 1-Methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)äthyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, 3-Phthalidyl, 4-Crotonolactonyl oder Y-Butyrolacton-4-yl durchgeführt wird.
55. 55. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß

    es für R₁Q in der Bedeutung Pivaloyloxymethyl, R

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    und X jeweils Brom, η 0 und mit Triphenylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
56. 56. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es für R₁Q in der Bedeutung Pivaloyloxymethyl, R₁₅ Chlor, X Brom, η 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.
57. 57. Verfahren nach Anspruch 54, dadurch gekennzeichnet, daß es für R₁₉ in der Bedeutung Pivaloyloxymethyl, R₁₅ und X jeweils Jod, η 0 und mit Tri-n-butylzinnhydrid als Organozinnmonohydrid durchgeführt wird.

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