SE451329B - 6-beta-jod-substituerade penicillansyror - Google Patents
6-beta-jod-substituerade penicillansyrorInfo
- Publication number
- SE451329B SE451329B SE8001689A SE8001689A SE451329B SE 451329 B SE451329 B SE 451329B SE 8001689 A SE8001689 A SE 8001689A SE 8001689 A SE8001689 A SE 8001689A SE 451329 B SE451329 B SE 451329B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- acid
- ester
- reaction
- compound
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/43—Compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula, e.g. penicillins, penems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
10
_w
40
451 329
2
för mikrobiella ß-laktamas och stegrar fi-laktamantibío-
tikas effektivitet.
6-substituerade penicillansyror och vissa est-
rar har framställts via 6-diazopenicillansyra EHelv. Chim.
Acta, 50, 1327 (1967D men substituenten är orienterad till
a-ställningen. 6-a-hydroxi-penicillansyra framställes ock-
så ur 6-diazopenicillansyra och estrar därav
39, 1444 (1974)].
EJ. Org. Chem.,
6-u-bensyloxipenicillansyra-metylester beskri-
ves av Manhas och medarbetare, J. Heterocycl. Chem., 15,
601 (1978).
Vissa 6,6~dihalogen- och 6-halogenpenicillan-
syror beskrives av Harrison och medarbetare, J. Chem. Soc.,
1772 (1977). I vart fall av en monosubstituerad penicillan-
syra beskrives 6-d-epimeren.
Senare har Loosemore och medarbetare, J. Org.
Chem., 43, 3611 (1978) angivit att man genom behandling
av en 6-a-brompenicillansyra med en bas epimeriserat en
del av föreningen till en blandning av 6-d- och 6-ß-brom-
penicillansyra som innehöll ca 12% av B-epimeren. En lik-
nande blandning erhölls genom hydrering av 6,6-dibrompeni-
cillansyra, varvid 6-epimeren utgjorde ca 30% av hela
blandningen. Det har också påvisats genom Pratt och medar-
betare, Proc. Natl. Acad. Sci., 75, 4145 (1978) att den ß-
laktamasinhibitoriska karaktären hos en blandning av 6-a-
och 6-ß-brompenicillansyra stod i förhållande till mäng-
den 6-ß-brompenicillansyra i nämnda blandning. Den av
Pratt och medarbetare gjorda upptäckten bekräftas av Knott-
Hunziker och medarbetare, Biochem. J., 177, 365 (1979) ge-
nom att dessa har visat att en blandning av 5% 6-ß-brom-
penicillansyra och 95% 6-a-brompenicillansyra inhiberar B-
laktamas, då däremot d-epimeren enbart är väsentligen in-
aktiv.
Föremål för den amerikanska patentskriften
4.093.625 är framställning av 6-B-merkaptopenicillansyra
och derivat därav användbara som antibakteriella medel.
Cartwright och medarbetare, Nature 278, 360
(1979) anger att medan 6-a-klorpenicillansyra är en dålig
inhibitor för B-laktamas, är motsvarande sulfon en mått-
ligt god inhibitor¿_gg
40
-3- 451529
Roets och medarbetare, J. Chem. Soc., (Perkin
I) 704 (1976) identifierar bensyl-6ß-klorpenicillanat som
en biprodukt vid reduktionen av bensyl-6-oxopenicillanat
efter saltsyrabehandling av produkten. '
Nyligen har John och medarbetare, J. Chem.
Soc. Chem. Comm., 345 (1979) beskrivit framställning av
bensyl-6ß-brompenicillanat ur bensyl-6,6-dibrompenicilla-
nat med användning av tennhydrid som reduktionsmedel.
De 6-ß-substituerade penicillansyrorna enligt
förevarande uppfinning faller under formeln
kd
'unllnllltfl
ZÄHIUIIIHH:
'f
O
E
GI!
1,,
1,,
/ 'fl
o 'Wcoznl
där Rl är väte eller in vivo lätthydrolyserbara esterbil-
dande rester. Bland de 6-É-jod-substituerade penicillan-
syrorna enligt uppfinningen räknas även farmaceutiskt
godtagbara bassalter därav.
En föredragen grupp av ß-laktamasinhibitorer
är de i vilka R1 är väte. Inom denna grupp föredrages spe-
ciellt de föreningar, i vilka R är klor eller jod.
En grupp av föredragna föreningar är de i vil-
ka Rl är en in vivo lätt hydrolyserbar esterbildande grupp,
vilken består av alkanovloximetyl med 3-6 kolatomer. Spe-
ciellt föredragna inom denna grupp är de föreningar, i
vilka R1 är pivaloyloximetyl.
Förfarandet för framställning av föreningarna
enligt förevarande uppfinning är egenartat i det att det
möjliggör syntes av ett stort antal 6-fiïpenicillansyror
och derivat därav som väsentligen är fria från den mot-
svarande 6-drepimeren, och ger 6-substituerade penicil-
lansyror, som innehåller minst 75% av 5-epimeren. I många
fall är halten av den önskade B-epimeren så hög som_99,5%.
40
'i e*
s
IA/\ CH3 HSnRusRivRis I “ CHa
-----~>
/__" "
451 329
_4-
Enär drepimeren är väsentligen inaktiv som ß-laktamasin-
hibitor, är det för här ifrågavarande användning väsentligt
att produkterna har så hög halt' ß-epimer som möjligt. Pro-
dukter innehållande stora mängder av arepimeren måste an-
vändas i stora doser för att man skall uppnå inhibering av
ß-laktamasenzymen och potentiering av ß-laktamantibiotika.
De stora doserna av dessa material kan leda till toxicitets-
problem hos det behandlade däggdjuret. '
De biologiskt aktiva föreningarna en-
ligt förevarande uppfinning kan framställas enligt ett
förfarande som åskådliggöres i följande reaktionsschema:
CH3
Ü
° 5 "
f, x*
1- å
0,, / N 171,”
'r
CÛ2R1e
II
R15, R17, R13 och R13 är lägre alkyl eller fenyl.
Helt allmänt kan reduktionen genomföras utan
lösningmedel eller också kan det genomföras i ett lös-
ningsmedel, förutsatt att detta är inert gentemot reak-
_tionen och väsentligt solubiliserar reaktionskomponenter-
na utan att i någon större utsträckning reagera med reak-
tionskomponenterna eller -produkten under reaktionsbe-
tingelserna. När man använder ett lösningsmedel föredra-
ges att detta är ett aprotiskt lösningsmedel, icke bland-
bart med vatten och har kok- och fryspunkt som är fören-
liga med reaktionstemperaturerna. Sådana lösningsmedel
eller blandningar därav innefattar aromatiska lösnings-
medel, såsom bensen och toluen.
När ovannämnda reaktion genomföres utan lös-
ningsmedel sammanblandas reaktionskomponenterna omsorgs-
fullt och blandningen upphettas till den föreskrivna
- reaktionstemperaturen.
H
40
-s- 451 329
Molförhållandet mellan det som utgångsmate-
rial använda penicillansyraderivatet och den tennorganis-
ka monohydriden är icke av avgörande betydelse för förfa-
randet enligt uppfinningen. Användning av ett ringa över-
skott av tennhydriden ända upp till 10% över den ekvimo-
lara mängden underlättar fullständig reaktion och ger
inga allvarliga problem vid isoleringen av den önskade
produkten i renad form.
Reaktionstiden beror på koncentrationen,
reaktionstemperaturen och utgångsmaterialens reaktivitet.
När förfarandet enligt uppfinningen genomföres utan lös-
ningsmedel tillämpas en reaktionstemperatur mellan 60 -
_100°C. Under dessa temperaturbetingelser är reaktionen
vanligtvis slutförd på 5 - 8 timmar. När ett lösnings-
medel användes tillämpas en reaktionstemperatur mellan
80 - 100OC, varvid reaktionen erfordrar 4 - 6 timmar för
att slutföras.
Reaktionstiden kan väsentligt minskas och
reaktionstemperaturen väsentligt sänkas om man genomför
förfarandet under UV-bestrålning. Under dessa betingel-
ser initieras reaktionen av en fri radikal, exempelvis
azobisisobutyronitril, och genomföres under kylning, så
att temperaturen hålles mellan ca 15 - 25°C. Reaktions-
tiden är under dessa betingelser ca 15 minuter upp till
flera timmar.
De föredragna reaktionstemperaturerna är de
som möjliggör att reaktionen fortskrider med en för
praktiska ändamål lämplig hastighet utan att utgângsma-
terialen eller produkterna ungergår termisk försämring.
Följaktligen kan man tillämpa temperaturer mellan 0 och
1oo°c.
Ehuru den ordningsföljd, i vilken reaktions-
komponenterna tillsättes, icke är av avgörande betydelse,
föredrages att den tennorganiska monohydriden sättes till
det 6,6-dijodpenicillansyraderivatet. Vid det-
ta föredragna tillvägagångssätt minskas till ett minimum
bis-deholageneringen, när ett 6,6-dijodpenicil1ansyra-
derivat användes.
40
451 529 f '
I ovanstående formler avses med de streckade
linjerna att substituenten ifråga på den bicykliska pe-
nicillansyrakärnan ligger under kärnans plan, vilket be-
tecknas som d-konfigurationen. Heldragna linjer till sub-
stituenter anger att dessa ligger över nämnda plan och
detta betecknas som ß-konfigurationen. De vägiga linjerna
anger de två epimererna eller blandningar därav.
De som reaktionskomponenter vid förfarandet
enligt förevarande uppfinning använda tennorganiska mono-
hydriderna framställes på känt sätt. De som icke är till-
gängliga i handeln kan framställas på sätt som angives
av Hayashi och medarbetare, J. Organometal. Chem., 10,
81 (1967).
När Rl är en esterbildande rest, som i en
förening med formeln II är lätt att in vivo hydrolyse-
ra, är det en grupp som kan tänkas härröra från en al-
kohol med formeln Rl-OH, varigenom gruppen -COOR1 i
en sådan förening med formeln II representerar en ester-
grupp. Dessutom är R1 av sådan natur, att gruppen -COOR1
är lätt att in vivo avspjälka i och för frigöring av den
fria karboxylgruppen-COOH. Detta innebär att R1 är en
grupp av sådan typ, att föreningen med formeln II, där
R1 är väte, lätt bildas när en förening med formeln
II, där R1 är en in vivo lätthydrolyserbar esterbil-
dande rest, exponeras för däggdjursblod är -vävnad.
Grupperna R1 är kända på penicillinområdet. I de fles-
ta fall förbättrar de penicillinföreningens absorptions-
egenskaper. Dessutom bör R1 vara av sådan natur, att
den ger föreningen farmaceutiskt godtagbara egenska-
per och farmaceutiskt godtagbara fragment frigöres, när
den spjälkas in vivo.
Såsom ovan påpekats är grupperna R1 förut
kända och kan lätt identifieras av fackmannen på här ifrå-
gavarande område och närmare bestämt på sätt som angives
i DE-PA 2.517.316. Typiska exempel på R1 är alkanoyloxi-
alkyl. Föredragna grupper representerade av R1 är emeller-
tid alkanoyloximetyl med 3 - 6 kolatomer.
l0
40
_,_ 451 529
Föreningar med formeln II, där R1 är en ester-
bildande rest som är lätthydrolyserbar in vivo, kan genom
förestring framställas direkt ur en förening i vilken Rl
är väte. Vilken specifik metod som väljes beror givetvis
på den esterbildande restens struktur, men ett lämpligt
förfarande kan lätt utväljas av fackmannen. När Rl är vald
ur en grupp bestående av alkanoyloxialkyl kan de framstäl-
las genom alkylering av föreningen där R1 är väte, varvid
alkyleringen åstadkommes med en alkanoyloxíalkylhalogenid.
Med "halogenid" avses klor-, brom- och jodderivat. Reak-
tionen genomföras bekvämt på det sättet att man löser ett
salt av föreningen med formeln II, där Rl är väte, i ett
lämpligt, polärt, organiskt lösningsmedel, exempelvis
N,N-dimetylformamid, varpå man till lösningen sätter
ungefär en molekvivalent av halogeniden, När reaktionen
är väsentligen slutförd isoleras produkten enligt stan-
dardmetoder. Det är ofta tillräckligt att helt enkelt
utspäda reaktionsmediet med vatten i överskott och där-
efter extrahera produkten in i ett med vatten ickebland-
bart organiskt lösningsmedel, varpå produkten utvinnes
genom att lösníngsmedlet indunstas. Vanligen använda
salter av utgångsmaterialet är alakalimetallsalter,
såsom natrium- och kaliumsalt, och tertiära aminsalter,
såsom trietylamin-, N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin-
och N-metylmorfolinsalter. Reaktionen köres vid en tem-
peratur mellan ca 0 - 100°C, vanligtvis vid ca 25°C. Den
för fullständig reaktion erforderliga tiden varierar med
ett flertal faktorer, såsom reaktionskomponenternas kon-
centrationer och reaktivitet. Bland halogenföreningarna
reagerar sålunda jodföreningarna snabbare än bromfören-
ingarna, vilka i sin tur reagerar snabbare än klorför-
eningarna. Det är ibland fördelaktigt att vid användning
av en klorförening tillsätta upp till en molekvivalent
av en alkalimetalljodid. Härigenom påskyndas nämligen
reaktionen. Med hänsyn till ovannämnda faktorer tilläm-
pas vanligtvis reaktionstider mellan ca 1 - 24 timmar.
l0
40
451 329 -a-
Alternativt kan de enligt förevarande uppfin-
ning avsedda föreningarna där Rl är en esterbildande rest,
som in vivo är lätt att hydrolysera, framställas enligt
förevarande uppfinning ur föreningar där R1 innehåller
nämnda esterbildande grupper.
Utgángsmaterialen, där R1 är en esterbildande
rest som in vivo är lätt att hydrolysera och som är vald
ur en grupp bestående av alkanoyloxialkyl, kan framställas
genom alkylering av en förening, där R1 är väte, varvid
nämnda alkylering âstadkommes med en alkanoyloxialkylhalo-
genid. Reaktionen genomföres på det sättet att man löser
ett salt av en förening, i vilken R1 är väte, i ett lämp-
ligt,polärt,organiskt lösningsmedel, exempelvis N,N-di-
metylformamid, och till lösningen sätter ungefär en mol-
ekvivalent av halogeniden. När reaktionen är väsentligen
slutförd isoleras produkten enligt standardteknik. Det
är ofta tillräckligt att helt enkelt utspäda reaktions-
mediet med vatten i överskott och därefter extrahera
produkten in i ett med vatten ickeblandbart organiskt
lösningsmedel. Man utvinner därefter produkten genom att
indunsta lösningen.Vanligtvis användes som salter av ut-
gängsmaterialet alkalimetallsalter, såsom natrium- och
kaliumsalter, och tertiära aminsalter, såsom trietylamin-,
N-etylpiperidin-, N,N-dimetylanilin- och N-metylfmorfolin-
salter. Reaktionen genomföres vid en temperatur mellan
ca 0 - l00°C och vanligtvis vid ca 25°C. Tiden för full-
ständig reaktion varierar som funktion av ett antal fakto-
rer, såsom reaktionskomponenternas koncentration och
reaktivitet. Bland halogeniderna reagerar sålunda jodi-
den snabbare än bromiden, vilken i sin tur reagerar
snabbare än kloriden. Det är i själva verket ibland för-
delaktigt att vid användning av en klorförening till-
sätta upp till en molekvivalent av en alkalimetalljo-
did för att påskynda reaktionen. Under hänsyn till ovan-
stående faktorer tillämpas i allmänhet en reaktionstid
av mellan ca 1 - 24 timmar.
l0
40
._9_ 451329
En alternativ metod för framställning av de
för förevarande förfarande använda utgângsmaterialen,
där Rl är nämnda esterbildande rest, är diazotering av
den lämpliga 6-flßaminopenicillansyraestern och omsätt-
ning av den sä erhållna diazopenicillansyraestern till
den önskade 6,6-disubstituerade penicillansyraestern
på här nedan angivet sätt.
' Föreningar, i vilka Rl ären:h1vivo lätthydro-
lyserbar esterbildande rest, omvandlas, såsom ovan pà-
pekats in vivo till föreningar, i vilka Rl är väte, vil-
ken omvandling åskådliggöres i följande reaktionsschema:
\\\CH 3
P4
'unmmm
in vivo
i
/
IV O
Föreningarnai.vilkaEq_är väte, är sura och
bildar salter med basiska medel. Sådana salter faller
inom uppfinningens ram. De kan framställas enligt stan-
dardteknik, exempelvis genom att man i ett vattenhal-
tigt, ickevattenhaltigt eller partiellt vattenhaltigt
medium allt efter lämplighet bringar de sura och ba-
siska komponenterna i kontakt med varandra, vanligt-
vis i ett molförhâllande av l:l. Salterna utvinnes
-
därefter genom avfiltrering, genom utfällning med ett
ickelösningsmedel och efterföljande filtrering, genom
indunstning av lösningen eller, när lösningen är vatten-
haltig genom lyofilisering. Som basiska medel lämpar sig
såväl organiska som oorganiska baser, exempelvis ammoniak,
organiska aminer, alkalimetallhydroxider, karbonat, bi-
karbonat, hydrider och alkoxider, liksom även alkaliska
jordartsmetallhydroxider, karbonat, hydrider och alkoxider.
40
451 329
_10..
Representativa exempel på sådana baser är primära aminer,
såsom n-propylamin, n~butylamin, anilin, cyklohexylamin,
bensylamin och octylamin; sekundäre aminer, såsom dietyl-
amin, morfolin, pyrrolidin, piperidin; tertiära aminer,
såsom trietylamin, N-etylpiperidin, N-metylmorfolin och
1,5-diazabicyklo(4.3.0)non-5-en; hydroxider, såsom nat-
riumhydroxid, kaliumhydroxid, ammoniumhydroxid och barium-
hydroxid; alkoxider, såsom natriumetoxid och kaliumetoxid;
hydrider, såsom kalciumhydrid och natriumhydrid; karbonat,
såsom kaliumkarbonat och natriumkarbonat; bikarbonat, så-
som natriumbikarbonat och kaliumbikarbonat; och alkali-
metallsalter av långkedjiga fettsyror, såsom natrium-2-
-etylhexanoat.
Föredragna salter av föreningarna
där R1 är väte, är natrium-, kalium-_
och trietylaminsalter.
Såsom ovan påpekats är föreningarnar
där R1 är väte eller en esterbildande
rest som in vivo är lätthydrolyserbar, kraftiga inhibi-
torer av nikrobiella 6-laktamas och de ökar den antibak-
teriella effektiviteten hos ß-laktamantibiotika (peni-
cilliner och cefalosporiner) gentemot många mikroorganis-
mer, i synnerhet de som producerar ett ß-laktamas. Det
sätt på vilket nämnda föreningar med formlerna II och V
ökar effektiviteten hos ett ß-laktamantibiotikum kan på-
visas med försök vid vilka man bestämmer MIC för ett gi-
vet antibiotikum enbart och för en förening.
enbart. Dessa MIC-värden jämföres därefter
med MIC-värden erhållna med en kombination av ifrågava-
rande antibiotikum och föreningen med formeln II eller
V. När den antibakteriella styrkan hos kombinationen är
signifikant större än beräknat på grundval av de enskil-
da komponenternas styrkor anses detta vara en stegring
av aktiviteten..MIC-värdena för kombinationerna mätes
med tillämpning av det förfarande som beskrives av Barry
och Sabath i "Manual of Clinical Microbiology", edited
by Lenette, Spaulding och Truant, 2nd edition, 1974,
American Society for Microbiology.
Föreningarna, i vilka Rl
är väte eller en in vivo lätthydrolyserbar
r,
40
_1l_ 451 329
esterbildande rest, stegrar den antibakteriella effek-
tiviteten hos B-laktamantibiotika in vivo. Detta inne-I
bär att en mindre mängd antibiotikum erfordras för att
skydda möss gentemot en annars letal inympning av vis-
sa B-laktamasproducerande bakterier.
Förmågan hos föreningar, (där Rl
är väte eller en in vivo lätthydroly-
serbar esterbildande rest) att stegra effektiviteten
hos ett B-laktamantibiotikum gentemot ß-laktamasprodu-
cerande bakterier gör att nämnda föreningar är värdeful-
la för samadministration med B-laktamantibiotika vid be-
handling av bakterieinfektioner hos däggdjur, i synner-
het människor. Vid behandlingen av en bakterieinfektion
förening_ blandas med ß-laktam-
antibiotikum, varigenom båda medlen kan administreras
kan nämnda
samtidigt. Alternativt kan föreningen
administreras separat under behandlingen med ett ß-lak-
tamantibiotikum. I vissa fall är det fördelaktigt att
på patienten administrera en förening
före behandlingen med ett B-laktamantibiotikum.
När man använder en förening: åäï
R1 - är väte eller en in vivo lätthydro-
lyserbar estergrupp, för stegring av effektiviteten hos
B-laktamantibiotikum, administreras föreningen företrä-
desvis i form av en beredning med inom här ifrågavarande
område vanligen använda farmaceutiska bärare elle utspäd-
ningsmedel. En farmaceutisk beredning innehållande en
farmaceutiskt godtagbar bärare, ett ß-laktamantibiotikum
och en förening, 'där R1 är
väte eller en lätthydrolyserbar estergrupp, innehåller
normalt mellan ca 5 och ca 80 % vikt av den farmaceutiskt
godtagbara bäraren.
När man använder en förening, där
Rl är väte eller en in vivo lätthydro-
lyserbar estergrupp, i kombination med ett annat ß-lak-
tamantibiotikum, kan nämnda förening administreras oralt
eller parenteralt, dvs intramuskulärt, subkutant eller
intraperitonealt. Ehuru läkaren bestämmer den för använd-
ning lämpliga dosen kan nämnas, att förhållandet mellan
den dagliga dosen av föreningen 0Ch ß-lak-
451
40
329
_ 12 _
tamantibiotikum normalt ligger mellan ca 1:3 och 3:1.
Dessutom användes föreningarna i kombi-
nation med annat B-laktamantibiotikum i dagliga orala
doser av varje komponent som.normalt ligger mellan ca.
till ca 200 mg per kg kroppsvikt och den dagliga
parenterala dosen för varje komponent ligger normalt
mellan ca 10 och ca 400 mg per kg kroppsvikt. Dessa
siffror angives endast som exemplifiering och i vissa-
fall kan det vara nödvändigt att välja doser utanför
dessa gränser.
Typiska ß-laktamantibiotika som kan admi-
nistreras tillsammans med en förening enligt upp-
finningen eller en in vivo lätthydrolyserbar ester
därav är:
6-(2-fenylacetamido)penicillansyra,
6-(2-fenoxiacetamido)penicillansyra,
6-(2-fenylpropionamido)penicillansyra,
6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)penicillan-
syra,
6-(D-2-amino-2E4-hydroxifenyllacetamido)-
penicillansyra,
6-(D-2-amino-2-E1,4-cyk1ohexadienylJacet-
amidopenicillansyra,
6-(1-aminocyklohexankarboxamido)penicillan-
syra,
6-(2-karboxi-2-fenylacetamido)penicillansy-
ra,
6-(2-karboxi-2-E3-tienyllacetamido)penicil-
lansyra,
6-(D-2-E4-etylpiperazin-2,3-dion-1~karbox-
amido]-2-fenylacetamido)penicillansyra,
6-(D-2-E4-hydroxi-1,5-naftyridin-3-karbox-
amido]-2-fenylacetamído)penicillansyra,
6-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)penicillan-
syra,
6-(D-2-sulfoamino-2-fenylacetamido)penicil-
lansyra,
6-(D-2-Eimidazolidin-2-on-1-karboxamido]-
-2-fenylacetamido)penicillansyra,
6-(D-2-E3-metylsulfonylimidazolidin-2-on-
40
4-51 329
_13..
-1-karboxamido]-2-fenylacetamido)penicillansyra,
7 6-(Ehexahydro-1H-azepin-1-yllmetylenamino)-
penicillansyra,
acetoximetyl-6-(2-fenylacetamido)penicilla-
nat,
acetoximetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)-
penicillanat, '
acetoximetyl-6-(D-2-amino~2-E4-hydroxifenyl]-
acetamido)penicillanat, 1
pivaloyloximetyl-6-(2-fenylacetamido)peni-
cillanat,
pivaloyloximetyl-6-(D-2-amino-2-fenylacet-
amido)penicillanat,
pivaloyloximetyl-6-(D-2-amino-2-E4-hydroxi-
fenyllacetamido)penicillanat,
1-(etoxikarbawloxfletyl-6-(2-fenylacetamido)-
penicillanat, '
1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6-(D-2-amino-2~fe-
nylacetamido)penicillanat,
1-(etoxikarbonyloxi)etyl-6-(D-2-amino-2-E4-
-hydroxifenyllacetamido)penicillanat,
3-ftalidyl-6-(2-fenylacetamido)penicillanat,
3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-fenylacetamido)pe-
nicillanat, I
3-ftalidyl-6-(D-2-amino-2-E4-hydroxifenyl]-
acetamido)penicillanat,
6-(2-fenoxikarbonyl-2-fenylacetamido)penicil-
lansyra,
6-(2-tolyloxikarbonyl-2-fenylacetamido)peni-
cillansyra,
6-(2-E5-indanyloxikarbonyl]-2-fenylacetami-
do)penicillansyra,
6-(2-fenoxikarbonyl-2-E3-tienyllacetamido)-
penicillansyra, I
6-(2-tolyloxikarbonyl-2-E3-tienyl)acetami-
do)penicillansyra,
6-(2-ES-indanyloxlkarbonyl]-2-E3-tienylJ-
acetamido)penicillansyra,
6-(22-dimetyl-5-oxo-4-fenyl-1-imidazolidinyl)-
penicillansyra,
40
451 329 -14-
7-(2-E2-tienyllacetamido)cefalosporansyra,
7-(2-E1-tetrazolyl]acetamido-3-(2-E5-metyl-
-1,3,4-tiadiazolylltiometyl)-3-desacetoximetylcefalospo-
ransyra,
7-(D-2-formyloxi-2~fenylacetamido)-3-(5-[1-
-metyltetrazolylltiometyl)-3-desacetoximetylcefalospo~ S
ransyra,
7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)desacetoxi-
cefalosporansyra,
7-a-metoxi-7-(2-E2-tienyllacetamido)-3-kar-
bamoyloximetyl-3-desacetoximetylcefalosporansyra,
7-(2-cyanoacetamido)cefalosporansyra,
7-(D-2-hydroxi-2-fenylacetamido)-3-(5-E1-
-metyltetrazolyl]tiometyl)-3-desacetoximetylcefalospo-
ransyra,
7-(D-2-amino-2-p-hydroxifenylacetamido)des-
acetoxicefalosporansyra,
7-(2-E4-pyridyltiolacetamido)cefalosporan-
syra, _
7~(D-2-amino-2E1,4-cyklohexadienyl]acetami-
do)cefalosporansyra,
7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)cefalosporan-
syra,
7-ED%-)-a%4-etyl-2,3-dioxo-1-piperazinkarb-
oxamido)-a-(4-hydroxifenyl)acetamido]-3-E(1-metyl-1,2-
3,4-tetrazol-5-yl)tiometyl]-3-cefem-4-karboxylsyra,
7-(D-2-amino-2-fenylacetamido)-3-klor-3-ce-
fem-4-karboxylsyra,
7-E2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoximino)acet-
amido)cefalosporansyra, _ I
E6R, 7R-3-karbamoyloximetyl-7(2Z)-2-metoxi-
mino(fur-2-yl)acetamido-cef-3-em-4-karboxilat], 2
7-E2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamidoJ-3-E(E1-
-2-dimetylaminoetyl)-1H-tetrazol-5-ylltio) metyl]cef-3- 4
-em-4-karboxylsyra, och ett farmaceutiskt godtagbart salt
därav.
Det är för fackmannen uppenbart att några av
de ovannämnda B-laktamföreningarna är effektiva vid oral
eller parenteral administration, då däremot andra är ef-
fektiva enbart vid parenteral administration. När en för-
-lS- 451 329
ening,. där 'R1 är väte eller
en in vivo lätthydrolyserbar estergrupp, användes samti-
digt (dvs sammanblandad) med ett B-laktamantibiotikum
som är effektivt endast vid parenteral administration,
erfordras en kombinerad beredning lämplig för parente-
ral administration. När en förening, där R1
är väte 1 eller en estergrupp, användes
samtidigt (blandad) med ett B-laktamantibiotikum, som
är effektivt vid oral eller parenteral administration,
kan man framställa preparat lämpliga för antingen oral
eller parenteral administration. Dessutom är det möj-
ligt administrera preparat av en förening enligt upp-
uppfinningen oralt och samtidigt administrera ett B-
laktamantibiotikum parenteralt. Det är också möjligt att
administrera preparat av en förening enligt uppfin-
ningen parenteralt och samtidigt administrera ett B-
laktamantibiotikum oralt.
I följande exempel belyses uppfinningen.
NMR-mätningar har genomförts vid 60 MHz för lösningar
i deuterokloroform (CDCl3), perdeuterodimetylsulfoxid
(DMSO-de) eller deuteriumoxid (D20) eller såsom annars
angives, och topparnas lägen angives i ppm nedåt från
tetrametylsilan eller natrium-2,2-dimetyl-2-silapentan-
-5-sulfonat. Följande förkortningar användes för topp-
former: s = singlett;d = dublett; t = triplett; q = kvar-
tett; m = multiplett.
Exempel 1
6-B-jodpenicillansyra-pivaloyloximetylester.
6,6-dijodpenicillansyra-pivaloyloximetylester.
En blandning av 5,94 gram natriumnitrit i 260
ml vatten och 2,63 gram 6-ß-aminopenicillansyra-pivaloyl-
oximetylester i 260 ml metylenklorid omrördes under kyl-
ning i ett isbad. Därefter tillsattes 1,2 gram p-toluen-
sulfonsyra i tre portioner under loppet av 30 minuter och
blandningen omrördes i en timme vid rumstemperaturen. Den
organiska fasen avskildes och torkades över natriumsul-
fat. Till den organiska fasen sattes 1,3 gram jod och den
så erhållna lösningen omrördes vid rumstemperaturen i 4
timmar. Därefter tvättades lösningen med en vattenlösning
av natriumtiosulfat, separerades och indunstades i vakuum
40
451 329
_16..
till ringa volym. Indunstningsåterstoden kromatografera-
des på kiseldioxidgel, varvid man som elueringsmedel an-
vände petroleumeter (destillationsintervall 60 - 8000)
med allt högre halt etylacetat. Fraktionerna innehållan-
de produkten kombinerades, torkades över natriumsulfat
och indunstades i vakuum till torrhet, varigenom man er-
höll 1,43 gram produkt med en smältpunkt av 136 - 138°C.
NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption vid 5,79 (bs,
2H), 5,71 (s, 1H), 4,52 (s, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,44 (s,
3H) och 1,21 (s, 9H) ppm.
6-ß-jodpenicillansyra-pivaloyloximetylester.
Till en lösning av 1,29 gram 6,6-dijodpeni-
cillansyra-pivaloyloximetylester i 8 ml bensen under kvä-
veatmosfär sattes 500 mg trifenyltennhydrid och nâgra få
kristaller (ca 10 mg) azobisisobutyronitril. Den så er-
hållna reaktionsblandningen uppvärmdes vid 50°C i en tim-
me. Ytterligare 500 mg hydrid och 10 mg nitril tillsat-
tes och upphettningen fortsattes under omrörning i 3 tim-
mar. Kolonnkromatografering genomfördes på kiseldioxid-
gel. Som elueringsmedel användes petroleumeter (med des-
tlllatlonsintervall eo - ao°c) och en allt högre halt
metylenklorid. Man erhöll 140 mg av den önskade produk-
ten, smältpunkt 73 - 77°C. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisa-
de absorption vid 5,9 (d, AB, J 5,8 Hz), 5,82 (d, AB,
J = 5,8 Hz), 5,66 (d, 1H, AB, J 4,1 Hz), 5,42 (d, 1H,
AB, J = 4,1 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,50 (s,
3H) och 1,24 (s, 9H) ppm.
Exempel 2
6-6-jodpenicillansyra-bensylester.
På sätt som angives i exempel 1 omvandlades
96-B-aminopenicillansyra-bensylester till 6,6-dijodpeni-
cillansyra-bensylester. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade
absorption vid 7,40 (m, SH), 5,77 (s, AH), 5,21 (Sf ZH),
4,59 (s, (H), 1,67 (s, ßH) och 1,37 (s, 3H) ppm.
Med tillämpning av lämplig del av det i exem-
'<1
pel 1 beskrivna förfarandet omvandlades den isolerade 4
6,6-dijodpenicillansyra-bensylestern till 6-ß-jodpeni-
cillansyra-bensylester. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade
absorption vid 7,42 (m, 5H), 5,64 (d, 1H, AB, J = 4,0
Hz), 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,59 (s, 1H), 1,69
(s, 3H) och 1,40 (s, 3H) Ppm.
451 329
_17..
Exempel 3
6-B-jodpenicillansyra.
A. 6,6-dijodpenicillansyra-benshydrylester.
Till en lösning av 5,94 gram natriumnitrit
i 250 ml vatten med 5oC, sattes under omrörning 2,9 gram
6-B-aminopenicillansyra-benshydrylester-tosylat i 250 ml
metylenklorid. I tre portioner tillsattes under loppet
av 30 minuter 1,2 gram p-toluen-sulfonsyra och blandning-
en omrördes i en timme vid rumstemperaturen. Den organis-
ka fasen avskildes, torkades över natriumsulfat och be-
handlades med 1,3 gram jod. Den så erhållna lösningen
omrördes vid rumstemperaturen i 4 timmar och tvättades
därefter med en vattenlösning av natriumtiosulfat, var-
på den koncentrerades till ringa volym. Återstoden kro-
matograferades på kiseldioxidgel, varvid man som elue-
ringsmedel använde petroleumeter med allt högre halt
etylacetat. De fraktioner som innehöll produkten kombi-
nerades och koncentrerades i vakuum, varigenom man er-
höll den önskade produkten.
B. 6-ß-jodpenicillansyra-benshydrylester.
Till en lösning av 1,92 gram 6,6-dijodpeni-
cillansyra-benshydrylester i 8 ml bensen sattes 500 mg
trifenyltennhydrid och 10 mg azobisisobutyronitril. Den
så erhållna reaktionsblandningen omrördes under kväve
vid 50°C i en timme. Ytterligare 500 mg hydrid och 10 mg
nitril tillsattes och upphettningen vid 50°C fortsattes
i 3 timmar. Lösningsmedlet avdrevs i vakuum och återsto-
den kromatograferades över kiseldioxidgel, varvid man
som elueringsmedel använde petroleumeter med allt högre
halt etylacetat. De fraktioner som innehöll produkten
kombinerades och indunstades till torrhet. NMR-spektrum
(CDCl3) uppvisade absorption vid 7,50 (bs, 10H), 6,97
(s, 1H), 5,66 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 5,44 (d, 1H, AB,
J = 4,0 Hz), 4,67 (s, 1H), 1,70 (s, 3H) och 1,40 (s, 3H)
ppm.
451 329 -18-
40
C, 6-B-jodpenicillansyra.
Trifluorättiksyra (0,5 ml) Sattes till 30 m9
6-ß-jodpenicillansyra-benshydrylester i 1 ml metylenklo-
rid och reaktionsblandningen omrördes i 30 minuter vid
rumstemperaturen. Blandningen indunstades till torrhet
och man erhöll 76 mg råprodukt. Reningen åstadkoms genom
kromatografering på kiseldioxidgel.
Exempel 4
6-ß-jodpenicillansyra.
A. 6,6-dijodpenicillansyra-4-metoxibensyl-
ester.
På sätt som angives i exempel 3A framställ-
des rubrikföreningen ur 6-B-aminopenicillansyra-4-metoxi-
bensylester.
B. 6-ß~jodpenicillansyra-4-metoxibensyl-
ester.
På sätt som angives i exempel 3B framställ-
des rubrikföreningen ur 6,6-dijodpenicillansyra-4-metoxi-
bensylester. NMR-spektrum (CDCl3) uppvisade absorption
vid 7,36 (d, 2H, AA', XX', J = 9 Hz), 6,95 (d, 2H, AA',
XX', J = 9,0 Hz), 5,65 (d, 1H, AB, J = 4,2 Hz), 5,42 (d,
1H, AB, J = 4,2 Hz), 4,58 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,71 (s,
3H), 1,70 (s, 3H) och 1,39 (s, 3H) Ppm.
C. 6-B-jodpenicillansyra.
6-B-jodpenicillansyra-4-metoxibensylester
(90 mg) löstes i 2 ml metylenklorid, varpå man till lös-
ningen satte 1 ml trifluorättiksyra och 3 droppar anisol.
Blandningen omrördes vid rumstemperaturen i 5 timmar,
varpå den indunstades till torrhet. Återstoden kromato~
graferades på kiseldioxidgel, varvid man som eluerings-
medel först använde petroleumeter och därefter etylace-
tat. De fraktioner som innehöll produkten kombinerades
och indunstades och man erhöll 40 mg av den önskade pro-
dukten. NMR-spektrum (CDCI3) uppvisade absorptioner un-
gefär vid 9 (bs, 1H), 5,65 (d, 1H, AB, J 4,0 Hz), 5,39
(d, 1H, AB, J = 4,0 Hz), 4,57 (s, 2H), 1,74 (s, 3H) och
l,57 (s, 3H).
fi' -
qi
451 329
._ _
FÖRSÖKSRAPPORT
Aktivitet mot E.coli 198
PDSO hos möss vid oral
Förening administrering av förening
:í- + ampicillin
- E
* E E- CH
nr-.š.___í/sj/ 3 10,17 mg/kg
CH
, .N 19,, 3
o ' 'cozu
.n g
E' E CH
I-F " 3
eng, 8,83 mg/kg
N -4
/l ӈ
0 C023
Ampicillin enbart > 50 mg/kg
Claims (4)
1. 6-ß-jod-substituerade penicillansyror med formeln _13 r_r_ C113 E E OO I -_ :H3 ____N 6% “kv o coznl eller farmaceutiskt godtagbara bassalter därav, vari R1 är väte eller en in vivo lätt hydrolyserbar esterbil- dande grupp.
2. Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av, att R1 är väte.
3, Förening enligt krav l, k ä n n e t e c k n a d av, att R1 är en alkanoyloximetylgrupp med 3-6 kolatomer.
4. Förening enligt krav 3, k ä n n e t e c k n a d av, att R1 är pivaloyloximetyl. q»
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US1780979A | 1979-03-05 | 1979-03-05 | |
US06/096,832 US4397783A (en) | 1979-03-05 | 1979-11-23 | Process for converting 6,6-disubstituted penicillanic acid derivatives to the 6-β-congeners |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SE8001689L SE8001689L (sv) | 1980-09-06 |
SE451329B true SE451329B (sv) | 1987-09-28 |
Family
ID=26690341
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SE8001689A SE451329B (sv) | 1979-03-05 | 1980-03-04 | 6-beta-jod-substituerade penicillansyror |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4397783A (sv) |
KR (1) | KR840000589B1 (sv) |
AR (1) | AR225758A1 (sv) |
AT (1) | AT369744B (sv) |
AU (1) | AU518472B2 (sv) |
CA (1) | CA1154011A (sv) |
CH (1) | CH648850A5 (sv) |
DD (1) | DD149366A5 (sv) |
DE (1) | DE3008316C2 (sv) |
DK (1) | DK157136C (sv) |
ES (1) | ES489186A0 (sv) |
FI (1) | FI71739C (sv) |
FR (1) | FR2450837A1 (sv) |
GB (1) | GB2047684B (sv) |
GR (1) | GR67697B (sv) |
HK (1) | HK66687A (sv) |
IE (1) | IE51931B1 (sv) |
IL (1) | IL59514A (sv) |
IT (1) | IT1130301B (sv) |
KE (1) | KE3456A (sv) |
LU (1) | LU82219A1 (sv) |
MY (1) | MY8500320A (sv) |
NL (1) | NL8001286A (sv) |
NO (1) | NO800617L (sv) |
OA (1) | OA06496A (sv) |
PH (2) | PH18550A (sv) |
PT (1) | PT70898A (sv) |
SE (1) | SE451329B (sv) |
SG (1) | SG56484G (sv) |
Families Citing this family (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4518530A (en) * | 1979-03-05 | 1985-05-21 | Pfizer Inc. | 6-β-Substituted penicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
IE49768B1 (en) | 1979-05-21 | 1985-12-11 | Leo Pharm Prod Ltd | 6beta-halopenicillanic acid derivatives |
US4511512A (en) * | 1980-05-01 | 1985-04-16 | Leo Pharmaceutical Products Ltd. A/S (Lovens Kemiske Produktionsaktiensel skab) | Substantially pure dicyclohexyl ammonium 6-β-bromo-penicillanate |
IE51846B1 (en) * | 1980-11-17 | 1987-04-15 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical preparation for veterinary use and an appliance containing it |
EP0139047A1 (en) * | 1983-10-18 | 1985-05-02 | Gist-Brocades N.V. | Process for the preparation of 6,6-dibromopenicillanic acid 1,1-dioxide |
GB8522156D0 (en) * | 1985-09-06 | 1985-10-09 | Leo Pharm Prod Ltd | Producing chemical compounds |
DE3780112T2 (de) * | 1986-04-10 | 1992-12-24 | Leo Pharm Prod Ltd | Verfahren zur herstellung von penicillansaeure-derivaten. |
PA8579701A1 (es) * | 2002-08-23 | 2005-05-24 | Pfizer Prod Inc | Profarmaco inhibidor de beta-lactamasa |
EP1636240A1 (en) * | 2003-06-05 | 2006-03-22 | Pfizer Products Inc. | Beta-lactamase inhibitor prodrug |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5749555B2 (sv) * | 1973-04-04 | 1982-10-22 | ||
US4093625A (en) * | 1976-08-09 | 1978-06-06 | Massachusetts Institute Of Technology | 6-Sulfur analogs of penicillins and cephalosporins |
US4180506A (en) * | 1978-01-18 | 1979-12-25 | Rex Pratt | 6β-Bromo penicillanic acid |
US4203992A (en) * | 1978-12-11 | 1980-05-20 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | β-Bromopenicillanic acid sulfone |
CA1158639A (en) * | 1978-12-11 | 1983-12-13 | Eric M. Gordon | 6-bromopenicillanic acid sulfone |
IL59081A0 (en) * | 1979-01-10 | 1980-05-30 | Schering Corp | 2-penem compounds and a method for preparing them |
EP0013617B1 (en) * | 1979-01-10 | 1984-07-04 | Beecham Group Plc | Penicillin derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing certain of these compounds |
-
1979
- 1979-11-23 US US06/096,832 patent/US4397783A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-03-03 LU LU82219A patent/LU82219A1/fr unknown
- 1980-03-03 PH PH23716A patent/PH18550A/en unknown
- 1980-03-03 IL IL59514A patent/IL59514A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-03-03 GB GB8007142A patent/GB2047684B/en not_active Expired
- 1980-03-03 GR GR61335A patent/GR67697B/el unknown
- 1980-03-04 DK DK092880A patent/DK157136C/da not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 AU AU56105/80A patent/AU518472B2/en not_active Ceased
- 1980-03-04 AT AT0118980A patent/AT369744B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 SE SE8001689A patent/SE451329B/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 DD DD80219434A patent/DD149366A5/de unknown
- 1980-03-04 ES ES489186A patent/ES489186A0/es active Granted
- 1980-03-04 KR KR1019800000921A patent/KR840000589B1/ko active
- 1980-03-04 NO NO800617A patent/NO800617L/no unknown
- 1980-03-04 IE IE428/80A patent/IE51931B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 FR FR8004765A patent/FR2450837A1/fr active Granted
- 1980-03-04 CH CH1715/80A patent/CH648850A5/de not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 NL NL8001286A patent/NL8001286A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-03-04 CA CA000346906A patent/CA1154011A/en not_active Expired
- 1980-03-04 AR AR225758A patent/AR225758A1/es active
- 1980-03-04 FI FI800662A patent/FI71739C/sv not_active IP Right Cessation
- 1980-03-04 PT PT70898A patent/PT70898A/pt unknown
- 1980-03-04 DE DE3008316A patent/DE3008316C2/de not_active Expired
- 1980-03-05 IT IT20368/80A patent/IT1130301B/it active
- 1980-03-27 OA OA57065A patent/OA06496A/xx unknown
- 1980-09-12 PH PH24569A patent/PH17879A/en unknown
-
1984
- 1984-08-13 SG SG564/84A patent/SG56484G/en unknown
- 1984-09-24 KE KE3456A patent/KE3456A/xx unknown
-
1985
- 1985-12-30 MY MY320/85A patent/MY8500320A/xx unknown
-
1987
- 1987-09-17 HK HK666/87A patent/HK66687A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4287181A (en) | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors | |
US4150156A (en) | 7-(Substituted methyl)-3-(substituted thio)-cephalosporins, derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
SE451329B (sv) | 6-beta-jod-substituerade penicillansyror | |
NO744621L (sv) | ||
CA1109859A (en) | Thiooxime cephalosporin and penicillin derivatives | |
US4244965A (en) | Azetidinoyl ethers | |
SE444683B (sv) | Syn-isomerer av 3-substituerade 7-amino-tiazolyl-acetamido-cefalosporansyraforeningar och farmaceutiska kompositioner till anvendning mot gram-positiva och gram-negativa bakterier | |
US4241050A (en) | Penam 1,1-dioxides as beta-lactamase inhibitors | |
EP0201206B1 (en) | Penem derivatives | |
US4492692A (en) | Cephalosporin derivatives | |
US4496560A (en) | Cephalosporin derivatives, and pharmaceutical compositions containing them | |
US5089489A (en) | 6-substituted penem esters as anti-inflammatory and anti-degenerative agents | |
US4215128A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
EP0001715A2 (en) | Azetidinone antibiotics and their pharmaceutical formulations and use | |
CS248749B2 (en) | Production method of the 6-(subst.)hydroxymethylpenicilan acids | |
US3941779A (en) | Method for producing 2-(substituted thio)-3-cephem derivatives | |
US4735938A (en) | 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics | |
NO833415L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 6-aminoalkylpenicillansyre-1,1-dioksyder | |
US4661480A (en) | Formamido oxacephems | |
US4206211A (en) | Cephalosporins | |
EP0199490B1 (en) | Penem derivatives | |
US4517126A (en) | Penicillanic acid derivative | |
KR840000795B1 (ko) | 6β-하이드록시알킬 페니실란산 에스테르의 제조방법 | |
US4372946A (en) | Clavulanic acid derivatives their preparation and use | |
FR2529556A1 (fr) | Nouvelles cephalosporines a activite antibiotique, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
NAL | Patent in force |
Ref document number: 8001689-2 Format of ref document f/p: F |
|
NUG | Patent has lapsed |
Ref document number: 8001689-2 Format of ref document f/p: F |