NL8001286A

NL8001286A - 6-beta-gesubstitueerde penicillaanzuren en derivaten daarvan.

Info

Publication number: NL8001286A
Application number: NL8001286A
Authority: NL
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-03-05
Filing date: 1980-03-04
Publication date: 1980-09-09
Also published as: SG56484G; IL59514A; IT1130301B; PH17879A; IT8020368A0; HK66687A; KR840000589B1; ES8103095A1; AR225758A1; FI800662A; CH648850A5; DD149366A5; DK92880A; DE3008316A1; FI71739C; GR67697B; IE800428L; ES489186A0; FI71739B; ATA118980A

Description

t*

A

/ 6-β-Gesubstitueerde penicillaanzuren en derivaten daarvan.

De uitvinding heeft betrekking op 6-β-gesubstitueerde penicillaanzuren en derivaten daarvan die bruikbaar zijn als 8-lactamase belemmerende middelen.

Een van de bekendste en wijd verbreid gebruikte 5 klasse van antibacteriële middelen zijn de zogenaamde 8-lactam antibiotica. Deze verbindingen worden gekenmerkt, doordat ze een kern hebben die bestaat uit een 2-azetidinon (β-lactam) ring die gecondenseerd is met ofwel een thiazolidine of een dihydro-1,3-thiazine ring. Wanneer de kern een thiazolidinering bevat, worden de verbindingen 10 gewoonlijk generiek aangeduid is penicillinen, terwijl, wanneer de kern een dihydrothiazinering bevat, de verbindingen worden aangeduid als cefalosporinen. Karakteristieke voorbeelden van penicillinen die gewoonlijk gebruikt worden in de klinische praktijk zijn benzyl-penicilline (penicilline G), fenoxymethylpenicilline (penicilline V), 15 ampicilline en carbenicilline; karakteristieke voorbeelden van gebruikelijke cefalosporinen zijn cefalothine, cefalexine en cefazoli-ne.

Ondanks het wijd verspreide gebruik en de ruime aanvaarding van de 8-lactam antibiotica als waardevolle cheraothera-20 peutische middelen hebben ze echter het belangrijke nadeel, dat bepaalde leden niet werkzaam zijn tegen bepaalde micro-organismen. Aangenomen wordt dat in vele gevallen deze weerstand van een bepaald micro-organlsme voor een bepaald 8-lactam antibioticum wordt veroorzaakt doordat het micro-organisme een β-lactamase vormt. Deze laatste 25 stoffen zijn enzymen die de 8-lactamring van penicillinen en cefalosporinen openen waardoor produkten worden verkregen die antibacteriële werking ontberen. Bepaalde stoffen hebben echter het vermogen om 8-lactamasen te belemmeren en wanneer een 8-lactamase belemmeraar gebruikt wordt in combinatie met een penicilline of cefalosporine 800 12 8« * s 2 kan dit de antibacteriële doelmatigheid van het penicilline of cefa-losporine tegen bepaalde micro-organismen kan verhogen of versterken. Aangenomen wordt dat er een versterking van bacteriële doelmatigheid is, wanneer de antibacteriële werking van een combinatie van een 5 β-lactamase belemmerende stof en een β-lactam antibioticum aanzienlijk groter is dan de som van de antibacteriële werkingen van de afzonderlijke bestanddelen.

De uitvinding heeft betrekking op een reeks 6-β-gesubstitueerde penicillaanzuren en gemakkelijk hydrolyseerbare in 10 vivo esters daarvan, die krachtige belemmeraars zijn van bacteriële g-lactamasen en de doelmatigheid van β-lactam antibiotica bevorderen. De uitvinding heeft verder betrekking op 6-g-gesubstitueerde penicil-laanzure esters waarin het estergedeelte een penicilline carboxy beschermende groep is, waarbij deze esters bruikbare chemische 15 tussenprodukten zijn voor de overeenkomstige zuren.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor de bereiding van de 6-8-gesubstitueerde penicillaanzuren, hun gemakkelijk hydrolyseerbare in vivo esters en esters daarvan waarin het estergedeelte penicilline carboxy beschermende groep is.

20 Farmaceutische preparaten die de bovengenoemde 6-8-gesubstitueerde penicillaanzuren en hydrolyseerbare esters met bepaalde β-lactam antibiotica bevatten, alsmede een werkwijze voor het verhogen van de doelmatigheid van bepaalde β-lactam antibiotica in combinatie met de bovengenoemde 6-g-gesubstitueerde penicillaan-25 zuren en hydrolyseerbare esters vormen ook een deel van de uitvinding.

6-β-Gesubstitueerde penicillaanzuren en bepaalde esters zijn bereid via 6-diazopenicillaanzuur (Helv. Chira. Acta, 50, 1327 (1967), maar de oriëntatie van de substituent is in de ct-posi-30 tie. 6-a-Hydroxypenicillaanzuur wordt ook bereid uit 6-diazopenicillaanzuur en esters daarvan (J. Org. Chem., 39, 1444 (1974)).

6-a-Benzyloxypenicillaanzure methylester wordt vermeld door Manhas c.s., J. Heterocycl, Chem., 15, 601 (1978).

Bepaalde 6,6-dihalogeen- en 6-halogeenpenicillaan-35 zuren worden vermeld door Harrison c.s., J. Chem. Soc., 1772 (1977).

800 1 2 86

V

3 if * t-

In elk van de gevallen van een mono-gesubstitueerd penicillaanzuur wordt het 6-a-epimeer beschreven.

Van recentere datum beschrijft Loosemore c.s., j. Org. Chem., A3, 3611 (1978) dat behandeling van een 6-a-broom-5 penicillaanzuur met base epimeervorming veroorzaakte van een deel van de verbinding waardoor een mengsel werd verkregen van 6-a- en 6_g_broompenicillaanzuur, dat omstreeks 12 % van het B-epimeer bevatte. Een dergelijk mengsel werd verkregen door een hydrogenering van 6,6-dibroompenicillaanzuur, waarin het B-epimeer omstreeks 30 % 10 van het totaal uitmaakte. Ook werd aangetoond door Pratt, c.s.,

Proc. Natl. Acad. Sci., 75_, 4145 (1978), dat de B-lactamase belemmerende kenmerken van een mengsel van 6-a- en 6-β-broompenicillaan-zuur een verband vertoonde met de hoeveelheid 6-B-broompenicillaan-zuur in dat mengsel. De bevindingen van Pratt c.s. worden beves-15 tied door Knott-Hunziker, c.s., Biochem. J., 177, 365 (1977) door aan te tonen, dat een mengsel van 5 % 6-6-broompenicillaanzuur en 95 % 6-a-broompenicillaanzuur B-lactamase belemmert, terwijl het α-epimeer alleen nagenoeg onwerkzaam is.

Amerikaans octrooischrift 4.093.625 beschrijft 20 de bereiding van 6-B-mercaptopenicillaanzuur en derivaten daarvan als antibacteriële middelen.

Cartwright c.s,, Nature, 278, 360 (1979) vermeldt, dat ofschoon 6a-chloorpenicillaanzuur een slechte belemmeraar voor B-lactama is, het overeenkomstige sulfon een matig goede belemmeraar 25 is.

Poets c.s., J. Chem. Soc., (Perkin I) 704 (1976) identificeert benzyl 6B-chloorpenicillanaat als een nevenprodukt bij de reductie van benzyl 6-oxopenicillanaat na behandeling met zoutzuur van het produkt.

30 Kortelings vermeldde John c.s., J. Chem. Soc.

Chem. Comm., 345 (1979) de bereiding van benzyl 66-broompenicilla-naat uit benzyl 6,6-dibroompenicillanaat met behulp van een tinhy-dride reductie.

De 6-8-gesubstitueerde penicillaanzuren volgens 35 de uitvinding voldoen aan formule 1, of een farmaceutisch aanvaard- 800 1 2 86 * ** 4 baar basisch zout daarvan, waarin R fluor, chloor, jood, fluormethyl, chloormethyl, broonnnethyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of alkyl-thio met 1-4 koolstofatomen is, n een geheel getal is van 0-2 en Rj waterstof, een ester-vormenderest, die gemakkelijk hydrolyseerbaar 5 is in vivo of een penicillinecarboxy beschermingsgroep is, vooropgesteld, dat wanneer R de alkylthiogroep, chloor of jood is, n gelijk is aan 0 of 1.

Een voorkeursgroep van β-lactamase belemmeraars zijn de verbindingen met formule 1 waarin n gelijk is aan 0 en Rj 10 waterstof is. Binnen deze groep wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin R chloor of jood is.

Een tweede groep voorkeursverbindingen zijn de verbindingen waarin n gelijk is aan 1 en Rj waterstof is. In het bijzonder wordt in deze groep de voorkeur gegeven aan verbindingen 15 waarin R chloor of jood is.

Een derde groep verbindingen waaraan de voorkeur wordt gegeven zijn de verbindingen waarin n gelijk is aan 0 en R^ een penicillinecarboxy beschermende groep is, waarbij deze groep bestaat uit 20 a) -PR2R.j, waarin R2 en Rg ieder een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep zijn, b) 3,5-ditert.butyl-4-hydroxy benzyl, c) -CH2-Y, waarin Y een groep -C(0)R4 is, waarin 25 R^ een fenylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, cyaan of carbalkoxygroep met 2-4 koolstofatomen is, d) -NeCHR,., waarin Rg een fenylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, e) -CH(COCHg)c°2Rg· waarin Rg een alkylgroep met 30 1-4 koolstofatomen is, f) -CR^RgRg, waarin R^ en Rg ieder waterstof, een fenyl of methylgroep zijn en Rg een fenyl, 4-methoxvfenyl of methyl-groep is, vooropgesteld dat wanneer R? en Rg ieder een methylgroep zijn, Rg een methylgroep is, en wanneer R^ en Rg ieder waterstof 35 zijn en Rg een fenylgroep is, R fluor, jood, fluormethyl, chloor- 80 0 1 2 86 i- * t 5 methyl, broommethyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of alkylthio met 1-4 koolstofatomen is, g) -Si(CH3)3 en -Si{CH3)2tert.C4H9; h) “SnRi5Ri7Ri8^ waarin Rlg en R17 en R18 ieder 5 een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of benzylgroep zijn. Binnen deze groeo wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin R^ een tri-n-butyltingroep is en R chloor is, waarin Rj een trimethylsilylgroep is en R chloor is en waarin Rj 4-methoxybenzyl is en R jood is.

10 Een vierde groep voorkeursverbindingen zijn de verbindingen waarin R^ een ester vormend residu is dat gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, waarbij deze groep bestaat uit een alka-noyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkanoyloxy)ethyl-groep met 4-7 koolstofatomen, een i-methyl-1-(alkanoyloxy)ethylgroep 15 met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroep, een crotonolacton-4-ylgroep of een Y~butyrolacton-4-ylgroep. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven 20 binnen deze groep aan de verbindingen waarin R chloor is, R^ een pivaloyloxymethylgroep is en n gelijk is aan 0 en waarin Rj een pivaloyloxymethylgroep is, R jood is en n gelijk is aan 0.

De uitvinding heeft ook betrekking op een farmaceutisch preparaat dat bruikbaar is voor de behandeling van bacterië-25 le infecties bij zoogdieren, en dat bestaat uit een farmaceutisch aanvaardbare drager, een β-lactam antibioticum en een verbinding met formule la of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R fluor, chloor, jood, een fluormethyl, chloormethyl, broommethyl, alkoxy met 1-4 koolstofatomen of alkylthio met 1-4 koolstof-30 atomen groep is, n een geheel getal is van 0-2 en R^3 waterstof of een ester vormend residu is dat gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, vooropgesteld, dat wanneer R een alkylthiogroep is, n gelijk is aan 0 of 1.

Binnen deze groep van verbinding wordt de voor-35 keur gegeven aan de verbindingen waarin R^ waterstof of een ester 800 1 2 86 * 6 * 1 vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, en bestaat uit een alkanoyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkanoyloxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-5 oxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkoxycarbonyloxy)-ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy ) ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroep, een crotonolacton-4-ylgroep of een y-butyrolacton-4-ylgroep, en n gelijk is aan 0, en de β-lactam antibiotica bestaan uit penicillinen of 10 cefalosporinen. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan verbindingen waarin R chloor of jood is en R^ waterstof is en waarin R jood of chloor is en Rj3 een pivaloyloxymethylgroep is.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor het verhogen van de doelmatigheid van een β-lactam anti-15 bioticum in een zoogdier, waarbij aan de patiënt gelijktijdig een de doelmatigheid van een β-lactam antibiotcium verhogende hoeveelheid van een verbinding met formule la of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan wordt toegediend, waarin R, nens^ de bovenstaande betekenis hebben. De voorkeur wordt gegeven aan ver-20 bindingen waarin n gelijk is aan 0 en waterstof of een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, zoals hierboven gedefinieerd en de β-lactam antibiotica bestaan uit penicillinen of cefalosporinen. In het bijzonder wordt voor deze methode de voorkeur gegeven aan verbindingen waarin waterstof is en R 25 chloor of jood is en RJ3 een pivaloyloxymethylgroep en R jood of chloor is.

Ook behorend tot de uitvinding verbindingen met formule 2, die nagenoeg vrij zijn van het 6-a-broomepimeer, of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R.. water- 14 30 stof, een ester vormende rest, die gemakkelijk hydrolyseerdbaar is in vivo, of een penicilline carboxy beschermende groep is. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan het kristallijne vrije zuur, waarin R^ waterstof is en het kristallijne natriumzout daarvan.

Een voorkeursgroep van verbindingen zijn de 35 verbindingen waarin een penicilline carboxy beschermende groep 80 0 1 2 86

t J

7 isdLe bestaat uit: a) -pr2R3, waarin R2 en R3 ieder een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep zijn, 5 b} 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzyl, c) -CHj-Y, waarin Y een groep -C(0)r4 is, waarin R^ een fenylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een cyaangroep of een carbalkoxygroep met 2-4 koolstofatomen is, d) -N=CHR,_, waarin Rg een fenylgroep of een alkyl-10 groep met 1-3 koolstofatomen is, e) -CH(C0CH3)C02Rg, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, f) -CR^RgRg, waarin R? en Rg ieder waterstof, een fenylgroep of een methylgroep zijn en Rg een fenylgroep, een 4- 15 methoxyfenylgroep of een methylgroep is, vooropgesteld, dat wanneer R7 en Rg beide een methylgroep zijn, Rg ook een methylgroep is, g) -Si(CHg)3 en -Si(CE3>2tert.C4Hg, h) -SnRjgRj^Rjg, waarin Rlg en RJ7 en Rjg ieder een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of een benzyl- 20 groep zijn. Binnen deze groep wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin R^4 een tri-n-butyltingroep is en waarin RJ4 een trimethylsilylgroep is.

Een tweede groen voorkeursverbindingen zijn de verbindingen waarin R^4 een ester vormende rest is die gemakkelijk 25 hydrolyseerbaar is in vivo, waarbij deze groep bestaat uit een alkanoyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatSien, een l-(alkanoyloxy)-ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkanoyloxy)-ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyloxyaethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een l-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 4-7 30 koolstofatomen, een l-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroep, een crotonolacton-4-ylgroep of een y-butvrolacton-4-ylgroep. Binnen deze groep wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de verbinding waarin Rj4 een pivaloyloxy-methylgroep is. Ook heeft de uitvinding betrekking op een farmaceu-35 tisch preparaat voor het behandelen van bacteriële infecties bij

ö η Λ i 0 ÖA

‘ 8 I ί zoogdieren, dat bestaat uit een farmaceutisch aanvaardbare drager, een β-lactam antibioticum en een verbinding met formule 2a, die nagenoeg vrij is van een 6-a-broomepimeer, of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin waterstof of een ester 5 vormende rest is, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, en n een geheel getal is van 0-2.

Binnen deze groep verbindingen wordt de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin R13 waterstof of een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, en bestaat 10 uit een alkanoyoxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een l-(alkanoyl-oxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 5-8 15 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroep, een crotonolacton-4-ylgroep of een Y-butyrolacton-4-ylgroep, en n gelijk is aan 0, en de β-lactam antibiotica bestaan uit een penicilline of cefalosporine. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven aan de verbindingen waarin RJ3 waterstof is en n gelijk is aan 0 en het natriumzout daarvan.

20 De uitvinding heeft ook betrekking op een werk wijze voor het verhogen van de doelmatigheid van een β-lactam antibioticum in een zoogdier, door gelijktijdige toediening aan de patiënt van een β-lactam antibioticum verbinding met formule 2a, die nagenoeg vrij is van het 6-a-broomepimeer, of een farmaceutisch 25 aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin n en R^3 de bovenstaande betekenis hebben. De voorkeur wordt gegeven aan de verbindingen waarin n gelijk is aan 0 en waterstof of een ester vormende rest is, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, zoals hierboven gedefinieerd, en de genoemde β-lactam antibiotica bestaan uit een 30 penicilline of cefalosporine. In het bijzonder wordt de voorkeur gegeven voor deze werkwijze aan verbindingen waarin R^3 waterstof is, en waarin R13 een pivaloyloxymethylgroep is.

De uitvinding heeft ook betrekking op een werkwijze voor de bereiding van een verbinding met formule 3, waarin R15 35 fluor, chloor, broom, jood, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen 80 0 1 2 86 λ f < 9 of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen is, n gelijk is aan 0-2 en Rj.j waterstof of een ester vormende rest is die gemakkelijk hydro-lyseerbaar is in vivo, doordat men een verbinding met formule 4 waarin X chloor, broom of jood is en R^g een ester vormende rest is 5 die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, of een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep, laat reageren met een organisch tinmonohydride bij een temperatuur van 0-110° C, gevolgd door verwijdering van de groep Rjg, wanneer deze een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is, vooropgesteld, dat wanneer 10 Rjg een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is, n gelijk is aan 0 of 1.

Een voorkeurskenmerk van deze werkwijze is het gebruik van een organisch tinmonohydride met de formule HSnRjgR^R^g, waarin R^g, R^? en R^g ieder een alkylgroep met 1-5 15 koolstofatomen, een fenylgroep of een benzylgroep zijn.

Een verder voorkeurskenmerk van deze werkwijze is het gebruik van verbindingen waarin R^g een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is, die bestaat uit a) -PR2R3» waarin Rj en Rg ieder een alkylgroep 20 met 2-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep zijn, b) 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzyl, c) -Cï^-Y, waarin Y een groep -C(0)R^ is, waarin R4 een fenylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een 25 cyaangroep of een carbalkoxvgroep met 2-4 koolstofatomen is, d) -N=CHRj., waarin R,. een fenylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, e) -CH(GOCHg)C°2R6, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, 30 f) -CR^RgRg, waarin R7 en Rg ieder waterstof, een fenylgroep, of een methylgroep zijn en Rg een fenylgroep, 4-methoxy-fenylgroep of methylgroep is, vooropgesteld, dat wanneer R7 en Rg ieder een methylgroep zijn, dan ook Rg een methylgroep is, g) -Si(CH3)3 en -Si (CH^tert.t^Hg, 35 h) -SnRlgR17Rig, waarin R16' Rj7 en Rjg ieder een 800 1 2 86 » » 10 alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of benzylgroep zijn.

In het bijzonder wordt bij de werkwijze de voorkeur gegeven aan R^g als een gebruikelijke penicilline carboxy be-5 schermende groep “SnRigRi7Rig^ waaria R^g, RJ7 en Rjg ieder een n-butylgroep zijn, en X beide broom zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride, en deze beschermende groep wordt verwijderd door waterige hydrolyse. Ook wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de werkwijze 10 waarin R^g een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep -SnRjgR17Rig is, waarin Rjg, RJ7 en Rlg ieder een n-butylgroep zijn, Rjg chloor is, X jood is, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhvdride en deze beschermende groep wordt verwijderd door waterige hydrolyse. In het bijzonder 15 wordt de voorkeur gegeven aan de werkwijze waarin R^g een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep -Si(CHg)g is, RJ5 en X beide broom zijn of waarin R15 chloor en X jood is, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride waarbij de beschermende groep wordt verwijderd door waterige 20 hydrolyse. Ook wordt in het bijzonder de voorkeur gegeven aan de werkwijze waarin Rjg een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep -CR7RgRg is, waarin R7 en Rg beide waterstof zijn en Rg een 4-methoxyfenvlgroep is, R g en X beide jood zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltin-25 hydride, en deze beschermende groep verwijderd wordt door hydrolyse.

Een aanvullend voorkeurskenmerk van deze werkwijze is het gebruik van verbindingen waarin Rjg een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar in vivo is, en bestaat uit een alkanoyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkanoyl-30 oxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1-(alkanoyloxy)-ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een l-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroeo, een crotonolacton-4-ylgroep of 35 een y-butyrolacton-4-ylgroep. In het bijzonder wordt de voorkeur 80 0 1 2 86 ( tf 11 gegeven aan de werkwijze waarin R^g een pivaloyloxymethylgroep is,

Rjg en X beide broom zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tin-monohydride bestaat uit trifenyltinhydride, de werkwijze waarin Rjg een pivaloyloxymethylgroep, R^ chloor is en X jood is, n gelijk 5 is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyl-tinhydride, en de werkwijze waarbij Rjg een pivaloyloxymethylgroep is, Rjg en X beide jood zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.

De werkwijze volgens de uitvinding is uitzonder-10 lijk doordat deze de synthese mogelijk maakt van een grote verscheidenheid 6-0-penicillaanzuren en derivaten daarvan die nagenoeg vrij zijn van het overeenkomstige 6-a-epimeer, en levert 6-gesubstitueerde penicillaanzuren, die voor tenminste 75 % uit het B-epimeer bestaan.

In vele gevallen is het gehalte aan het gewenste β-epimeer zelfs 15 99,5 %. Omdat het α-epimeer in wezen inactief is als een β-lactamase belemmeraar, is het van wezenlijk belang voor de bruikbaarheid, dat de produkten een zo hoog mogelijk gehalte aan β-epimeer bevatten. Produkten die grote hoeveelheden van het α-epimeer bevatten moeten in grotere doses worden gebruikt om belemmering van de β-lactamase 20 enzymen te verkrijgen en versterking van de β-lactam antibiotica.

De grotere doses van deze materialen kan leiden tot toxiciteitspro-blemen voor het als gastheer optredende zoogdier.

De meeste biologisch actieve verbindingen volgens de uitvinding worden bereid met de werkwijze volgens de uitvinding 25 die wordt weergegeven in schema A, en waarin X, R^g, n» R^g, R^g, R, R _ en R,, de bovengenoemde betekenis hebben.

17 18 13

In het algemeen kan de reductie onvermengd worden uitgevoerd, zonder het gebruik van een oplosmiddel, of hij kan worden uitgevoerd in een oplosmiddel, vooropgesteld dat het oplosmiddel 30 een onder de reactie-omstandigheden inert oplosmiddel is, dat de reactiedeelnemer in aanzienlijke mate oplost zonder in enige belangrijke mate te reageren met de reactiedeelnemers of het produkt onder de reactie-omstandigheden. Wanneer een oplosmiddel wordt gebruikt, verdient het de voorkeur, dat het oplosmiddel een aprotisch oplos-35 middel is, onmengbaar met water en met een kookpunt en vriespunt dat

Ann 19 86 * Λ 12 verenigbaar is net de reactietemperaturen. Dergelijke oplosmiddelen of mengsels daarvan zijn bijvoorbeeld aromatische oplosmiddelen zoals benzeen of tolueen.

Wanneer de bovengenoemde reactie wordt uitgevoerd 5 zonder een oplosmiddel worden de reactiedeelnemers grondig vermengd en verwarmd op de voorgeschreven reactietemperatuur.

De mol.verhouding van het uitgangs penicillaanzuur derivaat en het organische tin-monohydride is niet kritisch voor de werkwijze volgens de uitvinding. Het gebruik van een geringe over-10 maat van het tinhydride tot zelfs 10 % boven een equimolaire hoeveelheid, bevordert de voltooiing van de reactie en veroorzaakt geen ernstig probleem bij het isoleren van het gewenste produkt in gezuiverde vorm.

De reactieduur is vanzelfsprekend afhankelijk van 15 de concentratie, reactietemperatuur en reactiviteit yan de uitgangsmaterialen. Wanneer de werkwijze volgens de uitvinding wordt uitgevoerd zonder oplosmiddel wordt een reactietemperatuur van 60-100° C gebruikt. Bij deze temperatuuromstandigheden is de reactie gewoonlijk in 5-8 uur voltooid. Wanneer een oplosmiddel gebruikt wordt, 20 wordt een reactietemperatuur van 80-100° C gebruikt, en heeft de reactie 4-6 uur nodig tot de voltooiing.

De reactieduur en de reactietemperatuur kunnen aanzienlijk worden beperkt door de werkwijze uit te voeren onder ultraviolette bestraling. Onder deze omstandigheden wordt de reactie 25 gestart met een vrije radikaal starter, zoals azobisisobutyronitrile en onder koelen uitgevoerd, zodat de temperatuur op 15-25° C wordt gehouden. De reactieduur bedraagt onder deze omstandigheden 15 min. tot verscheidene uren.

De voorkeursreactietemperaturen zijn de tempera-30 turen waarbij de reactie verloopt met een praktisch aanvaardbare snelheid zonder te leiden tot thermische afbraak van de uitgangs-reagentia of produkten van de werkwijze. Derhalve zijn temperaturen van 0-100° C bruikbaar. Ofschoon de volgorde van toevoegen van de rpartiniet kritisch is, verdient het de voorkeur, dat 35 het organische tinmonohydride wordt toegevoegd aan het 6,6-digesub- 80 0 1 2 86 13 I * stitueerde penicillaanzuur derivaat. Op deze voorkeurswijze wordt de dubbele dehalogenering, wanneer een 6,6-dihalogeenpenicillaanzuur derivaat wordt gebruikt, tot een minimum beperkt.

Bij de verbindingen met de bovengenoemde formules, 5 geeft de gebroken lijn bevestiging van een substituent aan de dicy-clische penicillaanzuurkern aan, dat de substituent beneden het vlak van de kern ligt en deze wordt geacht in de α-configuratie te zijn. Getrokken lijn bevestiging van een substituent aan de kern geeft aan dat de substituent boven het vlak gelegen is en wordt 10 aangeduid als de S-configuratie. De golflijn geeft de twee epimeren of mengsels daarvan aan.

De organische tinmonohydriden die gebruikt worden als reactiedeelnemers bij de werkwijze volgens de uitvinding worden bereid volgens de vakman bekende methoden. De verbindingen die niet 15 in de handel verkrijgbaar zijn kunnen worden bereid volgens de methode zoals beschreven door Hayashi, c.s., J. Organometal. Chem., 10, 81 (1967),

Di biologisch actieve verbindingen volgens de uitvinding die niet gesynthetiseerd worden met de bovengenoemde 20 werkwijze volgens de uitvinding worden bereid volgens schema B, waarin een penicilline carboxy beschermende groep is, n de bovenstaande betekenis heeft en R een fluormethyl, chloormethyl of broom-methylgroep is.

Overeenkomstig de bovenstaande reactie kan de 25 carboxy beschermende groep worden verwijderd om de verbindingen te verschaffen waarin R^ waterstof is.

De 6 β-hydroxymethyl substituent wordt vervangen door fluormethyl door een reactie met het fluoreringsmiddel diethyl-aminozwaveltrifluoride. De reactie wordt uitgevoerd in een onder de 30 reactie-omstandigheden inert oplosmiddel, dat riet aanmerkelijk reageert met de reactiedeelnemers of het produkt onder de reactie-omstandigheden. Dergelijke oplosmiddelen zijn bij voorkeur aprotische oplosmiddelen, die de uitgangsreactiedeelnemers kunnen oplossen, onmengbaar zijn met water en een kookpunt en vriespunt bezitten dat 35 verenigbaar is met de reactie-omstandigheden. Dergelijke oplosmiddelen 80 0 1 2 86 * l 14 zijn bijvoorbeeld gechloreerde koolwaterstoffen, zoals methyleen-chloride.

Equimolaire hoeveelheden van het fluoreringsmid-del en penicillanaat worden gewoonlijk gebruikt tezamen met 2 mol 5 van een tertiair amine, zoals pyridine.

De voorkeursreactietemperaturen zijn de temperaturen waarbij de reactie met een praktisch aanvaardbare snelheid kan verlopen. Derhalve zijn temperaturen van -50° c tot -78° c bruikbaar.

10 De reactieduur is vanzelfsprekend afhankelijk van de concentratie, reactietemperatuur en reactiviteit van de uitgangsmaterialen. Wanneer de reactie wordt uitgevoerd bij -78° C is deze gewoonlijk voltooid in 45-60 min.

Na voltooiing wordt water toegevoegd om de reac-15 tie tot stilstand te brengen en het produkt wordt vervolgens geïsoleerd uit de organische fase en zonodig gezuiverd door chromatogra-feren op siliciumdioxydegel.

Bereiding van verbindingen metformule la, waarin R een chloormethyl of broommethylgroep is, geschiedt door behande-20 ling van het vereiste 66-hydroxymethylpenicillanaat met trifenyl-fosfine en tetrachloorkoolstof of tetrabroomkoolstof.

Experimenteel laat men 1 mol van het penicillanaat reageren met 2 mol trifenylfosflne in een overmaat van de geschikte tetrahalogeenkoolstof. In gevallen waarin het niet gewenst is om 25 tetrahalogeenkoolstof als oplosmiddel en reactiedeelnemer te gebruiken kan een hulpoplosmiddel worden gebruikt. Het verdient de voorkeur dat het hulpoplosmiddel mengbaar is met de tetrahalogeenkoolstof en inert is voor reacties met zowel het uitgangsmateriaal als het reactieprodukt. Een bij voorkeur gebruikt hulpoplosmiddel is 30 methyleenchloride.

De voorkeursreactietemperatuur bedraagt 0-5° C met een daarbij behorende reactieduur van 1-3 uur.

Na voltooiing van de reactie wordt het produkt, dat geïsoleerd kan worden door verwijdering van het oplosmiddel of 35 neerslaan van het produkt door toevoegen van het oplosmiddel, waarin 80 0 1 2 86 t t 15 het produkt weinig of niet oplosbaar is, worden gezuiverd, zonodig door chromatograferen op siliciumdioxydegel.

De synthese van verbindingen met formule la wordt niet uitgevoerd met vrije zuren, maar met verbindingen, waarin de 5 carboxygroep met een penicilline carboxy beschermende groep is voorzien zoals hierboven vermeld.

Bovendien wordt de reactie van 6,6-digesubstitu-eerde penicillaanzuren tot de overeenkomstige 6-6-gesubstitueerde verbindingen niet uitgevoerd met de vrije zuren, maar wordt deze 10 ook uitgevoerd met een derivaat van dat zuur, zoals gedefinieerd door Rjg. Deze typen derivaten van de 3-carboxygroep van het peni-cillaanzuur zijn de vakman bekend en kunnen betrekkelijk makkelijk worden bereid. Na de werkwijze volgens de uitvinding kunnen sommige van deze derivaten, dat wil zeggen de derivaten die gebruikelijke 15 penicilline carboxy beschermende groepen zijn, worden verwijderd van de carboxygroep en leiden tot de vorming van het vrije zuur met formule 3, waarin R^ waterstof is. Zoals de vakman duidelijk zal zijn, moet de verwijdering van de specifieke beschermingsgroep verenigbaar zijn met de reactiviteit van de substituent op de 6-β-20 plaats. Derhalve kan de verwijdering van een benzyl beschermende groep uit een penicillaanzuur dat een 6-8-halogeen of halogeenmethyl-substituent bevat, door hydrogenolyse, een minder dan optimale opbrengst verschaffen van het gewenste produkt wegens de neiging van halogenen om te dehalogeneren onder dergelijke reactie-omstandighe-25 den.

De eerste van deze gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groepen is de fosfine-ester. Overeenkomstig de methode van Duitse octrooiaanvrage 2.218.209 wordt het geschikte 6-8-hydroxymethyl of 6,6-digesubstitueerde penicillaanzuur als een 30 triethylaminezout tot reactie gebracht met een dialkyl- of dialkoxy-chloorfosfine waardoor een gewenst uitgangsreagens voor de onderhavige werkwijze volgens de uitvinding wordt verkregen. Bij voltooiing van de reactie van dit reagens met een halogeneringsmiddel of een organisch tinmonohydride, wordt de beschermende groep verwijderd 35 uit het 6-8-gesubstitueerde penicilline door toevoegen van water 800 1 2 86 »· l 16 waardoor produkten worden verkregen waarin R13 waterstof is.

De tweede beschermingsgroep is de 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester. Deze wordt geschikt bereid uit het vereiste 6-8-hydroxymethyl of 6,6-digesubstitueerde penicillaanzuur 5 overeenkomstig de methode van Duitse octrooiaanvrage 2.033.493, die bestaat uit het reageren van het bovengenoemde penicillaanzuur als triethylaminezout met ethylchloorformiaat en de daarop volgende reactie van het verkregen gemengde zuuranhydride met 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxylbenzylalcohol. Na de reactie van de uitgangsstof 10 met een halogeneringsmiddel of een organische tinmonohydride overeenkomstig de werkwijze volgens de uitvinding, wordt de beschermende groep verwijderd door waterige hydrolyse bij pH 8,0.

Het derde type beschermende groep dat geschikt is bij de werkwijze volgens de uitvinding zijn de verbindingen waarin 15 R._ een groep -CH_-Y is, en waarin Y de bovenstaande betekenis heeft. Deze 63-hydroxymethyl en 6,6-digesubstitueerde penicillaanzure esters worden bereid door alkyleren van het overeenkomstige penicillaanzuur triethylaminezout met het geschikte halogenide volgens de methode als beschreven in Acta. Chem. Scand., 21, 2210 (1967). Na de reactie 20 van de bovengenoemde stof met een halogeneringsmiddel of een organisch tinmonohydride, wordt de beschermende groep verwijderd, bij voorkeur met kaliumthiofenoxyde.

Het vierde type beschermende groep in deze reeks, waarin Rjg een groen -N=CHR^ is en waarin R,. de bovenstaande beteke-25 nis heeft, wordt opgenomen in het 68-hydroxymethyl of 6,6-digesub-stitueerde penicillaanzuur overeenkomstig de methode als beschreven in J. Chem. Soc., 1917 (1971c), waarbij men het gemengde zuuranhy-dride dat gevormd is uit het benodigde 68-hydroxymethyl of 6,6-di-gesubstitueerde penicillaanzuur en ethylchloorformiaat, laat reage-30 ren met het geschikte aldehyde-oxime. Na de reactie van 68-hydroxy-methylverbindingen met een halogeneringsmiddel of de 6,6-digesubstitueerde verbindingen met tinhydride overeenkomstig deze werkwijze, wordt de beschermende groep verwijderd uit het 68-gesubstitueerde penicillaanzuur door behandeling met kaliumthiofenoxyde.

35 Het vijfde type beschermende groep is een ester 80 0 1 2 86 1 -r 17 die is afgeleid van acetoazijnzure esters. Methoden voor het invoeren van dit type beschermende groep aan een penicilline carboxy-groep worden beschreven door ïshimaru, c.s., Chemistry Letters, 1313 en 1317 (1977) en behelst de behandeling van het natriumzout van een 5 6 β-hydroxymethyl of 6,6-digesubstitueerd penicillaanzuur met een ge schikt alkyl α-halogeenacetoacetaat. Na deaeactie van dit produkt met een halogeneringsmiddel of een organisch tinmonohydride wordt de beschermende groep verwijderd uit het 6 β-penicillaanzuur derivaat door behandeling met een waterige oplossing van natriumnitriet.

10 Het zesde type beschermende groep, waarin R19 een groep -CR^RgRg is, kan worden verkregen op een aantal manieren, waarvan de bijzonderheden alleen zijn beschreven in de chemische literatuur. De bij voorkeur gebruikte synthese bestaat eruit dat men uitgaat van een bekende 6β-aminopenicillaanzure ester, gevolgd door 15 vervanging van de 6-aminogroep door de 6-diazogroep, zoals bijvoorbeeld beschreven door Cama c.s,, J.A.C.S., 94, 1408 (1972) en Harrison c.s., J. Chem. Soc., (Perkin I), 1772 (1976). Na de reactie van het 6,6-digesubstitueerde penicillaanzuur, dat aan de 3-carboxv-groep een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep bevat, 20 met een organisch tinmonohydride, wordt de beschermende groep verwijderd. Wanneer twee of meer van de substituenten R^, Rg en Rg een fenylgroep zijn of wanneer Rg een 4-methoxyfenylgroep is, of wanneer R_, Re en Rq ieder een methvlgroep zijn, kan de beschermende groep 7 o y worden verwijderd door behandeling met trifluorazijnzuur. Deze metho-25 de van verwijdering is verenigbaar met alle mogelijke substituenten op de 68-plaats, Wanneer R? of Rg een methvlgroep is of R? en Rg waterstof zijn en Rg een fenylgroep is, kunnen deze beschermende groepen worden verwijderd door behandeling met trimethylsilyljodide zoals beschreven door Jung c.s., J.A.C.S., 99^, 968 (1977), of in 30 plaats daarvan kunnen deze groepen worden verwijderd door hydroge-nolyse, vooropgesteld dat de 6B-substituent geen halogeen is of een alkylthiogroep,

De bereiding van de benodigde 68-hydroxymethyl-penicillanaten kan worden uitgevoerd door reactie van het overeen-35 komstige 6β-hydroxymethylpenici11aanzuur als een geactiveerd zuur- 800 1 2 86 1 » 18 anhydride met de geschikte alcohol HOR^RgRg of door alkyleren van een zout van het zuur met R^RgRgC-halogenide. Na de behandeling van het ββ-hydrojcymethylpenicillanaat met het geschikte halogenerings-middel wordt de beschermende groep op de hierboven beschreven wijze g verwijderd.

Het zevende type beschermende groep is een tri-methylsilyl of dimethyl-tert.butylsilylester, die in situ gevormd wordt door reactie van een triethylaminezout van een 6,6-digesub-stitueerd penicillaanzuur en een geschikt silylchloride overeen-^ komstig de methode als beschreven in Ann., 673» 166 (1964). Na de reactie van het beschermde 6,6-digesubstitueerde penicillaanzuur met het organische tinmonohydride wordt de beschermende groep door waterige hydrolyse verwijderd.

De achtste beschermende groep die overeenkomstig de uitvinding wordt overwogen en hierboven is besproken is de groep waarin Rjg een "SnRigRi7Rig isr 011 Rjg» Rj7 611 Rig de boven staande betekenis hebben. De tinester beschermende groep wordt gevormd door een molaire hoeveelheid di(tin)oxyde toe te voegen aan 2 mol van het vrije 6,6-digesubstitueerde penicillaanzuur overeenkomstig Chem. Ind. 1025 (1976). Na voltooiing van deze behandeling

6 U

wordt de beschermende groep verwijderd door waterige hydrolyse.

Een penicilline carboxy beschermende groep, die in het bijzonder bruikbaar is bij de synthese van verbindingen met formule 3, waarin RjS de alkylthiogroep, n gelijk is aan 0 of 1 en 25 R13 waterstof is' is trichloorethyl. Deze groep wordt ingevoerd aan de carboxygroep van het geschikte 6,6-digesubstitueerde penicillaanzuur met behulp van de methode als beschreven in Duitse octrooiaanvrage 1.937.962. Omzetting van deze digesubstitueerde penicillaan-zure trichloorethylester in een 6-halogeen-6-alkylthiopenicillaan-3Q zure trichloorethylester of sulfoxyde overeenkomstig de hieronder beschreven methode, gevolgd door behandeling met een organisch tinmonohydride leidt tot de bereiding van een 6 β-alkylthiopenicillaan-zure trichloorethylester of sulfoxyde. Verwijdering van de beschermende trichloorethylgroep om een verbinding met formule 3 te verschaffen, waarin R,, waterstof is, wordt tot stand gebracht door 35 13 80 0 1 2 86 i · 19 behandeling met zinkstof in een gebufferde oplossing.

Zoals de vakman zal zien, zijn er vele andere niet genoemde penicilline carboxy beschermende groepen, die bruikbaar zijn voor de uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding 5 ter bereiding van verbindingen met de bovengenoemde formule, waarin waterstof is. Het concept van het gebruik van dergelijke beschermende groepen bij de werkwijze volgens de uitvinding dient te worden gezien binnen de ruime zin van de uitvinding. Het 6β-gesubstitueerde penicillaanzuur dat gebruikelijke penicilline carboxy 10 beschermende groepen bevat is een bruikbaar tussenprodukt dat leidt tot de overeenkomstige vrije zuren.

Wanneer een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, in een verbinding met formule 3, is dit een groep die gedacht kan worden te zijn afgeleid van een 15 alcohol met de formule R^-oh, zodat de groep COOR^ in een dergelijke verbinding met formule 3 een estergroep is. Bovendien is R^ van zodanige aard, dat de groep COOR^ gemakkelijk in vivo gesplitst wordt onder vrijmaking van een vrije carboxygroep (COOH). Dat wil zeggen dat r13 een groep is van het type, waarbij, wanneer een ver-20 binding met formule 3, waarin RJ3 een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, wordt blootgesteld aan bloed of weefsel van een zoogdier, de verbinding met formule 3, waarin R13 waterstof is,gemakkelijk wordt gevormd. De groepen R13 zijn bekend in de penicilline technologie. In de meeste gevallen verbeteren ze 25 de absorptiekenmerken van de penicillineverbinding. Bovendien dient Rj3 van zodanige aard te zijn, dat deze farmaceutisch aanvaardbare eigenschappen verleent aan een verbinding met formule 3 en ook farmaceutisch aanvaardbare groepen vrijmaakt bij splitsing in vivo.

Zoals hierboven aangegeven zijn de groepen R13 30 bekend en worden deze door de vakman gemakkelijk herkend, zoals beschreven in Duitse octrooiaanvrage 2.517.316. Karakteristieke groepen voor R13 zijn ftalid-3-yl, crotono-lacton-4-yl, γ-butyrolac-ton-4-yl, alkanoyloxyalkyl en alkoxycarbonyloxyalkyl. Voorkeursgroe-pen voor Rj3 zijn echter alkanoyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, 35 l-(alkanoyloxy)ethyl met 4-7 koolstofatomen, l-methyl-l-(alkanoyl- a n n 1 2 8 6 * i 20 > oxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, alkoxycarbonyloxymethyl met 3-6 koolstofatomen, l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 4-7 koolstofatomen, 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethyl met 5-8 koolstofatomen, ftalid- 3- yl, crotonolacton-4-yl en y-butyrolacton-4-yl.

5 Verbindingen met formule 3, waarin Ri3 een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, kunnen direct worden bereid uit de verbinding met formule 3, waarin R^ waterstof is, door verestering. De speciale methode die gekozen wordt hangt natuurlijk af van de feitelijke structuur van de ester 10 vormende rest, maar een geschikte methode kan door de vakman gemakkelijk worden gekozen. In het geval dat een ftalid-3-yl, crotono-lacton-4-yl, y-butyrolacton-4-yl, alkanoyloxyalkyl of alkoxycarbonyl-oxyalkylgroep is, kunnen deze worden bereid door alkyleren van de verbinding met formule 3, waarin R^ waterstof is, met een ftalid-3-15 ylhalogenide, een crotonolacton-4-ylhalogenide, een γ-butyrolacton- 4- ylhalogenide, een alkanoyloxyalkylhalogenide of een alkoxycarbonyl-oxyalkylhalogenide. De uitdrukking "halogenide" wordt hier gebruikt als aanduiding van een derivaat van chloor, broom of jood. De reactie wordt geschikt uitgevoerd door een zout van de verbinding met formu- 20 le 3, waarin R^ waterstof is, op te-lossen in een geschikt polair organisch oplosmiddel, zoals Ν,Ν-diraethylformamide, en daarna 1 mol. equiv. van het halogenide toe te voegen. Wanneer de reactie vrijwel voltooid, is, wordt het produkt geïsoleerd volgens standaard technieken, Het is dikwijls voldoende om het reactiemediura eenvoudig te 25 verdunnen met een overmaat water en daarna het produkt te extraheren in een niet water mengbaar organisch oplosmiddel en vervolgens het produkt terug te winnen door verdampen van het oplosmiddel. Zouten van het uitgangsmateriaal die gewoonlijk gebruikt worden zijn alkali-metaalzouten, zoals natrium en kaliumzout en tertiaire aminezouten, 30 zoals triethylamine, N-ethylpiperidine, Ν,Ν-dimethylaniline en N-methylmorfolinezouten. De reactie wordt uitgevoerd bij een tempera-tuur in het traject van 0-100° C en gewoonlijk bij 25° c. De tijdsduur die nodig is om volledige reactie te verkrijgen varieert afhankelijk van een aantal factoren, zoals de concentratie van de reactie-35 deelnemers en de reactiviteit van de reactiedeelnemers. Wanneer we 800 1 2 86 t * 21 kijken naar de halogeenverbinding, dan reageert het jodide sneller dan het bromide, dat op zijn beurt sneller reageert dan het chloride.

Soms is het gunstig bij gebruik van een chloorverbinding tot 1 mol. equiv. van een alkalimetaaljodide toe te voegen. Dit leidt tot een 5 versnelling van de reactie. Geheel rekening houdende met de bovenstaande factoren worden gewoonlijk reactietijden gebruikt van 1-24 uur.

In plaats daarvan kunnen verbindingen overeenkomstig de uitvinding met formule 3, waarin R13 een ester vormende rest 10 is die gemakkelijk hydrolyseerbaaris in vivo, worden bereid uit verbindingen met formule 4, waarin R19 één van de ester vormende groepen is, overeenkomstig de werkwijze volgens de uitvinding.

De uitgangsmaterialen met formule 4, waarin R19 een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in 15 vivo, en bestaan uit ftalid-3-yl, crotonolacton-4-yl, γ-butyrolacton- 4-yl, alkanoyloxyalkyl of alkoxycarbonyloxyalkvl, kunnen worden bereid door alkyleren van de verbinding met formule 4, waarin R^, X en n de bovenstaande betekenis hebben en waarin Rig waterstof is, met een ftalidylhalogenide, een crotonolactonylhalogenide, een γ-20 butyrolactoriylhalogenide, een alkanoyloxyalkylhalogenide of een alkoxycarbonyloxyalkylhalogenide. De reactie wordt uitgevoerd door een zout van de verbin-ding met formule 4, waarin R^g waterstof is, op te lossen in een geschikt polair organisch oplosmiddel, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, en daarna 1 mol.equiv. van het halogenide 25 toe te voegen. Wanneer de reactie nagenoeg voltooid is, wordt het produkt geïsoleerd volgens standaard technieken. Het is dikwijls voldoende om het reactiemedium te verdunnen met een overmaat water en daarna het produkt te extraheren in een niet water mengbaar organische oplosmiddel en vervolgens het daaruit terug te winnen 30 door verdampen van het oplosmiddel. Zouten van het uitgangsmateriaal die gewoonlijk gebruikt worden zijn alkalimetaalzouten, zoals natrium en kaliumzouten en tertiaire aminezouten, zoals triethyl-amine, N-ethylpiperidine, Ν,Ν-dimethylaniline en N-methylmorfoline-zouten. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur in het traject 35 van 0-100° C en gewoonlijk 25° C. De tijdsduur die nodig is om 80 0 1 2 86 * > 22 volledige reactie te verkrijgen varieert afhankelijk van verschillende factoren zoals de concentratie van de reactiedeelnemers en de reactiviteit van de reactiedeelnemers. Zo reageert van de halogenide-verbindingen het jodide sneller dan het bromide en dat op zijn beurt 5 sneller dan het chloride. Het is dikwijls gunstig om bij gebruik van een chloorverbinding tot 1 mol.equiv. van een alkalimetaaljodide toe te voegen. Dit leidt tot een versnelling van de reactie. Volledig rekening houdende met de bovenstaande factoren worden gewoonlijk reactietijden van 1-24 uur gebruikt.

10 Een andere methode voor het bereiden van de uit gangsmaterialen voor de werkwijze met formule 4, waarin Rlg de ester vormende rest is, bestaat uit diazoteren van de geschikte 6g-amino-penicillaanzure ester en de reactie van de verkregen diazopenicil-laanzure ester waardoor de gewenste 6,6-digesubstitueerde penicil-15 laanzure ester wordt verkregen zoals hieronder beschreven.

Verbindingen met formule 4, waarin R^, X en n de bovenstaande betekenis hebben en R^5 een alkylthiogroep is, worden het gemakkelijkst bereid uit de overeenkomstige 6,6-dihalogeen-penicillaanzure ester, bij voorkeur de 6,6-dibroompenicillaanzure 20 ester. Deze 6,6-dihalogeenpenicillaanzure ester wordt omgezet in een 6-broom-6-Grignard derivaat door reactie van de 6,6-dihalogeenver-binding met 1 equimolaire hoeveelheid tert.butylmagnesiumchloride in watervrij tetrahydrofuran bij -75° C. Het Grignard tussenprodukt laat men vervolgens zonder isoleren reageren met een methylalkyl-25 thiosulfonaat waardoor bij hydrolyse en zuivering de gewenste 6-halo-geen-6-alkylthiopenicillaanzure ester met formule 4, waarin X en n de bovenstaande betekenis hebben, R^ een alkylthiogroep is en R19 een ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, of een beschermende groep is, wordt verkregen.

30 Verbindingen volgens de uitvinding met formule 3, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft, behalve een alkylthiogroep, en R^3 de bovenstaande betekenis heeft en n gelijk is aan 1 of 2, kunnen worden bereid door directe oxydatie van verbindingen met formule 3, waarin R^5 de bovenstaande betekenis heeft met uit-35 zondering van alkylthio, R^ de bovenstaande betekenis heeft en n 80 0 1 2 86 > * 23 gelijk is aan 0.

Wanneer een verbinding met formule 3 zoals hierboven beschreven, waarin n gelijk is aan 0, geoxydeerd wordt tot de overeenkomstige verbinding met formule 3, waarin n gelijk is aan 2 5 met behulp van een metaalpermanganaat, wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met formule 3 te behandelen met 1,0-5 mol.eguiv. van het permanganaat en bij voorkeur 2 mol.equiv. van het permanganaat in een geschikt oplosmiddelsysteem. Een geschikt oplos-middelsysteem is een systeem dat geen nadelige wisselwerking ver-10 toont met hetzij de uitgangsmaterialen of het produkt en gewoonlijk wordt water gebruikt. Desgewenst kan een hulpoplosmiddel dat mengbaar is met water, maar geen wisselwerking vertoont met het permanganaat, zoals tetrahydrofuran, worden toegevoegd. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur in het traject van -20° C 15 tot +50° C en bij voorkeur rond 0° C. Rond 0° C is de reactie gewoonlijk in een kort tijdsbestek vrijwel voltooid, bijvoorbeeld binnen 1 uur. Ofschoon de reactie kan worden uitgevoerd onder neutrale, basische of zure omstandigheden verdient het de voorkeur om te werken onder vrijwel neutrale omstandigheden teneinde ontleding van het 20 B-lactam ringsysteem van de verbinding met formule 3 te vermijden.

Het is dikwijls zelfs gunstig om de pH van het reactiemedium te bufferen in de buurt van neutraal. Het produkt wordt volgens gebruikelijke technieken teruggewonnen. Enigerleid overmaat permanganaat wordt gewoonlijk ontleed met behulp van natriumbisulfiet en het produkt 25 wordt geïsoleerd volgens de gebruikelijke methode van oplosmiddel-extractie, voorafgegaan door aanzuren van de waterige laag.

Wanneer een verbinding met formule 3 zoals hierboven gedefinieerd, waarin n gelijk is aan 0, geoxydeerd wordt tot de overeenkomstige verbinding met formule 3, waarin n gelijk is aan 30 2, met behulp van een organisch peroxyzuur, bijvoorbeeld een peroxy- carbonzuur, wordt de reactie gewoonlijk uitgevoerd door de verbinding met formule 3 te behandelen met 2-4 mol.eguiv. en bij voorkeur 2,2 mol.eguiv. van het oxydatiemiddel in een onder de reactie-omstan-digheden inert organisch oolosmiddel. Karakteristieke oplosmiddelen 35 zijn gechloreerde koolwaterstoffen, zoals dichloormethaan, chloroform 80 0 1 2 86 i 24 en 1,2-dichloorethaan, alsmede ethers, zoals diethylether, tetrahy-drofuran en 1,2-dimethoxyethaan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur van -20° C tot +50° C en bij voorkeur bij 0° C. Bij 25° C worden gewoonlijk reactietijden gebruikt van 2-16 5 uur. Het produkt wordt gewoonlijk geïsoleerd door verwijdering van het oplosmiddel door verdampen in vacuum. Het produkt kan worden gezuiverd volgens gebruikelijke methoden.

Verbindingen met formule 3, waarin de bovenstaande betekenis heeft behalve de alkylthiogroep, waterstof is 10 en n gelijk is aan 1, kunnen ook worden bereid door verwijdering van de penicilline carboxy beschermende groep zoals gedefinieerd door Rjg in de overeenkomstige verbindingen met formule 4. Het is alleen maar nodig dat deze beschermende groep: i) stabiel is tijdens de oxydatie van de verbin-15 dingen met formule 4, waarin R^g de beschermende groep is en R^ en X de bovenstaande betekenis hebben, ii) verwijderd kan worden uit de verbindingen met formule 3 onder omstandigheden waarbij het β-lactam intact blijft, en 20 iii) verwijderbaar is uit verbindingen met formu le 3 onder omstandigheden waarbij epimerisatie van de 8-substituent vermeden wordt.

Verbindingen met formule 3, waarin R^^ de bovenstaande betekenis heeft behalve alkylthio, R^ waterstof is en n 25 gelijk is aan 2 kunnen praktisch niet worden bereid door verwijdering van de penicilline carboxy beschermende groep als gedefinieerd door R1Q. Deze verbindingen met uitzondering van de verbindingen waarin RJ5 een alkylthiogroep is, worden het beste bereid door directe oxydatie van de cogeneren, waarin waterstof is.

30 Op overeenkomstige wijze kan oxydatie van de hier boven besproken verbindingen, waarin n gelijk is aan 0 tot overeenkomstige verbindingen waarin n gelijk is aan 1, worden uitgevoerd op precies dezelfde wijze als hierboven beschreven, behoudens dat slechts half zo veel oxydatiemiddel wordt gebruikt. De sulfoxyden 35 volgens de uitvinding zoals hierin beschreven omvatten zowel de a- 80 0 1 2 86 t » 25 als β-epimeren zomede mengsels daarvan.

Deze verbindingen met formule 3, waarin de bovenstaande betekenis heeft, n gelijk is aan 1 of 2 en R^ een alkylthiogroep is, kunnen in de praktijk niet worden gevormd door 5 directe oxydatie van verbindingen met formule 3, waarin R^ de bovenstaande betekenis heeft, n gelijk is aan 0 en R^ een alkylthiogroep is. Dikwijls leiden dergelijke oxydaties tot mengsels van produkten waartoe verbindingen behoren die geoxydeerd zijn aan de alkylthiogroep, en deze vergen zorgvuldige scheiding en zuivering 10 van het gewenste produkt. Voor de bereiding van deze produkten verdient het de voorkeur dat ze bereid worden door voorafgaande oxydatie onder eerder beschreven omstandigheden van het 6,6-dihalo-geenpenicillaanzuur of een derivaat daarvan teneinde de overeenkomstige 6,6-dihalogeenpenicillaanzuur sulfonen of sulfoxyden en 15 ester derivaten daarvan te verschaffen. De omzetting van de verkregen sulfonen en sulfoxyden in het overeenkomstige 6-halogeen-6-Grignard reagens wordt uitgevoerd volgens de eerder beschreven methode, evenals de omzetting van de Grignard verbinding in het geschikte 6-halogeen-6-alkylthioDenicillaanzuursulfon of sulfoxyde en deriva-20 ten daarvan. De daaropvolgende reactie van deze produkten met een organisch tinmonohydride volgens het eerder beschreven onderhavige proces levert de bruikbare produkten volgens de uitvinding.

Op een overeenkomstige wijze worden verbindingen met formule lc waarin n de bovenstaande betekenis heeft en *13 een 25 ester vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo en R een fluormethvl, chloormethyl of broommethylgroep is, het gemakkelijkst bereid door behandeling van de geschikte 63-hydroxyme-thylpenicillanaatester met het benodige halogeneringsmiddel zoals eerder beschreven. Deze 66-hydroxymethylpenicillanaatester wordt 30 op zijn beurt gesynthetiseerd door alkyleren van het overeenkomstige 6S-hydroxymethylpenicillaanzuursulfoxyde of sulfon op een wijze die ook eerder beschreven is.

Zoals hierboven aangegeven, worden verbindingen met formule lc, waarin R^ een ester vormende rest is, die gemakke-35 lijk hydrolyseerbaar is in vivo, in vivo omgezet in verbindingen 30 0 1 2 86 26 waarin R13 waterstof is volgens schema C, waarbij R en n de eerder vermelde betekenis bezitten.

De verbindingen met formule 3 en formule la, waarin R , waterstof is, zijn zuur en vormen zouten met basische 5 verbindingen. Dergelijke zouten vallen eveneens binnen het kader van de uitvinding. Deze zouten kunnen worden bereid volgens standaard technieken, zoals het in aanraking brengen van de zure en basische bestanddelen met elkaar gewoonlijk in een mol.verhouding van 1:1, in een waterig, niet-waterig of gedeeltelijk waterig medium al naar 10 gelang geschikt is. Ze worden dan teruggewonnen door filtreren, door neerslaan met een niet-oplosmiddel, gevolgd door filtreren, door verdampen van het oplosmiddel of in het geval van een waterige oplossing door lyofiliseren, al naar gelang geschikt is. Basische verbindingen die geschikt gebruikt kunnen worden voor de zoutvorming 15 behoren tot het organische of anorganische type en hiertoe behoren ammoniak, organische aminen, alkalimetaalhydroxyden, carbonaten, bicarbonaten, hydriden en alkoxyden, alsmede aardalkalimetaalhy-droxyden, carbonaten, hydriden en alkoxyden. Voorbeelden van dergelijke basen zijn primaire aminen, zoals n-propylamine, n-butylamine, 20 aniline, cyclohexylamine, benzylamine en octylamine; secundaire aminen, zoals diethylamine, morfoline, pyrolidine en piperidine; tertiaire aminen, zoals triethylamine, N-ethylpiperidine, N-methyl-morfoline en 1,5-diazabicyclo/_ 4,3,0__/non-5-een; hydroxyden, zoals natriumhydroxyde, kaliumhydroxyde, ammoniumhydroxyde en bariumhy-25 droxyde; alkoxyden, zoals natriumethanolaat en kaliumethanolaat; hydriden, zoals calciumhydride en natriumhydride; carbonaten, zoals kaliumcarbonaat en natriumcarbonaat; bicarbonaten, zoals natriumbicarbonaat en kaliumbicarbonaat; en alkalimetaalzouten van lange keten vetzuren, zoals natrium-2-ethylhexanoaat.

30 Voorkeurszouten van de verbindingen met formule 3 en formule la, waarin R^3 waterstof is, zijn de natrium, kalium en triethvlaminezouten.

Zoals hierboven vermeld zijn de verbindingen met formule 3 en formule la, waarin R^3 waterstof of een ester vormende 35 rest is, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is is vivo, krachtige 80 0 1 2 86 27 belemmerende stoffen voor bacteriële β-lactamasen, en ze verhogen de antibacteriële werkzaamheid van β-lactam antibiotica (penicilli-nen en cefalosporinen) tegen vele micro-organismen, in het bijzonder de zulken die een β-lactamase vormen. De wijze waarop deze verbin-5 dingen met formule 3 en formule la de werkzaamheid van een β-lactam antibioticum verhogen blijkt uit proeven waarin de MIC van een bepaald antibioticum alleen en een verbinding met formule 3 of formule la alleen werden gemeten. Deze Mic-waarden werden daarna vergeleken met de MIC-waarden die verkregen worden met een combinatie van het 10 gegeven antibioticum en de verbinding met formule 3 of formule la. Wanneer de antibacteriële sterkte van de combinatie significant groter is dan voorspeld zou kunnen worden uit de sterkte van de afzonderlijke verbindingen wordt dit beschouwd als een versterking van de werking. De MIC-waarden van combinaties worden gemeten met 15 behulp van de methode beschreven door Barry en Sabath in "Manual of Clinical Microbiology", Lenette, Spaulding en Truant, 2e ed., 1974, American Society for Microbiology.

De verbindingen met formule 3, formule lc en formule la, waarin RJ3 waterstof of een ester vormende rest, die 20 gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is, versterken de antibacteriële werkzaamheid van 8-lactam antibiotica in vivo. Dat wil zeggen dat ze de hoeveelheid van het antibioticum dat nodig is om muizen te beschermen tegen een anders letaal inocculum van bepaalde β-lacta-masen vormende bacteriën, verlagen.

25 Het vermogen van de verbindingen met formule 3, la of lc, waarin Rj3 waterstof of een ester vormende rest, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is om de werkzaamheid van een β-lactam antibioticum tegen β-lactamasen vormende bacteriën te verhogen, maakt ze van belang voor gelijktijdige toediening met 8-lac-30 tam antibiotica bij de behandeling van bacteriële infecties bij zoogdieren, in het bijzonder de mens. Bij de behandeling van een bacteriële infectie kan deze verbinding met formule 3, formule lc of formule la worden vermengd met het 8-lactam antibioticum en de twee middelen worden daardoor gelijktijdig toegediend. In plaats 35 daarvan kan de verbinding met formule 3, formule lc of formule la on n 1 o ftfi

Λ I

28 worden toegediend als een afzonderlijk middel tijdens het verloop van een behandeling met een 2-lactam antibioticum, In sommige gevallen is het gunstig om de patiënt vooraf te behandelen met de verbinding met formule 3, formule lc of formule la alvorens te beginnen 5 met de behandeling met een β-lactam antibioticum.

Bij gebruik van verbindingen met formule 3, formule lc of la, waarin waterstof of een ester daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is voor het verhogen van de werkzaamheid van β-lactam antibioticum, worden deze bij voorkeur 10 toegediend in formulering met standaard farmaceutische dragers of verdunningsmiddelen. Een farmaceutisch preparaat dat een farmaceutisch aanvaardbare drager, een β-lactam antibioticum en een verbinding met formule 3, formule lc of formule la bevat, waarin *13 waterstof of een gemakkelijk hydrolyseerbare ester daarvan is, bevat ge-15 woonlijk 5-80 gew.% betrokken op de farmaceutisch aanvaardbare drager.

Bij gebruik van de verbindingen met formule 3, formule lc of formule la, waarin waterstof of een ester daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is in combinatie met een ander β-lactam antibioticum, kunnen deze verbindingen oraal of 20 parenteraal, dat wil zeggen intramusculair, subcutaan of intraperi- tonaal worden toegediend. Ofschoon de voorschrijvende arts uiteindelijk beslist over de dosering die gebruikt moet worden bij een mens, bedraagt de verhouding van de dagelijkse doseringen van de verbindingen met formule 3, formule lc of formule la en het β-lactam anti-25 bioticum gewoonlijk 1:3 tot 3:1. Bovendien ligt bij gebruik van de verbindingen met formule 3, formule la of formule lc in combinatie met een ander β-lactam antibioticum de dagelijkse orale dosering van ieder bestanddeel gewoonlijk in het traject van 10-200 mg/kg lichaamsgewicht en de dagelijkse parenterale dosering van ieder be-30 standdeel bedraagt gewoonlijk 10-400 mg/kg lichaamsgewicht. Deze getallen dienen slechts ter toelichting en in sommige gevallen kan het nodig zijn om doseringen buiten deze grenzen te gebruiken.

Karakteristieke β-lactam antibiotica, waarmee de verbindingen met formule 3, formule lc of formule la en esters 35 daarvan die gemakkelijk hydrolyseerbaar zijn in vivo, gezamenlijk 80 0 1 2 86 29 kunnen worden toegediend zijn: 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxyaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenylpropionamido)penicillaanzuur, 5 6- (D-2-amino-2-fenylaceetamido) penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/_ 4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-{D-2-amino-2-/ 1,4-cyclohexadienyl__/aceetamido)penicillaanzuur, 6- (1-aminocyclohexaancarbonamido)penicillaanzuur, 10 6- (2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-/ thien-3-yl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-£ 4-ethylpiDerazin-2,3-dion-l~carbonamido_/-2-fenyl-aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/_4-hydroxy-l,5-nafthydridine-3-carbonamido_7-2-fenyl-15 aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulf o-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-sulfoamino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, mm Mm» 6-(D-2-/_imidazolidin-2-on-l-carbonamido_/-2-fenylaceetamido)-penicillaanzuur, 20 6-(D-2-/ 3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-carbonamido_/-2- fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6- (/""hexahvdro-lH-azepin-1 -yl_/methyleenamino) penicillaanzuur, acetoxymethyl-6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, acetoxymethvl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, 25 acetoxymethvl 6-(D-2-amino-2V 4-hydroxyfenyl_/aceetamido)- penicillinaat, pivaloyloxymethyl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, 30 pivaloyloxymethyl 6-(D-2-amino-2-/""4-hydroxyfenyl_/aceet- amido)penicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethy1-6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-penicillanaat, 35 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-(D-2-amino-2-/_ 4-hydroxyfeny1_/- 80 0 1 2 86

*- I

30 aceetamido) penicillanaat, ftalid-3-yl 6-(2-fenylaceetamido)penicillanaat, ftalid-3-yl 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillanaat, ftalid-3-yl 6-(D-2-amino-2-/4-hydroxyfenyl_/aceetamido)-5 penicillanaat, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-<2-tolyloxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-/_ 5-indanyloxycarbony1_/-2-f eny1aceetamido)penici11aan- zuur, 10 6-(2-fenoxycarbonyl-2V thien-3-yl_7aceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2V thien-3-yl_7aceetamido)penicillaanzuur , 6- (2-/ 5-indanyloxycarbonyl_/-2-/ thien-3-yl_/aceetamido)-penicillaanzuur, 15 6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenyliraidazolidin-l-yl)penicillaanzuur, 7- (2—/_ thien-2-yl_/aceetamido) cefalosporaanzuur, 7-(2V tetrazol-l-yl_7aceetamido)-3-(2V 5-methyl-1,3,4-thia-diazolvl__/thiomethyl_7-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-formyloxy-2-fenylaceetamido)-3-(5V 1-methyltetrazolyl_/ -20 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 7-a-methoxy-7-(2V thien-2-yl_/aceetamido)-3-carbamoyloxyme-thyl-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 25 7-(D-2-hydroxy-2-fenylaceetamido)-3-(5V 1-methyltetrazolyl_/~ thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-p-hvdroxyfenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur , 7-(2-/ 4-pyridylthio__/aceetamido)cefalosporaanzuur, 30 7-(D-2-amino-2V 1,4-cyclohexadienyl_/aceetamido)cefalosP°“ raanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)cefalosporaanzuur, 7-/ D-(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinecarbonamido)-a-(4-hydroxyfeny1)aceetamido_7-3-/ (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-35 thiomethyl_/"3-cefem-4-carbonzuur, 80 0 1 2 86 31 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-chloor-3-cefem-4-carbon- zuur, 7-/~2- (2-amino-thiazol-4-yl) -2 -faethoximino) aceetamido_7-cef alosporaanzuur, 5 / 6R, 7R_/-3-carbamoyloxymethyl-7 (2Z) -2-methoxyimino (fur-2-yl) - aceetanido-cef-3-em-4-carbonzure ester, 7-£ 2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido_/-3-/ (/_ 1,2-dimethyl-aminoethyl) -lH-tetrazol-5-yl_/thio) methyl__/ cef-3-em-4-carbonzuur, alsmede farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.

10 Het zal de vakman duidelijk zijn, dat enkele van de bovengenoemde β-lactamverbindingen werkzaam zijn bij orale of parenterale toediening terwijl anderen alleen maar werkzaam zijn bij toediening langs parenterale weg. Wanneer verbindingen met formule 3, formule 1c of formule la, waarin R^ waterstof of een ester 15 daarvan, die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is, gebruikt moet worden gelijktijdig met (dat wil zeggen vermengd met) een β-lactam antibioticum dat alleen maar werkzaam is bij parenterale toediening, dan is een combinatie formulering die geschikt is voor parenteraal gebruik, nodig. Wanneer de verbindingen met formule 3, 20 formule lc of formule la, waarin waterstof of een ester daarvan is, gebruikt moet worden gelijktijdig met (vermengd met) een β-lac-tam antibioticum dat alleen maar werkzaam is langs orale of parente-rale weg, kunnen combinaties worden bereid die geschikt zijn voor hetzij orale of parenterale toediening. Bovendien is het mogelijk om 25 preparaten van de verbindingen met formule 3, formule lc of formule la oraal toe te dienen terwijl tegelijkertijd een ander β-lactam antibioticum parenteraal wordt toegediend en het is ook mogelijk om preparaten van de verbindingen met de formule 3, formule lc of formule la parenteraal toe te dienen terwijl tegelijkertijd het andere 30 S-lactam antibioticum oraal wordt toegediend.

De onderstaande voorbeelden dienen ter nadere toelichting van de uitvinding. Kernmagnetische resonantie spectra (KMR) werden gemeten bij 60 MHz met oplossingen in deuterochloroform (CDCl^), perdeuterodimethylsulfoxyde (DMSO-dg) of deuteriumoxyde 35 (°20) of zijn op andere wijze vermeld en piekplaatsen zijn uitgedrukt 800 1 2 86 32 in delen per miljoen (ppm) beneden tetramethylsilaan of natrium 2,2-dimethyl-2-silapentaan-5-sulfonaat. De volgende afkortingen zijn

Li gebruikt voor piekvormen: s = singulet,d doublet, t e triplet, / q = quartet en n * multiplet,

5 Voorbeeld I

6 β-Chloorpenicillaanzuur.

Een monster van 2,95 g natrium 6-chloor-6-jood-penicillaanzuur werd omgezet in het vrije zuur en daarna werd het 10 onder een stikstofdeken opgelost in 125 ml benzeen. Aan deze oplossing werden 1,08 ml triethylamine toegevoegd en het mengsel werd op 0-5° C gekoeld. Aan het gekoelde mengsel werden daarna 0,977 ml trimethylsilylchloride toegevoegd en het reactiemengsel werd 5 min. bij 0-5° C geroerd, daarna 60 min. bij 25° C en tenslotte 30 min.

15 bij 50° C. Het reactiemengsel werd tot 25° C gekoeld en het tr&hyl-aminohydrochloride werd door filtreren verwijderd. Het filtraat werd op terugvloeitemperatuur verwarmd en 15 mg azobisisobutyronitrile en 2,02 ml tri-n-butyltinhydride werden toegevoegd. Het onder terug-vloeiing verwarmde mengsel werd 5 min. bestraald met ultraviolet 20 licht. Het oplosmiddel werd daarna door verdampen in vacuum verwijderd en het residu werd opgelost in een 1:1 mengsel van tetrahydro-furan-water. De pH werd ingesteld op 7,0 en de tetrahydrofuran werd door verdampen in vacuum verwijderd. De waterige fase werd gewassen met ether en daarna werd een gelijk volume ethylacetaat toegevoegd.

25 De pH werd ingesteld op 1,8 en de ethylacetaatlaag werd verwijderd.

De waterige fase werd geëxtraheerd met aanvullend ethylacetaat en daarna werden de gecombineerde ethvlacetaatoplossingen gedroogd en in vacuum ingedampt. Dit leverde 980 mg 6β-chloorpenicillaanzuur.

Het bovengenoemde produkt werd opgelost in tetra-30 hvdrofuran en een gelijk volume water werd toegevoegd. De pH werd ingesteld op 6,8 en het tetrahydrofuran werd door verdampen in vacuum verwijderd. De achterblijvende waterige fase werd gevriesdroogd, waardoor 850 mg natriumzout van 66-chloorpenicillaanzuur werden verkregen. Het KMR spectrum (D2O) vertoonde absorpties bij 35 5,70 (d, 1H, J = 4Hz); 5,50 (d, 1H, J = 4Hz); 4,36 (s, 1H); 1,60 (s, 80 0 1 2 86 33 3H) en 1,53 (s, 3H) ppm. voorbeeld II 6 β-Joodpeni cillaanzuur.

5 De in de aanhef genoemde verbinding wordt bereid door reductie van 6,6-dijoodpenicillaanzuur met behulp van tri-n-butyltinhydride overeenkomstig de methode van voorbeeld I.

Voorbeeld III 6 β-Fluorpenicillaanzuur.

10 6-Broom-e-fluorpenlclllaanzure benzylester.

Aan een oplossing van 7,7 ml fluorwaterstof-pyridine en 1,11 g N-broomsuccinimide in 10 ml diethylether, gekoeld op -20° C, werden 1,8 g 6-diazopenicillaanzure benzylester in 10 ml 15 tetrahydrofuran en 5 ml diethylether toegevoegd. Het reactiemengsel werd 15 min. bij -10° c geroerd en werd daarna uitgegoten in ijswater. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd verder geëxtraheerd met diethylether {3 x 20 ml). De organische laag en de wassingen werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met 20 een natriumbicarbonaatoplossing en water, en gedroogd boven natrium-sulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum leverde 1,6 g ruwe 6-broom-6-fluorpenicillaanzure benzylester.

Het tussenprodukt werd gezuiverd door chromatogra-feren op 100 g siliciumdioxydegel met gebruik van chloroform als 25 elutiemiddel. Fracties van ieder 10 ml werden verzameld en het gewenste produkt was aanwezig in de fracties 30-45. Verwijdering van de chloroform leverde 0,51 g van het zuivere tussenprodukt.

66-Fluorpenicillaanzure benzylester.

Aan een oplossing van 310 mg 6-broom-6-fluorpeni-30 cillaanzure benzylester in 15 ml droge benzeen die onder een stikstof deken werd gehouden, werden 5 mg azobisisobutyronitrile toegevoegd, gevolgd door 0,208 ml tri-n-butyltinhydride. Het mengsel werd 40 min. met ultraviolet licht bestraal onder uitwendig koelen om de temperatuur op 25° C te houden. Verwijderen van het oplosmiddel 35 leverde 500 mg ruw produkt, dat werd opgelost in 25 ml ethylacetaat, 800 1 2 86 34 waaraan daarna 25 ml water werden toegevoegd en waarna de pH werd ingesteld op 1,8. De organische fase werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd waardoor het gewenste tussenprodukt werd verkregen na chroraatogra-5 feren op siliciumdioxydegel.

6 8-Fluorpenlcillaanzuur.

In een droge kolf die tegen vocht en lucht wordt beschermd, worden 3,1 g 68-fluorpenicillaanzure benzylester in 40 ml droge tetrachloorkoolstof toegevoegd. 2,2 g Trimethylsilyljodide 10 worden toegevoegd en men laat de reactie onder roeren 1½ uur bij kamertemperatuur verlopen. Een verzadigde oplossing (100 ml) van natriumbicarbonaat wordt aan het reactiemengsel toegevoegd en de waterige fase wordt afgescheiden. De afgescheiden waterige fase wordt gewassen met diethylether en een gelijk volume ethvlacetaat wordt 15 toegevoegd. De pH wordt ingesteld op 1,8 en de organische fase wordt afgescheiden. De waterige fase wordt verder geëxtraheerd met ethyl-acetaat (2 x 50 ml) en de ethylacetaatextracten worden gecombineerd en gedroogd boven natriumsulfaat. Verwijderen van het oplosmiddel in vacuum levert het gewenste 68-fluorpenicillaanzuur.

20 Voorbeeld IV

6 β-Methoxypenicillaanzuur.

6 B-Methoxypenicillaanzure benzylester.

Onder watervrije omstandigheden werd een mengsel 25 van 660 mg 6-broom-6-methoxypenicillaanzure benzylester (J.A.C.S., 94, 1408 (1972)), 0,468 ml tri-n-butyltinhydride en 5 mg azobisiso-butyronitrile in 25 ml benzeen onder een stikstofdeken gedurende 2 uur onder terugvloeiing verwarmd. Een aanvullende 0,05 ml hydride werden toegevoegd en het verwarmen werd nog een uur voortgezet. Het 30 reactiemengsel werd geconcentreerd tot droog onder verlaagde druk waardoor 1,05 g van het ruwe produkt werden verkregen.

Het ruwe produkt werd gechromatografeerd over 75 g siliciumdioxydegel met behulp van 2 1 hexaan. Het eluaat werd flaarTiq vervangen door chloroform en het chromatograferen werd voort-35 gezet. De fracties 68-102 (ieder 10 ml) werden gecombineerd en in 800 1 2 86 35 vacuum geconcentreerd, waardoor 500 mg produkt werden verkregen.

Het KMR snectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,45 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 3,58 (s, 3H); 4,5 (s, 1H); 4,82 (d, 1H, J = 4Hz); 5,2 (s, 2H); 5,45 (d, 1H, J 4Hz) en 7,4 (s, 5H) ppmf 5 68-Methoxypenicillaanzuur.

Een oplossing van 235 mg 6β-methoxypenici11aan-zure benzylester in 15 ml methanol werd toegevoegd aan 235 mg vooraf gehydrogeneerd palladium op calciumcarbonaat in 15 ml water en het verkregen mengsel werd in een waterstof-atmosfeer bij een begindruk 10 van 4,85 kg/cm2 geschud. Na 4 uur werd de verbruikte katalysator afgefiltreerd en het filtraat geconcentreerd. De koek werd gewassen met methanol en water. Het methanol werd in vacuum verwijderd en de gecombineerde waterige lagen werden gewassen met ethylacetaat.

De waterige laag werd gevriesdroogd waardoor 94 mg van het gewenste 15 produkt als het calciurazout werden verkregen. Het KMR spectrum (DjO) vertoonde absorpties bij 1,5 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 3,45 (s, 3H); 4,18 (s, 1H); 4,94 (d, 1H, J - 4Hz) en 5,45 (d, 1H, J - 4 Hz) ppm.

Voorbeeld v 20 Met gebruikmaking van de methoden van voorbeeld IV en uitgaande van de geschikte 6-broom-6-alkoxypenicillaanzure ester, worden de volgende 68-alkoxypenicillaanzure esters bereid: 6-6-ethoxypenicillaanzure benzylester: 6-B-methoxvpenillaanzure 4-nitrobenzylester; 25 6-8-isopropoxypenicillaanzure benzhydrylester; 6-0-n-propoxypenicillaanzuze benzhydrylester; 6-B-n-butojcypenicillaanzure tritylester; 6-β-methoxypeniciliaanzure tritylester; 6-B-ethoxypenicillaanzure tritylester; en 30 6-β-sec.butoxypenicillaanzure 4-nitrobenzylester.

Uitgaande van de bovengenoemde 6- -alkoxypenicil-laanzure ester en met gebruikmaking van de hydrogeneringsmethode van voorbeeld IV worden de volgende calciumzouten van 6 -alkoxypenicil-laanzuur bereid: 3 5 6-β-methoxvpenicillaanzuur; 800 1 2 86 36 6-6-ethoxypenicillaanzuur; 6 - β-i sopropoxypeni ci11aanzuur; 6-6-n-propoxypenicillaanzuur; 6-B-n-butoxypenicillaanzuur; 5 6-B-n-butoxypenicillaanzuur; en 6β- sec.butoxypenicillaanzuur.

Voorbeeld VI

6 S-Methylthiopenicillaanzuur.

10 6-Broom-6-methylthiopenici1laanzure trichloor- ethvlester.

Aan 4,9 g 6,6-dibroompencillaanzure trichloor-ethylester in 100 ini droog tetrahydrofuran, gekoeld tot -75° C werden 5,12 ml 1,95 molaire oplossing van tert.butylmagnesiumchloride in 15 ether in een tijdbestek van 3-4 min. toegevoegd. Het reactiemengsel werd 20 min. bij -75° C geroerd waarna 1,26 g methyl methylthiosul-fonaat werden toegevoegd. Het roeren in de kou werd nog iets langer dan een uur voortgezet, waarna 1 ml azijnzuur werd toegevoegd. Het reactiemengsel liet men daarna in een tijdbestek van 30 min. opwarmen 20 tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel werd in vacuum geconcentreerd en het residu werd verdeeld tussen water-ethylacetaat (50 ml/ 50 ml). De waterige laag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (50 ml) en de gecombineerde organische extracten werden één keer gewassen met water en daarna met een verzadigde pekeloplossing. De 25 ethylacetaatlaag werd afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd tot een gele olie.

De resterende olie werd gechromatografeerd over 500 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van chloroform als elutie-middel. De fracties 94-130, ieder van 14 ml, werden gecombineerd en 30 geconcentreerd, waardoor 3,0 g van het gewenste produkt werden verkregen als een lichtgele olie, die bij staan vast werd, smpt. 103-105° C. Het KMR spectrum (CDCl3) vertoonde absorpties bij 1,55 (s, 3H); 1,7 (s, 3H); 2,4 (s, 3H); 4,6 (s, lH); 4,8 (s, 2H) en 5,82 (s, 1H) ppm.

35 80 0 1 2 86 37 6 B-Methylthiooenicillaan2ure trichloorethylester.

Aan een oplossing van 500 mg 6-broom-6-methylthio-penicillaanzure trichloorethylester in 50 ml benzeen werden onder een stikstofdeken en onder watervrije omstandigheden 0,29 ml tri-n-5 butyltinhvdride toegevoegd» Het verkregen reactiemengsel werd 6 uur onder terugvloeien verwarmd. Een aanvullende 0,1 ml tinhydride werd toegevoegd en het verwarmen werd een nacht lang voortgezet. Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd waardoor het ruwe produkt werd verkregen.

10 Het resterende materiaal werd gechromatografeerd op 100 g siliciumdioxvdegel en geëlueerd met een mengsel van chloro-form-ethylacetaat (95/5 op volumebasis). De fracties van ieder 12 ml werden iedere 0,5 min. verzameld. De fracties 33-42 werden gecombineerd en geconcentreerd waardoor 300 mg produkt werden verkregen. Dit werd 15 opnieuw gechromatografeerd op 60 g siliciumdioxydegel, waarbij iedere 0,5 min. fracties van 7 ml werden afgenomen. De fracties 25-34 werden gecombineerd en het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd waardoor 190 mg van het gewenste produkt werden verkregen als een olie. Hèt KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,53 (s, 3H); 20 1,69 (s, 3H); 2,28 (s, 3H)? 4,33 en 4,42 (d, 1H); 4,54 (s, 1H); 4,73 (s, 2H) en 5,48 en 5,56 (d, 1H) ppm.

6g-Methylthiooeniclllaanzuur.

In de rondbodemkolf, voorzien van roerder en stop, werden 1,38 g 66-methylthiopenicillaanzure trichloorethylester 25 in 28 ml tetrahvdrofuran, 5,6 g zinkstof en 5,6 ml 1 molair kalium-waterstoffosfaat gebracht. Het reactiemengsel werd 15 min. geroerd.

Het mengsel werd afgefiltreerd door supercel en de koek werd gewassen (2 x 20 ml) met tetrahydrofuran-water (50/50 op volumebasis).

De wassingen werden gecombineerd met het filtraat en het tetrahydro-30 furan werd in vacuum verwijderd. De resterende olie en water werden geëxtraheerd (2 x 30 ml) met ethylacetaat. Het ethylacetaat werd weggeworpen en de pH van de waterige laag werd ingesteld op pH 2,5 en vers ethylacetaat werd toegevoegd. De gecombineerde ethylacetaat-extracten werden gewassen met een verzadigde pekeloplossing en ge-35 droogd boven natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel leverde ann12 86 38 620 mg van het produkt als een heldere olie. Het residu werd opge-nomen in 50 ml ethylacetaat en behandeld met 490 mg natrium 2-ethyl-hexanoaat in 15 ml ethylacetaat. Het neerslag dat zich vormde werd afgefiltreerd en gewassen met ether en gedroogd, waardoor 628 mg van 5 het gewenste produkt als het natriumzout werden verkregen. Het KMR spectrum (DMSO-dg) vertoonde absorpties bij 1,43 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 3,86 (s, 1H); 4,48 en 4,55 (d, 1H) en 5,37 en 5,44 (d, 1H) ppm.

Voorbeeld VII

10 De methode van voorbeeld VI wordt herhaald uit gaande van 6,6-dibroompenicillaanzure trichloorethylester en het geschikte alkylmethylthiosulfonaat, waardoor de volgende penicillaan-zuren als hun natriumzouten worden verkregen.

6-6-ethylthiopenicillaanzuur; 15 6-β-n-propylthiopenicillaanzuur; 6-β-isopropylthiopenicil1aamzuur; 68-n-butylthiopenicillaanzuur; en 6-β-sec.butylthiopenicillaanzuur.

Voorbeeld VIII

20 68-Methylthiopenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

6-Broom-6-methylthlopenicillaanzure pivaloyloxy- methylester.

Onder watervrije omstandigheden en onder een stik-25 stofdeken werden 4,73 g 6,6-dibroompenicillaanzure pivaloyloxymethylester in 100 ral gedroogd tetrahydrofuran gekoeld tot -75° C en behandeld met 5,12 ml 1,95 molair tert.butylmagnesiumchloride in ether gedurende 3-4 min. Het verkregen reactiemengsel werd bij -75° C nog 20 min. geroerd, waarna 1,26 g methylmethylthiosulfonaat werden toe-30 gevoegd. Na 15 min. roeren in de koude werd het reactiemengsel behandeld met 1 ml azijnzuur waarna men het op kamertemperatuur liet komen. De oplosmiddelen werden in vacuum verwijderd en het resterende ruwe produkt werd verdeeld tussen 50 ml ethylacetaat en 50 ml water. De waterige laag werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat en 35 de organische extracten werden gecombineerd, gewassen met een 80 0 1 2 86 « * 39 verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven natriumsulfaat. Het ruwe produkt, 4,6 g, werd verkregen bij verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk.

Het produkt werd gezuiverd door chromatograferen 5 op 500 g siliciumdioxydegel met gebruik van chloroform als elutie-middel. Fracties van ieder 14 ml werden iedere 0,6 min. verzameld.

De fracties 126-242 werden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor 2,2 g van het zuivere produkt werden verkregen als een lichtgele olie die bij staan uitkristalliseerde, smpt. 79-81° C. Het KMR 10 spectrum (CDC13) vertoonde absorpties bij 1,24 (s, 9H); 1,45 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 2,40 (s, 3H); 4,5 (s, 1H); 5,8 (s, 1H); en 5,88 (s, 2H) ppm.

6-8-Methylthiopenicillaanzure pivaloyloxymethy1- ester.

15 Een reactiemengsel van 2,2 g 6-broom-6-methylthio penicillaanzure pivaloyloxymethylester en 2,64 ml tri-n-butyltin-hydride in 75 ml benzeen werd onder terugvloeien onder een stikstof-deken en onder watervrije omstandigheden een nacht lang verwarmd.

Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het 20 residu werd gechromatografeerd over 400 g siliciumdioxydegel met chloroform-ethylacetaat (95/5 op volumebasis) als elutiemiddel en er werden fracties van ieder 14 ml iedere 0,6 min. verzameld. De fracties 18-21 werden gecombineerd en geconcentreerd waardoor 1,6 g produkt werden verkregen. Het produkt werd verder gezuiverd door 25 opnieuw chromatograferen over 350 g siliciumdioxydegel, waardoor 1,2 g zuiver produkt als een olie werden verkregen. Het KMR spectrum (CDCl-j) vertoonde absorpties bij 1,2 (s, 9H); 1,5 (s, 3H); 1,63 (s, 3H)} 2,26 (s, 3H); 4,3 en 4,4 (d, lH)? 4,4 (s, 1H); 5,42 en 5,5 (d, 1H); en 5,61, 5,71, 5,73 en 5,83 (q, 2h) ppm.

30 Voorbeeld IX

De methode van voorbeeld VIII wordt herhaald, uitgaande van de geschikte 6,6-dibroompenicillaanzure ester en alkyl-methylthiosulfaat waardoor de volgende congeneren worden verkregen: 6-β-methylthiopenicillaanzure ftalid-3-ylester; 35 6-6-methylthiopenicilaanzure l-(acetoxy)ethylester; R0 0 1 2 86 40 6-B-ethylthiopenicillaanzure pivaloyloxymethylester; 6-β-ethylthiooenicilaanzure crotonolacton-4-ylester; 6-B-methylthiooenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester; 6-B-n-propylthiopenicillaanzure acetoxymethylester; 5 6-B-n-propylthiopenicillaanzure pivaloyloxymethylester ; 6-β-isopropylthiopenicillaanzure hexanoyloxymethylester; 6-B-isopropylthiopenicillaanzure 1-(isobutyryloxy)ethyl- ester; 6-B-n-butylthiopenicillaanzure 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl- 10 ester? 6-B-n -butylthiopenicillaanzure 1-methyl-1-(hexanoyloxy)ethyl- ester; 6-β-sec.butylthiopenicillaanzure methoxycarbonyloxymethyl- ester; 15 6-B-sec.butylpenicillaanzure propoxycarbonyloxymethylester; 6-B-methylthiopenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester; 6-B-ethylthiopenicillaanzure 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)-ethylester; en 20 6-B-methylthiopenicillaanzure 1-methyl-l-(isopropoxycarbo- nyloxy)ethylester.

Voorbeeld X

6-6-Joodpenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

25 6,6-Diioodpenlclllaanzure pivaloyloxymethylester.

Een mengsel van 5,94 g natriumnitriet in 260 ml water en 263 g 6B-aminopenicillaanzure pivaloyloxymethylester in 260 ml methyleenchloride werd onder koelen in een ijsbad geroerd. p-Tolueensulfonzuur (1,2 g) werd in drie porties toegevoegd in een 30 tijdbestek van 30 min. en het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De organische fase werd afgescheiden en gedroogd boven na-triumsulfaat. Jood (1,3 g) werd toegevoegd aan de organische fase en de verkregen oplossing werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd. De oplossing werd gewassen met waterig natriumthiosulfaat, afgescheiden 35 en geconcentreerd in vacuum tot een gering volume. Het residu werd 80 0 1 2 86 41 gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met behulp van petroleum-ether (kpt. 60-80° C) dat een toenemende hoeveelheid ethylacetaat bevatte, als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat en onder vacuum tot 5 droog geconcentreerd waardoor 1,43 g werden verkregen met smpt. 136-138° C. Het KMR spectrum (CDC13) vertoonde absorpties bij 5,79 (bs, 2H); 5,71 (s, 1H); 4,52 (s, 1H) ,· 1,65 (s, 3H); 1,44 (s, 3H) en 1,21 (s, 9H) ppm.

6 6-Joodpenicillaanzure pivaloyloxymethvlester.

10 Aan een oplossing van 1,29 g 6,6-dijoodpenicillaan- zure pivaloyloxymethylester in 8 ml benzeen werden onder een stikstof-deken 500 mg trifenyltinhydride en een paar kristallen (ongeveer 10 mg) azobisisobutyronitrile toegevoegd, en het verkregen reactiemeng-sel werd een uur lang op 50° C verwarmd. Een aanvullende 500 mg hy-15 dride en 10 mg nitrile werden toegevoegd en het verwarmen werd nog 3 uur onder roeren voortgezet. Kolomchromatografie op siliciumdioxydegel met petroleumether (kpt. 60-80° C) met een toenemende hoeveelheid methyleenchloride als elutiemiddel leverde 140 mg van het gewenste produkt met smpt. 73-77° C. Het KMR spectrum (CDCl3) vertoonde 20 absorpties bij 5,9 (d, AB, J = 5,8Hz); 5,82 (d, AB, J = 5,8Hz); 5,66 (d, 1H, AB, J = 4,1 Hz); 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,lHz); 4,59 (s, 1H), 1,71 (s, 3H); 1,50 (s, 3H) en 1,24 (s, 9H) ppm.

Voorbeeld XI

6 B-Joodnenicillaanzure benzylester.

25

Op overeenkomstige wijze als in voorbeeld X werd 68-aminopenicillaanzure benzylester omgezet in 6,6-dijoodpenicillaan-zure benzylester. Het KMR spectrum (CDClj) vertoonde absorpties bij 7,40 (m, 5H); 5,77 (s, 1H); 5,21 (s, 2H); 4,59 (s, 1H); 1,67 (s, 3H) 30 en 1,37 (s, 3H) ppm.

De geïsoleerde 6,6-dijoodpenicillaanzure benzylester werd omgezet in 68-joodpenicillaanzure benzylester door gebruik te maken van de geschikte hoeveelheid volgens de methode van voorbeeld X. Het KMR spectrum (CDCl3) vertoonde absorpties bij 7,42 35 (m, 5H); 5,64 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz); 5,42 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz); 800 1 2 86 42 4,59 (s, 1H); 1,69 (s, 3H); en 1,40 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld XII

Uitgaande van de geschikte 6 β-aminopenicillaan-zure ester en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld x wer-5 den de volgende δβ-joodpenicillaanzure esters bereid: 6-g-joodpenicillaanzure ftalid-3-viester; β-β-joodpenicillaanzure 1-(acetoxy)ethylester; 6-β-joodpenicillaanzure crotonolacton-4-ylester; β-β-joodpenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester; 10 6-β-joodpenicillaanzure acetoxymethylester; 6-β-joodpenicillaanzure hexanoyloxymethylester; 6-β-joodpenicillaanzure 1-(isobutyryloxy)ethylester; 6-6-joodpenicillaanzure methoxycarbonyloxymethylester; 6-β-joodpenicillaanzure propoxycarbonyloxymethylester? 15 6-β-joodpenicillaanzure l-(ethoxycarbonyloxy)ethylester? 6-β-joodpenicillaanzure 1-(butoxycarbonyloxy)ethylester; 6-8-joodpenicillaanzure 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)-ethylester; en 6-β-joodpenicillaanzure 1-methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)-20 ethylester.

Voorbeeld XIII

6 β-Chloorpenicillaanzure acetoxymethylester.

6-Chloor-6-joodpenicillaanzure acetoxymethyl- 25 ester.

Aan een oplossing van 5,03 g 6-chloor-6-joodpeni-cillaanzuur in 50 ml aceton en 50 ml acetonitrile worden 900 mg diiso-propylethylamine toegevoegd, gevolgd door 0,7 ml acetoxymethylbromide. De verkregen oplossing wordt 48 uur bij kamertemperatuur geroerd.

30 Een aanvullende 0,7 ml bromide en 900 mg amine worden toegevoegd en het roeren wordt nog 48 uur voortgezet. De oplossing wordt in vacuum tot droog geconcentreerd en het residu wordt gesuspendeerd in ethvl-acetaat. De onoplosbare bestanddelen werden afgefiltreerd en het fil-traat wordt achtereenvolgens gewassen met water, 1 n zoutzuur en 35 verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing. De organische fase 80 0 1 2 86 43 wordt gedroogd en het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd. Het resterende produkt wordt gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met behulp van methyleenchloride als elutiemiddel. De fracties die het gewenste materiaal bevatten worden gecombineerd en het oplosmid-5 del wordt onder vacuum verwijderd.

68-Chloornenlcillaanzure acetoxymethylester.

Een oplossing van 833 mg 6-chloor-6-joodpenicil-laanzure acetoxymethylester en 700 rag difenylmethyltinhydride in 20 ml tolueen wordt 4½ uur op 80° C verwarmd onder een stikstofdeken.

10 Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met gebruikmaking van methyleenchloride als elutiemiddel. Fracties die het produkt bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd tot droog waardoor 66-chloor-penicillaanzure acetoxymethylester werd verkregen.

15 Voorbeeld XIV

Met gebruikmaking van de methoden van voorbeeld XIII en uitgaande van het vereiste halogenide worden de volgende 66-chloorpenicillaanzure esters bereid: 6-6-chloorpenicillaanzure ftalid-3-ylester; 20 6-6-chloorpenicillaanzure l-methyl-l-(isopropoxy)ethylester; 6-3-chloorpenicillaanzure pivaloyloxymethylester; 6-β-chloorpenicillaanzure crotonolacton-4-ylester; 6-6-chloorpenicillaanzure 1-methyl-1-(methoxvcarbonyloxy)-ethylester; 25 6-6-chloorpenicillaanzure γ-butyrolacton-4-ylester; 6-6-chloorpenicillaanzure hexanovloxymethylester; 6-6-chloorpenicillaanzure 1-(butoxycarbonyloxy)ethylester; 6-β-chloorpenicillaanzure 1-(isobutvryloxy)ethylester; 6-6-chloorpenicillaanzure methoxycarbonyloxymethylester; en 30 6-6-chloorpenicillaanzure propoxycarbonyloxymethylester.

Voorbeeld XV

66-Fluorpenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester.

6-3room-6-fluorpenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyl- 35 oxy)ethylester.

800 1 2 86 44 6-Diazopenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-ester (3,7 g) in 20 ml tetrahydrofuran en 10 ml diethylether wordt toegevoegd aan een oplossing vein 15,4 ml fluorwaterstof-pyridine en 2,22 g N-broomsuccinimide in 20 ml diethylether, op -20° C gekoeld.

5 Het reactiemengsel wordt bij -10° C gedurende 20 min. geroerd en daarna verdund met ijswater. De organische fase wordt afgescheiden en de waterige laag wordt verder geëxtraheerd met diethylether (3 x 40 ml). De organische fase en de extracten worden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met een waterige natriumbicarbonaatoplos-10 sing en water, en boven natriumsulfaat gedroogd. Verwijderen van het oplosmiddel onder verlaagde druk leverde de ruwe 6-broom-6-fluorpe-nicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester.

Het tussenprodukt wordt gezuiverd door chromato-graferen op 200 g slliciumdioxydegel met chloroform als elutiemiddel. 15 De fracties die de gewenste verbindingen bevatten worden gecombineerd en het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd.

6B-Fluorpenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)- ethylester.

Aan een oplossing van 614 mg 6-broom-5-fluorpeni-20 cillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester in 15 ml droge tolueen worden onder een stikstofdeken 7 mg azobisisobutyronitrile toegevoegd, gevolgd door 0,500 ml di-n-butylfenyltinhydride. Het reactiemengsel wordt 70 min. met ultraviolet licht bestraald onder uitwendig koelen om de temperatuur op 25° C te houden. Het oplosmiddel wordt in vacuum 25 verwijderd en het residu wordt behandeld met 50 ml water. De pH van het mengsel wordt ingesteld op 1,8 en de organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en tot droog geconcentreerd, waardoor het gewenste produkt wordt verkregen, dat verder gezuiverd kan worden door chromatograferen.

30 Voorbeeld XVI

Uitgaande van de benodigde 6-diazopenicillaanzure ester en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XV worden de volgende esters bereid: 6-8-fluorpenicillaanzure methoxycarbonyloxymethylester; 35 6-$-fluorpenicillaanzure nivalovloxymethylester; 800 1 2 86 45 6-B-fluorpenicillaanzure ftalid-3-ylester; 6-B-fluorpenicillaanzure 1-methyl-l-(iscpropoxy)ethylester; 6-B-fluorpenicillaanzure crotonolacton-4-ylester; 6-β-fluorpenicillaanzure 1-methyl-l-(methoxycarbonyloxy)-5 ethylester; 6-β-fluorpenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester; 6-B-fluorpenicillaanzure hexanoyloxymethylester; 6-B-fluorpenicillaanzure 1-butoxycarbonyloxy-ethylester; 6-B-fluorpenicillaanzure 1-(isobutyryloxy)ethylester; 10 6-β-fluorpenicillaanzure nropoxvcarbonyloxymethylester; en 6-B-fluorpenicillaanzure acetoxymethylester.

Voorbeeld XVII

6 B-Methoxypenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

15 6-Broom-6-methoxypenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

Een mengsel van 11,88 g natriumnitriet in 500 ml water en 5,26 g 6B-aminopenicillaanzure pivaloyloxymethylester in 500 ml methyleenchloride wordt in een ijsbad onder koelen geroerd. p-Tolueensulfonzuur (2,4 g) wordt in drie gelijke hoeveelheden toe-20 gevoegd in een tijdbestek van 30 min. en het mengsel wordt nog 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De organische fase wordt afgescheiden en gedroogd boven natriumsulfaat. Een oplossing van 2,21 g N-broom-aceetamide in 100 ml absolute methanol wordt in een tijdbestek van 10 min. aan de organische fase toegevoegd bij -10° c en de verkregen 25 reactie-oplossing wordt nog 2 uur bij 0° c geroerd. De oplossing werd gewassen met een verzadigde pekeloplossing en de organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd op silicium-dioxydegel met gebruikmaking van benzeen dat in toenemende hoeveel-30 heden ethylacetaat bevat, als elutiemiddel. De fracties die het gewenste tussenprodukt bevatten worden gecombineerd en in vacuum tot droog geconcentreerd.

6 B-Methoxypenicillaanzure pivaloyloxymethylester,

Aan een oplossing van 1,93 g 6-broom-6-methoxy-35 oenicillaanzure pivaloyloxymethylester in 20 ml droge tolueen worden 800 1 2 86 46 onder een stikstofdeken 1 g dibenzylethyltinhydride en een paar kristallen azobisisobutyronitrile toegevoegd en het verkregen reac-tiemengsel wordt 1 uur op 50° C verwarmd. Een aanvullende 750 mg hydride en 10 mg nitrile worden toegevoegd en het roeren wordt bij 5 50° C nog 3 uur voortgezet. Kölomchromatografie op siliciumdioxyde- gel met behulp van cyclohexaan met toenemende hoeveelheden ethylace-taat als elutiemiddelf wordt gebruikt om het gewenste produkt te zuiveren. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en in vacuum tot droog geconcentreerd.

10 Voorbeeld XVIII

Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XVII en uitgaande van de geschikte 60-aminopenicillaanzure ester en de vereiste alcohol worden de volgende verbindingen bereid: 6-B-methoxypenicillaanzure ftalid-3-ylester; 15 6-S-ethoxypenicillaanzure 1-(acetoxy)ethylester; 6-B-methoxypenicillaanzure acetoxymethylester; 6-B-isopropoxypenicillaanzure crotonolacton-4-ylester; 6-8-n-butoxypenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester; 6-B-n-propoxypenicillaan2ure hexanoyloxymethylester; 20 6-S-methoxypenicillaanzure hexanoyloxymethylester; 6-β-sec.butoxypenicillaanzure methoxycarbonyloxymethylester; 6-β-ethoxypenicillaanzure ethoxycarbonyloxymethylester; 6-B-n-butoxypenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester; 6-3-n-propoxyoenicillaanzure 1-(butoxycarbonyl)ethylester; 25 6-β-methoxypenicillaanzure 1-methyl-l-(methoxycarbonvloxy)- ethylester; en 6-B-n-butoxypenicilla2Uïzure 1-methyl-l-(isoproooxycarbonyl-oxy)ethylester.

Voorbeeld XIX

30 6B-Chloorpenicillaanzuur sulfoxydenatriumzout.

Een oplossing die 100 mg 6β-chloorpenicillaanzuur natriumzout en 83 mg natriummetaperjodaat in 5 ml water bevat, werd 90 min. bij kamertemperatuur geroerd. Ethylacetaat werd toegevoegd 35 en de pH van de waterige fase werd ingesteld op 1,8 met 6n zoutzuur.

800 1 2 86 47

De organische fase werd afgescheiden en de waterige laag verder geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 10 ml). De organische fase en de wassingen werden gecombineerd, teruggewassen met water en een ver- en zadigde pekeloplossing/werd gedroogd boven natriumsulfaat. Het oplos-5 middel werd in vacuum verwijderd en het residu-vrije zuur werd opgelost in tetrahydrofuran. Een gelijk volume water werd toegevoegd en de pH van de verkregen oplossing werd ingesteld op 6,8 met verdunde natriumhydroxyde-oplossing. Het tetrahydrofuran werd in vacuum verwijderd en de resterende waterige oplossing werd gevriesdroogd 10 waardoor 45 mg van het natriumzout van het gewenste produkt werden verkregen. Het KMR spectrum (aceton-Dg) van het vrije zuur vertoonde absorpties bij 5,6 en 5,7 (2 stel doubletten, 1H (3:1), J = 4Hz); 4,92 en 5,3 (2 stel doubletten, lH (3:1), J * 4Hz); 4,56 (s, 3H); 1,7 (s, 3H) en 1,3 en 1,36 (2 singuletten (3:1), 3H) ppm.

15 Voorbeeld XX

6 8-Chloorpenicillaanzuur sulfonnatriumzout.

Aan een oplossing van 150 mg 68-chloorpenicillaan-zuur natriumzout in 5 ml water werd bij 0-5° C druppelsgewijze een 20 oplossing van 185 mg kaliumpermanganaat en 0,063 ml 85 %-ig fosfor-zuur in 5 ml water toegevoegd, De pH werd op 6,0-6,5 gehouden door voorzichtig toevoegen van verdunde natriumhydroxyde-oplossing. Wanneer de permanganaat-kleur aanwezig blijft wordt de druppelsgewijze toevoeging gestaakt. Een kleine hoeveelheid natriumbisulfiet werd 25 toegevoegd om de permanganaatkleur te doen verdwijnen. Het reactie-mengsel werd door supercel gevoerd en 25 ml ethylacetaat werden aan het filtraat toegevoegd. De pH werd ingesteld op 1,8 met 6n zoutzuur en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat (3 x 10 ml). De organische 30 fase en de wassingen werden gecombineerd, teruggewassen met water en een verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum leverde 118 mg van het gewenste zuur.

Het zuur werd opgelost in tetrahydrofuran, waar-35 aan een gelijk volume water was toegevoegd. De pH werd ingesteld op 800 1 2 86 48 6,8 met een verdunde natriumhydroxyde-oplossing. Het tetrahydrofuran werd in vacuum verwijderd en het residu werd gevriesdroogd, waardoor 90 mg werden verkregen van het natriumzout van het gewenste produkt. Het KMR spectrum (aceton-D.) van het vrije zuur vertoonde

O

5 absorpties bij 5,82 (d, 1H, J = 4Hz); 5,25 (d, 1H, J * 4Hz); 4,54 (s, 1H); 1,65 (s, 3H) en 1,5 (s, 3H) ppm Voorbeeld XXI

6 β-Chloorpeniciliaanzuursulfon.

10 6-Chloor-6-joodpenlcillaanzuursulfon.

Aan een suspensie van 3,0 g 6-chloor-6-joodpeni-cillaanzuur in een mengsel van 25 ml methyleenchloride en 15 ml water werd voldoende 3n natriumhydroxyde-oplossing toegevoegd om een pH te verschaffen van 7,0. De waterige fase werd afgescheiden en de 15 organische laag werd verscheidene keren met water geëxtraheerd. De waterige fase en de wassingen werden gecombineerd, gekoeld op 5° C en druppelsgewijze in een tijdbestek van 20 min. behandeld met een oplossing die bestond uit 1,64 g kaliumpermanganaat en 0,8 ml fos-20 forzuur in 25 ml water. De temperatuur werd op 5-8° C gehouden en de 20 pH werd door toevoegen van 3n natriumhydroxyde-ODlossing in het tra ject van 5,5-6,0 gehouden.

Ethvlacetaat (3,0 ml) werd aan het reactiemengsel toegevoegd en de pH werd ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur. Een 10 %-ige oplossing van natriumbisulfiet (20 ml) werd druppelsgewijze 25 toegevoegd waarbij de pH beneden 1,6 werd gehouden met 6n zoutzuur.

De lagen werden gescheiden en de waterige fase werd verder geëxtraheerd met ethylacetaat. De gecombineerde ethylacetaatlaag en de wassingen werden gedroogd boven natriurasulfaat en in vacuum geconcentreerd waardoor 2,4 g van het gewenste tussenprodukt met smpt.

30 137-139° C werden verkregen.

68-Chloorpenicillaanzuursulfon.

Aan een oplossing van 3,02 g 6-chloor-6-joodpeni-cillaanzuursulfon in 125 ml tolueen bij 0-5° C worden onder een stikstof deken 1,08 ml triethvlamine, gevolgd door 0,977 ml trimethylsi-35 lylchloride, toegevoegd. Na 5 min. roeren bij 0-5° C, 60 min. bij 80 0 1 2 86 . 49 25° C en 30 min. bij 50° C wordt het reactiemengsel gekoeld tot 25° c en wordt het triethylaminehydrochloride verwijderd door filtreren. Aan het verkregen filtraat worden 15 mg azobisisobutyro-nitrile toegevoegd, gevolgd door 2,02 ml tribenzyltinhydride. Het 5 mengsel wordt 15 min. met ultraviolet licht bestraal onder uitwendig koelen om de temperatuur rond 20-25° C te houden. Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt opgelost in een 1:1 mengsel van tetrahydrofuran-water. De pH wordt ingesteld op 7,0 en het tetrahydrofuran wordt onder verlaagde druk verwijderd.

10 De resterende waterige oolossing werd geëxtraheerd met diethylether, gevolgd door toevoegen van een gelijk volume ethylacetaat. De pH wordt ingesteld od 1,8 met 6n zoutzuur en de organische fase wordt afgescheiden. De waterige fase wordt verder geëxtraheerd met ethylacetaat en de gecombineerde organische laag en de wassingen worden 15 onder vacuum tot droog geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen dat identiek is met dat uit voorbeeld XX.

Voorbeeld XXII

Uitgaande van een geschikt penicillaanzuur en met toepassing van de methode van het aangegeven voorbeeld worden de 20 volgende verbindingen bereid:

Formule 1, = H

R N Methode

I 1 Voorbeeld XIX

I 2 Voorbeeld xxi

25 F 1 Voorbeeld XIX

F 2 Voorbeeld XX

F 2 Voorbeeld XXI

CH^O 1 Voorbeeld XIX

CH30 2 Voorbeeld XXI

30 C2H5° 1 Voorbeeld XIX

c2H50 2 Voorbeeld xx

n-C H?0 1 Voorbeeld XIX

i-C3H70 2 Voorbeeld XX

i-C.^0 2 Voorbeeld XXI

35 n-C^HgO 1 Voorbeeld XIX

800 1 2 86 50 R N Methode

n-C.HnO 2 Voorbeeld XXI

4 9

s-C.H-0 1 Voorbeeld XIX

4 9 voorbeeld χχιιι 5 6B-Broompenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

Aan een oplossing van 280 mg ββ-broompenicillaan-zuur in 2 ml Ν,Ν-dimethylformamide worden 260 mg diisopropylethyl-amine toegevoegd, gevolgd door 155 mg chloormethylpivaLaat en 15 mg 10 natriumjodide. Het react!emenpsel wordt 24 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna verdund met ethvlacetaat en water. De pH wordt ingesteld op 7,5 en daarna wordt de ethylacetaatlaag afgescheiden en drie keer gewassen met water en één keer met verzadigde natriumchlo-ride-oolossing. De ethylacetaatoplossing wordt vervolgens gedroogd 15 met behulp van watervrij natriumsulfaat en in vacuum ingedampt waardoor de in de aanhef genoemde verbinding wordt verkregen. voorbeeld XXIV

Reactie van het geschikte 6-halogeenpenicillaan-zuur met ftalid-3-ylchloride, crotonolacton-4-ylchloride, y-butyro-20 lacton-4-ylchloride of het benodigde alkanoyloxymethylchloride, 1-(alkanoyloxy)ethylchloride, 1-methyl-l-(alkanoyloxy)ethylchloride, alkoxycarbonyloxymethylchloride, 1-{alkoxycarbonyloxy)ethylchloride of 1-methyl-l-(alkoxycarbonyloxy)ethylchloride volgens de methode van voorbeeld XXIII levert respectievelijk de volgende verbindingen: 25 ftalid-3-yl 6-B-chloorpenicillanaat? ftalid-3-yl-6-β-fluorpenicillanaat ? ftalid-3-yl 6-B-methoxypenicillanaat? crotonolacton-4-yl 6-B-broompenicillêUiaat; crotonolacton-4-yl 6-3-joodneni cillanaat; 30 crotonolacton-4-yl 6-B-ethylthiopenicillanaat; y-butyrolacton-4 -yl 6- f?-broompenici llanaat; y-butyrolacton-4-yl 6-β-fluorpenicillanaat? y-butyrolacton-4-yl 6-6-ethoxypenicillanaat; acetoxymethyl 6-6-broompenicillauiaat; 35 pivalovloxymethyl 6-6-methylthiopenicillanaat; 80 0 1 2 86 51 hexanoyloxymethyl δ-β-methylthiopenicillanaat; 1-(acetoxy) ethyl 6-3-n-propoxypenicillanaat? 1-(isobutyrvloxy)ethyl 6-g-chloorpenicillanaat; 1-methyl-l-(hexanoyloxy)ethyl 6-B-methylthiopenicillanaat; 5 methoxycarbonyloxymethyl 6-8-broompenicillanaat? n-propoxycarbonyloxymethyl 6 - β-methoxypenici11anaat; 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-β-joodpenicillanaat; 1-(butoxycarbonyloxy)ethyl 6-β-i-propocypenicillanaat; 1-methyl-1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl 6-B-broompenicillanaat; en 10 1-methyl-l-(methoxycarbonvloxy)ethyl 6-6-fluorpenicillanaat.

Voorbeeld xxv ββ-Broompenicillaanzure pivaloyloxvmethylester sulfon.

6,6-Dlbroompenicillaanzure pivaloyloxymethylester 15 sulfon.

Aan een oplossing van 1,8 g 6,6-dibroompenicillaan-zure pivaloyloxymethylester in 50 ml chloroform worden 1,63 g 80 %-ig m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het verkregen reactiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Water (30 ml) 20 werd toegevoegd aan het reactiemengsel alsmede voldoende natriumbi-sulfiet om een negatieve zetmeel-jood paoierproef te verkrijgen.

De pH werd ingesteld op 7,5 met verdunde natriumhydroxyde-oplossing en de organische fase werd afgescheiden. De waterige fase werd verder geëxtraheerd met chloroform en de organische fase en de wassingen 25 werden gecombineerd, gedroogd boven natriumsulfaat en tot droog geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op 250 g silicium-dioxydegel met behulp van chloroform als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd waardoor 1,2 g van het gewenste produkt werden verkregen.

30 6 β-Broompenicillaanzure pivaloyloxymethylester sulfon.

Aan een oplossing van 1,15 g 6,6-dibroompenicil-laanzure pivaloyloxymethylester sulfon in 10 ml tolueen worden onder een stikstofdeken 500 mg trifenvltinhydride en een paar kristallen 35 azobisisobutyronitrile toegevoegd. Het verkreoen reactiemengsel 80 0 1 2 86 52 wordt 30 min. op 40° C verwarmd. Een aanvullende 250 mg hydride en kleine hoeveelheden nitrile worden toegevoegd en het verwarmen wordt nog 30 min. voortgezet. Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt behandeld met 150 ml chloroform. Het 5 mengsel wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met chloroform met toenemende hoeveelheden ethylacetaat als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen,

10 Voorbeeld XXVI

6 β-Chloornenicillaanzure acetoxymethylester sulfoxyde.

6-Chloor-6-joodpenicillaanzure acetoxymethylester sulfoxyde.

15 Aan een oplossing van 1,2 g 6-chloor-6-joodpeni- cillaanzure acetoxymethylester in 55 ml chloroform worden 1,06 g 80 %-ig m-chloorperbenzoëzuur toegevoegd en het verkregen reactie-mengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Water (35 ml) wordt toegevoegd en de overmaat perzuur wordt ontleed door 20 zorgvuldig toevoegen van natriumbisulfietoplossing met gebruikmaking van zetmeel-jood papier als indicator. De pH van de waterige fase werd ingesteld op 7,5 en de waterige fase werd afgescheiden. De waterige fase werd geëxtraheerd (2 x 10 ml) met chloroform en daarna weggeworpen. De oorspronkelijke chloroformlaag en de wassingen worden 25 gecombineerd, gewassen met een verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven natriumsulfaat. Het residu wordt na verwijdering van het oplosmiddel in vacuum, qpgelost in 60 ml chloroform en gechromatografeerd od 250 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van chloroform als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten worden gecom-30 bineerd en het onlosmiddel wordt onder verlaagde druk verwijderd.

6 8-Chloorpeniclllaanzure acetoxymethylester sulfoxyde.

Onder watervrije omstandigheden en onder een stikstof deken worden 2,63 ml tri-n-butyltinhydride toegevoegd aan een 35 oplossing van 4,35 g 6-chloor-6-joodpenicillaanzure acetoxymethyl- 80 0 1 2 86 53 V * ester sulfoxyde in 150 ml droge tolueen en het verkregen react!emeng-sel wordt 20 min. bij 80° C geroerd. Water (50 ml) wordt toegevoegd aan het reactiemengsel en de organische fase wordt afgescheiden. De organische fase wordt in vacuum geconcentreerd en het residu wordt 5 opgelost in 75 ml chloroform. De verkregen oplossing wordt gechroma-tografeerd op 200 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van chloroform als elutiemiddel. De fracties die het gewenste produkt bevatten worden gecombineerd en in vacuum tot droog ingedampt.

Voorbeeld XXVII

10 Uitgaande van een geschikte 6,6-digesubstitueerde oenicillaanzure ester en roet gebruikmaking van de aangegeven methode worden de volgende verbindingen met formule 1 bereid: R n Methode cl- 2 Voorbeeld xxv -ch.o„cch, 15 2 2 3

Br- 1 Voorbeeld XXVI -CH^CCiCH^

Cl- 1 Voorbeeld XXVI -CH(CH3)02CCH3

Cl- 2 Voorbeeld XXV -CH202CC(CH3)3

Cl- 1 Voorbeeld XXVI -CH2C>2CCH(CH3) 2 20 Cl- 2 Voorbeeld xxv -ch2c>2c(ch2)4ch3 F- 1 voorbeeld xxvi -ch2o2cch3 F- 1 Voorbeeld XXVI -CH2C>2CC{CH3) 3 F- 2 voorbeeld XXV -CH(CH3)02CCH3 F- 1 voorbeeld xxvi -c(Gh3)2o2cch3 25 F- 2 Voorbeeld XXV -CH(CH3)02C(CH2)4CH3 F- 2 voorbeeld xxv -ce^cce^

Br- 1 Voorbeeld XXVI -CH2c>2cch3

Br- 1 Voorbeeld XXVI -CH(CH3)02CCH3

Br- 2 Voorbeeld XXV -C(CH2)202CCH3 30 Br- 2 Voorbeeld xxv -ch202c(ch2>4CH3

Br- 2 voorbeeld xxv -ch(ch3)02c(ch2)4ch3 ch3o- i voorbeeld xxvi -ch2c>2cch3 CH30- l Voorbeeld XXVI -CH202CC(CH3) CH30- 2 voorbeeld XXV -CH(CH3)02CCH(CH3)2 35 C2H50_ 1 Voorbeeld XXVI -ch2c>2cch3 800 1 2 86 54 R n Methode C2H50- 1 Voorbeeld xxvi -ch(ch3)o2cch3 C2H50- 2 Voorbeeld XXV -CH202<XH(CH3)2 5 n-C3H?0- 2 Voorbeeld XXV -CH2C>2C(CH2)4CH3 n-C3H70- 1 Voorbeeld XXVI -CH2C>2CC(CH3) 3 n-C^O- 1 Voorbeeld XXVI -C(CH3)2C>2CCH3 1-c3h7o 1 Voorbeeld xxvi -c(ch3)2o2cch3 i-C3H?0- 2 Voorbeeld XXV -C(CH3)202CCH3 10 i-C3H70- 1 Voorbeeld XXVI -CH202CCH(CH3)2 n-C.H.O- 1 Voorbeeld XXVI -CH„0„CCH„ 4 y 2*3 n-c4Hgo- l Voorbeeld xxvi -ch2c>2cc(ch3)3 s-c4Hgo- 1 voorbeeld xxvi -ch2c>2cch3 s-C4HgO- 2 Voorbeeld XXV -CH2C>2CCH3 15 s-c4HgO- i Voorbeeld XXVI -HC2C>2CCR2CH3 S-C4HgO- 1 Voorbeeld XXVI -CH(CH3)02CCH3 i 1 voorbeeld xxvi -ch2o2cch3 I 2 voorbeeld xxv -ch2o2cc(ch3)3 i 1 voorbeeld xxvi -ch(ch3)o2cch3 20 I 2 Voorbeeld XXV -C(CH3)2o2CCH3 I 2 Voorbeeld XXV -CH(CH3)02CCH(CH3)2

Voorbeeld XXVIII

6β-MethvlthioDenicillaanzure oivalovloxymethylester sulfon, 25 6-Broom-6-methvloeniclllaanzure pivalovloxyme- thvlester sulfon.

Aan 12,37 g 6,6-dibroom-penicillaanzure pivaloyl-oxymethvlester sulfon in 175 ml tetrahydrofuran in een kolf voorzien van een roerder, koude temperatuur thermometer en stikstof-30 toevoer en gekoeld od -75° C, worden 9,4 ml van een 2,6 molaire oplossing van tert.butylmagnesiumchloride in tetrahydrofuran in een tijdbestek van 5 min. toegevoegd. Het reactiemengsel wordt 20 min. bij -75° C geroerd en daarna behandeld met 3,09 g methyl methylthio-sulfonaat. Het roeren wordt 3 uur bij -75° C voortgezet, en nog 35 1 uur bij -50° C en 2 uur bij 0° C. Azijnzuur (3,5 ml) wordt aan het 800 1 2 86 . - 55 reactiemengsel toegevoegd en de verkregen oplossing wordt 15 min. geroerd. Het reactiemengsel wordt daarna in vacuum geconcentreerd en het residu wordt verdeeld tussen water-ethylacetaat (50 ml/50 ml). De waterige laag wordt verder geëxtraheerd met ethylacetaat (50 ml) 5 en de gecombineerde organische extracten worden één keer gewassen met water en daarna met een verzadigde pekeloplossing. De ethylace-taatlaag wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd waardoor het ruwe produkt wordt verkregen.

De resterende olie wordt gechromatografeerd op 10 500 g siliciumdioxydegel met behulp van chloroform als elutiemiddel.

De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en geconcentreerd waardoor het gewenste materiaal wordt verkregen.

6 β-Methylthlooenicillaanzure pivaloyloxymethyl- ester sulfon.

15 Onder een stikstofdeken en onder watervrije om standigheden wordt een oolossing van 1,45 g 6-broom-6-methylthio-penicillaanzure pivaloyloxymethvlester sulfon en 0,81 ml tri-n-butyltinhydride in 50 ml tolueen 3 uur op 50° C verwarmd. Het tolueen wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt behandeld met 25 ml 20 ethylacetaat. Het gewenste produkt kristalliseert uit bij een nacht lang staan in de kou.

Voorbeeld XXIX

Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XXVIII en uitgaande van het geschikte penicillaanzure ester sulfon 25 of sulfoxyde en het vereiste alkylmethylthiosulfonaat worden de volgende verbindingen bereid; 6-0-methylthiopenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfoxyde; 6-β-methylthiopenicillaanzure l-(acetoxy)ethylester sulfon; 6-g-ethylthiopenicillaanzure pivaloyloxymethylester sulfon; 30 6-β-ethylthiopenicillaanzure crotonolacton-4-ylester sulfoxy de; 6-6-methylthiopenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester sulfon; 6-g-n-propyIthiopenicillaanzure acetoxymethylester sulfoxyde; 6-g-isoDropylthiopenicillaanzure hexanoyloxymethvlester sul- 35 fon; 80 0 1 2 86 56 6-g-isopropylthiopenicillaanzure 1-(isobutyryloxy)ethylester sulfoxyde; 6-6-n-butylthiopenicillaanzure 1-methyl-1-(acetoxy)ethyl-ester sulfoxyde; 5 6-g-n-butylthiopenicillaanzure 1-methyl-1-{hexanoyloxyme- thyDethvlester sulfon; 6-g-sec.butylthiooenicillaanzure methoxycarbonyloxymethyl-ester sulfon; 6-β-sec.butylthiopenicillaanzure propoxycarbonyloxymethyl- 10 ester sulfoxyde; 6-g-methylthiopenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethyl-ester sulfoxyde; 6-g-ethylthiopenicilaanzure 1-methyl-1-(methoxycarbonyloxy)-ethylester sulfon; en 15 6-S-methylthiopenicillaanzure l-methyl-l-(isopropoxycarbonyl- osy)ethylester sulfoxyde.

Voorbeeld XXX

6β-Broompenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester sulfon.

20 6,6-Dibroompenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)- ethylester sulfon.

Onder een stikstofdeken werden 240 mg lithium-hvdroxyde toegevoegd aan 3,91 g 6,6-dibroompenicillaanzuursulfon in 30 ml dimethylsulfoxvde en de verkregen oplossing werd 2 uur bij 25 kamertemperatuur geroerd. Vervolgens werden 810 mg tetrabutylammo-niumbromide, 0,56 ml N-methylmorfoline en 3,64 g a-chloordlethyl-carbonaat in de aangegeven volgorde aam het reactiemengsel toegevoegd en het reactiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd.

30 Het reactiemengsel werd uitgegoten in 50 ml 0,1 n zoutzuur en gewassen met diethylether. Verwijdering van de ether leverde 2,98 g ruw produkt als een bruine olie. Een monster van 500 mg werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met behulp van ethylacetaat-hexaan (1:2 op volumebasis) als elutiemiddel waardoor 35 een monster zuiver produkt van 210 mg werd verkregen.

80 0 1 2 86 57 6 8-Broomneniclllaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)- ethvlester sulfon.

Aan een oplossing van 2,53 g 6,6-dibroompenicil-laanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester sulfon in 125 ral droge 5 tolueen, gekoeld op -5° c, worden 1,82 g difenylbenzyltinhydride

toegevoegd, gevolgd door 10 mg azobisisobutyronitrile. De verkregen oplossing wordt 20 min. met ultraviolet licht bestraald onder uitwendig koelen om de temperatuur op 25° C te houden. Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt opgelost in een 1:1 10 mengsel van ethylacetaat-water en de pH wordt ingesteld op 6,8. Het ethylacetaat wordt afgescheiden en de waterige laag wordt verder geëxtraheerd met vers ethylacetaat. De organische fase en de wassingen worden gecombineerd, gewassen met water en een verzadigde pekel-oplossing en cedroogd boven natriumsulfaat. Verwijdering van het 15 oplosmiddel onder verlaagde druk levert het gewenste produkt. Voorbeeld XXXI

Uitgaande van een geschikt 6,6-digesubstitueerd penicillaanzure ester sulfon of sulfoxyde en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XXX worden de volgende verbindingen bereid: 20 6-8-fluorpenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfoxyde; 6-8-fluorpenicillaanzure crotonolacton-4-ylester sulfoxyde; 6-8-fluorpenicillaanzure 1-methyl-l-(methoxycarbonyloxy)-ethylester sulfon; 6-8-fluorpenicillaanzure 1-(butoxycarbonyloxy)ethylester 25 sulfon; 6-8-fluorpenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester sulfoxyde; 6-B-chloorpenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfoxyde; 6-8-chloorpenicillaanzure methoxycarbonyloxymethylester sulfoxyde; 30 6-8-chloorpenicillaanzure crotonolacton-4-ylester sulfon; 6-8-chloorpenicillaanzure 1-(propoxycarbonvloxy)ethylester sulfoxyde; 6-8-chloorpenicillaanzure 1-methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy)-ethylester sulfoxyde; 35 6-8-chloorpenicillaanzure ethoxycarbonyloxymethylester sulfon; 800 1 2 86 * a 58 6-8-broompenici11aanzure 1-methyl-1-(propoxycarbonyloxy) -ethylester sulfon; 6-B-broompenicillaanzure methoxycarbonvloxymethylester sulfoxyde; 5 6-8-broompenicillaanzure l-(butoxycarbonyloxy)ethylester sulfoxyde; 6-S-broompenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfoxyde; 6-8-broompenlcillaanzure y-butyrolacton-4-ylester sulfon; 6-8-joodpenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfoxyde; 10 6-8-joodpenicillaanzure crotonolacton-4-ylester sulfon; 6-6-joodpenicillaanzure methoxycarbonyloxymethylester sulfoxyde; 6-8-joodoenicillaanzure propoxycarbonyloxymethylester sulfoxyde ; 15 6-8-joodoenicillaanzure l-(butoxycarbonyloxy)ethylester sulfon; 6-8-joodpenicillaanzure 1-methyl-l-(isopropoxycarbonyloxy) ethylester sulfoxyde; 6-8-methoxypenicillaanzure methoxvcarbonyloxymethylester- 20 sulfoxyde; 6-β-methoxypenicillaanzure 1-(ethoxvcarbonyloxy)ethylester sulfoxyde; 6-8-methoxypenici11aanzure 1-methyl-l-(isonropoxycarbony1-oxv)ethylester sulfoxyde; 25 6-8-ethoxypenicillaanzure y-butyrolacton-4-ylester sulfon; 6-8-ethoxypenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfoxyde; 6-8-n-proooxypenicillaanzure 1-(pronoxvcarbonyloxy)ethylester sulfoxyde; 6-8-isopropoxypenicillaanzure l-methvl-l-(methoxycarbonyl- 30 oxy)ethylester sulfon; 6-β-n-butoxypenicillaanzure ftalid-3-ylester sulfon; 6-g-sec.butoxypenicillaanzure ethoxvcarbonyloxymethylester sulfon; 6-8-n-butoxypenicillaanzure γ-crotonolactonylester sulfon; 35 6-8-n-butoxypenicillaanzure 1-methyl-l-(butoxycarbonyloxy)- 80 0 1 2 86 59 ethylester suifoxyde? en 6-g-n-butoxypenicillaanzure 1-methyl-1-(isopropoxycarbonyl-oxy)ethylester suifoxyde.

Voorbeeld XXXII

5 6-8-Broompenicillaanzuur.

Een mengsel van 5,0 g 6,6-dibroompenicillaanzuur, 1,54 ml triethylamine en 100 ml benzeen werd onder een stikstofdeken geroerd tot een oplossing was verkregen. De oplossing werd gedurende 10 2-3 min. op 0-5° C gekoeld en 1,78 ml trimethylsilylchloride werden o toegevoegd. Het reactiemengsel werd 2-3 min, bij 0-5 C geroerd en daarna 35 min. bij 50° c. Het gekoelde reactiemengsel werd afgefiltreerd en het filtraat werd afgekoeld tot 0-5° C. Een kleine hoeveelheid azobisisobutyronitrile werd toegevoegd, gevolgd door 3,68 15 ml tri-n-butyltinhydride. De reactiekolf werd 15 min. met ultraviolet licht bestraald en daarna werd het reactiemengsel 1 h uur bij 25° C geroerd. Het reactiemengsel werd opnieuw 15 min. bestraald en daarna werd het roeren 2% uur voortgezet. Op dit punt werd een aanvullende kleine hoeveelheid azobisisobutyronitrile toegevoegd, 20 gevolgd door 0,6 ml tri-n-butyltinhydride en het mengsel werd opnieuw 30 min. bestraald. Het oplosmiddel werd vervolgens door verdampen in vacuum verwijderd en aan het residu werden 5 %-ige natrium-bicarbonaatoplossing en diethylether toegevoegd. Het tweefasensy-steem werd krachtig geschud gedurende 10 min. en daarna werd de pH 25 ingesteld op 2,0. De etherische laag werd verwijderd, gedroogd en in vacuum ingedampt, waardoor 2,33 g van een olie werden verkregen.

De olie werd omgezet in een natriurazout met natriumbicarbonaat, gevolgd door vriesdrogen van de aldus verkregen oplossing. Dit leverde het natriumzout van 6 β-broompenicillaanzuur, verontreinigd 30 met een kleine hoeveelheid van het a-isomeer.

Het natriumzout werd gezuiverd door chromatogra-feren on Seohadex LH-20 (handelsmerk). Het KMR spectrum (D20) van het aldus verkregen produkt vertoonde absorpties bij 5,56 (s, 2H); 4,25 (s, 1H); 1,60 (s, 3H) en 1,50 (s, 3H) ppm.

35 800 1 2 86 i * 60

Voorbeeld XXXIII 6β-Broompenicillaanzuur.

Aan 4000 ml droog tolueen werden 1000 g 6,6-di-5 broompenicillaanzuur en 390 ml triethylamine toegevoegd en de verkregen brij werd langzaam gekoeld tot 20-25° C. Trimethylchloride (355 ml) werd druppelsgewijze in een tijdbestek van 10 min. toegevoegd en men liet het reactiemengsel opwarmen tot 25° c. Hettri-ethylaminehydrochloride werd afgefiltreerd en de vaste stoffen wer-10 den gewassen met 1,75 1 tolueen. Aan de combinatie van oorspronkelijk filtraat en wassingen werden in een kolf onder een stikstof-deken 733 ml tri-n-butyltinhydride in 1000 ml tolueen toegevoegd met een snelheid van 18-20 ml/min. Nadat de toevoeging voltooid was werd het reactiemengsel een uur lang geroerd en daarna verdund 15 met 7 1 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De lagen werden gescheiden en de organische laag werd verder geëxtraheerd met een aanvullende 3 1 verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De waterige laag en de extracten werden gecombineerd, behandeld met 5 1 ethyl-acetaat en behandeld met voldoende 12n zoutzuur om de pH op 1,55 te 20 brengen. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden en de waterige laag werd verder geëxtraheerd met 2,5 1 ethylacetaat. De oorspronkelijke laag en de extracten werden gecombineerd, gedroogd boven natrium-sulfaat en behandeld met 2,26 1 van een ethylacetaatoplossing die een equivalente hoeveelheid natrium 2-ethylhexanoaat bevatte. Het 25 neergeslagen natriumzout werd een nacht lang op 8-10° C gehouden en daarna afgefiltreerd en gedroogd waardoor 391,5 g kristallijn materiaal werden verkregen.

Het bovengenoemde natriumzout (380 g) werd opgelost in 1,9 1 gedeioniseerd water bij 8° C en vervolgens behandeld 30 met voldoende 6n zoutzuur om een pH van 1,5 te verschaffen. Na 1 uur roeren in de koude (3-5° C) werd het neergeslagen vrije zuur afgefiltreerd en gewassen met 500 ml koud water. Aan het water natte vrije zuur werden in 2 1 ethylacetaat bij 8° C 100 ml water toegevoegd en de pH werd ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur. De organische 35 laag werd afgescheiden en de waterige laag werd verder geëxtraheerd 800 1 2 86 61 met ethylacetaat. De organische laag en de extracten werden gecombineerd, behandeld met houtskool en gedroogd boven magnesiumsulfaat.

Aan het geroerde ethylacetaat wordt 1 equivalent natrium 2-ethylhexa-noaat in 811 ml ethylacetaat toegevoegd. Na 1¾ uur roeren werden de 5 neergeslagen vaste stoffen afgefiltreerd en gedroogd, waardoor 262 g natriurazout van 6B-broonroenicillaanzuur werden verkregen.

Om de verbinding verder te zuiveren werd het bovengenoemde natriumzout opgelost in 1300 ml gedeïoniseerd water en de pH werd ingesteld op 1,3 bij 6-8° c. De neergeslagen vaste stoffen 10 werden 1½ uur bij 6-8° C geroerd en afgefiltreerd en gewassen met 300 ml water. Het vrije zuur werd behandeld met 2 1 ethylacetaat en 200 ml water en de pH werd met 6n zoutzuur ingesteld op 1,35-1,40.

De organische laag werd afgescheiden en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Aan het filtraat werden 802 ml ethylacetaat dat een equivalen-15 te hoeveelheid natrium 2-ethylhexanoaat bevatte, toegevoegd. Het neergeslagen natriumzout werd 1 uur bij kamertenperatuur geroerd, afgefiltreerd en gedroogd, waardoor 227 g van het gewenste kristal-lijne natriumzout werden verkregen.

Een monster van 40,0 g van het bovengenoemde 20 natriumzout werd toegevoegd aam 200 ml water en de verkregen oplossing werd bij ijsbad temperatuur behandeld met 6n zoutzuur tot een pH van 1,6. Het neergeslagen vrije zuur werd afgefiltreerd, twee keer tot een brij opgeslagen in water en vervolgens in vacuum bij kamertemperatuur een nacht lang gedroogd, waardoor 34,05 g van de gewenste 25 kristallijne verbinding met smpt. 190-195° C (ontl.) werden verkregen.

Analyse berekend voor CgH^NO^SBr: C 34,3; H 3,6; N 5,0 Gevonden: C 34,4; H 3,7; N 5,0.

30 faj = +292°.

Voorbeeld xxxiv 6 B-Broomoenicillaanzuur sulfoxydenatriumzout.

Aan 255 mg natriumzout van 63-broompeniciHaan-35 zuur in 5 ml water werden 182 mg natriumperjodaat toegevoegd en de 800 1 2 86 * * 62 verkregen oplossing werd 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Ethyl-acetaat (30 ml) werd aan de reactie-oplossing toegevoegd en voldoende 6n zoutzuur werd toegevoegd om de pH in te stellen op 1,3. De ethvlacetaatlaag werd afgescheiden, teruggewassen met een verzadigde 5 pekeloplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Eet oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het resterende produkt werd vervolgens opgelost in water dat een equivalente hoeveelheid natriumbicarbonaat bevatte. Vriesdrogen van de waterige oplossing leverde 235 mg van het gewenste produkt als een natriumzout.

10 Voorbeeld XXXV

6 β-Broomoenicillaanzuur sulfonnatriumzout.

Aan een oplossing van 255 mg natriumzout van 66-broompenicillaanzuur in 5 ml water werden 140 mg kaliumpermanganaat 15 en 0,11 ml fosforzuur in 3 ml water toegevoegd terwijl de pH op 6,0-6,4 werd gehouden door voorzichtig toevoegen van waterig natrium-hydroxyde. Het reactiemengsel werd 15-20 min. bij 0-5° C geroerd en werd daarna behandeld met 50 ml ethylacetaat. De pH werd ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en 330 mg natriumbisulfiet werden in één keer 20 toegevoegd. De pH werd ingesteld op 1,7 en de ethvlacetaatlaag werd afgescheiden en teruggewassen met een verzadigde pekeloplossing. Verwijderen van het oplosmiddel in vacuum leverde het produkt als een olie, 216 mg.

Het vrije zuur, gesuspendeerd in 10 ml ethylace-25 taat, werd toegevoegd aan 10 ml water, dat 57 mg natriumbicarbonaat bevatte. De waterige laag werd afgescheiden en gevriesdroogd, waardoor 140 mg van de qewenste verbinding als het natriumzout werden verkregen.

Voorbeeld XXXVI

30 66-Broomoenicillaanzuur sulfonnatriumzout.

6-Broom-6-joodpenicillaanzuur.

Aan 10 ml 2,5n zwavelzuur, 6,21 g joodbromide en 2,76 g natriumnitriet in 75 ml methyleenchloride, gekoeld op 0 tot 36 -5° C, werden 4,32 g 66-aminopenicillaanzuur in een tijdbestek van 8 0 0 1 2 86 63 15 min. toegevoegd. Na 20 min. roeren bij -5° C werden 100 ml 10 %-ig natriumbisulfiet toegevoegd waarbij gezorgd werd dat de temperatuur van het reactiemengsel beneden 10° C bleef. De lagen werden gescheiden en de waterige laag werd qeëxtraheerd met methyleenchloride 5 (3 x 50 ml). De combinatie van de organische laag en de extracten werd gewassen met een verzadigde pekeloplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuum geconcentreerd, waardoor 5,78 g van het gewenste tussenprodukt met smpt. 145-147° C, werden verkregen.

e-Broom-6-joodpenicillaanzuursulfon.

10 Aan 4,05 g 6-broom-6-joodpenicillaanzuur in 30 ml methyleenchloride en afgedekt met 60 ml water werd voldoende 3n natriumhydroxyde toegevoegd om een pH van 7,0 te verschaffen. De waterige laag werd afgescheiden, gekoeld tot 5° C en druppelsgewijze in een tijdbestek van 15 min. behandeld met 1,93 g kaliumpermanganaat 15 en 1 ml 85 %-ig fosforzuur in 30 ml water. De pH werd op 5,8-6,2 gehouden door toevoegen van 3n natriumhydroxyde en de temoeratuur werd op 5° C gehouden. Na voltooien van het toevoegen werden 100 ml ethylacetaat toegevoegd en de pH werd verlaagd tot 1,5 met 6n zoutzuur. Een 10 %-ige natriumbisulfietoplossing (30 ml) werd toegevoegd 20 tot het reactiemengsel bleek geel werd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd geëxtraheerd met ethylacetaat (4 x 50 ml). De organische laag en de extracten werden gecombineerd, gewassen met een verzadigde pekeloplossing, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde druk geconcentreerd waardoor 3,6 g 25 in de aanhef genoemd produkt werden verkregen met smpt. 151-153° C.

6B-Broompenicillaanzuursulfonnatriumzout.

Aan een oplossing van 3,36 g 6-broom-6-joodpeni-cillaanzuursulfon in 130 ml tolueen worden bij 5° C onder een stikstof deken 1,09 ml triethylamine toegevoegd, gevolgd door 1,3 g dime-30 thvl-tert.butylsilylchloride. Het roeren wordt 5 min. bij 5° C voort gezet en daarna nog 60 min. bij 25° C en 30 min. bij 45° C waarna het reactiemengsel weer wordt gekoeld tot 25° C. Het triethylamine-hydrochloride wordt door filtreren verwijderd en 15 mg azobisiso-butvronitrile en 2,04 ml dibenzylfenyltinhvdride worden aan het fil-35 traat toegevoegd. Het mengsel wordt 15 min. met ultraviolet licht 80 0 1 2 ff6 * Jf 64 bestraald onder uitwendig koelen om de temperatuur rond 20-25° C te houden. Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het resterende materiaal wordt opgelost in een 1:1 mengsel van tetrahydrofuran-water. De pH wordt ingesteld op 7,0 en het tetrahydrofuran wordt onder ver-5 laagde druk verwijderd. De waterige fase wordt behandeld met 100 ml ethylacetaat en de pH wordt ingesteld op 1,8 met 6n zoutzuur. De organische laag wordt afgescheiden en de waterige laag wordt verder geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische laag en de extracten worden gecombineerd, teruggewassen met een verzadigde pekeloplossing 10 en gedroogd boven natriumsulfaat. De organische oplossing wordt dan behandeld met 2,2 g natrium 2-ethyIhexanoaat in ethylacetaat waarna 1 uur wordt geroerd. Het verkregen neergeslagen zout wordt afgefiltreerd en gedroogd.

Voorbeeld XXXVII

15 66-Broompenicillaanzure acetoxymethylester.

6,6-Dibroompenicillaanzure acetoxymethylester.

Aan een oplossing van 5 g 6,6-dibroompeniciliaan-zuur en 900 mg diisopropylethylamine in 50 ml aceton en 50 ml aceto-20 nitrile werden 0,7 ml acetoxymethylbromide toegevoegd en de verkregen oplossing werd 48 uur bij kamertemperatuur geroerd, Een aanvullende 0,7 ml bromide en 900 mg amine werden daarna toegevoegd en het roeren werd nog 48 uur voortgezet. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het residu werd behandeld met ethylacetaat en afgefiltreerd. Het 25 filtraat werd gewassen met water, ln zoutzuur en verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en werd vervolgens gedroogd boven natriumsulfaat. Het residu dat achterbleef nadat het oplosmiddel in vacuum was verwijderd, werd gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met methyleenchloride als elutiemiddel. De fracties die het gewenste 30 materiaal bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd, waardoor een kleurloze olie werd verkregen die bij staan vast werd. Omkristalliseren van een gedeelte leverde het analytische monster met smpt. 79-82° C. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,78 (s, 3H); 4,51 (s, 1H) , 2,10 (s, 3H); 1,61 (s, 3H) en 1,48 (s, 35 3h) ppm.

800 1 2 86 65 6B~Broompenicillaanzure acetoxyroethylester.

Een mengsel van 430 mg 6,6-dibroompenicillaanzure acetoxyraethylester en 350 mg trifenyltinhydride werd onder een stikstof deken bij 90° C gedurende 5 uur verwarmd. Het residu werd gechro-5 matografeerd op 120 g siliciumdioxvdegel met methyleenchloride als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten werden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor het gewenste produkt werd verkregen. Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,81 (s, 2H); 5,65 (s, 2H); 4,51 (s, 1H)? 2,05 <s, 3H) ; 1,65 (s, 3H) en 1,48 (s, 10 3H) ppm.

Voorbeeld xxxvni 6 β-Broompenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

6,6-Dibroompenlcillaanzure pivaloyloxymethylester.

15 Aan een oplossing van 1,8 ml pivaloyloxymethyl- chloride en 5 g 6,6-dibroompenicillaanzuur in 15 ml dimethylformamide werden bij 0° C 1,9 ml triethylamine toegevoegd en het verkregen reactiemengsel werd 16 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactie-mengsel werd uitgegoten in 150 ml water en 150 ml ethylacetaat en 20 de pH werd ingesteld op 2,0 met 6n zoutzuur. De organische fase werd gewassen met water, waterige natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde pekeloplossing en vervolgens gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum leverde 4,7 g van een rode olie die gezuiverd werd door kolomchromatografie, smpt. 98-99° c.

25 Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 5,80 (s, 2H); 5,75 (s, 1H); 4,5 (s, 1H); 1,61 (s, 3H); 1,47 (s, 3H) en 1,21 (s, 9H) ppm.

6-g-Broompenicillaanzure pivaloyloxymethylester.

De reductiemethode als gebruikt in voorbeeld 30 XXXVII werd toegepast voor 6,6-dibroompenicillaanzure pivaloyloxymethylester om het gewenste produkt te verkrijgen. Het KMR spectrum van het produkt vertoonde absorpties bij 5,85 (d, 1H, J = 5Hz); 5,76 (d, 1H, J = 5Hz); 5,56 (d, 1H, J = 4Hz); 5,31 {d, 1H, J = 4Hz); 4,53 (s, 1H); 1,67 (s, 3H)? 1,49 (s, 3H) en 1,22 (s, 9H) ppm.

35 800 1 2 86 * < 66

Voorbeeld XXXIX

Uitgaande van 6,6-dibroompenicillaanzuur en het geschikte halogenide en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XXXVII worden de volgende verbindingen bereid: 5 Formule 2a: -CH(CH3)02CCH3 -ch2o2cch(ch3)2 10 -ch2o2c(ch2)4ch3 -CH(CH3)02CCH3 -CH(CH3)02C(CH2)4CH3 -C(CH3)202CCH3 -c(ch3)2o2cc(ch3)3 15 -C4H302 * -C4H5°2+

-C8HsV

-CH202C0CH3 -CH202C0CH(CH3)2 20 -CH(CH3)02C0(CH2)3CH3 -ch(ch3)o2coc2h5 -C (CH3) (ch2 ) 2CH3 χ crotonolacton-4-yl + Y-butyrolacton-4-yl 25 # ftalid-3-yl

Voorbeeld XL 6 β-Broompenicillaanzuur.

6,6-Dibroompenicillaanzure dimethoxyfosfine- 30 ester.

Aan een oplossing van 3,58 g 6,6-dibroompenicillaanzuur in 40 ml methyleenchloride worden 1,08 g triethylamine toegevoegd en de oplossing wordt behandeld met 1,28 g dimethoxy-chloorfosfine en wordt 30 min. geroerd. Het oplosmiddel wordt in 35 vacuum verwijderd en het residu wordt behandeld met 125 ml droge 80 0 1 2 86 67 diethylether. Het onoplosbare triethylaminehydrochloride wordt afgefiltreerd en de ether wordt onder verlaagde druk verwijderd waardoor het gewenste tussenprodukt wordt verkregen.

6 6-Broompenicillaanzuur.

5 Aan 4,5 g 6,6-dibroompenicillaanzure dimethoxy- fosfine ester in 150 ml droge tolueen worden 3,4 g di-n-butyIfeny1-tinhydride toegevoegd en het verkregen reactiemengsel wordt 20 min. bij kamertemperatuur geroerd. Een verzadigde waterige natriumbicarbo-naatoplossing (150 ml) wordt toegevoegd aan het reactiemengsel en 10 de organische fase wordt afgescheiden en weggeworpen, De waterige fase wordt verder geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 25 ml) en de pH wordt zorgvuldig ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur. De aangezuurde waterige laag wordt geëxtraheerd (3 x 50 ml) met ethylacetaat en de extracten worden gecombineerd, gedroogd boven magnesiumsulfaat en

15 geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen. Voorbeeld XLI

a. Door de methode van voorbeeld XL-a te gebruiken en uit te gaan van het geschikte 6,6-digesubstitueerde penicil-laanzuur en het benodigde fosfinechloride, worden de volgende ver- 20 bindingen bereid: 6-chloor-6-joodpenicillaanzuredifenylfosfine-ester; 6.6- dibroompenicillaanzure di-n-propoxyfosfine-ester; 6.6- dibroompenicillaanzure diethylfosfine-ester; dijoodpenicillaanzure dimethoxyfosfine-ester; 25 6-broom-6-joodpenicillaanzure difenylfosfine-ester? 6-broom-6-joodpenicillaanzure di-n-propylfosfine-ester; 6-broom-6-methoxYpenicillaanzure dimethylfosfine-ester; 6-broom-6-n-butoxypenicillaanzure dimethoxyfosf ine-ester ? 6-broom-6-ethoxvpenicillaanzure fenylethylfosfine-ester? 30 6-broom-6-methylthiopenicillaanzure difenvlfosfine-ester; 6-broom-6-isopropvlthiopenicillaanzure Jmethoxyfosfine-ester; 6-chloor-6-joodpenicillaanzure diethoxyfosfine-estersulfoxyde; 6-broom-6-joodDenicillaanzure di-isopropoxyfosfine-ester sulfoxyde? 35 6-broom-6-methoxvpenicillaanzure ethoxyfenylfosfine-ester 800 1 2 86 « * 68 sulfoxyde; en 6-broom-6-methvlthiopenicillaanzure dimethoxvfosfine-ester sulfoxyde.

b. Uitgaande van de bovengenoemde verbindingen en 5 met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XL-b worden de onderstaande homologen verkregen: 6-8-chloorpenicillaanzuur; 6-Bbroompenicillaanzuur; 6-8- joodpenicillaanzuur; 10 6-8-methoxypenicillaanzuur; 6-g-n-butoxypenicillaanzuur; 6-g-ethoxypenicillaanzuur; 6-8-methylthopenicillaanzuur; 6-8-isopropylthiopenicillaanzuur; 15 6-8-chloorpenicillaanzuursulfoxyde; 6-g-broomDenicillaanzuursulfoxyde; 6-8-6-methoxypenici1laanzuursulfoxyde; en 6-8-methyIthiopenicillaanzuursulfoxyde.

Voorbeeld XLII

20 68-Chloorpenicillaanzuur.

a· 6-Chloor-6-joodPeniclllaanzure 3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylester.

Acui een oplossing van 3,62 g 6-chloor-6-joodpeni-25 cillaanzuur en 200 ml droog methyleenchloride wordt 1,0 g triethyl-amine toegevoegd en de verkregen oplossing wordt gekoeld tot 0-5° C. Ethylchloorformiaat (1,1 g) wordt in gedeelten toegevoegd aan het reactiemengsel in een tijdbestek van 15 min. De reactie wordt 30 min. op 0° C gehouden en daarna behandeld met 2,36 g 3,5-di-tert.-30 butylbenzylalcohol. Na 2 uur roeren in de koude laat men het reactiemengsel ODwarmen tot kamertetnoeratuur. Water (75 ml) wordt aan het reactiemengsel toegevoegd en de organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuum geconcentreerd waardoor de gewenste verbinding wordt verkregen.

35 b. 6-B-Chloorpenicillaanzuur.

800 1 2 86 69

Aan een oplossing van 2,9 g 6-chloor-6-joodpeni-cillaanzure 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzvlester in 125 ml droge tolueen worden onder een stikstofdeken 10 mg azobisisobutyronitrile en 1,5 ml tri-n-butyltinhydride toegevoegd. Het mengsel wordt 20 min.

5 geroerd. Het oplosmiddel wordt onder verlaagde druk verwijderd en het residu wordt opgelost in een 1:1 tetrahydrofuran-water mengsel, waaraan daarna 1,0 g natrium 2-ethylhexanoaat in 20 ml methanol worden toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur wordt ethylace-taat toegevoegd en de pH wordt ingesteld op 7,0. De ethylacetaatlaag 10 wordt afgescheiden, vers ethylacetaat wordt toegevoegd aan de waterige laag en de pH wordt ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen»

Voorbeeld XLIII

15 a. Uitgaande van het vereist 6,6-digesubstitueer- de penicillaanzuur en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLII a en b worden de volgende verbindingen bereid: 6-6-broompenicillaanzuur; 6-β-joodpenicillaanzuur; 20 6-6-methylthiopenicillaanzuur; 6-0-n-butylthioDenicillaanzuur ,· 6-β-chloornenicillaanzuursulfoxyde; 6-6-broompenicillaanzuursulfoxyde: en 6-6-methylthiopenicillaanzuursulfoxyde·

25 Voorbeeld XLIV

6 β-Pluorpenicillaanzuur.

a. 6-Broom-e-fluorpenicillaanzure fenacvlester.

Aan een oplossing van 2,98 g 6-broom-6-fluorneni-30 cillaanzuur en 1,99 g fenacylbromide in 40 ml van een 1:1 mengsel van droog dimethylformamide-tetrahydrofuran, gekoeld op 0° C, worden druppelsgewijze in een tijdbestek van 15 min. 1,4 ml triethylamine toegevoegd. Het koude react!emengsel wordt 3 uur geroerd en daarna behandeld met 100 ml ethylacetaat en 100 ml van een verzadigde wate-35 rige natriumbicarbonaatoplossinc. De waterige fase wordt afgescheiden 800 1 2 86 * 1 70 en weggeworpen, en vers water wordt aan de organische fase toegevoegd. De pH wordt ingesteld op 5,0 met 6n zoutzuur en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen met een pekeloplossing, gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuum geconcentreerd waardoor het gewen-5 ste produkt wordt verkregen.

b. 6B-Fluorneniclllaanzuur.

Een oplossing van 2,08 g 6-broom-6-fluorpenicil-laanzure fenacylester in 60 ml droge tolueen wordt onder een stik-stofdeken en gekoeld tot 0° C, behandeld met 1,59 g dibenzylmethyΙ-ΙΟ tinhydride en 10 mg azobisisobutyronitrile en het verkregen reactie-mengsel wordt 5 uur op 50° C verwarmd. Het oplosmiddel wordt onder vacuum verwijderd en het residu wordt gechromaotgrafeerd op silicium-dioxydegel met methyleenchloride als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en tot droog geconcentreerd. 15 Het resterende produkt wordt opgelost in 25 ml droog dimethylformamide en behandeld met 375 mg kaliumthiofenoxyde, in 4 ml dimethylformamide. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel toegevoegd aan 60 ml van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing. Ethylacetaat (60 ml wordt 20 toegevoegd en de organische fase wordt afgescheiden en vers ethylacetaat wordt toegevoegd. De pH van de waterige fase wordt ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen met een verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum levert het ge-25 wenste produkt.

Voorbeeld XLV

a. Uitgaande van het geschikte 6,6-digesubstitu-eerde penicillaanzuur en het vereiste a-halogeenmethylcarbonyl reagens en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLiv-a, 30 worden de volgende verbindingen verkregen: 6-broom-6-fluornenicillaanzure acetonylester; 6-broora-6-fluorpenicillaanzure propionylmethylester; 6.6- dibroompenicillaanzure cyaanmethvlester; 6.6- dibroomoenicillaanzure methoxycarbomethylester; 35 6,6-dibroompenicillaanzure fenacylester; 80 0 1 2 86 71 6-chloor-6-joodpenicillaanzure fenacylester; 6-chloor-6-joodDenicillaanzure acetonylester,· 6-chloor-6-joodpenicillaanzure propionvlmethylester; 6-chloor-6-joodpenicillaanzure propoxycarbomethylester; 5 6,6-dijoodpenicillaanzure cyaanmethylester,· 6.6- dijoodpenicillaanzure isobutyrylmethylester; 6 r6-dijoodpenicillaanzure fenacylester; 6-broom-6-joodpenicillaanzure acetonylester; 6-broom-6-joodoenicillaanzure cyaanmethylester; 10 6-broom-6-methoxvpenicillaanzure fenacylester? 6-broom-6-methoxypenicillaanzure propionylmethvlester? 6-broom-6-methoxypenicillaanzure ethoxycarbomethylester,-6-broom-6-methvlthiopenicillaanzuiB cyaanmethylester; 6-broom-6-»ethylthiopenicillaanzure fenacylester; 15 6-chloor-6-joodpenicillaanzure n-butyrvlmethylestersulfoxyde; 6.6- dibroompenicillaanzure fenacylestersulfoxvde? 6.6- dijoodpenicillaanzure acetonvlestersulfoxyde? 6-broom-6-joodpenicillaanzure cyaanmethvlestersulfoxyde; en 6-broora-6-methoxypenicillaanzure methoxycarbomethylester- 20 sulfoxyde.

b. Uitgaande van de esters uit voorbeeld XLV-a en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLIV-b worden de volgende congeneren bereid: 6-B-fluorpenicillaanzuur; 25 6-8-broompenicillaanzuur; 6-8-chloorpenicillaanzuur; 6-8-joodDenicillaanzuur; 6-8-methoxypenicillaanzuur; 6-8-methvlthiopenicillaanzuur; 30 6-8-broompenicillaanzuursulfoxvde? en 6-8-methoxypenicillaanzuursulf oxyde.

Voorbeeld XLVI

6-8-Chloorpenicillaanzuursulfoxyde.

35 a. o-(6-Chloor-6-joodnenicillanoyl)benzaldehyde- 80 0 1 2 86 72 oximesulfoxyde«

Aan een oplossing van 3,9 g 6-chloor-6-joodpeni-cillaanzuursulfoxyde in 200 ml methyleenchloride wordt 1,0 g tri-ethylamine toegevoegd en het verkregen reactiemengsel wordt gekoeld 5 tot 0° C. Ethvlchloorformiaat (1,1 g) wordt druppelsgewijze in 15 min. toegevoegd en het reactiemengsel wordt 30 min. op 0° C gehouden. Benzaldehyde-oxime (1,2 g) wordt toegevoegd in 10 ml droge aceton en het roeren wordt 2 uur voortgezet. Het reactiemengsel laat men daarna opwarmen tot kamertemperatuur en het roeren wordt 10 nog 2 uur voortgezet. Het reactiemengsel wordt afgefiltreerd en het filtraat wordt tot droog geconcentreerd. Het residu wordt verdeeld tussen ethvlacetaat (100 ml) en water (50 ml). De waterige laag wordt afgescheiden en de organische laag wordt gewassen met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en gedroogd boven 15 magnesiumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum levert het gewenste produkt.

b. 6g-Chloorpenlclllaanzuursulfoxyde.

Aan 2,48 g 0-(6-chloor-6-joodpenicillaaoyl)-benzaldehyde-oximesulfoxyde in 75 ml droge tolueen worden onder een 20 stikstofdeken 1,62 g dibenzyl-n-butyltinhydrlde en 15 mg azobisiso-butvronitrile toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel wordt geroerd, opgewarmd tot 50° c en 5 uur op die temperatuur gehouden.

Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt verdeeld tussen 100 ml ethvlacetaat en 75 ml water, De organische 25 fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en onder verlaagde druk tot droog geconcentreerd. 1,8 g van het residu worden opgelost in 25 ml dimethylformamide, waarna vervolgens 660 mg kaliumthiofenoxvde in 10 ml van hetzelfde oplosmiddel worden toegevoegd. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel 30 toegevoegd aan een verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing. De waterige fase wordt geëxtraheerd met 75 ml ethylacetaat en de organische fase wordt afgescheiden. De pH van de waterige fase wordt ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en in 35 vacuum tot droog geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt 800 1 2 86 73 verkregen.

Voorbeeld XLVII

a. Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLVI-a en uitgaande van het geschikte 6,6-digesubstitueerde 5 oenicillaanzuur en oxime worden de volgende verbindingen met formule 4, waarin R . een groep -N=CHR_ is, gesynthetiseerd: 19 " b X R. _ n Rc _ 15 _

Br- F- 0 “C6H5

Br- F- 0 ~CH

10 J

Br- F- 0 -i-CjRy I- Cl- 0 “C2H5 I- Cl- 0 “n'C3H7

Br- Br- 0 ~C6H5 15 Br- Br- 0 -c2h5 I- I- o -ch3 I- I- 0 ~C2H5 I- Br- 0 -CH3 X— Br— 0 ~^6^5 20 ch3°- 0

Br- CH3S_ 0 ”C6H5

Br- CH3S“ 0 “C2H5

Br- Br- 1 ~C6H5

Br- ch3o- 1 -c6h5 25 Br- F- 1

Br- Cl- 1 "CH3

Br- Cl- 1 -c6H5

Br- Cl- 1 _‘C6H5

Br- Cl- 1 -n-C2H^ 30 b. Uitgaande van de esters in voorbeeld XLVII-a en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLVl-b worden de volgende homologen bereid: 6-6-fluorpenicillaanzuur; 6-6-chloorpenicillaanzuur; 35 6-B-broomDenicillaanzuur; 800 1 2 86 ί » 74 6-β-joodpenicillaanzuur; 6-8-methoxypenicillaanzuur; 6-β-methy1thiopenici11aanzuur; 6-β-broompenicillaanzuursulfoxyde; 5 6-8-methoxypenicillaanzuursulfoxvde; 6-8-fluorpenicillaanzuursulfoxyde; en 6-β-chloorpenicillaanzuursulfoxyde.

Voorbeeld XLVIII 6-8-Joodpenicillaanzuur.

10 a. 6,6-Dijoodnenlcillaanzure benzhydrylester.

Aan een oplossing vein 5,94 g natriumnitriet in 250 ml water bij 5° C werden onder roeren 2,9 g 6β-amlnopenicillaan-zure benzhydrylestertosylaatzout in 250 ml methvleenchloride toege-15 voegd. p-Tolueensulfonzuur (1,2 g) werd in drie gedeelten in een tijdbestek van 30 min, toegevoegd en het mengsel werd 1 uur bij kamertemperatuur geroerd. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en behandeld met 1,3 g jood. De verkregen oplossing werd 4 uur bij kamertemperatuur geroerd en werd 20 daarna gewassen met een waterige natriumthiosulfaatoplossing en tot een klein volume geconcentreerd. Het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxvdegel met behulp van petroleumether met toenemende hoeveelheden ethylacetaat als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten werden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd 25 waardoor het gewenste produkt werd verkregen.

b. 68-Joodpenlcillaanzure benzhydrylester.

Aan een oplossing van 1,92 g 6,6-dijoodpenicillaan-zure benzhydrylester in 8 ml benzeen werden 500 mg trifenyltinhy-dride en 10 mg azobisisobutyronitrile toegevoegd en het verkregen 30 ractiemengsel werd 1 uur bij 50° C onder een stikstofdeken geroerd.

Een aanvullende hoeveelheid hydride (500 mg) en nitrile (10 mg) werd toegevoegd en het verwarmen op 50° c werd 3 uur voortgezet.

Het oplosmiddel werd onder vacuum verwijderd en het residu werd gechromatografeerd over siliciumdioxydegel met petroleumether met toe-35 nemende hoeveelheden ethylacetaat als elutiemiddel. De fracties die 80 0 1 2 86 75 het produkt bevatten werden gecombineerd en tot droog geconcentreerd. Het KMR snectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 7,50 (bs, 10H); 6,97 (s, 1H); 5,66 (d, 1H, AB, J - 4,0 Hz); 5,44 (d, 1H, AB, J = 4,0 Hz); 4,67 (s, 1H); 1,70 (s, 3H); en 1,40 (s, 3H) ppm.

5 c. 66-Joodpenicillaanzuur.

Trifluorazijnzuur (0,5 ml) werd toegevoegd aan 80 mg 6g-joodpenicillaanzur benzhydrylester in 1 ml methyleenchlori-de en het reactiemengsel werd 30 min. bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd tot droog ingedampt waardoor 76 mg ruw produkt 10 werden verkregen. Zuivering geschiedt door chromatograferen op sili-ciumdioxvdegel.

Voorbeeld XLIX

a. Uitgaande vein de geschikte penicillaanzure ester en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLVIII-a 15 worden de volgende verbindingen met formule 4, waarin Rjg een groep -CR^RgRg is, bereid: X R15 n R7 R8 R9

Br- F- 0 H- C6H5~ C6H5~ 20 Br- F- 0 CH3- CgH5- CgHg-

Br- F- 0 C6H5~ C6H5~ C6H5_ I- Cl- o H- c6h5- c6h5- I- Cl- o CH3- c6h5- c6h5- BT- Br- 0 C6H5- C6Hs- c6h5- 25 Br- Br- 0 CHj- CgHj- CgHj- I- BT- 0 ch3- c6h5- c6h5-

Br- CH3°" 0 H“ C6H5“ C6H5“

Br- C2H50- 0 H- C6H5- C6H5-

Br- CH3S- 0 H- C6H5’ C6H5“ 30 Br- Br- 1 H- CgHg- CgHg-

Br- F- 1 ch3- c6h5- c6h5- I- cl- 1 CH3- C6s5" Vs” I- Cl- 1 H- C6H5- C6H5-

Br- Cl- 1 H- C6H5” C6Hs” 35 Br- cl- 1 B- C6h5- c6H5- 80 0 1 2 86 * * 76 X Rjg n Rg Rg

Br" cl“ 0 C6H5" C6H5" C6H5~

Br- Cl- 0 H- CgHg CgHg- 5 b. Overeenkomstig de methode van voorbeeld XLVIII-b en c en uitgaande van de esters uit voorbeeld XLIX-a worden de volgende penicillaanzuren verkregen: 6-8-fluorpenicillaanzuur; 6-8-chloorpenicillaanzuur; 10 6-8-broompenicillaanzuur; 6-8-methoxypenici11aanzuur; 6-8-ethoxypenicillaanzuur; 6-8-methylthiopenicillaanzuur; 6-β-broompenioil1aanzuursulf oxyde; IS 6-6-fluorpenicillaanzuursulfoxyde> en 6-6-chloorpenicillaanzuursulfoxyde.

Voorbeeld L

6 8-Joodpenici11aanzuur.

20 a. 6,6-Pijoodoenicillaanzure 4-methoxybenzylester.

De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit 66-aminooenici11aanzure 4-methoxybenzvlester overeenkomstig de methode van voorbeeld XLVIÏI-a.

b. 6S-Joodoenlcillaanzure 4-methoxybenzylester.

25 De in de aanhef genoemde verbinding werd bereid uit 6,6-dijoodoenicillaanzure 4-methoxybenzylester volgens de methode van voorbeeld XLVIII-b. Het KMR (CDCl^) spectrum vertoonde absorpties bij 7,36 (d, 2H, AA', XX*, J*9Hz); 6,95 )d, 2H, AA', XX', J=9,0Hz); 5,65 (d, lH, AB, J«4,2Hz); 5,42 (d, 1H, AB, J=4,2Hz); 4,58 30 (s, 1H); 3,89 (s, 3H); 1,71 (s, 3H); 1,70 (s, 3H); en 1,39 (s, 3H) ppm.

c. 6 8-Joodpenlcillaanzuur.

66-Joodoenicillaanzure 4-methoxybenzylester (90 mg) werd opgelost in 2 ml methvleenchloride waaraan vervolgens 1 ml 35 trifluorazijnzuur en 3 druppels anisool werden toegevoegd. Het 800 1 2 86 . . 77 mengsel werd 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en daarna tot droog ingedampt. Het residu werd gechromatografeerd op siliciumdioxyde met petroleumether en daarna ethylacetaat als elutiemiddel. De fracties die het produkt bevatten werden gecombineerd en geconcentreerd 5 waardoor 40 mg van het gewenste produkt werden verkregen. Het KMR (CDClg) spectrum vertoonde absorpties bij: 9 (bs, 1H); 5,65 (d, lH, KB, J - 4,0Hz); 5,39 (d, 1H, AB, J=4,0Hz); 4,57 (s, 2H); 1,74 (s, 3H) en 1,57 (s, 3H) ppm.

Voorbeeld LI

10 a. uitgaande van de vereiste penicillaanzure ester en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld XLIX-a worden de volgende verbindingen met formule 4, waarin Rig een groep -CR^RgRg is,bereid.

x R1S “ R7 R8 R9

Br- F- 0 H- H- 4-CH3OC6H4-

Br- F- 0 H- CgHg- 4-CH3OC6H4-

Br- F- 0 CH3- CH3- 4-CH3OCgH4-

Br- F- 0 CHg- CH3~ CH3~ 20 i- ci- o H- ch3 4-ch3oc6h4- i- ci- o ch3- ch3- 4-ch3oc6h4-

Br- Br- 0 ch3- CH3- ch3- I- Br- 0 H- H- 4-CH3OCgH4- I- Br- 0 H- CHg- 4-CHgOCgHj- 25 Br- CH3S- 0 H- H- 4-CH3OC6H4-

Br- CHgS- 0 CH3- CHg- CHg-

Br- C2H5S- 0 h- c6h5- 4-ch3oc6h4-

Br- Br- 1 H- H- 4-CH3OCgH4-

Br- F- 1 CHg- CHg- CHg- 30 Br- F- 1 CHg- CHg- 4-CHgOC6H4- I- Cl- 1 H- H- 4-CHgOC6H4- I- cl- 1 H- CHg- 4-CHgOC6H4-

Br- CHgS- 1 H- H- 4-CH3OCgH4-

Br- Cl- 1 H- H- 4-CH3OCgH4- 35 Br- Cl- 1 CHg- CHg- CHg-

Br- Cl- 0 H- CgH5- 4-CH3OCgH4- 800 1 2 86 78 b. Uitgaande van verbindingen volgens voorbeeld LI en overeenkomstig de methode van voorbeeld XLVIII-b en c, worden de volgende homologen met formule 3, waarin R13 waterstof is, verkregen : 5 R15 P- 0

Cl- o

Br- 0 10 CH3S" 0 c2h5s- 0

Br- 1 P- 1

Cl- 1 15 CH3S- 1

Voorbeeld Lil 6 β-Broompenicillaanzuumatriumzout.

a. 6,6-Dibroompenicillaanzure tri-n-butyltin- 20 ester.

Aan een brij van 35,9 g 6,6-dibroompenicillaan-zuur in 700 ml tolueen werden 29,5 g di-(tri-n-butyltin)oxyde toegevoegd en het verkregen mengsel werd onder terugvloeien verwarmd,

Na 45 min. werd het tolueen afgedestilleerd uit het reactiemengsel, 25 waarbij gedurende die periode water azeotropisch verwijderd werd.

De rest van het oplosmiddel werd verwijderd bij kamertemperatuur in vacuum waardoor 78,7 g van het gewenste tussenprodukt werden verkregen.

b. 68-Broompenicillaanzuumatriumzout.

30 Aan 1,0 g 6,6-dibroompenicilaanzure tri-n-butyl- tinester in 5 ml tolueen werden bij 55° C 0,4 ml tri-n-butyltinhy-dride druppelsgewijze toeaevoegd. Het verwarmen werd 3½ voortgezet, waarna het oplosmiddel werd verwijderd en het residu werd opgelost in 25 ml chloroform. De chloroform werd gewassen met een verzadigde 35 natriumbicarbonaatoplossing (2 x 50 ml). De wassingen van de waterige 80 0 1 2 86 . . 79 fase werden gecombineerd, de pH werd ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en het produkt werd geëxtraheerd met ethylacetaat. De ethyl-acetaatextracten werden gecombineerd, gedroogd boven magnesiumsul-faat en 1,24 ml (1,24 mmol/cm3) ethylacetaat waarin natrium 2-ethyl-5 hexanoaat, werden toegevoegd. Ka 1 uur roeren in de koude werd het produkt afgefiltreerd en gedroogd (114 mg).

Voorbeeld LUI

a. Uitgaande van het geschikte 6,6-digesubstitu-eerde penicillaanzuur en tinoxyde en met gebruikmaking van de me-10 thode van voorbeeld Lll-a worden de volgende tinesters bereid: 6.6- dibroompenicillaanzure triethyltinester; 6.6- dibroompenicillaanzure trifenyltinester; 6.6- dibroomoenicillaanzure difenylbenzyltinester; 6-broom-6-chloorpenicillaanzure trifenyltinester; 15 6-broom-6-chloomenicillaanzure tri-isopropyltinester; 6-jood-6-chloorpenicillaanzure tri-n-butyltinester; 6-jood-6-chloornenicillaanzure dibenzylfenyltinester; 6.6- dijoodpenicillaanzure trifenyltinester; 6-jood-6-broompenicillaanzure triethyltinester; 20 6-broom-6-methylthiopenicillaanzure tri-n-butyltinester; 6-broom-6-chloorpenicillaanzure tribenzyltinestersulfoxyde; 6.6- dibroompenicillaanzure tri-n-butyltinestersulfoxyde; 6.6- dijoodDenicillaanzure tri-n-propyltinestersulfoxyde; en 6-broom-6-chloor-nenici1laanzure trifenyltinestersulfoxyde.

25 b. Met gebruikmaking van de reagentia uit voor beeld Lili-a en met toepassing van de methode van voorbeeld Lli-b worden de volgende 6B-gesubstitueerde penicillaanzure bereid: 6-β-broompenicillaanzuur; 6-6-chloorpenicillaanzuur; 30 6-B-joodpenicillaanzuur; 6-β-chloorpenicillaanzuursulfoxyde; 6-8-broompenicillaanzuursulfoxyde; en 6-8-joodnenici11aanzuursulfoxyde.

Voorbeeld Liv 35 6 β-Broompenicillaanzuur.

80 0 1 2 86 80 a. 6,6-Dibroompenicillaanzure methylacetoacetaaties ter.

Aan 5,0 g 6,6-dibroompenicillaanzuumatriumzout in 100 ml dimethvlforaamide werden 1,6 ml methyl 2-chlooracetoace-5 taat toegevoegd en het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel werd uitgegoten in 400 ml ijs en water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met water, verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en een pekeloplossing. De 10 organische fase werd daarna gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd tot een donkere olie (5,0 g), die gechromatografeerd werd op 300 g siliciumdioxydegel. De fracties van het eluaat, dat gevormd werd uit tolueen/ethylacetaat (2:1 op volumebasis), waarin het produkt aanwezig was, werden gecombineerd en in vacuum geconcen-15 treerd waardoor 4,0 g van het gewenste produkt werden verkregen.

b. 6g-Broompenicillaanzuur.

Onder watervrije omstandigheden en een stikstof-deken werden 2,0 g 6,6-dibroompenicillaanzure methylacetoacetaat-ester in 140 ml droge benzeen behandeld met 1,1 ml tri-n-butyltin-20 hydride en het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het benzeenoplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het residu werd tot een brij opgeslagen in hexaan. Het onopgeloste materiaal werd gechromatografeerd op 250 g siliciumdioxydegel met behulp van tolueen/ethylacetaat (5:1 op volumebasis) als 25 elutiemiddel. De fracties die het gewenste produkt bevatten werden gecombineerd en onder verlaagde druk tot droog geconcentreerd.

Aan 3,9 g 66-broompenicillaanzure methylaceto-acetaatester, bereid volgens de hierboven beschreven methode, in 50 ml aceton, worden 2,1 g natriumnitriet in 10 ml water onder roeren 30 toegevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het oplosmiddel invacuum verwijderd en het waterige residu wordt één keer geëxtraheerd met ether. De waterige fase wordt dam aangezuurd tot pH 1,5 met 6n zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt gedroogd boven natriumsulfaat en onder verlaagde druk geconcen-35 treerd tot het gewenste produkt.

800 1 2 86 81

Voorbeeld LV

Met gebruikmaking van de methode van voorbeeld LIV-a en uitgaande van de benodigde 6,6-digesubstitueerde penicillaan- zure natriumzouten worden de volgende esters met formule 4 waarin 5 Rjg een groep -CH(CO.CH^)co^is, bereid: X R, _ n Rc 15 6 I- Cl- 0 ch3- I- I- o c2h5- 10 I- Br- 0 n-C H?-

Br- CH3S“ 0 CH3_

Br- C2H5S- 0 C2H5- I- Cl- 1 CH3- I- I- 1 CH3- 15 Br- Br- 1 CH3-

Br- CH3S- 1 n-C3H?- b. Uitgaande van de esters uit voorbeeld LV-a en met gebruikmaking van de methode volgens voorbeeld Liv-b worden de volgende verbindingen met formule 3, waarin R13 waterstof is, gesyn-20 thetiseerd: R15

Cl- o I- o 25 Br- 0 ch3s- 0 C2H5S- 0 ci- i I- 1 30 Br- 1 ch3s- 1

Voorbeeld LVI

6p-Fluormethylpenicillaanzure sulfon.

35 a. 6-Broom-6-hydroxymethyloenicillaanzure benzyl- 800 1 2 86 82 ester.

Een oplossing van 44,9 g 6,6-dibroompenicillaan-zure benzvlester in 600 ml droog tetrahydrofuran werd tot -78° C gekoeld en 56,4 ml tert.butylmagnesiumchloride werden druppelsge-5 wijze onder krachtig roeren onder een deken van inert gas toegevoegd terwijl de temperatuur od -60° C werd gehouden. Na 30 min. roeren bij -78° C werd de oplossing behandeld met gasvormig formaldehyde in een stikstofstroom tot 5 mol.equiv, waren toegevoegd. De reactie werd bij -78° C tot stilstand gebracht door in een tijdbestek van 10 25 min. druppelsgewijze 5,7 ml azijnzuur toe te voegen. De reactie- oplossing liet men opwarmen tot kamertemperatuur waarna deze in vacuum werd geconcentreerd. Aan het residu werden 200 ml water en 200 ml ethylacetaat toegevoegd. De organische laag werd afgescheiden en de waterige laag werd opnieuw geëxtraheerd met ethylacetaat. De 15 organische fasen werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met water (200 ml), 5 %-lg waterig natriumbicarbonaat (200 ml) en pekel (200 ml) en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk levert 38,2 g van het gewenste produkt, eDimeer aan koolstofatoom 6.

20 b. 6-Fluormethyl-6-broompenicillaanzure benzyl- ester.

Aan een gekoelde (-78° c) oplossing van 3,2 g diethylaminozwaveltrifluoride in 80 ml droog methyleenchloride onder een stikstofdeken werden 8,05 g 6-broom-6-hydroxymethylpenicillaan-25 zure benzylester in 20 ml methyleenchloride en 3,2 ml pyridine toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd 45 min. in de koude geroerd waarna men het liet opwarmen tot kamertemperatuur. De reactie-oplossing werd gewassen met water (2 x 100 ml) en een pekeloplossing (2 x 100 ml) en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De organische laag 30 werd daarna in vacuum tot droog geconcentreerd. Het materiaalresidu (6,4 g) werd opgelost in 20 ml tolueen-ethylacetaat (4:1) en gechro-matografeerd op een siliciumdioxydegelkolom met behulp van tolueen-ethylacetaat (4:1) als elutiemiddel. De fracties 12-38 werden gecombineerd en tot droog geconcentreerd waardoor 3,54 g produkt werden 35 verkregen.

800 1 2 86 83 c. 6B-Fluonnethvlpenicillaanzure benzvlester.

Aan 3,5 g 6-fluormethy1-6-broompenicillaanzure benzvlester in 80 ml droge benzeen onder een stikstofdeken werden 2,28 ml tri-n-butyltinhydride toegevoegd en het verkregen reactiemeng-5 sel wordt onder terugvloeiing verwarmd. Na 1½ uur werd het reactie-mengsel tot kamertemperatuur af gekoeld en tot een olie (2,1 g) geconcentreerd. De resterende olie werd opgelost in tolueen-ethyl-acetaat (4:1) en gechromatografeerd op een siliciumdioxydegelkolom met behulp van tolueen-ethylacetaat als elutiemiddel. De fracties 10 33-46 werden gecombineerd en geconcentreerd waardoor 1,8 g produkt werden verkregen als een olie.

d. 6S-FluormethylPenicillaanzure benzylestersulfon. Aan 20 ml methyleenchloride werden 485 mg 6β- fluormethylpenicillaanzure benzylester toegevoegd en de verkregen 15 oplossing werd op 0° c gekoeld, m-chloorbenzoêzuur (85 %) (853 mg) werd in gedeelten toegevoegd en het reactiemengsel werd 2 uur in de koude geroerd waarna het een nacht lang bij kamertemperatuur werd geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen ethylacetaat-water (1:1). De pH van het mengsel 20 werd ingesteld op 7,2 met natriumbicarbonaatoplossing en voldoende natriumbisulfiet werd toegevoegd tot een negatieve zetmeeljodide-proef werd verkregen. De organische fase werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en een verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat.

25 Verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk leverde 400 mg produkt.

e. eg-Fluormethylpeniclllaanzuursulfon.

Aan een suspensie van 365 mg 5 % palladium op calciumcarbonaat, vooraf 20 min. gereduceerd met waterstof bij een 2 30 druk van 3,5 kg/cm , in 20 ml methanol-water (1:1) werden 356 mg 6β-fluormethylpenicillaanzure benzvlestersulfon toecevoegd en het mengsel werd onder een waterstofdeken met een begindruk van 3,4 kg/ 2 cm gedurende 1 uur geschud. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werdjaevriesdroogd waardoor 220 mg van het eindprodukt 35 werden verkregen als het calciumzout.

800 1 2 86

k C

84

Het KMR spectrum ^0) vertoonde absorpties bij 1,45 (s, 3H)j 1,57 (s, 3H); 4,2 (s, 1H); 4,4 en 4,9 (d, m, 1H); 5,1 (d, 1H, J=4Hz); 4,6 en 5,4 (d, m, 2H) ppm. voorbeeld lvii 5 66-Chloormethvlpenicillaanzuursulfon.

a. βΒ-Hydroxymethylpenlclllaanzure benzvlester. Een oplossing die 10 g 6-broom-6-hydroxymethyl- penicillaanzure benzylester (voorbeeld LVl-a), 6,9 ml tri-n-butyl-10 tinhydride en een spoor azobisisobutyronitrile in 200 ml benzeen bevat werd 5 uur onder een stikstofdeken onder terugvloeiing verwarmd. Het reactiemengsel werd afgekoeld en in vacuum geconcentreerd. Het residu werd getritureerd met hexaan en gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met behulp van tolueen/ethylacetaat (2:1) als 15 elutiemiddel waardoor 7,5 g produkt werden verkregen.

b. 6S-Chloormethylpenlclllaanzure benzvlester.

Een oplossing van 1,28 g 6β-hydroxymethylpenicil- laanzure benzylester en 1,88 g trifenvlfosfine in 5 ml tetrachloor-koolstof werd 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel 20 werd behandeld met dJ^hylether en de vaste stoffen uit de gevormde brij werden afgefiltreerd en gechromatografeerd op 75 g siliciumdioxydegel met gebruikmaking van tolueen-ethvlacetaat als elutiemiddel. De fracties 20-24 werden gecombineerd en geconcentreerd waardoor 358 mg produkt werden verkregen.

25 Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,42 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 3,83 (m, 3H); 4,4 (s, 1H); 5,18 (s, 2H); 5,4 (d, 1H, J = 4Hz) en 7,37 (s, 5H) ppm.

c. 66-Chloormethylpenlcillaanzure benzylester- sulfon.

30 Aam een koude (0-5° C) oplossing van 200 mg 66- chloormethylpenicillaanzure benzylester in 30 ml methyleenchloride werden onder een stikstofdeken 300 mg 85 %-ig m-chloorperbenzoëzuur in gedeelten toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel werd een nacht lang geroerd en werd daarna tot droog geconcentreerd. Het residu 35 werd verdeeld tussen water-ethylacetaat (1:1) en de pH werd ingesteld 80 0 1 2 86 85 op 7,2 met natriumbicarbonaat. Er werd voldoende natriumbisulfiet toegevoegd om de overmaat perzuur te ontleden en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met een verzadigde natriumbicarbonaat-oplossing en een verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven magne-5 siumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum leverde 189 mg van het produkt als een olie.

Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,3 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 3,6 (m, 1H); 3,9 (m, 2H); 4,5 (s, 1H); 4,59 (cl, 1H); J=4Hz); 5,22 (ABg, 2H, JAB = 12Hz) en 7,35 (s, 5H) 10 ppm.

d. 6β-Chloormethylpenicillaanzuursulfon.

Aan een suspensie vein 200 mg 5 % palladium op calciumcarbonaat, dat van tevoren gedurende 20 min. met waterstof 2 bij een druk van 3,5 kg/cm was gereduceerd, in 20 ml methanol-15 water (1:1) werden 189 mg 68-chloormethylpenicillaanzure benzyl- ester sulf on toegevoeod en de verkregen suspensie werd gedurende 40 2 min. onder een waterstofdeken bij een begindruk van 3,5 kg/cm geschud. De katalysator werd afgefiltreerd en het filtraat werd onder verlaagde druk tot droog geconcentreerd waardoor 125 mg van 20 het eindprodukt werden verkregen als het calciumzout.

Het KMR spectrum (D20) vertoonde absorpties bij 1,41 (s, 3H); 1,57 (s, 3H); 4,0 (m, 3H); 4,22 (s, 1H) en 5,05 (d, 1H, J = 4Hz) ppm.

Voorbeeld LVIII

25 6 β-BroommethyIpenicillaanzuursulfon.

a. 6g-Broommethylpenicillaanzure benzvlester.

Aan een oplossing van 830 mg 6 β-hydroxymethyl-oenicillaanzure benzylester en 2,2 g tetrabroomkoolstof in 5 ml 30 methyleenchloride, gekoeld tot 0-5° C en onder een stikstofdeken, werden druppelsgewijze 1,47 g trifenylfosfine in 5 ml methyleenchloride toegevoegd. Na 1 uur roeren in de koude werd het reactie-mengsel gechromatografeerd op siliciumdioxydegel met methyleenchloride als elutiemiddel. De fracties 4-11 werden gecombineerd en ge-35 concentreerd, waardoor 580 mg van het produkt werden verkregen als 300 1 2 86

Μ X

86 een olie.

Het KMR spectrum (CDCl^) vertoonde absorpties bij 1,42 (s, 3H); 1,60 (S, 3H); 3,6 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 4,40 (s, 1H); 5,18 (s, 2H); 5,4 (d, 1H, J=4Hz) en 7,37 (s, 5H) ppm.

5 b. 6 B-Brooromethvlpeniclllaanzure benzylestersul- fon.

Aan een oplossing van 250 mg 6β-broommethylpeni-cillaanzure benzylester in 30 ral raethyleenchloride, gekoeld op 0-5° C en onder een stikstofdeken, werden 330 mg 85 %-ig m-chloorperbenzoë-10 zuur toegevoegd. Na 2 uur roeren bij 0-5° c werd het reactiemengsel een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel werd onder verlaagde druk verwijderd en het residu werd verdeeld tussen water-ethylacetaat (1:1). De pH werd ingesteld op 7,2 met een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en voldoende natriumbisulfiet 15 werd toegevoegd om eventueel resterend perzuur te ontleden. De organische laag wordt gewassen roet een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing, gevolgd door een verzadigde pekeloplossing en boven magne-siumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum leverde 220 mg produkt als een olie.

20 Het KMR spectrum (CDCI3) vertoonde absorpties bij 1,29 (s, 3H); 1,55 (s, 3H) ; 3,5 (m, 2H); 3,9 (m, 1H) ,· 4,5 (s, 1H); 4,59 (a, 1H, J=4Hz); 5,22 (ABq, 2H, JAB * 12Hz) en 7,35 (s, 5H) ppm.

c.6B-Broommethylpenicillaanzuursulfon.

Een suspensie van 290 mg 66-broommethylpenicil-25 laanzure benzylestersulfon en 300 mg 5 % palladium op calciumcarbo- naat, gedurende 20 min. vooral gereduceerd met waterstof onder een 9 druk van 3,5 kg/cm , in 20 ml methanol-water (1:1) werd gedurende 2 25 min. bij een begindruk van 3,5 kg/cm onder een waterstofdeken geschud. De katalysator werd afgefiltreerd en de methanol werd in 30 vacuum uit het filtraat verwijderd. De resterende waterige oplossing werd geëxtraheerd met ethvlacetaat en gevriesdroogd, waardoor 200 mg produkt werden verkregen als het calciumzout.

Het KMR spectrum (DjO) vertoonde absorpties bij 1,4 (s, 3H); 1,60 (s, 3H); 3,8 (m, 2H)? 4,0 (m, 1H); 4,2 (s, lH) en 35 5,0 (d, 1H, J - 4Hz) pp».

800 1 2 86 87

Voorbeeld LIX 66-Chloorpenicillaanzuur.

Aan een suspensie van 300 mg 5 % palladium op 5 calciumcarbonaat, dat vooraf was gereduceerd met waterstof bij een druk van 3,5 kg/cm^ gedurende 20 min. in 20 ml methanol-water (1:1) werden 300 mg 68-chloormethylpenicillaanzure benzylester (voorbeeld LVII-b) toegevoegd en de verkregen suspensie werd onder een water-stofdeken gedurende 45 min. bij een begindruk van 3,5 kg/cm geschud. 10 Een aanvullende 300 mg katalysator werden toegevoegd en de hydroge-nering werd 35 min. voortgezet. De katalysator werd afgefiltreerd en de methanol werd onder vacuum uit het filtraat verwijderd. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat en daarna gevriesdroogd, waardoor 220 mg van het produkt werden verkregen als 15 een calciumzout.

Het KMR spectrum (D20) vertoonde absorpties bij 1,52 (s, 3H)> 1,62 (s, 3H); 3,95 (m, 3H); 4,2 (s, 1H); en 5,4 (d, 1H, J = 4Hz) ppm.

Op overeenkomstige wijze worden uitgaande van 20 es-fluormethylnenicillaanzure benzylester en 66-broommethylpenici1- laanzuur benzylester respectievelijk 6 B-fluormethylpenicillaanzuur en 6β-broommethylpenicillaanzuur bereid.

Voorbeeld LX

6B-Fluormethylpenicillaanzuursulfoxyde.

25 a. 68-Fluormethylpenicillaanzure benzvlestersul- foxyde.

Aan een oplossing van 323 mg 68-fluormethyIpeni-cillaanzure benzylester in 25 ml droog methyleenchloride bij 0° C 30 werden 240 mg 85 %-ig m-chloorperbenzoëzuur in gedeelten toegevoegd. Na 2 uur wordt het koelbad verwijderd en het reactiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt verdeeld tussen ethylacetaat en water (1:1) bij pH 7,5. De organische fase wordt afgeschei-35 den, gewassen met een verzadigde natriumbicarbonaatonlossing en een 800 1 2 86 * * δδ pekeloplossing en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel levert het gewenste produkt.

b. 68-FluormethylPenicillaanzuursulfoxyde.

Een suspensie van 400 mg 5 % palladium op calcium- 2 5 carbonaat, vooraf met waterstof bij een druk van 3,5 kg/cm gedurende 20 min. gereduceerd, en 400 mg 68-fluormethylpenicillaanzure benzyl-ester in 20 ml methanol-water (1:1) worden onder een waterstofdeken Λ bij een begindruk van 3,5 kg/cm gedurende 1 uur geschud. De katalysator wordt afgefiltreerd en de methanol wordt uit het filtraat 10 verwijderd. Het waterige residu wordt geëxtraheerd met ethylacetaat en daarna aangezuurd tot pH 1,5 met verdund 6n zoutzuur. Verse ethylacetaat wordt toegevoegd en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen met verzadigde pekeloplossing en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum levert de ge-15 wenste verbinding als het vrije zuur.

Uitgaande van 6-chloormethylpenicillaanzure ben-zylester of 6-broommethylpenicillaanzure benzylester en met gebruikmaking van de boven beschreven methoden worden respectievelijk 6-chloormethylpenicillaanzuursulfoxyde en 6-broommethylpenicillaanzuur-20 sulfoxyde verkregen.

Voorbeeld LXI

6 8-Hydroxyraethylpenicillaanzuursulfon.

a. 68-Hydroxymethvlpenlcillaanzure benzylester- 25 sulfon.

m-Chloorperbenzoëzuur (11,8 g) werd toegevoegd aan een oplossing van 7,5 g 66-hydroxymethylpenicillaanzure benzylester (voorbeeld LVII-a) in 600 ral raethyleenchloride, gekoeld op 0-5° C. De oplossing liet men daarna op kamertemperatuur komen waar-30 na hij 5 uur werd geroerd. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd en het residu werd verdeeld tussen 200 ml water en 200 ml ethylacetaat. De pH van het mengsel werd ingesteld op 7 door toevoegen van een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing en voldoende natriumbi-sulfiet werd toegevoegd om een negatieve peroxydeproef (zetmeel-35 jodide) te verschaffen. De lanen werden gescheiden en de waterige 890 1 2 86 89 fase werd gewassen met ethvlacetaat. De organische laag en de wassingen werden gecombineerd, achtereenvolgens gewassen met water, 5 %-ige natriumbicarbonaatoplossing en pekel en gedroogd boven magnesium-sulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk 5 leverde een schuim, dat bij chromatograferen op siliciumdioxyde- gel (chlorof orm-ethylacetaat, 20:3} 3,5 g verschafte van het gewenste tussenprodukt.

b. Calciumzout van 68-hydroxyxnethylpenicillaan- zuursulfon.

10 Aan 30 ml van een oplossing van water-methanol (1:1) werden 3,5 g 5 % palladium op calciumcarbonaat toegevoegd en de 2 katalysator werd vooraf gehvdrogeneerd bij een druk van 3,3 kg/cm in een hydrogeneringsapparaat. Aan de verkregen katalysator werden 3,5 g 6β-hydroxyroethylpenicillaanzure benzylestersulfon toegevoegd 15 in 10 ml methanol en 20 ml tetrahydrofuran, en het mengsel werd 2 30 min. onder een waterstofdeken bij een druk van 3,4 kg/cm geschud. De katalysator werd afgefiltreerd door een filterhulpmiddel en het filtraat werd in vacuum geconcentreerd. Het waterige residu werd geëxtraheerd met ethylacetaat (2 x 100 ml) en gevriesdroogd waar-20 door 3,0 g van het gewenste nrodukt werden verkregen als het calciumzout.

Het KMR spectrum (CDCl^-vrij zuur) vertoonde absorpties bij 1,49 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 4,1 (m, 3H); 4,32 (s, 1H) en 4,9 (d, 1H, J=4Hz) ppm.

25 Voorbeeld LXII

6 8-Hydroxymethylpeni c i11aanzuursulfoxvde.

a. Aan een oplossing van 7,5 g 68-hydroxymethyl-Denicillaanzure benzvlester (voorbeeld LVII-a) in 500 ml droog 30 methyleenchloride, gekoeld op 0-5° C, worden 5,9 g m-chloorperben-zoëzuur in gedeelten toegevoegd. De oplossing laat men daarna opwarmen tot kamertemperatuur en er wordt een nacht lang geroerd. Het oplosmiddel wordt in vacuum verwijderd en het residu wordt behandeld met water-ethylacetaat (1:1). De nH van het mengsel wordt ingesteld 35 op 7,2 en voldoende natriumbisulfiet wordt toegevoeqd om enig 800 1 2 86 90 resterend nerzuur te ontleden. De organische laag wordt afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met water, 5 %-ige natriumbicarbonaat-oplossing en een verzadigde Dekeloplossing en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Verwijdering van het oplosmiddel onder verlaagde druk 5 geeft het gewenste produkt.

Voorbeeld LXIII

6 β-Hydroxymethylpenicillaanzure pivaloyloxvmethylestersulfon.

Aan een oplossing van 1,0 g 6 β-hydroxymethylpeni-10 cillaanzuursulfon natriumzout in 10 ml dimethvlformamide en afgekoeld tot 0-5° c, werden 0,52 ml chloormethylpivalaat toegevoegd. Na een nacht lang roeren bij kamertemperatuur werd het reactiemengsel uitgegoten in een mengsel van water-ethylacetaat. De ethylacetaatlaag werd afgescheiden, teruggewassen met water (3 x 100 ml) en een 15 pekeloplossing (3 x 50 ml) en boven magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd in vacuum verwijderd waardoor 1,1 g van het produkt werden verkregen als een olie.

Het KMR spectrum (CDC13) vertoonde absorpties bij 1,27 (s, 9H); 1,42 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 2,9 (bs, 1H); 4,2 (m, 3H); 20 4,58 (s, 1H); 4,75 (m, 1H) en 5,82 (ABg, 2H, 8ft - 8β = 16Hz) ppm.

Voorbeeld LXIV

Uitgaande van het geschikte 6 β-hydroxymethylpeni-ci11aanzuur, sulfoxyde of sulfon en het vereiste halogenide en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld LXIII worden de volgende 25 tussenprodukten met formule lb bereid: n R13 o -CH202CCH3 o -CH202CCH(CH3)2 30 o -CH(CH3)02CCH3 o -ch2o2c(ch2)vch3 o -c4h3o2 x 0 -c(ch3)2o2co(ch2)2ch3 1 -ch2o2cc(ch3)3 35 1 -CH(CH3)02C0C2H5 800 1 2 86 91 n R13 1 -c(ch3)2o2co(ch2)2ch3 1 -c4h5o2 + 5 1 -CH202CCH(CH3)2 1 -CH(CH3)02CCH3 2 -CH2°2CCH3 2 -CH(CH3)02C0C2H5 2 -C(CH3)202CCH3 10 2 -CH202C0CH(CH3)2 2 “C4H3°2 * 2 -CH202C(CH2)4CH3 2 -C4H5°2 + 2 -=8¾¾ * 15 crotonolacton-4-yl.

Y-butyrolacton-4-yl.

# ftalid-3-yl.

Voorbeeld LXV

6 B-Fluormethylpenicillaanzure pivaloyloxymethylestersulfon.

20

Aan een oplossing van 3,2 g diethylaminozwavel-trifluoride in 80 ml droog methyleenchloride, gekoeld tot -78° c en onder een stikstofdeken, worden 7,5 g 6β-hydroxymethylpenicillaanzure Divaloyloxymethylestersulfon (voorbeeld LXIII) in 20 ml methy- 25 leenchloride dat 3,2 ml pyridine bevat, toegevoegd. Het reactiemeng-sel wordt 45 min. in de koude geroerd waarna men het tot kamertem-oeratuur laat opwarmen. De reactie-ορlossing wordt gewassen met water (2 x 100 ml) en een verzadigde pekeloplosslng (2 x 100 ml) en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De organische fase wordt afge- 30 scheiden en tot droog geconcentreerd. Het resterende materiaal wordt gechromatografeerd op siliciumdioxydegel en de fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en geconcentreerd waardoor het gewenste orodukt wordt verkregen.

35 800 1 2 86 * 92

Voorbeeld LXVI

68-Chloormethylpenicillaanzure pivaloyloxymethylestersulfoxyde.

Een oplossing van 1,88 g trifenylfosfine en 1,44 5 g 6β-hydroxymethylpenici11aanzure pivaloyloxymethylestersulfoxyde (voorbeeld LXIV) in 6 ml tetrachloorkoolstof wordt 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt behandeld met diethyl-ether en de verkregen vaste stoffen worden afgefiltreerd en gechroma-tografeerd op siliciumdioxydegel. De fracties die het gewenste mate-10 riaal bevatten worden gecombineerd en geconcentreerd in vacuum waardoor het produkt wordt verkregen.

Voorbeeld LXVII

6 8-Broommethyloenicillaanzure acetoxymethylester.

15 Aan een oplossing van 788 mg 6 β-hydroxymethylpeni- cillaanzure acetoxymethylester en 2,2 g tetrabroomkoolstof in 6 ml methyleenchloride, gekoeld tot 0° C en onder een stikstofdeken, worden druppelsgewijze 1,47 g trifenylfosfine in 5 ml methyleenchloride toegevoegd. Na 2½ uur roeren in de koude wordt het reactiemengsel 20 behandeld met diisoDropylether en de vaste stoffen worden afgefiltreerd en gechromatografeerd op siliciumdioxydegel. De fracties die het gewenste materiaal bevatten worden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor het produkt wordt verkregen.

Voorbeeld LXVIII

25 Uitgaande van de geschikte 68-hydroxymethylpeni- cillaanzure ester en met gebruikmaking van de methode volgens het aangegeven voorbeeld worden de volgende verbindingen met formule la bereid: R n Methode FCH2~ 0 Voorbeeld LXV -CH202CCH3 FCH2- o Voorbeeld LXV -CH(CH3)02CCH3 fch2- o voorbeeld lxv -{ch3)2c>2co(ch2)2ch3

ClCH_- 0 Voorbeeld LXVI -C.H,0. * 2 4 3 2 35 C1CH2- o Voorbeeld LXVI -CH202CCH3 800 1 2 86 93 R n Methode R^ C1CH2- 0 Voorbeeld LXVI -C(CH3)2O2C0(CH2)2CH3

BrCH2- 0 Voorbeeld LXVII -CH202CCH(CH3)2 5 BrCHj- 0 Voorbeeld LXVII -CH202C(CH2)4CH3 FCH_- 1 Voorbeeld LXV -C,H_0_ + 2 4 5 2 fch2- l voorbeeld lxv -ch(ch3)c>2coc2h5

Fch2- 1 Voorbeeld LXV -CH202CCH3 C1CH2- 1 voorbeeld LXVI -C(CH3)202C0(CH2)2CH3 10 C1CH2- 1 Voorbeeld-LXVI -CH(CH3)02CCH3 C1CH2- 1 Voorbeeld LXVI -CH(CH3)C>2C0C2H5

BrCH2- 1 voorbeeld LXVII -cb2o ccics^)3 FCH2- 2 Voorbeeld LXV -CH202CCH3 FCH2- 2 Voorbeeld LXV -CH(CH3)02C0C2H5 15 C1CH2- 2 Voorbeeld LXVI ~C^s02

BrCH2- 2 Voorbeeld LXVII -CH202C0CH(CH3)2

BrCH2- 2 voorbeeld LXVII -cgH5C>2*

X

crotonolacton-4-yl.

+ Y-butvrolacton-4-yl.

20 ^ ftalid-3-yl.

Voorbeeld lxix 6 B-F1uormethylneni ci11aanzuur.

a. 6B-Hvdroyxmethylpeniclllaanzure fenacylester.

25 Aan een oplossing van 2,31 g 6B-hydroxymethylpeni- cillaanzuur en 1,98 g fenacylbromide in 40 ml van een 1:1 mengsel van droog dimethylformamide-tetrahydrofuran, gekoeld op 0° C, worden in een tijdbestek van 15 min. druppelsgewijze 1,4 ml triethylamine toegevoegd. De koude oplossing wordt 3½ uur geroerd en wordt daarna 30 behandeld met 125 ml ethylacetaat en 100 ml van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing. De waterige fase wordt afgescheiden en weggeworoen en vers water wordt aan de organische fase toegevoegd. De pH wordt ingesteld op 5,0 met 6n zoutzuur en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen met een pekeloplossing, 35 gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuum geconcentreerd waardoor 800 1 2 86 94 het gewenste produkt wordt verkregen.

b. 66-Fluormethylpenicillaanzuur.

Met een werkwijze overeenkomende met die van voorbeeld LVi-b, wordt aan een oplossing van 3,2 g diethylamino-5 zwaveltrifluoride in 80 ml methyleenchloride, gekoeld op -78° C en onder een stikstofdeken, 6,98 g toegevoegd van een 6β-hydroxymethyl-penicillaanzure fenacylester in 25 ml methyleenchloride, dat 3,2 ml pyridine bevat. Het verkregen reactiemengsel wordt 45 min. in de koude geroerd waarna men het laat opwarmen tot kamertemperatuur.

10 De reactie-oplossing wordt gewassen met water (2 x 100 ml) en een verzadigde pekeloplossing (2 x 100 ml) en boven raagnesiumsulfaat gedroogd. De organische fase wordt afgescheiden en in vacuum tot droog geconcentreerd. Het residu wordt gechromatografeerd op sili-ciumdioxydegel en de fracties die het gewenste materiaal bevatten 15 worden gecombineerd en geconcentreerd waardoor het tussenprodukt wordt verkregen.

c. 6g-Fluormethyloenicillaanzuur.

Het hierboven genoemde resterende produkt wordt opgelost in 25 ml droog dimethylformamide en behandeld met 375 mg 20 kaliumthiofenoxyde in 4 ml dimethylformamide. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel toegevoegd aan 60 ml van verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing. Ethylace-taat (60 ml) wordt toegevoegd en de organische fase wordt afgescheiden en vers ethylacetaat wordt toegevoegd. De pH van de waterige 25 fase wordt ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen met een verzadigde pekeloplossing en gedroogd boven natriumsulfaat. Verwijdering van het oplosmiddel in vacuum levert het gewenste produkt.

Voorbeeld LXX

30 a. Uitgaande van het geschikte 6 Bhydroxymethyl- oenicillaanzuur, sulfoxyde of sulfon, en het benodigde a-halogeen-methvlcarbonyl reagens en met toepassing van de methode van voorbeeld LXIX-a, worden de volgende verbindingen met formule lb bereid: 35 80 0 1 2 96 95 n R13 1 -CH„COCrHc 2 6 5 2 -CH-COC-Hj.

2 6 5 5 o -ch2ccdch3 2 -CH2COCH3 0 -ch2coch2ch3 1 -CH2COCH2CH3

0 -CH2CN

10 0 -CH2C02CH3 1 -CH2C02CH3 0 -CH2C02CH2CH2CH3 0 -CH2COCH(CH3)2 2 >CH2COCHC(CH3)2 15 1 -CH2C02C2H5 0 -ch2co(ch2)2ch3 1 -CH2CO(CH2)2CH3 2 -CH2CO(CH2)2CH3 b. Uitaaande van de esters uit voorbeeld LXIX-a 20 en voorbeeld LXX-a en met gebruikmaking van de aangegeven methode worden de volgende tussenprodukten met formule 1 bereid: R n Rj Methode

ClCH_- 0 -CH.COC.H- Voorbeeld LXVI

2 2 6 5

25 ClCH-- 2 -CH.CO.H_ Voorbeeld LXVI

2 2 6 5 FCH_ - 1 -CH-COC.H,. Voorbeeld LXlX-b 2 2 6 5

ClCH2- 0 -CH2COCH3 Voorbeeld LXVI

C1CH2- 2 -CH2COCH3 Voorbeeld LXVI

FCH2- 0 -CH2COCH2CH3 Voorbeeld LXlX-b

30 BrCH„- 0 -CH_C0-Hc Voorbeeld LXVII

2 2 6 5

BrCH2- 1 -CH2COCH2CH3 Voorbeeld LXVII

fch2- 0 -ch2cn voorbeeld Lxix-b

C1CH2- 0 -CH2CN Voorbeeld LXVI

BrCH2~ 0 -CH2C02CH3 Voorbeeld LXVII

35 BrCH2- 1 -CH2C02CH3 Voorbeeld LXVII

800 1 2 86 Μ * 96 R η Rj Methode FCH2- 0 -CH2C02(CH2)2CH3 Voorbeeld LXIX-b FCH2- 0 -CH2COCH(CH3)2 Voorbeeld LXIX-b

5 C1CH2- 0 -CH2COCH(CH3)2 Voorbeeld LXVI

C1CH2- 2 -CH2COCH(CH3)2 Voorbeeld LXVI

BrCH2- 2 -CH2COCH(CH3)2 Voorbeeld LXVII

C1CH2~ 1 -CH2C02C2H5 Voorbeeld LXVI

C1CH2- 0 -CH2CO(CH2)2CH3 Voorbeeld LXVI

10 BrCH2- 1 -CH2CO(CH2)2CH3 Voorbeeld LXVII

FCH2- 1 -CH2CO(CH2)2CH3 Voorbeeld LXIX-b FCH2- 2 -CH2CO(CH2)2CH3 Voorbeeld LXIX-b

C1CH2- 2 -CH2CO(CH2)2CH3 Voorbeeld LXVI

c. Uitgaande van de esters uit voorbeeld LXX-b 15 en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld LXIX-c worden de volgende penici11aanzuren bereid: 6 β-chloormethylpenicillaanzuur; 6 β-chloormethylpenicillaanzuursulfon; 6 β-fluormethylpenicillaanzuursulfoxyde; 20 6 β-fluormethylDenicillaanzuur; 6 β-broommethyIpenici1laanzuur; 6 β-broommethylDenicillaanzuursulfoxyde; 6 β-broommethylpenicillaanzuursulfon ? 6 β-chloormethylpenicillaanzuursulf oxyde; en 25 6 β-fluormethylpenicillaanzuursulfon.

voorbeeld Lxxi 6 β-chloormethylpenicillaanzuursulfoxyde.

a. O-(6B-Hydroxvmethylpenicillanoyl)benzaldehyde- 30 oximesulfoxyde.

Aan een oplossing van 2,47 g 6j5-hydroxvmethyl-penicillaanzuursulfoxyde in 200 ml methvleenchloride wordt 1,0 g triethylamine toegevoegd en het verkregen reactiemengsel wordt gekoeld tot 0° C. Ethylchloorformiaat (1,1 g) wordt druppelsgewijze 35 in een tijdbestek van 15 min. toegevoegd en het reactiemengsel wordt 80 0 1 2 86 97 30 min. op 0° C gehouden. Benzaldehyde-oxime (1,2 g) in 10 ml droog aceton wordt toegevoegd en het roeren wordt 2 uur voortgezet. Daarna laat men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en het roeren wordt nog 2 uur voortgezet. Het reactiemengsel wordt af-5 gefiltreerd en het filtraat wordt tot droog geconcentreerd. Het residu wordt verdeeld tussen ethylacetaat (100 ml) en water (50 ml). De waterige laag wordt afgescheiden en de organische laag wordt gewassen met een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en gedroogd boven magnesiumsulfaat. Verwijderen van het oplosmiddel 10 in vacuum levert het gewenste produkt.

b. 0-(6β-Chloorroethylpenicillanoyl)benzaldehyde- oximesulfoxyde.

Een oplossing van 2,8 g 0-{68-Hydroxymethylpeni-cillanoyl)benzaldehyde-oximesulfoxyde en 4,19 g trifenylfosfine in 15 10 ml tetrachloorkoolstof wordt 2h uur bij kamertemperatuur geroerd.

Het reactiemengsel wordt behandeld met diethylether en de vaste stoffen worden afgefiltreerd en gechromatografeerd op 150 g silicium-dioxydegel. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en in vacuum tot droog geconcentreerd.

20 c. 68-Chloormethylpenicillaanzuursulfoxyde.

1,8 g Van het bovengenoemde residu worden onge-lost in 25 ml dimethvlformamide, waaraan daarna 660 mg kaliumthio-fenoxyde in 10 ml van hetzelfde oplosmiddel worden toegevoegd. Na 2 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het reactiemengsel toege-25 voegd aan een verzadigde natriumbicarbonaatoplossing. De waterige fase wordt geëxtraheerd met 75 ml ethylacetaat en de organische fase wordt afgescheiden. De pH van de waterige fase wordt ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuum 30 tot droog geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen.

Voorbeeld LXXII

a. Uitgaande van het geschikte 68-hydroxymethyl-penicillaanzuur, sulfoxyde of sulfon en met gebruikmaking van de 35 methode van voorbeeld LXXI-a worden de volgende verbindingen bereid: 800 1 2 86 * % 98 O-{6 β-hydroxymethylpeni ci11anoy1)benzaldehyde-oxime en 0-(6 β-hydroxymethylpenicill anoyl)benzaldehyde-oximesulfon.

b. Uitgaande van de esters uit voorbeeld LXXI-a en LXX-a en met gebruikmaking van de aangegeven methode worden de 5 volgende tussenprodukten bereid: 0-(δβ-fluormethylpenicillanoyl)-benzaldehyde-oxime - Methode voorbeeld LXV; 0-(6 β-fluormethylpenicillanoyl)benzaldehyde-oximesulfoxyde -Methode voorbeeld LXV; 10 0-(66-fluormethylpenicillanoyl)benzaldehyde-oximesulfon -

Methode voorbeeld LXV; O-(6 β-chloormethylpenicillanoyl)benzaldehyde-oxime - Methode voorbeeld LXVI; O-(6β-chloormethylpenicillanoyl)benzaldehyde-oximesulfoxyde - 15 Methode voorbeeld LXVI; 0-(6 β-broompenicilla-noyl)benzaldehyde-oximesulfoxyde -Methode voorbeeld LXVII en O-(öB-broommethvlpenicillanoyl)benaaldehvde-oximesulfon -Methode voorbeeld LXVII.

20 c. Uitgaande van de esters uit voorbeeld LXXII-b en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld LXXI-c worden de volgende verbindingen gesynthetiseerd: 6 β-fluormethylpenicillaanzuur; 6-g-fluormethylpenicillaanzuursulfoxyde; 25 ββ-fluormethvlpenicillaanzuursulfon ? 6 β-chloormethylpenicillaanzuur; 6 β-chloormethylpenicillaanzuursulfon; 6 β-broommethylpenicillaanzuursulfoxyde; en 6β-broommethylpenicillaanzuursulfon.

30 Voorbeeld LXXIII

6S-Broommethylpenicillaanzuur.

a. 6B-Hydroxvmethvlpenlcillaanzure benzhvdrvl- ester.

35 Difenyldiazomethaan (19,4 g) in 100 ml ether 80 0 1 2 86 99 wordt toegevoegd aan een oplossing vein 23,1 g 66-hydroxymethylpeni-cillaanzuur in 200 ml tetrahydrofuran. Na 2 uur worden de oplosmiddelen onder vacuum verwijderd en het residu wordt opgelost in methv-leenchloride en gewassen met verzadigde waterige natriumcarbonaat- 5 oplossing.

De organische fase wordt gedroogd boven magne-siumsulfaat en ingedampt. Het ruwe produkt wordt getritureerd met een mengsel van ether en petroleumether (kpt. 40-60° C) en afgefil-treerd waardoor het gewenste tussenprodukt wordt verkregen.

10 b. 6B-Broommethyloenicillaanzure benzhydrylester.

Aan een oplossing van 1,03 g 6 B-hydroxymethyl-penicillaanzure benzhydrylester en 2,2 g tetrabroomkoolstof in 5 ml methvleenchloride, afgekoeld tot 0° C en onder een stikstofdeken, worden druppelsgewijze 1,47 g trifenylfosfine in 6 ml methyleenchlo- 15 ride toegevoegd. Na 1½ uur roeren bij 0° C wordt het oplosmiddel uit het reactiemengsel in vacuum verwijderd en het residu wordt gechroma-tografeerd op siliciumdioxydegel. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en tot droog geconcentreerd.

c. 68-BroommethyIpenicillaanzuur.

20 Trifluorazijnzuur (0,5 ml) wordt toegevoegd aan 80 mg 6 -broommethvlpenicillaanzure benzhydrylester in 1 ml methy-leenchloride en het reactiemengsel wordt 30 min. bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt tot droog ingedampt en levert het ruwe produkt, dat door chromatograferen op siliciumdioxydegel wordt 25 gezuiverd.

Voorbeeld LXXIV

a. Uitgaande van het geschikte 6S-hvdroxymethyl-nenicillaanzuursulfoxvde of sulfon en difenvldiazomethaan en overeenkomstig de methode van voorbeeld LXXIII-a worden de volgende tussen- 30 produkten bereid: 6 S-hvdroxymethylpenicillaanzure benzhydrylestersulfoxyde en 6 6-hydroxymethylnenici11aanzure benzhydrvlestersulfon.

b. Met gebruikmaking van de geschikte 6B-hydroxy-methylpenicillaanzure benzhydrylester en met toepassing van de aan- 35 oegeven methode worden de volgende verbindingen met formule 1, waarin 800 1 2 86 4 1 100

Rj een groep -CH(CgHg)2 is, bereid: r n Methode fch2- 0 voorbeeld lxv

FCH2- 1 Voorbeeld LXV

5 C1CH2- 1 Voorbeeld LXVI

ClCHj- 2 Voorbeeld LXVI

BrCHj- 0 voorbeeld LXVII

BrCH2- 1 Voorbeeld LXVII

BrCH2- 2 Voorbeeld LXVII

10 c. Met gebruikmaking van de geschikte ester uit voorbeeld LXXIV-b en met toepassing van de methode van voorbeeld LXXIII-c worden de volgendeprodukten gesynthetiseerd: 6 B-fluormethvlpenicillaanzuur; 6-β-fluormethylpenicillaanzuursulfoxyde; 15 6 B-chloormethvlpenicillaanzuursulfoxyde; 6 β-chloormethylpenicillaanzuursulfon; 6 B-broommethylpenicillaanzuur; 6-B-broommethylpenicillaanzuursulfoxyde; en 6 β-broommethylpenicillaanzuursulfon.

20 Voorbeeld lxxv 6 3-Fluormethylpenicillaanzuursulfon.

a. 6β-Hydroxymethvlpenicillaanzure 4-methoxy- benzylestersulfon.

25 Aan een oplossing van 2,6 g 6β-hydroxymethylpeni- cillaanzuursulfon en 2,01 g 4-methoxybenzylbromide in 50 ml van een 1:1 mengsel van droog dimethylformamide-tetrahydrofuran, gekoeld tot 0° C, worden druppelsgewijze in 20 min. 1,4 ml triethylamine toegevoegd. De oplossing wordt 4 uur in de koude geroerd en wordt 30 daarna behandeld met 150 ml ethylacetaat en 125 ml van een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing. De waterige fase wordt afgescheiden en weggeworpen en vers water wordt aan de organische fase toegevoegd. De pH wordt ingesteld op 5,0 met 6n zoutzuur en de organische fase wordt afgescheiden, gewassen met een pekeloplossing, 35 gedroogd boven magnesiumsulfaat en in vacuum geconcentreerd waardoor 800 1 2 86 o 101 het gewenste produkt wordt verkregen.

b. 66-Fluormethylpenicillaanzure 4-methoxybenzyl- estersulfon.

Aan een koude oplossing (-78° C) van 3,2 g diethyl-5 aminozwaveltrifluoride in 85 ml droog methyleenchloride onder een stikstofdeken worden 7,0 g 6$-hydroxymethylpenicillaanzure 4-methoxy-benzylester in 25 ml methyleenchloride, dat 3,2 ml pyridine bevat, toegevoegd. Het verkregen reactiemengsel wordt bij -78° C gedurende 1 uur geroerd waarna men het tot kamertemperatuur laat opwarmen.

10 Het reactiemengsel wordt gewassen met warm water (2 x 100 ml) en een verzadigde pekeloplossing (2 x 100 ml) en boven magnesiumsulfaat gedroogd. De organische laag wordt tot droog geconcentreerd, waardoor het tussenorodukt wordt verkregen.

c. 6S-Fluormethylnenicillaanzuursulfon.

15 66-Fluormethylpenicillaanzure 4-methoxybenzyl-

estersulfon (90 mg) wordt ongelost in 2 ml methyleenchloride waaraan daarna 1 ml trifluorazijnzuur en 3 druppels anisool worden toegevoegd. Het mengsel wordt 5 uur bij kamertemperatuur geroerd en wordt daarna tot droog ingedamnt. Het residu wordt gechromatografeerd on sili-20 ciumdioxvde. De fracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en geconcentreerd waardoor het cewenste produkt wordt verkregen. Voorbeeld LXXVI

a. Met gebruikmaking van het geschikte 6B-hydroxy-methylpenicillaanzuur, sulfoxyde of sulfon en het vereiste haloge-25 nide en met toepassing van de methode van voorbeeld LXXV-a worden de volgende tussenprodukten met formule 1b, waarin een groep -CR^RgRg is, bereid: n R? Rg Rq 30 0 CH,- C6H5- C6Hs- 0 C6H5~ C6H5" C6H5- 0 H- CH3- 4-CHgOCgH^- 0 CHg- CHg- 4-CH3OCgH4- 0 H- C6H5- 4-CH3OC6H4- 35 1 H- H- 4-CH3OC6H4- 800 1 2 86 102 n R7 Rg R9 1 H- CH3- 4-CH3OC6H4- 1 C6V C6H5" C6H5- 5 1 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- 1 CH3- C6V C6H5- 2 cH3- CH3- 4-CH3OC6H4- 2 C6H5" C6H5~ C6H5" b. Uitgaande van de esters in voorbeeld LXXVI-a 10 en met gebruikmaking van de aangegeven methode worden de volgende verbindingen met formule 1, waarin Rj een groep -CR7RgRg is, bereid: Rn R? Rg R9 Methode fch2- 0 ch3- cgH5- c6h5- Voorbeeld lxv

15 fch2- o ceH5- c6h5- c6h5- voorbeeld LXV

ClCH - 0 H- CHg- 4CH30CgH4~ Voorbeeld LXVI

C1CH2- 0 CHg- CHg- 4-CH3OCgH4- Voorbeeld LXVI

BrCH2- 0 H- C6H5~ 4“CH3OC6H4“ Voorbeeld LXVII

BrCH2- 0 c6h5- c6h5- c6h5- voorbeeld lxvii

20 FCH2- 1 4“CH3OC6H4- Voorbee^ LXV

fch2- 1 ch3- C6h5- C6h5- Voorbeeld LXV

C1CH2- 1 H- CH3_ 4“CH3OC6H4** Voorbeeld LXVI

C1CH2- 1 C6h5~ C6Hs- CgH5- Voorbeeld LXVI

C1CH2- 1 CH3- CH3- 4-CH3OC6H4- Voorbeeld LXVI

25 BrCH2- 1 C6H5- C6H5- C^- Voorbeeld LXVII

fch2- 2 c6h5- c6h5- CgH5- Voorbeeld lxv fch2- 2 ch3- CH3~ 4-CH3C3C6H4- Voorbeeld lxv

C1CH2- 2 CHg- CHg- 4-CH3OCgH4- Voorbeeld LXVI

BrCH2- 2 ch3- CH3- 4-CH3OC6h4- Voorbeeld LXVII

30 BrCH2- 2 CgHg- CgHg- CgH5- Voorbeeld LXVII

c. Met gebruikmaking van de esters volgens voorbeeld LXXVi-b en met toeoassing van de methode van voorbeeld LXXV-c worden de volgende verbindingen gesynthetiseerd: 6 β-fluormethylpenicillaanzuur; 35 es-chloormethylnenicillaanzuur; 800 1 2 B6 103 6 β-broommethylpenicillaanzuur; 6 β-fluonnethylpenicillaanzuursulfoxyde; 6-β-chloormethylpenicillaanzuursulfoxyde; 6 g-broommethylpenicillaanzuursulfoxyde; 5 6 β-fluormethvloenicillaanzuursulfon; 6 g-chloormethylpenicillaanzuursulfon; en 6 β-broommethylpenicillaanzuursulfon.

Voorbeeld LXXVII 6g-Broommethylpenicillaanzuur.

10 a. 6g-Hydroxymethylpenicillaanzure methylaceto- acetaatester.

Aan 3,22 g 6g-hydroxvmethylpenicillaanzuur na-triumzout in 100 ml dimethylformamide worden 1,6 ml methyl 2-chloor-15 acetoacetaat toegevoegd en het verkregen reactiemengsel wordt een nacht lang bij kamertemperatuur geroerd. Het mengsel wordt uitgegoten in 400 ml ijs en water en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische fase wordt afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met water, een verzadigde waterige natriumbicarbonaatoplossing en 20 een pekeloplossing. De organische fase wordt daarna gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd en gechromatografeerd op sili-ciumdioxvdegel. De eluaatfracties die het produkt bevatten worden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen.

25 b. 6 β-Broommethylpenicillaanzure methylaceto- acetaatester.

Aan een oplossing van 897 mg 68-hydroxymethyl-penicillaanzure methylacetoacetaatester en 2,2 g tetrabroomkoolstof in 5 ml methyleenchloride, gekoeld oo 0° C en onder een stikstof-30 deken, worden druppelsgewijze 1,47 g trifenylfosfine en 7 ml methyleenchloride toegevoegd. Na 1½ uur roeren bij 0° C laat men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur en concentreert tot droog. Het resterende materiaal wordt gechromatografeerd op sili-ciumdioxvde-gel en de fracties die het produkt bevatten worden 35 gecombineerd en geconcentreerd waardoor het gewenste tussenprodukt 800 1 2 86 ± » 104 wordt verkregen.

c. 6B-Broompenicillaanzuur.

Aan 4,1 g 6B-broommethylpenicillaanzure methyl-acetoacetaatester, bereid volgens bovenstaande methode, in 50 ml 5 aceton,worden 2,1 g natriumnitriet in 10 ml water onder roeren toe

gevoegd. Na 3 uur roeren bij kamertemperatuur wordt het oplosmiddel in vacuum verwijderd en het waterige residu wordt één keer geëxtraheerd met ether. De waterige fase wordt dan aangezuurd tot pH 1,5 met 6n zoutzuur en geëxtraheerd met ethylacetaat. De organische 10 fase wordt boven natriumsulfaat gedroogd en onder verlaagde druk geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen. Voorbeeld LXXVIII

a. Uitgaande van het geschikte 6β-hydroxymethy1-penicillaanzuur, sulfoxyde of sulfon en het vereiste 2-chlooraceto- 15 acetaat en met behulp van de methode van voorbeeld LXXVII-a worden de volgende verbindingen met formule lb, waarin een groep -ch(Co.ch3)co2r6 is, bereidt n R6 20 0 C2H5- 0 n-C3H7- 0 n“C3H7" 1 ch3- 1 C2H5- 25 1 n_C3H7~ 2 CH3- 2 n-C3H7- 2 i-C3H?- b. Met gebruikmaking van de esters van voorbeeld 30 LXXVII-a en toepassing van de aangegeven methode worden de volgende tussennrodukten met formule 1, waarin R^ een groep -CH(CO.CH3)C02R^ is, gesynthetiseerd: 35 800 1 2 86 105 r n R, Methode 6 FCH - 0 ch_- Voorbeeld lxv

FCH^- 0 11-C3H7- Voorbeeld LXV

5 C1CH2" 0 C2H5~ Voorbeeld LXVI

C1CH2“ 0 i-C3H7- Voorbeeld LXVI

BrCH„- 0 C-H_- Voorbeeld LXVII

2 ^ D

FCH2~ 1 CH3~ Voorbeeld LXV

FCH2~ 1 i-C3H?- Voorbeeld LXV

10 C1CH2~ 1 CH3" Voorbeeld LXVI

BrCHj- 1 n-C^Hy- Voorbeeld LXVII

BrCH2- 1 CH3~ Voorbeeld LXVII

FCH2- 2 CH3- Voorbeeld LXV

FCH2~ 2 n-C3H7- Voorbeeld LXV

15 CICHj- 2 n-C3H7- Voorbeeld LXVI

C1CH2- 2 i-C3H7“ Voorbeeld LXVI

BrCH2- 2 CH3~ Voorbeeld LXVII

c. Uitgaande van de esters uit voorbeeld LXXVIII-b en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld LXXVH-c worden 20 de volgende verbindingen bereid: 66-fluormethylnenicillaanzuur; 6 8-chloormethylpenicillaanzuur; 6 B-broommethyluenicillaanzuur; 6 β-broommethylDenicillaanzuur; 25 6 8-fluormethvlpenicillaanzuursulfoxyde; 6 β-chloormethyloenicillaanzuursulfoxyde; 6$- broommethylpenicillaanzuursulfoxyde; 6 β-fluormethvlpenicillaanzuursulfon; 6 3-chloormethylpenicillaanzuursulfon; en 30 6 β-broommethylpenicillaanzuursulfon.

Voorbeeld LXXIX

6 β-Chloonnethylpenicillaanzuur.

a. 63-Hydroxymethvlpenicillaanzure dimethoxyfos- 35 fine-ester.

800 1 2 86 ♦ * 106

Aan een oolossing van 2,31 g 6 β-hydroxymethyl-penicillaanzuur in 40 ml methyleenchloride worden 1,08 g triethyl-amine toegevoegd en de oplossing wordt behandeld met 1,28 g dirae-thoxychloorfosfine en wordt 30 min. geroerd. Het oplosmiddel wordt 5 in vacuum verwijderd en het residu wordt behandeld met 125 ml droge diethylether. Het onoplosbare triethylaminehydrochloride wordt afgefiltreerd en de ether wordt onder verlaagde druk verwijderd waardoor het gewenste tussenprodukt wordt verkregen.

b. 6g-Chloormethylpenicillaanzure dlmethoxyfos- 10 fine-ester.

Aan 5 ml tetrachloorkoolstof dat 1,29 g 6 β-hy-droxymethvlpenicillaanzure dimethoxvfosfine-ester bevat worden 1,88 g trifenylfosfine toegevoegd en de verkregen oplossing wordt 3 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt behandeld 15 met diethylether (75 ml) en de verkregen brij wordt afgefiltreerd en op siliciumdioxydegel gechromatografeerd, De fracties die het gewenste materiaal bevatten worden gecombineerd en in vacuum geconcentreerd waardoor het tussenprodukt wordt verkregen.

c. 6β-chloorpenicillaanzuur.

20 Het bovengenoemde resterende materiaal wordt opgelost in 10 ral ethylacetaat-water en de pH wordt ingesteld op 5.

Na 20 min. roeren pp kamertemperatuur wordt de organische laag afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en tot droog geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen.

25 Voorbeeld LXXX

a. Uitgaande van het geschikte 6 β-hydroxypeni-cillaanzuur, sulfoxyde of sulfon en met gebruikmaking van de methode van voorbeeld LXXIX-a worden de volgende verbindingen met formule lb, bereid: 30 n R13 o p<c6h5)2 0 P(0-n-c3H7)2 o P(C2H5)2 35 0 P(n-C^H^)^ 800 1 2 86 107 n Rj3 0 p(ch3)c6h5 1 P(OCH3)2 5 1 P(OC2H5)CgH5 1 PC°c2H5>2 1 P(C6H5)2 2 P(OCH3)2 2 ^C2H5)C6H5 10 2 P(OC2H5)CH3 b. Met gebruikmaking van de esters uit voorbeeld LXXX-a en toepassing van de aangegeven methoden worden de volgende tussenorodukten met formule 1 gesynthetiseerd: R n Rj Methode 15 - — -

C1CH2- 0 p(OCH3)2 Voorbeeld LXVI

C1CH2- 0 P (CgH,.) 2 Voorbeeld LXVI

C1CH0- 0 P(C_H_)_ Voorbeeld LXVI

£ 2. 5 2

BrCH2- 0 P{0-n-C3H?)2 Voorbeeld LXVII

20 BrCH2- 0 P(n-C3H?)2 Voorbeeld LXVII

BrCH0- 0 P(CH,)C^Hc Voorbeeld LXVII

C1CH2- 1 P(0CH3)2 Voorbeeld lxvi

C1CH2- 1 P(CgH5)2 Voorbeeld LXVI

BrCHj- 1 P(OC2H5)CgH5 Voorbeeld LXVII

25 BrCH2- 1 P(OC2H5)2 Voorbeeld LXVII

C1CH2- 2 P(OCH3)2 Voorbeeld LXVI

C1ce2- 2 P(OC2H5)CH3 Voorbeeld LXVI

BrCH2- 2 P(C0H5)CgH5 Voorbeeld LXVII

c. Met gebruikmaking van de bovengenoemde esters 30 uit voorbeeld LXXX-b en met toepassing van de methode van voorbeeld LXXIX-c worden de volgende verbindingen cresynthetiseerd: 6 β-chloormethylpenicillaanzuur; 6 β-chloormethylnenicillaanzuursulfoxvde; 6 β-chloormethylpenicillaanzuursulfon; 35 6 β -broonunethy lneni ci llaanzuur; 800 1 2 86

A J

108 6 β-broommethylpeni cillaanzuursulfoxyde; en 6 β-broommethvloenicillaanzuursulfon.

Voorbeeld LXXXI 6 β-Fluormethylpenicillaanzuur, 5

Aan een oplossing van 40 ml droog methyleenchlo-ride die 1,6 g diethylaminozwaveltrifluoride bevat bij -78° C en onder een stikstofdeken worden 3,23 g ββ-hydroxymethylpenicillaanzure dimethoxyfosfine-ester (voorbeeld LXXlX-a) toegevoegd en 1,6 ml 10 pyridine in 10 ml methvleenchloride. Het reactiemengsel wordt 45 min. bij -78° C geroerd waarna men het laat opwarmen tot kamertemperatuur. Het reactiemengsel wordt dan behandeld met 100 ml water en de pH wordt ingesteld op 5,0 met 6n zoutzuur. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en onder verlaagde 15 druk tot droog geconcentreerd. Het eindprodukt wordt gezuiverd door chromatograferen oo siliciumdioxydegel. voorbeeld lxxxii 6 β-Chloormethylpenicillaanzuur.

20 a. 6β-Hydroxvmethylpenicillaanzure 3,5-dl-tert.- butvl-4-hvdroxybenzylester.

Aan een oplossing van 2,3 g 6β-hydroxymethyl-penicillaanzuur in 200 ml droog methyleenchloride wordt 1,0 g tri-ethylamine toegevoegd en de verkregen oplossing wordt tot 0-5° C 25 gekoeld. Ethylchloorformiaat (1,1 g) wordt in gedeelten aan het reactiemengsel toegevoegd in een tijdbestek van 15 min. Het reactiemengsel wordt 30 min. op 0° C gehouden en wordt dein behandeld met 2,36 g 3,5-di-tert.butylbenzylalcohol. Na 2 uur roeren in de koude laat men het reactiemengsel opwarmen tot kamertemperatuur. Water 30 (75 ml) wordt aan het reactiemengsel toegevoegd en de organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven natriumsulfaat en in vacuum geconcentreerd waardoor de gewenste verbinding wordt verkregen.

b. 6B-Chloormethylpenicillaanzure 3,5-tert.butyl- 4-hydroxybenzvlester.

35 Een oplossing van 1,7 g 6B-hydroxymethvlpenicil- 800 1 2 56 109 laanzure 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzylester en 1,88 g trifenyl-fosfine in 5 ml tetrachloorkoolstof wordt 2 uur bij kamertemperatuur geroerd. Het reactiemengsel wordt behandeld met diethylether en de verkregen brij wordt afgefiltreerd.

5 c. 6 S-ChloormethyIpeni ci1laanzuur.

De resterende vaste stoffen worden opgelost in tetrahydrofuran-water (1:1) en de pH wordt zorgvuldig ingesteld op 8,0. Na 20 min. roeren worden 100 ml ethylacetaat toegevoegd en de pH wordt ingesteld op 7,0. Het ethylacetaat wordt afgescheiden en 10 vers ethylacetaat wordt aan de waterige fase toegevoegd en de pH wordt ingesteld op 1,5 met 6n zoutzuur. De organische fase wordt afgescheiden, gedroogd boven magnesiumsulfaat en geconcentreerd waardoor het gewenste produkt wordt verkregen.

Voorbeeld LXXXIII

15 a. Uitgaande van het benodigde 6β-hydroxymethyl- penicillaanzuursulfoxyde en sulfon en met toepassing van de methode van voorbeeld LXXXII-a worden 6β-hydroxypenicillaanzure 3,5-di-tert.butyl-4-hvdroxybenzyl-estersulfoxvde? en 20 66-hydroxymethylpenicillaanzure 3,5-di-tert.butvl-4-hydroxy- benzylsulfon bereid, b. Met gebruikmaking van de geschikte esters uit de voorbeelden LXXXII-a en LXXXlII-a en met toepassing van de aangegeven methode wordt de volgende tussenprodukten met formule 1, 25 waarin Rj een 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxvbenzylgroep is, gesynthetiseerd: R n Methode

FCH2- 0 Voorbeeld LXV

BrCH2- 0 Voorbeeld LXVII

30 FCH2_ 1 Voorbeeld LXV

C1CH2- 1 Voorbeeld lxvi

BrCH2- 1 voorbeeld LXVII

FCH^- 2 Voorbeeld LXV

C1ch2- 2 Voorbeeld LXVI

35 BrCH2- 2 Voorbeeld LXVII

800 12 86 110 c. uitgaande van de esters uit voorbeeld LXXXIII-b en met toeoassina van de methode van voorbeeld LXXXII-c worden de volgende nrodukten bereid: 6 β-fluormethylneni cillaanzuur; 5 6 β-broommethylnenicillaanzuur; 6 β-fluormethylpenicillaémzuursulfoxyde; 6 S-chloormethyloenicillaanzuursulfoxyde; 6 6-broommethylnenicillaanzuursulfoxyde; 6 β-fluormethvlpenicillaanzuursulfon; 10 66-chloormethyloenicillaanzuursulfon; en 6 β-broommethylpenicillaanzuursulfon.

15 80 0 1 2 86

Claims

2. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken merk, dat n gelijk is aan 0 en waterstof is.
3. Verbinding volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat R chloor is.
4. Verbinding volgens conclusie 2, met het ken-15 merk, dat R jood is.
5. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 1 en R^ waterstof is.
6. Verbinding volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat R chloor is.
7. Verbinding volgens conclusie 5, met het ken merk, dat R jood is.
8. Verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat n gelijk is aan 0 en R^ een penicilline carboxy beschermende groep is.
9. Verbinding volgens conclusie 8, met het ken merk, dat Rj een groep a) -FR2R2 is, waarin Rj en R^ ieder onafhankelijk een alkylgroeo met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroeo met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep is, 30 b) 3,5-di-tert,butyl-4-hvdroxybenzyl, c) -c^-Y, waarin Y een groen -C(0)R^ is, waarin R^ een fenyl of alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, cyaan of carbal-koxygroep met 2-4 koolstofatomen is, d) -N=CH-Rj-, waarin Rj. een fenylgroep of een 35 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, 800 1 2 86 y j> e) ~CH(COCH,)C0oR_ , waarin R een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, f) -CR^RgRg, waarin R? en Rg ieder waterstof, een fenylgroep of een methylgroeo zijn en Rg een fenylgroep, 4- 5 methoxyfenylgroep of methylgroeo is, vooropgesteld, dat wanneer R^ en Rg beide een methylgroeo zijn, Rg een methylgroeo is, g) —Si(CHg)g en Si(CH3)2tert.C4Hg, en h) “SnRi6Ri7Rig» waarin Rjg, RJ7 en R18 ieder een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of een ben- 10 zylgroep zijn.
10. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R chloor is en R^ een groep “SnRi6Ri7Ris waar*n Rjg' R^7 en R^g ieder een n-butylgroep zijn.
11. Verbinding volgens conclusie 9, met het ken- 15 merk, dat R chloor is en R^ een groep -Si(CH3)3 is.
12. Verbinding volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R jood is en Rj een groeo -CR_,RgRg is, waarin R7 en Rg beide waterstof zijn en Rg een 4-methoxyfenylgroep is.
13. Verbinding volgens conclusie 1, met het ken- 20 merk, dat R^ een ester-vormende rest is die gemakkelijk hydroly- seerbaar is in vivo.
14. Verbinding volgens conclusie 13, met het kenmerk, dat Rj een alkanoyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een l-(alkanoyloxy)ethylgroeo met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1- 25 (alkanovloxy)ethylgroeo met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyl-oxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een l-(alkoxycarbonyloxy)-ethylgroeo met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkoxycarbonyl-oxy)ethylgroeo met 5-8 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroep, een crotonolacton-4-ylgroeo of een γ-butyrolacton-4-ylgroep is.
15. Verbinding volgens conclusie 14, met het ken merk, dat Rj een alkanoyloxymethylgroep is en n gelijk is aan 0.
16. Verbinding volgens conclusie 15, met het kenmerk, dat R chloor is en R^ een pivaloyloxymethvlgroep is.
17. Verbinding volgens conclusie 15, met het ken- 35 merk, dat R jood is en R^ een pivaloyloxymethylgroep is. 800 1 2 86
18. Farmaceutisch oreparaat, met het kenmerk, dat het een verbinding met formule la of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R fluor, chloor, jood, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een alkylthiogroep met 1-4 koolstofatomen 5 is, n een geheel getal is van 0-2 en R13 waterstof of een ester-vormende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is, vooropgesteld dat wanneer R een alkylthiogroep is, n gelijk is aan 0 of 1, alsmede een β-lactam antibioticum in voor dosering geschikte vorm bevat.
19. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 18, met het kenmerk, dat het β-lactam antibioticum bestaat uit: 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxvaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenylpropionamido)penicillaanzuur, 15 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/_4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-amino-2-/ 1,4-cyclohexadienyl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(1-aminocyclohexaancarbonaraido)penicillaanzuur, 20 6-(2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-/_thien-3-yl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6- (D-2-/_ 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carbonamido__/-2-fenyl-aceetamido)oenicillaanzuur, 6-(D-2-/_ 4-hydroxy-l,5-nafthydrine-3-carbonamido_/-2-fenyl-2 5 aceetamido)nenicillaanzuur, 6-(D-2-sulfo-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-{D-2-sulfamino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/_ imidazolidin-2-on-l-carbonamido_/-2-fenylaceetamido)-penicillaanzuur, 30 6-{D-2-£ 3-methylsulfonylimidazolidin-2-on-l-carbonamido_/- 2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(/_hexahydro-1H-azepin-1-yl_/methyleenamino)peni cillaanzuur, 6-(2-fenylaceetamido)oenicillaanzure acetoxymethvlester, 35 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamidoJpenicillaanzure acetoxymethyl- 800 1 2 86 r t ester, 6-(D-2-amino-2-/_4-hydroxyfenyl^/aceetamido)peniciliaanzure acetoxymethylester, 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzure plvaloyloxymethylester, 5 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzure pivaloyloxy- methylester, 6-(D-2-aroino-2-/_ 4-hvdroxyfenyl_7aceetamido)penici11aanzure pivaloyloxymethylester, 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)-10 ethylester, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzure 1-(ethoxy-carbonyloxv)ethylester, 6-(D-2-amino-2-/ 4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penicillaanzure 1-(ethoxycarbonvloxy)ethylester, 15 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzure ftalid-3-yl, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzure ftalid-3-yl, 6-(D-2-amino-2V 4-hydroxyfenyl__/aceetamido)penicillaanzure ftalid-3-yl, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-fenvlaceetamido)penicillaanzuur, 20 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-fenylaceetamidO)penicillaanzuur, 6-(2-/^ 5-indanyloxycarbonvl_/-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur , 6-(2-fenoxycarbonvl-2-/_ thien-3-yl_/aceetamido)penicillaan- zuvir, 25 6-(2-tolyloxycarbonvl-2-/ thien-3-vl__/aceetamido)penicillaan zuur, 6-(2-/ 5-indanyloxycarbonyl_/-2-/_ thien-3-yl_/aceetamido)-penicillaanzuur, 6- (2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenylimidazolidin-1-yl)penicillaan- 30 zuur, l-{2-j_thien-2-yl_/aceetamido)cefalosnoraanzuur, 7- (2-/ tetrazol-l-vl_yaceetamido-3-(2-£ 5-methy1-1,3,4-thia-diazolyl__/thiomethvl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-formyloxy-2-fenylaceetamido)-3-(5-/_ 1-methvltetrazo-35 lvl_/thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 800 1 2 86 » 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 7-a-methoxy-7- (2thien-2-yl_/aceetaraido) -3-carbamoyloxy-methyl-3-desacetoxymethylcef alospor aanzuur, 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 5 7-(D-2-hydroxv-2-fenylaceetamido)-3-(5-/ l-methvltetrazolyl_/- thiomethyl) -3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenvlaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 7-(2-/ 4-pyridylthio_/aceetamido)cefalosporaanzuur, 10 7-(D-2-amino-2-/ l,4-cyclohexadienyl__/aceetamido)cefalospo raanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(D-(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l—piperazinecarbonamido)-a-(4-hydroxyfenvl)aceetamido-3-/ (1-methyl-1,2,3,4-tetrazol-5-yl), 15 thiomethyl_/-3-cefem-4-carbonzuur, 7-(D-2-amino-2-fenvlaceetamido)-3-chloor-3-cefem-4-carbon- zuur, 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoximino)aceetamido_/cef- 3-emhalogeensporaanzuur, 20 £ 6R,7R_/-3-carbamoyloxvmethyl-7(2Z)-2-methoxyimino(fur-2- yl)aceetamido-cef-3-em-4-carbonzure ester, l-(_ 2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido_/-3V (/_ 1,2-dimethyl- aminoethyl-lH-tetrazol-5-vl_/thio)methyl_/cef-3-em-4-carbonzuur, en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
20. Nieuwe 6β-gesubstitueerde penicillaanzuren met formule 2, nagenoeg vrij van het 6a-broomepimeer of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R. . waterstof of 14 een ester-vormende rest is die gemakkelijk hvdrolyseerbaar is in vivo, of een penicilline carboxy beschermende groep is.
21. Kristallijne verbinding volgens conclusie 20, met het kenmerk, dat R^ waterstof is.
22. Het kristallijne natriumzout van de verbinding volgens conclusie 20, waarin R waterstof is.
23. Verbinding volgens conclusie 20, met het ken-35 merk, dat R ^ een penicilline carboxy beschermende groep is. 800 1 2 86 * 41
24. Verbinding volgens conclusie 23, met het kenmerk, dat een penicilline carboxy beschermende groep is die bestaat uit: a) -Pi^Rj, waarin R2 en Rg ieder een alkylgroep 5 met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstofatomen of een fenylgroep zijn, b) 3,5-di-tert.butyl-4-hydroxybenzyl, c) -CE^Y, waarin Y een groep -C(0)R^, waarin R4 een fenylgroep of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een cyaan- 10 groep of een carbalkoxygroep met 2-4 koolstofatomen is, d) -N=CH-R,_, waarin Rg een fenylgroep of een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, e) -CH(COCHg)CO^Rg, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, 15 f) -CR^RgRg, waarin R7 en Rg ieder waterstof, een fenylgroep of een methylgroep zijn en Rg een fenylgroep, 4-methoxyfenylgroep of methylgroep is, vooropgesteld dat wanneer R? en Rg ieder een methylgroep zijn ook Rg een methylgroep is, g) -Si(CHg)3 en Si-(CH3)2tert.c4Hg, en 20 h) -SnRjgRjyRjg, waarin Rjg, RJ? en RJQ ieder een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of een ben-zylgroep zijn.
25. Verbinding volgens conclusie 24, met het ken-merk, dat RJ4 een groep -SnRjgR^R^g waarin R^g, RJ7 en R^g 25 ieder een n-butylgroep zijn.
26. Verbinding volgens conclusie 24, met het kenmerk, dat Rj4 een groep -SifCHg)^ is.
27. Verbinding volgens conclusie 20, met het ken-, merk, dat R^ een ester-vormende rest is die gemakkelijk hydroly- 30 seerbaar is in vivo.
28. Verbinding volgens conclusie 27, met het kenmerk, dat Rj4 een alkanoyloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkanovloxy)ethylgroeo met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkanoyloxy}ethylgroeo met 5-8 koolstofatomen, een alkoxycarbonyl- 35 oxymethvlgroeo met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkoxycarbonyloxv)- 800 1 2 86 X * ethylgroep niet 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-1-(alkoxycarbonyloxy)-ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een ftalid-3-ylgroep, een croto-nolacton-4-ylgroep of een γ-butyrolacton-4-vlgroen is.
29. Verbinding volgens conclusie 28, met het ken-5 merk, dat RJ4 een alkanoyloxymethylgroep is.
30. Verbinding volgens conclusie 29, met het kenmerk, dat Rj4 een pivaloyloxymethylgroep is.
31. Farmaceutisch preparaat, met het kenmerk, dat dit een β-lactam antibioticum en een verbinding met formule 2a, nage- 10 noeg vrij van het 6a-broomepimeer of een farmaceutisch aanvaardbaar basisch zout daarvan, waarin R13 waterstof of een ester-vormende rest , die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, is en n een geheel getal is van 0-2, in voor dosering geschikte vorm bevat.
32. Farmaceutisch preparaat volgens conclusie 31, 15 met het kenmerk, dat het β-lactam antibioticum bestaat uit: 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenoxyaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-fenylprooionamido)nenicillaanzuur, 6-{D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 20 6-(D-2-amino-2-£ 4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D—2—amino-2—/ 1,4-cyclohexadieny 1_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(l-aminocvclohexaancarbonamido)penicillaanzuur, 6-(2-carboxy-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 25 6-(2-carboxv-2-/ thien-3-yl_/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(D-2-/ 4-ethylpiperazin-2,3-dion-l-carbonamido_/-2-fenylaceetamido )Denicillaanzuur, 6-(D-2-/ 4-hydroxy-1,5-nafthyridine-3-carbonamido_/-2-fenyl-aceetamido)nenicillaanzuur, 30 6-(D-2-sulfo-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6- (D-2-sulf amino-2-f enylaceetamido) penicillaanzuur, 6- (D-2-/_ imidazolidin-2-on-l-carbonamido__/-2-fenylaceetamido) penicillaeinzuur , 6-(D-2-/_ 3-methvlsulfonvlimidazolidin-2-on-l-carbonamido_/-35 2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, §00 1 2 86 y τ* 6-(/_ hexahydro-lH-azaepin-l-yl_/methyleenamino)penicillaanzuur, 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzure acetoxymethylester, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzure acetoxymethyl- 5 ester, 6-(D-2-amino-2-/ 4-hydroxyfenvl /aceetamido)penici11aanzure acetoxymethylester r 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzure pivaloyloxymethylester, 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamicb)?enicillaanzure pivaloyloxy- 10 methvlester, 6-(D-2-amino-2V 4-hydroxvfenyl_/aceetamido)penicillaanzure pivaloyloxymethylester, 6-(2-fenvlaceetamido)nenicillaanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)-ethvlester, 15 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzure 1-(ethoxycar bonyloxy ) ethylester, 6-(D-2-amino-2-/_4-hydroxyfenyl_/aceetamido)penici1laanzure 1-(ethoxycarbonyloxy)ethylester 6-(2-fenylaceetamido)penicillaanzure ftalid-3-yl, 20 6-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)penicillaanzure ftalid-3-yl, 6-(D-2-amino-2V 4-hvdroxyfenyl__/aceetamido)penicillaanzure ftalid-3-yl, 6-(2-fenoxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-tolyloxycarbonyl-2-fenylaceetamido)penicillaanzuur, 25 6-(2V 5-indanyloxycarbonyl__/-2-fenylaceetamido)penicillaan- zuurf 6- (2-fenoxycarbonyl-2-/ thien-3-yl__/aceetamido)penicillaanzuur, 6-(2-tolyloxvcarbonyl-2-/ thien-3-yl_/aceetamido)penicillaan- 30 zuur, 6-(2-/ 5-indanyloxycarbonyl__/-2-/ thien-3-vl_/aceetamido)-penicillaanzuur, 6-(2,2-dimethyl-5-oxo-4-fenylimidazolidin-l-yl)penicillaan- zuur, 35 7-(2 —thien-2-yl_/aceetamido)cefalosporaanzuur, 800 1 2 86 ui £- 7-(2-/ tetrazol-1-yl_/aceetamido)-3-(2 —/_ 5-methyl-1,3,4-thiadi azoly l_/thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-fonnyloxy-2-fenylaceetamido)-3-(5-/ 1-methyltetrazo-lyl_/thiomethyl)-3-desacetoxymethvlcefalosporaanzuur, 5 7- (D-2-amino-2-f envlaceetamido) desacetoxycef alosporaanzuur, 7-a-raethoxy-7- (2-/_ thien-2-yl_/aceetamido)-3-carbamoyloxy-methyl-3-desacetoxymethvlcefalosporaanzuur, 7-(2-cyaanaceetamido)cefalosporaanzuur, 7-(D-2-hydroxv-2-fenylaceetamido)-3-(5—/_ 1-methyltetrazolyl_/-10 thiomethyl)-3-desacetoxymethylcefalosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-p-hydroxyfenylaceetamido)desacetoxycefalosporaanzuur, 7-(2-/4 -pyr idyl thio /aceetamido) cef alosporaanzuur, 7-(D-2-amino-2-/ 1,4-cyclohexadienyl__/aceetamido)cefalospo-15 raanzuur, 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)cefalosooraanzuur, 7-/ D-(-)-a-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-oiperazinecarbonamido)-a-(4-hydroxvfenyl)aceetamido_/-3-/ (1-methyl-l,2,3,4-tetrazol-5-yl)-thiomethyl_/-3-cefem-4-carbonzuur, 20 7-(D-2-amino-2-fenylaceetamido)-3-chloor-3-cefem-4-carbon- zuur, 7-/ 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoximino) aceetamido^cef- S-em-halogeensporaanzuur , /_ 6R,7R_/-3-carbamoyloxymethvl-7 (2Z)-2-methoxyimino(fur-2-25 yl)aceetamido-cef-3-em-4-carbonzure ester, 7-f_ 2-(2-aminothiazol-4-yl)aceetamido__/-3-/ (/ 1,2-dimethvl-aminoethyl-lH-tetrazol-5-yl__/thio)methyl_/cef-3-em-4-carbonzuur/ en farmaceutisch aanvaardbare zouten daarvan.
33. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 68-30 gesubstitueerde penicillaanzuren en derivaten daarvan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 3, waarin Rj,- fluorr chloor, broom, jood, een alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen of een alkyl-thiogroeo met 1-4 koolstofatomen is, n een geheel getal is van 0-2 en R ^ waterstof of een ester-vormende rest, die gemakkelijk hvdro-35 lyseerbaar is in vivo, is, bereidt, doordat men een verbinding met 80 0 1 2 86 if formule 4, waarin X chloor, broom of jood is en R^g een ester-vor-mende rest is die gemakkelijk hydrolyseerbaar is in vivo, of een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is, laat reageren met een organisch tinmonohydride bij 0-110° C, vervolgens de 5 groep Rjg verwijdert wanneer deze een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is, vooropgesteld, dat wanneer R^g een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groen is, n gelijk is aan 0 of 1.
34. Werkwijze volgens conclusie 33, met het ken-10 merk, dat men als organisch tinmonohydride een verbinding met de formule HSnR^gR^Rjg gebruikt, waarin R^g, R^? en R^g ieder onafhankelijk een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of een benzylgroep zijn.
35. Werkwijze volgens conclusie 34, met het ken-15 merk, dat Rig een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep is die bestaat uit: a) -pR2R3 is' waarin R2 811 R3 onafhankelijk een alkylgroep met 1-3 koolstofatomen, een alkoxygroep met 1-3 koolstof atomen of een fenylgroep is, 20 b) 3,5-di-tert.butvl-4-hydroxybenzyl, c) -CH2-Y, waarin Y een groep -C(0)R^ is, waarin R. een fenvl of alkvlgroep met 1-3 koolstofatomen, cyaan of carbal- 4 - koxygroeo met 2-4 koolstofatomen is, d) -N=CH-Rg, waarin R^ een fenylgroep of een 25 alkylgroep met 1-3 koolstofatomen is, e) -CH(C0CH3)C02Rg, waarin Rg een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, f) -CR^RgRg, waarin en Rg ieder waterstof, een fenylgroep of een methylgroep zijn en Rg een fenylgroep, 4- 30 methoxyfenylgroep of methylgroep is, vooropgesteld, dat wanneer R^ en Rg beide een methylgroep zijn, Rg een methylgroep is, g) -Si(CH3)3 en Si(CH3)2tert.C4Hg, en h) -SnR1(5R17R18' waarin R^, RJ7, en Rjg ieder een alkylgroep met 1-5 koolstofatomen, een fenylgroep of een ben- 35 zvlgroen zijn. 800 1 2 86 ii *
36. Werkwijze volgens conclusie 35, met het kenmerk, dat Rjg een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep -SnR^R^R^g is, waarin R^, R17 en Rig ieder een n-butylgroep zijn, R.. en X ieder broom zijn, n gelijk is aan 0 en het organische 5 tinmonohvdride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
37. Werkwijze volgens conclusie 36, met het kenmerk, dat de gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep wordt verwijderd door waterige hydrolyse.
38. Werkwijze volgens conclusie 35, met het ken-10 merk, dat R^g een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep ~SnRi6Rl7Ri8 is' waarin Ri6' R17 011 Ri8 ieder een n-butyl-groep zijn, R^g chloor is, X jood is, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
39. Werkwijze volgens conclusie 38, met het ken-15 merk, dat de gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep wordt verwijderd door waterige hydrolyse.
40. Werkwijze volgens conclusie 35. met het kenmerk, dat Rjg een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep -Si(CHg)^ is, R^g en X beide broom zijn, n gelijk is aan 0 20 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
41. Werkwijze volgens conclusie 40, met het kenmerk, dat de gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep wordt verwijderd door waterige hydrolyse.
42. Werkwijze volgens conclusie 35, met het ken-25 merk, dat R^g een gebruikelijke penicilline carboxy beschermende groep -CR^RgRg is, waarin Ry en Rg ieder waterstof zijn en Rg een 4-methoxyfenvlgroep is, R^g en X beide jood zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
43. Werkwijze volgens conclusie 35, met het ken-30 merk, dat R^g een gebruikelijke Penicilline carboxy beschermende groep -Si(:CHg)3 is, R15 chloor is, en X jood is, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
44. Werkwijze volgens conclusie 42 of 43, met het kenmerk, dat de gebruikelijke Denicilline carboxy beschermende 35 groep verwijderd wordt door hydrolyse. 800 1 2 86 > f '
45. Werkwijze volgens conclusie 34, met het kenmerk, dat R^g een ester-vormende rest is die gemakkelijk hydroly-seerbaar is in vivo en bestaat uit een alkanovloxymethylgroep met 3-6 koolstofatomen, een 1-(alkanoyloxy)ethylgroep met 4-7 koolstof- 5 atomen, een 1-methyl-1-(alkanoyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofato-men, een alkoxycarbonyloxymethvlgroep met 3-6 koolstofatomen, een l-(alkoxycarbonyloxy)ethylgroep met 4-7 koolstofatomen, een 1-methyl-l-(alkoxvcarbonyloxy)ethylgroep met 5-8 koolstofatomen, een ftalid- 3-ylgroep, een crotonolacton-4-ylgroep of een Y-butyrolacton-4-yl- 10 groep.
46. Werkwijze volgens conclusie 45, met het kenmerk, dat R^g een pivaloyloxymethylgroep is, R^ en X beide broom zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit trifenyltinhvdride.
47. Werkwijze volgens conclusie 45, met het ken merk, dat Rjg een pivaloyloxymethylgroep is, R15 chloor is, x broom is, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
48. Werkwijze volgens conclusie 45, met het ken- 20 merk, dat Rjg een pivaloyloxymethylgroep is, RJS en X beide jood zijn, n gelijk is aan 0 en het organische tinmonohydride bestaat uit tri-n-butyltinhydride.
49. Werkwijze voor de bereiding van nieuwe 6-6-gesubstitueerde penicillaanzuren, zoals hierin beschreven. 25 80 0 1 2 86 Η H /n) voCHj H H t0)·* ^.CH3 - > V - 2 'U/-V»^vv'' 2 Ξ £ Λ’-N-V ^ o-^ to«R, o coaR,3 la H- i’tow c-CHj % - s cCHJ R—J-^X^CH, Br—j-^CH, J’-N-L ^ N '"',,, -)
0 NC0jR,i 1c LUs "1 H H_ (o)„ v„CHs Η H (0), ^CHj Sr““ f/S'Y~"CH3 Rl5e-j--<^Sn£*CH3 J N 1-N-1,
0. CfeRw ƒ "*. 3 2a o cojR.i ** = (o)- ,ch5 x—Ji L/S-. ,X -Y Νώ—CHj J N % ^ 0 'C0jR,? -A- R,* H, (°)- 0CHs Re I I (f~ o,sCHs X·^-^SNy£.CH5 HS»R,iR,?R,i Ύ-eCH, Y N 4'%0tR„ 0^ ""j """'COjR „ -B- H H (0). %CHs S 1 (0)^ /HS HOCHi -|/S'N^eCH3 _^R»»i-Ί^δΝγ£-.ε^ 0^ 'COeRl} <f la 'tOjR.3 C | H; (°L ^/H3 |C--=a~ J-N la 80 0 1 2 »6 'cojRiï PFIZER INC., New York, New York, Ver.St.v,Amerika R^aH