DE2760320C2

DE2760320C2 -

Info

Publication number: DE2760320C2
Application number: DE2760320A
Authority: DE
Inventors: Yoshio Osaka Jp Kuroda; Masakuni Ikeda Jp Okuhara; Eiko Osaka Jp Iguchi; Hatsuo Ikeda Jp Aoki; Hiroshi Osaka Jp Imanaka; Takashi Suita Jp Kamiya; Masashi Toyonaka Jp Hashimoto; Keiji Kyoto Jp Hemmi; Hidekazu Nara Jp Takeno
Original assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Fujisawa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1976-07-27
Filing date: 1977-07-26
Publication date: 1988-11-03
Also published as: AT367430B; SE7708592L; FI772280A; US4182758A; ES479211A1; SE441360B; JPS5340720A; ATA550977A; ES471822A1; PT66854A; OA05725A; DK337877A; PT66854B; FR2474505B1; DE2733658C2; HU182023B; FI64377B; CA1091241A; GR61140B; IE45536B1

Description

Die Erfindung betrifft Phosphonsäurederivate und deren phar mazeutisch verträgliche Salze, Verfahren zur Herstellung dieser Phosphonsäurederivate und ihre Verwendung zur Herstellung antimikrobiell wirksamer Phosphonsäurederivate.

Gegenstand der Erfindung sind Phosphonsäurederivate der allgemeinen Formel:

worin A Propylen oder 1-Propenylen bedeutet, und deren phar mazeutisch verträgliche Salze.

Eine besondere Ausgestaltung der Erfindung besteht in der Verwendung der erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze zur Herstellung der Phosphonsäurederivate 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)- propylphosphonsäure oder 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans- 1-propenylphosphonsäure oder ihrer pharmazeutisch verträglichen Salze, die antimikrobielle Wirksamkeit gegenüber verschiedenen pathogenen Mikroorganismen aufweisen und für die therapeutische Behandlung von Infektionskrankheiten bei Mensch und Tier geeignet sind.

Eine weitere Ausgestaltung der Erfindung besteht in einem Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate durch die im Patentanspruch 4 angegebene Verfahrensweise a), b), c) oder d).

Die Verfahrensweise a) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

worin R⁴, R_a³ und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Beispiele für R_a³ sind Niederalkyl (das bevorzugt wird; z. B. Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl oder Hexyl);
Arylniederalkyl, (z. B. Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl oder Trityl);
Aryl (z. B. Phenyl, Tolyl oder Naphthyl);
Aroyl-niederalkyl (z. B. Phenacyl) und Esterreste von Silylverbindungen (z. B. Trialkylhalo gensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylarylhalogensilan, Trialkoxyhalogensilan, Dialkyl aralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan oder Trialkoxy halogensilan).

Beim Esterrest R_a³ kann der Alkan- und/oder Arenteil wahlweise zumindest einen geeigneten Substituenten aufweisen wie Halogen, Alkoxy, Hydroxy oder Nitro.

Zu bevorzugten Beispielen für den durch R⁴ der Aus gangsverbindung (II) wiedergegebenen Alkylidenrest gehören niedere und höhere Alkylidenreste wie Methylen, Ethyliden, Propyliden, Isopropyliden, Butyliden, Iso butyliden, Pentyliden, Hexyliden, Heptyliden, Octyliden, Nonyliden und Decyliden.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (I) durch Hydrolyse der Verbindung (II) erhalten werden. Die Ausgangsverbindung (II) ist neu und kann z. B. durch Umsetzung eines Alkanal- oder Alkanon-oxims mit der nachstehend erläuterten Verbindung (X_a) erhalten werden, bei der R³ ein Esterrest ist.

Bezüglich der detaillierten Verfahrensweise zur Herstellung der Ausgangsverbindung (II) wird auf die später folgende "Herstellung von Ausgangsver bindungen" verwiesen.

Die Hydrolyse erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart einer Säure. Bevorzugte Beispiele für diese Säuren sind anorganische Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure und Schwefelsäure und organische Säuren wie Ameisensäure und Trifluoressigsäure.

Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in irgendeinem Lösungsmittel, das keinen ungünstigen Einfluß auf die Reaktion hat, wie z. B. in Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.

Die gewünschte Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt und auch in ein Säure anlagerungssalz mit einer organischen oder anorganischen Säure umgewandelt werden, wie in das Formiat, Acetat, Trifluoracetat, p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat, und ferner kann sie auch mit einer organischen oder anorganischen Base etwa in Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Triethylaminsalz oder Ethanolaminsalz umgewandelt werden.

Die Verfahrensweise b) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

worin R¹, R², R_a³ und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Beispiele für durch R¹ bzw. R² wiedergegebene Acylreste sind nachstehend angegeben.

Allgemein wird unter "Acyl" eine Acylgruppe verstanden, die von einer Säure stammt, wie von einer organischen Carbonsäure, Kohlensäure, Carbaminsäure oder der den einzelnen vorstehenden Säuren entsprechenden Thiosäure oder Imidsäure oder von einer organischen Sulfonsäure, wobei diese Säuren jeweils aliphatische, aromatische und/oder heterocyclische Gruppen im Molekül umfassen sowie Carbamoyl oder Carbamimidoyl.

Geeignete Beispiele für diese Acylgruppen werden nachfolgend angegeben.

Als aliphatische Acylgruppen werden von einer ali phatischen Säure stammende Acylreste bezeichnet, zu denen die folgenden gehören:
Niederalkanoyl (z. B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl und Pivaloyl);
Niederalkenoyl mit 3-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Acryloyl, Methacryloyl und Crotonoyl);
Niederalkylthioniederalkanoyl (z. B. Methylthioacetyl und Ethylthioacetyl);
Niederalkansulfonyl (z. B. Mesyl, Ethansulfonyl und Propansulfonyl);
Niederalkoxycarbonyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxy carbonyl, Isopropoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Iso butoxycarbonyl);
Niederalkylcarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methylcarbamoyl);
(N-Niederalkyl)-thiocarbamoyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen [z. B. (N-Methyl)-thiocarbamoyl];
Niederalkylcarbamimidoyl (z. B. Methylcarbamimidoyl);
Oxalo;
Niederalkoxalyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen (z. B. Methoxalyl, Ethoxalyl und Propoxalyl).

Bei den vorstehenden Beispielen für aliphatische Acylgruppen kann der aliphatische Kohlenwasserstoffteil, insbesondere die Alkylgruppe bzw. der Alkanrest, ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie Amino, Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom), Hydroxy, Hydroxyimino, Carboxy, Alkoxy (z. B. Methoxy, Ethoxy oder Propoxy), Alkoxycarbonyl, Acylamino (z. B. Benzyl oxycarbonylamino), Acyloxy (z. B. Acetoxy oder Benzoyloxy); als bevorzugte aliphatische Acylreste mit solchen Substituenten sind z. B. mit Amino, Carboxy, Amino und Carboxy, Halogen, Acylamino oder dergleichen substituiertes Alkanoyl zu nennen.

Als aromatische Acylreste werden solche Acylreste bezeichnet, die von einer Säure mit substituierter oder nicht-substituierter Arylgruppe stammen, wobei die Arylgruppe Phenyl, Tolyl, Xylyl, Naphthyl und dergleichen umfassen kann; geeignete Beispiele werden nachfolgend angegeben:
Aroyl (z. B. Benzoyl, Toluoyl, Xyloyl, Naphthoyl oder Phthaloyl);
Ar-niederalkanoyl (z. B. Phenylacetyl);
Ar-niederalkanoyl (z. B. Cinnamoyl);
Aryloxy-niederalkanoyl (z. B. Phenoxyacetyl);
Arylthio-niederalkanoyl (z. B. Phenylthioacetyl);
Arylamino-niederalkanoyl (z. B. N-phenylglycyl);
Arensulfonyl (z. B. Benzolsulfonyl, Tosyl bzw. To luolsulfonyl oder Naphthalinsulfonyl);
Aryloxycarbonyl (z. B. Phenoxycarbonyl oder Naphthyl oxycarbonyl);
Ar-niederalkoxycarbonyl (z. B. Benzyloxycarbonyl);
Arylcarbamoyl (z. B. Phenylcarbamoyl oder Naphthylcarbamoyl);
Arylglyoxyloyl (z. B. Phenylglyoxyloyl).

Bei den vorstehenden Beispielen für aromatische Acylreste kann der aromatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Arylrest) und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil (insbesondere der Alkanrest) ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen wie solche, die als geeignete Substituenten für die Alkylgruppe und Alkangruppe bereits angegeben wurden. Insbesondere und als Beispiel für bevorzugte aromatische Acylreste mit solchen Substituenten können mit Halogen und Hydroxy oder mit Halogen und Acyloxy substituiertes Aroyl und z. B. mit Hydroxy, Hydroxyimino oder Dihalogenalkanoyloxyimino substituiertes Ar-niederalkanoyl sowie z. B. Arylthiocarbamoyl (z. B. Phenylthiocarbamoyl) und Arylcarbamimidoyl (z. B. Phenylcarbamimidoyl) erwähnt werden.

Als heterocyclischer Acylrest wird ein Acylrest verstanden, der von einer Säure mit heterocyclischer Gruppe stammt; dazu gehören:
heterocyclisches Carbonyl, bei dem der heterocyclische Rest ein 5- bis 6gliedriger Heterocyclus mit zumindest einem Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel ist (z. B. Thenoyl, Furoyl, Pyrrolcarbonyl oder Nicotinoyl); und
heterocyclus-niederalkanoyl, bei dem der heterocyclische Rest 5- bis 6gliedrig ist und zumindest ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel aufweist (z. B. Thienylacetyl, Furylacetyl, Imidazolylpropionyl, Tetrazolylacetyl oder 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-meth oxyiminoacetyl).

Bei den vorstehenden Beispielen für heterocyclische Acylreste kann der Heterocyclus und/oder der aliphatische Kohlenwasserstoffteil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen, wie die gleichen, die als geeignet für Alkyl- und Alkangruppen angegeben wurden.

Beispiele für durch R² wiedergegebenes Arylniederalkyl sind nachstehend angegeben.

Zu "Arylniederalkyl" gehören Mono-, Di- oder Triphenyl- niederalkyle wie Benzyl, Phenethyl, Benzhydryl und Trityl, wobei der aromatische Teil ggf. ein oder mehrere geeignete Substituenten aufweisen kann wie Alkoxy (z. B. Methoxy oder Ethoxy), Halogen (z. B. Fluor, Chlor oder Brom) oder Nitro.

Bei der Verfahrensweise b) kann die gewünschte Verbindung (I) durch Hydrolyse der Verbindung (III) oder eines Säure anlagerungssalzes derselben erhalten werden. Geeignete Beispiele für das Säureanlagerungssalz sind die gleichen, wie sie nachstehend im Zusammenhang mit der Erläuterung des Salzes der Verbindungen (I) angegeben wurden.

Das Hydrolyseverfahren umfaßt herkömmliche Verfah rensweisen, wie eine Hydrolyse in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Säure sowie ein Kombina tionsverfahren mit Umwandlung des Esters (mit Ausnahme des Silylesters) der Verbindung (I) in einen Silylester und nachfolgende Hydrolyse des Silylesterrests.

Die Hydrolyse kann insb. in Gegenwart von organischer oder anorganischer Säure wie Salzsäure, Brom wasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure erfolgen, die in einer herkömmlichen Hydrolyse unter sauren Bedingungen angewandt werden können.

Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem herkömmlichen Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.

Ferner kann die gewünschte Verbindung (I) im Falle, daß die Verbindung (III) ein Niederalkylester (d. h. R_a³ = Niederalkyl) oder ein Arylniederalkylester (d. h. R_a³ = Arylniederalkyl) ist auch durch Umwandlung dieses Niederalkylesters oder Arylniederalkylesters in den Silylester (d. h. R_a³ = Rest der Silylverbindung) durch Umsetzung der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung in der ersten Stufe und nachfolgende Hydrolyse des resultierenden Silylesters als zweite Stufe hergestellt werden.

Die in der ersten Stufe beim Kombinationsverfahren anzuwendende Silylverbindung kann Trialkylhalogensilan, Dialkyldihalogensilan, Alkyltrihalogensilan, Dialkylaryl halogensilan, Triarylhalogensilan, Dialkylaralkylhalogensilan, Dialkoxydihalogensilan und Trialkoxyhalogensilan umfassen.

Die Umsetzung der Verbindung (III) mit der Silylverbindung erfolgt üblicherweise in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln unter wasserfreien Bedingungen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Pyridin, Chloroform, Dichlormethan, N,N- Dimethylformamid und Dimethylsulfoxid.

Bezüglich der Reaktionstemperatur für die Umsetzung der Verbindung (III) mit einer Silylverbindung besteht keine Beschränkung, und diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise unter Kühlung bis Erwärmung.

Die Silylverbindung wird vorzugsweise in einer Menge von 2 Mol-Äquivalenten oder mehr pro 1 Mol der Verbindung (III) angewandt.

Die nachfolgende Hydrolyse kann in ähnlicher Weise zu der oben beschriebenen direkten Hydrolysemethode dieses Verfahrens durchgeführt werden und erfolgt vorzugsweise durch Behandlung der Reaktionsmischung ohne irgendeine Isolierung des resultierenden Produktes unmittelbar mit Wasser.

Bei diesem Verfahren werden die funktionellen Gruppen der Verbindung (III), d. h. die Acylgruppe oder Acylgruppen, wie sie für R¹ und/oder R² definiert werden, oder Aralkylgruppe bzw. -gruppen, wie sie für R² definiert werden, unter Umwandlung in Wasserstoff zusammen mit der Hydrolyse der betrachteten Phosphonsäureesterbindung entfernt.

Die gewünschte Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p- Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfonat oder des Salzes mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz oder Triethylaminsalz isoliert und gereinigt werden.

Ferner kann auch ein Salz der Verbindung (I) bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz derselben Verbindung umgewandelt werden und umgekehrt in die freie Form der Verbindung (in herkömmlicher Weise).

Die Verfahrensweise c) kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

worin R², R³, R_a¹ und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bevorzugte Beispiele des durch R_a¹ wiedergegebenen Acyls sind die gleichen, wie sie vorstehend für das Acyl gemäß R¹ angegeben wurden.

Es ist zu bemerken, daß die bevorzugten Beispiele für die Reste R² und R³ der Verbindung (IV) die gleichen sind, wie sie bereits angegeben wurden. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindung (IV) sind die gleichen, wie sie nachstehend für Salze der Verbindung (I) genannt werden.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (I) durch Hydrolyse der Verbindung (IV) erhalten werden. Die Hydrolyse erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol oder Essigsäure und vorzugsweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.

Die Hydrolyse kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Säure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Trifluoressigsäure oder Ameisensäure sowie einer organischen oder anorganischen Base wie Alkalimetallhydroxid (z. B. Lithiumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid) von Alkalimetallalkoxid (z. B. Lithiummethoxid, Natrium ethoxid oder Kalium-t-butoxid), von quaternärem Am moniumsalz (z. B. Tetramethylammoniumhydroxid, Tetra ethylammoniumhydroxid oder Dimethyldibenzylammoniumhydroxid) erfolgen.

Die gewünschte Verbindung (I) kann in herkömmlicher Weise in der freien Form oder in Form von Salz mit einer organischen oder anorganischen Säure wie als p-Toluolsulfonat, Hydrochlorid, Hydrobromid oder Sulfat oder als Salz mit einer organischen oder anorganischen Base wie als Natriumsalz, Kaliumsalz, Cal ciumsalz oder Triethylaminsalz isoliert und gereinigt werden.

Ferner kann ein Salz der Verbindung (I) auch bei der fraglichen Gelegenheit in ein anderes Salz der gleichen Verbindung bzw. in die freie Form der Verbindung in herkömmlicher Weise umgewandelt werden.

Nachstehend werden die Verfahren zur Herstellung der Ausgangsmaterialien (III), (IV), (VII), (X), (IX) und (II) erläutert.

I. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (III)

Dieses Verfahren umfaßt eine Umsetzung, die durch folgendes Schema wiedergegeben werden kann:

wobei R¹, R², R_a³ und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben;
R³ für Wasserstoff oder einen Esterrest steht und
X¹ ein Säurerest ist.

Zu bevorzugten Beispielen für den Säurerest X¹ der Ausgangsverbindung (VII) gehören
Halogenreste wie z. B. Chlor, Brom und Jod;
Alkansulfonyloxy (z. B. Mesyloxy und Äthansulfonyloxy) und Arensulfonyloxy (z. B. Benzolsulfonyloxy und Tosyloxy).

Beispiele für den Esterrest R³ sind vorstehend als Beispiele für den Esterrest R_a³ bereits erwähnt worden.

Bei diesem Verfahren kann die gewünschte Verbindung (III) durch Umsetzung der Verbindung (VII) oder ihres Säureanlagerungssalzes mit der Verbindung (VIII) hergestellt werden. Geeignete Beispiele für Säureanlagerungssalze der Verbindung (VII) sind die gleichen, wie sie nachstehend bei der Erläuterung der Salze der Verbindungen (I) angegeben wurden.

Zu den Ausgangsverbindungen (VII) gehören sowohl bekannte als auch neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-(3-Brom-propyl)-N-benzyloxy-p- toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan Bd. 45 (1972) Seite 1462 angegebenen Verfahren hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden. Einzelheiten über die Herstellung dieser neuen Verbindungen finden sich in der später angegebenen "Herstellung der Ausgangsverbindungen".

Die Umsetzung kann in Gegenwart oder Abwesenheit von Lösungsmitteln erfolgen. Zu bevorzugten Lösungsmitteln gehören herkömmliche Vertreter wie Benzol, Toluol, Xylol, Pyridin, Dimethylsuloxid und N,N-Dimethylformamid.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise zwischen Raumtemperatur und einer durch Erwärmung erzielten Aufheiz temperatur.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z. B. Lithium, Natrium oder Kalium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium oder Magnesium), Alkalimetallhydrid (z. B. Na triumhydrid), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natrium hydroxid oder Kaliumhydroxid), Alkalimetallcarbonat (z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat), Alkalimetall bicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriummethoxid, Natrium ethoxid oder Kalium-t-butoxid), Trialkylamin (z. B. Tri äthylamin), Pyridin, Diazabicycloverbindungen (z. B. 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5) oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0] undecen-(5)) oder quaternären Ammoniumsalz (z. B. Triton B) durchgeführt werden.

Optimale Reaktionsbedingungen können aus den vorstehend erwähnten, abhängig von der Art des Ausgangsmaterials, Lösungsmittels und/oder anzuwendender Base, ausgewählt werden.

Wenn man beispielsweise Dialkylphosphonat als Aus gangsverbindung (VIII) anwendet, bei der R³ = H und R_a³ ein Esterrest ist, kann die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Lösungsmittels und einer Base erfolgen. Wenn als Verbindung (VIII) andererseits ein Trialkylphosphit verwendet wird, bei dem R³ und auch R_a³ Esterreste sind, so kann die Umsetzung üblicherweise in Abwesenheit von Lösungsmittel und Base durchgeführt werden.

Die gewünschte Verbindung (III) kann in herkömmlicher Weise (z. B. durch Verdampfen, Extraktion, Chromatographie, Salzbildung, Kristallisation usw.) gereinigt und isoliert werden.

II. Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindung (IV)

Die Umsetzung dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

wobei R_a¹, R², R³ und A die bereits angegebene Bedeutung haben und X² ein Säurerest ist. (X) = (V), wenn R³ = H.

Bevorzugte Beispiele für den Säurerest X² der Verbindung (X) sind die gleichen, wie sie in Verbindung mit X¹ genannt wurden. Ferner ist klar, daß die bevorzugten Beispiele für die Reste R_a¹, R², R³ und A dem bereits gesagten entsprechen.

Bei dieser Verfahrensweise werden die gewünschte Verbindung (IV) oder ein Salz derselben durch Umsetzung der Verbindung (X) oder eines Salz derselben mit einer Verbindung (IX) oder einem Salz derselben erhalten. Geeignete Beispiele für Salze der Verbindungen IV, X und (XI) sind die gleichen, wie sie nachstehend im Zusammenhang mit dem Salz der Verbindung (I) angegeben werden.

Zu den Ausgangsverbindungen (X) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diethyl-3-brom-propylphosphonat und 3-Brom-propyl phosphonsäure, werden nach dem im Journal of the American Chemical Society Bd. 66 (1944) Seite 1511 beschriebenen Verfahren hergestellt, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.

Zu der weiteren Ausgangsverbindung (IX) gehören ebenfalls bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach dem im Bulletin of the Chemical Society of Japan Bd. 45 (1972) Seite 1462 beschriebenen Verfahren erhalten und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden. Das detaillierte Herstellungsverfahren für die Ausgangs verbindungen (IX) und (X) wird ebenfalls bei der später folgenden "Herstellung von Ausgangsverbindungen" näher beschrieben.

Die Reaktion dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Äthanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethyl sulfoxid oder N,N-Dimethylformamid. Bezüglich der Reak tionstemperatur besteht keine Begrenzung, und diese Reaktion kann vorzugsweise innerhalb eines Bereichs von Raumtemperatur bis Aufheiztemperatur durchgeführt werden.

Die Umsetzung kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie von Alkalimetall (z. B. Natrium), Erdalkalimetall (z. B. Calcium), Alkali metallhydrid (z. B. Natriumhydrid), Alkalimetallalkoxid (z. B. Natriumethoxid), Alkalimetallhydroxid (z. B. Natrium hydroxid), Alkalimetallbicarbonat (z. B. Natriumbicarbonat), Trialkylamin (z. B. Triethylamin) oder Diazabicyclo verbindungen (z. B. 1,5-Diazabicyclo[3,4,0]nonen-(5), 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-(5)) erfolgen.

Die gewünschte Verbindung (IV) oder deren Salz können in herkömmlicher Weise gemäß den Angaben des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (III) bzw. der Verfahrensweise a) isoliert und gereinigt werden.

III. Herstellung der Ausgangsverbindung (VII)

Die Umsetzung dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

worin R¹, R², X¹, X² und A jeweils die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (VII) durch Umsetzung der Verbindung (XI) mit der Verbindung (XII) erhalten werden. Zu den Ausgangsmaterialien (XI) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. N-Benzyloxy-p-toluolsulfonamid, werden nach der im Bulletin of the Chemical Society of Japan, Bd. 45 (1972) Seite 1462 angegebenen Verfahrensweise hergestellt und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid und üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.

Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (III) angegeben wurden.

Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise gereinigt und isoliert werden.

IV. Herstellung der Ausgangsverbindung (X) (1) Bildung von C-P-Bindungen

Die Umsetzung gemäß dieser Verfahrensweise kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

worin R³, R_a³, X¹, X² und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (X_a) durch Umsetzung der Verbindung (XII) mit der Verbindung (XIII) erhalten werden. Diese Umsetzung kann in einem Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel erfolgen. Zu bevorzugten Beispielen für Lösungsmittel gehören Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Hexan, Pyridin, Di methylsulfoxid und N,N-Dimethylformamid.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise bei Raumtemperatur oder unter Erwärmung.

Die Reaktion kann vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele für diese sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung (III) angegeben wurden.

Optimale Reaktionsbedingungen können je nach Art der Ausgangsverbindungen, Lösungsmittel und/oder angewandten Base unter den vorstehenden Reaktionsbedingungen ausgewählt werden.

Das Reaktionsprodukt kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

(2) Halogenierung

Die Reaktion gemäß dieser Verfahrensweise kann durch folgendes Schema wiedergegeben werden:

worin R_a³ die bereits angegebene Bedeutung hat, X_a² Halogen bedeutet und A′′ für einen Alkenylenrest steht.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (X_b) durch Umsetzung der Verbindung XIII mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Zu dem Ausgangsmaterial (XIII) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diethyl-1-propenylphosphonsäure, können nach der im Journal of General Chemistry of The USSR Bd. 33 (1963) Seite 429 angegebenen Verfahrensweise erhalten werden, und die anderen neuen Verbindungen können ebenfalls in dazu ähnlicher Weise hergestellt werden.

Zu den bei dieser Umsetzung anzuwendenden Halo genierungsmitteln gehören Halogen (z. B. Chlor oder Brom), N-Halogenimid (z. B. N-Brom-succinimid, N-Chlor-succinimid oder N-Brom-phthalimid), Alkylhypohalogenit (z. B. t- Butyl-hypochlorit oder Amylhypochlorit), unterhalogenige Säure und ihre Salze (z. B. unterchlorige Säure, unterbromige Säure oder Natriumhypochlorit) und Sulfurylchlorid, Trichlormethansulfurylchlorid.

Diese Halogenierung findet üblicherweise an einer sogenannten "allylischen" Stellung statt und erfolgt in herkömmlicher Weise und vorzugsweise in Anwesenheit von Radikalinitiatoren wie Licht (z. B. UV-Strahlung), Peroxid (z. B. Dibenzoylperoxid oder Di-t-butylperoxid) oder Azo-Verbindungen (z. B. Azobisisobutyronitril):

Die Umsetzung dieses Verfahrens erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Benzol, Cyclohexan u. dgl. bei Raumtemperatur bis in der Gegend des Siedepunktes des angewandten Lösungsmittels.

Das Reaktionsprodukt (X_b) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

(3) Dehydrohalogenierung

Die Reaktion dieses Verfahrens kann durch das folgende Schema wiedergegeben werden:

worin X_a², R_a³ und A′′ die bereits angegebene Bedeutung haben und A′′′ ein Halogenalkylenrest ist, als welcher eine Alkylengruppe bezeichnet wird, die ein Halogen wie z. B. Chlor, Brom oder Jod aufweist.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (X_b) durch eine sog. 1,2-Dehydrohalogenierungsreaktion der Verbindung (XIV) erhalten werden. Zum Ausgangsmaterial (XIV) gehören bekannte und neue Verbindungen. Die bekannten Verbindungen, wie z. B. Diethyl-2,3-dibrom-propylphosphonat, können nach dem im Zhurnal Obshchei Khimii, Bd. 22 (1952) Seite 1052 angegebenen Verfahren hergestellt werden, und die anderen neuen Verbindungen können in dazu ähnlicher Weise erhalten werden.

Diese Reaktion erfolgt in herkömmlicher Weise und wird vorzugsweise in Gegenwart von einer anorganischen oder organischen Base durchgeführt, wofür bevorzugte Beispiele die gleichen sind, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (III) angegeben wurden.

Die Dehydrohalogenierung erfolgt üblicherweise in einem konventionellen Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropylalkohol, tert.-Butylalkohol, Aceton, Chloroform, Dichlormethan oder Ether und vorzugsweise bei Kühl- bis Erwärmungstemperaturen.

V. Herstellung der Ausgangsverbindung (IX) (1) O-Aralkylierung

wobei R_a¹ die bereits angegebene Bedeutung hat und R_c² ein Arylniederalkylrest ist.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IX_a) durch Umsetzung der Verbindung (IX_b) mit einem Aralkylierungsmittel erhalten werden. Zu bevorzugten Beispielen für Aralkylierungsmittel gehören Aralkylhalogenid wie Benzylchlorid, Benzylbromid, p-Methoxybenzylbromid, Phenethyljodid, Benzhydrylchlorid oder Tritylchlorid, Aralkylsulfonate wie Aralkylalkansulfonat (z. B. Benzylmethansulfonat oder Phenethylethansulfonat) oder Aralkyl arensulfonate (z. B. Benzyl-p-toluolsulfonat, p-Methoxybenzyl- p-brombenzolsulfonat, Benzhydryl-p-toluolsulfonat usw.); und Diaralkylsulfat (z. B. Dibenzylsulfat).

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Aceton, Dioxan, Tetrahydrofuran, N,N-Dimethylformamid, Ether, Benzol, Toluol oder n-Hexan und üblicherweise in der Nähe von Raumtemperatur oder unter Kühlung.

Die Umsetzung kann auch in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (III) angegeben wurden.

Das Reaktionsprodukt (IX_a) kann in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

(2) Acylierung

wobei R_d² = H oder Aralkyl ist, R_e² für Acyl oder Aralkyl steht und R_a¹ die bereits angegebene Bedeutung hat.

Bei diesem Verfahren kann die Verbindung (IX_d) durch Umsetzung der Verbindung (IX_c) mit einem Acylierungsmittel hergestellt werden.

Das bei dieser Umsetzung anzuwendende Acylierungsmittel umfaßt eine organische Säure (R_a¹-OH, wobei R_a¹ ein Acylrest ist) wie eine einbasige oder zweibasige organische Carbonsäure, eine organische Kohlensäure oder eine organische Carbaminsäure sowie die entsprechende Thiosäure oder Imidsäure; ferner eine organische Sulfonsäure, insbesondere aliphatische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäure sowie die entsprechende Kohlensäure, Carbaminsäure, Thiocarbonsäure, Thiokohlensäure, Thio carbaminsäure, Carboximidsäure, Carbaimidsäure und Sul fonsäure; ihre reaktiven Derivate und auch Isocyanat (z. B. Kalium-, Alkyl- oder Arylisocyanat), Isothiocyanat (z. B. Alkylisothiocyanat) sowie einen Isothioharnstoff (z. B. Ethylisothioharnstoff).

Geeignete Beispiele für diese organischen Säuren entsprechen den organischen Säuren, die den Acylgruppen zugrundeliegen, wie sie weiter oben im einzelnen bei der Beschreibung geeigneter Beispiele für Acylgruppen gemäß R¹ der Verbindung (III) angegeben wurden.

Diese als Acylierungsmittel dienende organische Säure kann in aktivierter Form, d. h. als reaktives Säurederivat, angewandt werden. Als reaktive Derivate sind Säurehalogenid, Säureazid, Säureanhydrid, aktiviertes Amid, aktivierter Ester usw. zu nennen und zusätzlich können Isocyanat und Isothiocyanat vorzugsweise als reaktives Derivat der Carbamin- bzw. Thiocarbaminsäure angewandt werden.

Bevorzugte Beispiele für solche reaktiven Derivate sind:

- Säurehalogenid (z. B. Säurechlorid, Säurebromid usw.);
- Säureazid;
- Säureanhydrid einschließlich gemischter Säureanhydride mit einer Säure wie Dialkylphosphorsäure, Phenyl phosphorsäure, Diphenylphosphorsäure, Dibenzylphos phorsäure, halogenierte Phosphorsäure, dialkylphosphorige Säure, schweflige Säure, Thioschwefelsäure, Schwefelsäure, Monoalkylkohlensäure, aliphatische Carbonsäure (z. B. Essigsäure, Pivalinsäure, Pentansäure, Isopentansäure, 2-Ethylbuttersäure oder Tri chloressigsäure), aromatische Carbonsäure (z. B. Benzoesäure) und "symmetrisches" Säureanhydrid;
- aktiviertes Amid mit Pyrazol, Imidazol, 4-substituiertem Imidazol, Dimethylpyrazol, Triazol oder Tetrazol; und
- aktivierter Ester wie Methylthioester, Phenylthioester, p-Nitrophenylthioester, p-Kresylthioester, Carboxymethylthioester, Pyranylester, Pyridylester, Piperidylester, 8-Chinolylthioester oder Ester mit N,N-Dimethylhydroxylamin, 1-Hydroxy-2-(1H)-pyridon, N-Hydroxysuccinimid, N-Hydroxyphthalimid oder 1-Hydroxy-6-chlorbenzotriazol.

Die obigen reaktiven Derivate werden je nach Art der anzuwendenden Säure ausgewählt.

Bei der Umsetzung kann die Acylierungsreaktion, wenn freie Säure als Acylierungsmittel dient, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt werden, wie von Carbodiimidverbindungen (z. B. N,N′- Dicyclohexylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-morpholino ethylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N′-(4-diethylaminocyclohexyl)- carbodiimid, N,N′-Diethylcarbodiimid, N,N′-Di isopropylcarbodiimid oder N-Ethyl-N′-(3-dimethylaminopropyl)- carbodiimid), N,N′-Carbonyldi(2-methylimidazol), Pentamethylenketen-N-cyclohexylimin, Diphenylketen-N- cyclohexylimin, Alkoxyacetylen, 1-Alkoxy-1-chlor-ethylen, Trialkylphosphit, Ethylpolyphosphat, Isopropylpolyphosphat, Phosphorverbindungen (z. B. Phosphoroxychlorid oder Phos phortrichlorid), Thionylchlorid, Oxalylchlorid, 2-Ethyl-7-hydroxybenzisoxazoliumsalz, 2-Ethyl-5-(m-sulfo phenyl)isoxazoliumhydroxid, (Chlormethylen)-dimethylam moniumchlorid; 2,2,4,4,6,6-Hexachlor-1,3,5,2,4,6-tri azatriphosphazol, 1-Benzolsulfonyloxy-6-chlor-1H-benzo triazol, p-Toluolsulfonylchlorid, Isopropoxybenzolsulfoxyl chlorid) oder gemischte Kondensationsmittel wie Triphenylphosphin und Kohlenstofftetrahalogenid (z. B. Tetrachlor kohlenstoff oder Tetrabromkohlenstoff) oder ein Komplex von N,N-Dimethylformamid mit Phosphorylchlorid, Phosgen oder Thionylchlorid.

Die Umsetzung erfolgt üblicherweise in einem Lö sungsmittel wie Wasser, Methanol, Ethanol, Propanol, Aceton, Ethylester, Dioxan, Acetonitril, Ethylacetat, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dichlormethan oder Chloroform oder Pyridin, N-Methyl morpholin, N-Methylpyrrolidin und anderen konventionellen Lösungsmitteln und einer Mischung derselben.

Die Reaktion kann auch vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base durchgeführt werden, wie von Alkalimetall (z. B. Natrium), Erdalkali metall (z. B. Calcium), Alkali- oder Erdalkalimetallhydrid (z. B. Natriumhydrid oder Calciumhydrid), Alkali- oder Erdalkalimetallhydroxid (z. B. Natriumhydroxid, Kalium hydroxid oder Calciumhydroxid), Alkali- oder Erdalkali metallcarbonat oder -bicarbonat (z. B. Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat), Alkali- oder Erd alkalimetallalkoxid (z. B. Natriumethoxid, Lithiummethoxid, Magnesiummethoxid), Trialkylamin (z. B. Triethylamin), Pyridin oder Bicyclodiazaverbindungen (z. B. 1,5-Diazabicyclo [3,4,0]nonen-(5) oder 1,5-Diazabicyclo[5,4,0]undecen-(5)).

Von diesen Basen können flüssige Vertreter auch als Lösungsmittel dienen.

Bezüglich der Reaktionstemperatur besteht keine Be schränkung, und die Umsetzung kann vorzugsweise innerhalb eines Bereiches von Kühl- bis Raumtemperatur durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt (IX_a) kann ggf. in Form von freier Phosphonsäure oder Salz mit einer Base in her kömmlicher Weise, wie oben beschrieben, isoliert und gereinigt werden.

Beim Acylierungsverfahren können natürlich N-Monoacyl- und N,O-Diacylderivate oder deren Mischungen, je nach der bei der Reaktion angewandten Acylierungsmittelmenge, gebildet werden. D. h., die Verbindung (IX_c), bei der R_d² = H ist, wird mit einem in einer Menge von 1 Mol-Äquivalent angewandten Acylierungsmittel vornehmlich zum N-Monoacylderivat acyliert, und mit nahezu 2 Mol Acy lierungsmittel erhält man hauptsächlich das N,O-Diacylderivat.

Im Falle der Bildung einer Mischung von N-Monoacyl- und N,O-Diacylderivaten bei dieser Reaktion können die einzelnen Acylderivate aus der Reaktionsmischung in her kömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden.

VI. Herstellung der Ausgangsverbindung (II)

worin R_a³, R⁴, X² und A die bereits angegebene Bedeutung haben.

Bei diesem Verfahren kann also die Verbindung (II) durch Umsetzung der Verbindung (XV) mit der Verbindung (X_a) erhalten werden. Eine der Ausgangsverbindungen (XV) kann beispielsweise durch Umsetzung der entsprechenden Carbonylverbindung mit Hydroxylamin in herkömmlicher Weise hergestellt werden.

Die Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Propanol, Benzol, Toluol, Pyridin, Dimethylsulfoxid oder N,N-Dimethylformamid bei Raumtemperatur oder unter leichter Erwärmung durchgeführt. Sie kann vorzugsweise in Gegenwart von einer organischen oder anorganischen Base erfolgen; bevorzugte Beispiele dafür sind die gleichen, wie sie bei der Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen (III) angegeben wurden.

Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Verbindungen (VII) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.

(1) 61,4 g N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid wurden zu einer Lösung von Natriumethoxid in absolutem Ethanol (Na: 4,6 g; absoluter C₂H₅OH: 540 ml) hinzugegeben und 1,5 Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit 121,2 g 1,3-Dibrompropan versetzt und dann 2 Stunden unter Rühren auf Rückflußbedingungen gebracht und filtriert. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rest mit einer Mischung von Ethylacetat und Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines Öls, das aus einer Mischung von Ethylacetat und n-Hexan kristallisiert wurde unter Erzielung von 75,1 g N-(3-Brompropyl)- N-(p-methoxybenzyloxy)-p-toluolsulfonamid mit einem Fp von 89,5∼91,5°C.

In praktisch gleicher Weise, wie vorstehend beschrieben, wurden die folgenden Verbindungen erhalten:

(2) Ausgangsmaterial
Isobutyl-N-(p-methoxybenzyloxy)carbamat (19,75 g)
1,3-Dibrom-propan (47,1 g) Produktverbindung
Isobutyl-N-(3-brom-propyl)-N-(p-methoxy benzyloxy)carbamat (17,48 g) in Form einer öligen Substanz.
Infrarot-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm) ν _max: 1720 (Stufe), 1705, 1610, 1590 cm^-1
NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃):δ (ppm)
0,95 (6 H; d; J = 7 Hz)
1,8∼2,4 (2 H; m)
3,35 (2 H; t; J = 6 Hz)
3,55 (2 H; t; J = 6 Hz)
3,74 (3 H; s)
3,94 (2 H; d; J = 6 Hz)
4,77 (2 H; s)
6,86 (2 H; d; J = 9 Hz)
7,30 (2 H; d; J = 9 Hz)
(3) Ausgangsmaterial
N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluol-sulfonamid (18,4 g)
1-Brom-3-chlor-propan (14,2 g) Produktverbindung
N-(3-Chlor-propyl)-N-(p-methoxylbenzyloxy)- p-toluol sulfonamid (20 g) in Form von Kristallen
Fp: 84∼86°C
(4) Ausgangsmaterial
N-benzyloxy-p-toluolsulfonamid (27,7 g)
1-Brom-3-chlor-propan (23,6 g) Produktverbindung
N-(3-Chlor-propyl)-N-benzyloxy-p- toluolsulfonamid (32,65 g)
Fp: 84∼87°C

Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Verbindung (X) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben:

(i) Für die Bildung von C-P-Bindungen:

(1) 5,76 g einer 50%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 200 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 400 ml trockenem Benzol suspendiert. Zu dieser Suspension wurden 19,4 g Dibutyl phosphonat unter Rückfluß über 35 Minuten hinweg zugetropft und die Mischung weitere 2,5 Stunden auf Rück flußbedingungen gebracht. Danach wurden 23,63 g 1-Brom- 3-chlor-propan hinzugegeben und die Mischung weitere 7 Stunden unter Rückfluß und Rühren aufgeheizt. Nach dem Abkühlen wurde die resultierende Mischung zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 21,15 g Dibutyl-3-chlor-propylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): ν _max = 1270 (Stufe), 1240 cm^-1
NMR-Absorptionsspektrum (pur):
innerer Standard: TMS δ (ppm)
0,91 (6 H; t; J = 7 Hz)
1,2∼2,2 (2 H; t; J = 6 Hz)
3,65 (2 H; t; J = 6 Hz)
3,96 (4 H; Quartett; J = 7 Hz)
(2) Eine Mischung von 305 g 1,3-Dibrompropan und 47,5 g Triethylphosphonat wurde 30 Minuten lang bei 150°C gerührt. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 77,7 g Diethyl-3-brompropylphosphonat in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): ν _max = 1270, 1240, 1060, 1030, 970 cm^-1
NMR-Absorptionsspektrum (pur):
innerer Standard: TMS δ (ppm)
1,33 (6 H; t; J = 7 Hz)
4,08 (4 H; Quintett; J = 7 Hz)
(3) 16,3 g einer 65%igen Natriumhydriddispersion in Mineralöl wurden zweimal mit 150 ml trockenem Petrolether gewaschen und in 400 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Die Suspension wurde mit 55,2 g Diethylphosphonat bei -8 bis -10°C versetzt und dann 1,5 Stunden bei Raum temperatur gerührt, wonach 126,0 g 1-Brom-3-chlor-propan zugesetzt und die Reaktionsmischung 4 Stunden lang bei Zimmertemperatur gerührt wurden. Die resultierende Mischung wurde mit 50 ml Ethanol vermischt unter Erzielung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt zur Abtrennung des Lösungsmittels. Der Rückstand wurde bei 35 bis 40°C unter vermindertem Druck (12 Torr) destilliert, um 1-Brom-3-chlor-propan abzutrennen. Danach wurde der Rückstand erneut bei 110 bis 120°C unter vermindertem Druck (4 Torr) destilliert unter Erzielung von 52,9 g öligem Diäthyl-3-chlor-propylphosphonat.
IR (Film) ν _max: 1270 (Stufe), 1240, 1160 cm^-1
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,36 (6 H; t; J = 7 Hz)
1,6-2,5 (4 H; m)
3,65 (2 H; t; J = 6 Hz)
4,16 (4 H; Quintett; J = 7 Hz)

(ii) Halogenierungen

(1)-1: 15,0 g Di-tert.-Butyl-cis-1-propenyl phosphonat wurden zu einer Lösung von Kalium-tert.-butoxid in tert.-Butylalkohol (K: 250 mg; tert.-C₄H₉OH: 150 ml) hinzugegeben, wonach die Mischung 6 Stunden lang bei 55 bis 60°C gerührt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit einer Mischung von 400 ml Ethylacetat und 100 ml Eiswasser geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 13,34 g eines öligen Rückstandes, der unter vermindertem Druck destilliert wurde unter Erzielung von 12 g öligem Di- tert.-Butyl-trans-1-propenylphosphonat mit einem Kp² von 78-80°C.
IR (Flüssigkeitsfilm) ν _max: 1630, 1260, 1170 cm^-1
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,45 (18 H; s)
1,80 (3 H; m)
5,67 (1 H; m)
6,80 (1 H; m)
(1)-2: Zu einer Lösung von 12,0 g Di-tert.-Butyl- trans-1-propenylphosphonat in 120 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 24,0 g basisches Aluminiumoxid, 10,95 g N-Brom succinimid und dann 1,4 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang auf Rückflußbedingungen erhitzt und dann 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Die resultierende Mischung wurde filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 17,2 g öligem Di-tert.-butyl-3-brom-trans- 1-propenylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) ν _max: 1630, 1260, 1170 cm^-1
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,51 (18 H; s)
4,01 (2 H; d; J = 7 Hz)
5,95 (1 H; m)
6,77 (1 H; m)
(2) Zu einer Lösung von 32,04 g Diethyl-trans- 1-propenylphosphonat in 320 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 41,65 g N-Bromsuccinimid und 2,8 g Dibenzoylperoxid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 1,5 Stunden auf Rückflußbedingungen erhitzt und 30 Minuten unter Eis-Kühlung gerührt. Unlösliche Materialien wurden ab filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 63,09 g eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen und mit Chloroform eluiert wurde. Die Eluate wurden unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 27,04 g öligem Diethyl-3-brom-trans- 1-propenylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) ν _max: 1630, 1240, 1160 cm^-1
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,32 (6 H; t; J = 7 Hz)
3,9-4,3 (6 H; m)
5,93 (1 H; m)
6,81 (1 H; m)
(3) Zu einer Lösung von 6,10 g Dimethyl-cis-1- propenylphosphonat in 60 ml Tetrachlorkohlenstoff wurden 7,97 g N-Bromsuccinimid hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt unter Bildung von Ausscheidungen, die abfiltriert wurden. Die Filtrate wurden unter vermindertem Druck eingeengt unter Gewinnung eines öligen Rückstandes, der einer Säulenchro matographie an Silicagel unterzogen und mit einer 8 : 2 Mischung von Chloroform und Ethylacetat eluiert wurde unter Erzielung von 4,94 g Dimethyl-3-brom-trans-1-pro penylphosphonsäure.
IR (Flüssigkeitsfilm) ν _max: 1630, 1250, 1190 cm^-1
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 3,71 (6 H; d; J = 10 Hz)
4,00 (2 H; m)
5,88 (1 H; m)
6,82 (1 H; m)

(iii) Dehydrohalogenierungen

(1)-1: Zu einer Lösung von 5,34 g Diethyl allylphosphonat in 107 ml Tetrachlorkohlenstoff wurde eine Lösung von 5,04 g Brom in 10 ml Tetrachlorkohlenstoff unter Eis-Kühlung innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach zweimaligem Waschen mit 100 ml 5%iger wäßriger Thiosulfatlösung und dann mit 100 ml Wasser wurde die resultierende Mischung über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 9,74 g öligem Diethyl-2,3-dibrompropylphosphonat.
IR (Flüssigkeitsfilm) ν _max: 1250 (breit), 1160 cm^-1
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 1,32 (6 H; t; 7 Hz)
2,00-3,12 (2 H; m)
3,50-4,63 (7 H; m)
(1)-2: Zu einer Lösung von 3,34 g Diethyl- 2,3-dibrompropylphosphonat in 10 ml tert.-Butanol wurde eine Lösung von Kalium-tert.-butoxid (K: 430 mg; tert.- C₄H₉OH: 14 ml) innerhalb von 15 Minuten bei Raum temperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang bei der gleichen Temperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde mit einer Mischung von 50 ml Ethylacetat und 30 ml Wasser geschüttelt. Die Ethylacetatschicht wurde abgesondert, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 2,13 g einer öligen Mischung von isomeren Diethyl-3-brom-propenylphosphonaten. Ein aliquoter Teil davon (1,86 g) wurde durch eine Säulenchromatographie an Silicagel (mit Chloroform als Entwicklungsmittel) in 2 Fraktionen (Fraktion A und Fraktion B) aufgetrennt. Die Fraktion A wurde unter ver mindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 10 mg öligem Diethyl-3-brom-cis-1-propenylphosphonat. Die Fraktion B wurde ebenfalls unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Gewinnung von 1,65 g einer öligen Mischung von Diethyl-3-brom-2-propenylphosphonat und Diethyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat (im Mol verhältnis von etwa 1 : 1).

Die Struktur dieser isomeren Produkte wurde durch NMR-Spektren wie folgt bestimmt:
NMR: δ (ppm) in CDCl₃

(a) Diethyl-3-brom-cis-1-propenylphosphonat: 1,34 (6 H; t; J = 7 Hz)
3,9-4,35 (4 H; m)
4,47 (2 H; m)
5,69 (1 H; m)
6,65 (1 H; m)
(b) Diethyl-3-brom-2-propenylphosphonat: 1,32 (6 H; t; J = 7 Hz)
2,80 (2 H; d; d; J = 23 und 7 Hz)
3,9-4,25 (4 H; m)
6,1-6,5 (2 H; m)
(c) Diethyl-3-brom-trans-1-propenylphosphonat: 1,32 (6 H; t; J = 7 Hz)
3,9-4,25 (6 H; m)
5,95 (1 H; m)
6,80 (1 H; m)

Geeignete Arbeitsbeispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (XI) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.

(i) O-Aralkylierung

(1) Eine Lösung von 40 g Isobutyl-N-hydroxycarbamat in 400 ml absolutem Ethanol wurde bei ca. 25°C unter Rühren zu einer Lösung von Natriumethoxid in absolutem Ethanol (Na: 6,9 g; absoluter C₂H₅OH: 500 ml) zugetropft. Die Mischung wurde dann innerhalb von 30 Minuten unter Rühren unterhalb von 30°C tropfenweise mit 60 g p-Methoxybenzylbromid versetzt. Nach Weiterrühren bei Raumtemperatur für weitere 14 Stunden wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde mit 500 ml Wasser versetzt, mit 500 ml Ethylether extrahiert, mit 0,1 n NaOH und mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 62 g Öl, das einer Säulenchromatographie an Silicagel mit einer Mischung von 100 Volumenteilen Chloroform und 1 Volumenteil Methanol als Elutionsmittel unterzogen wurde. Die gewünschte Verbindung enthaltende Fraktionen wurden gesammelt und unter vermindertem Druck eingeengt unter Erzielung von 20,0 g Isobutyl-N-(p-meth oxybenzyloxy)carbamat in Form einer öligen Substanz.
IR-Absorptionsspektrum (Flüssigkeitsfilm): n _max = 3290, 1725 cm^-1
NMR-Absorptionsspektrum (CDCl₃):
innerer Standard: TMS δ (ppm)
0,89 (6 H; d; J = 7 Hz)
1,92 (1 H; m)
3,71 (3 H; s)
3,88 (2 H; d; J = 7 Hz)
4,74 (2 H; s)
6,70∼7,40 (4 H; m)
7,86 (1 H; s)

(ii) Acylierung

(1) Eine Lösung von 156,7 g Tosylchlorid in 240 ml Pyridin wurde über 2,5 Stunden hinweg unter Kühlung auf 0∼5°C zu einer Lösung von 102,3 g p-Methoxy benzyloxyamin in 210 ml Pyridin zugetropft und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 1 l Ethylacetat gelöst. Die un löslichen Substanzen wurden abfiltriert und das Filtrat dreimal mit 2 n Salzsäure und zweimal mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung eines kristallinen Produkts, das aus einer Mischung von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert wurde unter Gewinnung von 162,2 g N-(p-Methoxybenzyloxy)-p-toluol sulfonamid in Form von Kristallen mit einem Fp von 109∼111°C.
(2) 312,8 g Hydroxylamin-hydrochlorid wurden in einer Lösung von 558,0 g Natriumhydroxid in 3,6 l Wasser unter Eis-Kühlung und Rühren gelöst. Zu der Lösung wurden 1025,4 g Ethylchlorformiat über 1,5 Stunden hinweg unter Eis-Kühlung und Rühren zugetropft. Nach 15 Minuten Weiterrühren wurde die Reaktionsmischung zweimal mit Methylisobutylketon (3 l und 1,5 l) extrahiert. Die Extrakte wurden mit 1,5 l Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, das abfiltriert und mit 0,9 l Methylisobutylketon gewaschen wurde. Die Waschflüssigkeiten wurden mit dem wie oben erhaltenen Filtrat vereinigt und die Mischung tropfenweise mit einer Lösung von 265,5 g Kaliumhydroxid in 1,13 l Ethanol versetzt unter Ausscheidung von Kristallen bei Eis-Kühlung (0 bis 5°C) und 40 Minuten Rühren. Nach 30 Minuten Weiterrühren bei der gleichen Temperatur wurden 758,0 g kristallines Ethyl-N-ethoxycarbonyloxycarbamat-mono kaliumsalz mit einem Fp von 169,5-170°C (Zers.) erhalten.

Geeignete Beispiele für einige Herstellungen der Ausgangsverbindung (II) werden nachfolgend mehr im einzelnen beschrieben.

(1) 4,52 g Butyraldehydoxim wurden bei 5 bis 10°C zu einer ethanolischen Natriumethoxidlösung (hergestellt aus 1,17 g Natrium und 100 ml absolutem Ethanol) hinzugegeben. Die Mischung wurde mit 12,69 g Diethyl- 3-brom-propylphosphonat versetzt und 22 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser gelöst und mit 20 ml Ethylacetat gewaschen. Die wäßrige Schicht wurde abgesondert, mit Natriumchlorid gesättigt und fünfmal mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformextrakte wurden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 7,1 g öligem Diethyl-3-butylidenaminopropylphosphonat-N-oxid.
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 0,98 (3 H; t; J = 7 Hz)
1,32 (6 H; t; J = 7 Hz)
1,1-2,6 (8 H; m)
3,8-4,3 (6 H; m)
6,8 (1 H; t; J = 7 Hz)
(2) 20,67 g Octanaloxim wurden in einer methanolischen Natriummethoxidlösung (hergestellt aus 2,3 g Natrium und 100 ml absolutem Methanol) bei 5 bis 10°C gelöst. Zu der Lösung wurden 25,9 g Diethyl-3-brompropyl phosphonat zugetropft, wonach die Reaktionsmischung 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Rühren 2 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt wurde. Die resultierende Mischung wurde unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rest in Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wurde mit Natriumchlorid gesättigt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft unter Erzielung von 38,9 g öligem Diethyl-3-octylidenaminopropylphosphonat- N-oxid.
NMR: δ (ppm) in CDCl₃: 0,88 (3 H; t; J = 7 Hz)
1,32 (6 H; t; J = 7 Hz)
1,2-2,6 (16 H; m)
3,8-4,3 (6 H; m)
6,80 (1 H; t; J = 7 Hz)

Zu geeigneten Beispielen für pharmazeutisch verträgliche Salze der Phosphonsäurederivate (I) gehören Säureanlagerungssalze mit organischer oder anorganischer Säure (z. B. Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Nitrat, Methansulfonat, p-Toluolsulfonat, Acetat, Lactat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Tartrat oder Benzoat), Salze mit organischen oder anorganischen Basen (z. B. Natriumsalz, Kaliumsalz, Calciumsalz, Aluminiumsalz, Ammoniumsalz, Magnesiumsalz, Triethylaminsalz, Ethanolaminsalz, Dicyclohexylaminsalz, Ethylendiaminsalz oder N,N′-Dibenzylethylendiaminsalz) sowie Salze mit Aminosäuren (z. B. Argininsalz, Aspara ginsäuresalz oder Glutaminsäuresalz).

Die Phosphonsäurederivate (I) oder deren phar mazeutisch verträgliche Salze können erfindungsgemäß zur Herstellung eines antimikrobiell wirksamen Phosphonsäurederivats (VI) durch Umsetzung mit einem Formylierungsmittel verwendet werden. Die bei der Formylierung angewandten Bedingungen und die Isolierung und Reinigung der erzeugten Phosphonsäure derivate (VI) sind im wesentlichen dieselben wie bei der vorstehend beschriebenen Acylierung zu den Verbindungen (IX_a).

Hypolipidämische Aktivität

Die Phosphonsäurederivate (VI) und auch die erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivate (I) zeigen hypo lipidämische Wirkungen wie eine hypocholesterolämische Aktivität und sind als therapeutisches Mittel bei der Behandlung von Hyperlipämie brauchbar.

So zeigte z. B. die 3-(N-Hydroxylamino)-propylphosphonsäure nahezu das gleiche Niveau einer hypocholesterolämischen Aktivität wie das bekannte "Clofibrate", wie anhand von Untersuchungen mit Wistar-Ratten gefunden wurde, denen eine hoch fetthaltige Ernährung mit Cholesterin verabreicht wurde.

Biologische Eigenschaften der aus den erfindungsgemäßen Phosphonsäurederivaten (I) herstellbaren Phosphonsäurederivate (VI) Antimikrobielle Wirksamkeit

Die Phosphonsäurederivate (VI) sowie Salze derselben zeigen eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegenüber pathogenen Mikroorganismen wie grampositiven und gram negativen Bakterien einschließlich der Gattungen Bacillus, Sarcina, Escherichia, Proteus, Salmonella, Pseudomonas, Shigella und Enterobacter. Demgemäß sind sie für die Behandlung von Infektions krankheiten brauchbar, die durch solche pathogenen Bakterien bei Mensch oder Tier hervorgerufen werden. Zum Zwecke der Veranschaulichung werden die biologischen Eigenschaften der Phosphonsäurederivate (VI) nachfolgend beschrieben.

1. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- monoammoniumsalz Minimale inhibierende Konzentration (MIC)

Die MIC-Werte wurden durch übliche Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 10⁶ Zellen/ml) unter Verwendung eines Nähr-Agars, der 20 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde, ermittelt. Die MIC-Werte geben die minimale Konzentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure-mono ammoniumsalz (in µg/ml) an, die das Mikroorganismen- Wachstum hemmt. Folgende Ergebnisse wurden erhalten:

Test-MikroorganismenM.I.C. ( µg/ml)

Staphylococcus aureus FDA209P JC-1< 800 Bacillus substilis ATCC66336,25 Sarcina lutea PCI 1001≦ 0,1 Escherichia coli NIHJ JC-2200 Escherichia coli 1341-18(R)12,5 Klebsiella pneumoniae NCTC 418100 Proteus vulgaris IAM 10253,13 Proteus mirabilis 1432-756,25 Proteus morganii 1433-2< 800 Proteus rettgeri 1434-31,56 Proteus inconstans 1436-213,13 Pseudomonas aeruginosa IAM 10950,78 Salmonella enteritidis 18910,39 Salmonella typhi 0-9010,39 Salmonella paratyphi A-101512,5 Salmonella typhimurium 140625 Shigella flexneri IaEW812,5 Shigella sonnei I EW33100 Serratia marcescens 1421-4100 Citrobacter freundii 1381-33,13 Enterobacter aerogenes 1402-106,25 Enterobacter cloacae 1401-46,25

Schutzwirkung bei experimentellen Infektionen bei Mäusen

(a) Testverbindung:
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- monoammoniumsalz.
(b) Versuchstiere:
4 Wochen alte männliche Mäuse der ICR-Rasse von 24 ± 1 g Gewicht; jede Gruppe bestand aus 8 Tieren.
(c) Testverfahren:
Eine vorgeschriebene Menge pathogener Bakterien (suspendiert in 5%iger wäßriger Mucinlösung (0,5 ml)) wurde den Versuchstieren intraperitoneal injiziert.

Danach wurde die obige Testverbindung in Wasser (0,25 ml) jedem der Versuchstiere subkutan dreimal nach 0, 1 bzw. 3 Stunden oder oral einmal 1 Stunde nach der Infektion mit pathogenen Keimen verabreicht.

Alle Versuchstiere wurden eine Woche lang auf Todes- und Überlebensfälle überprüft und die ED₅₀-Werte nach der "probit method" ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefaßt.

Akute Toxizität

(a) Testverbindung:
3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-propylphosphonsäure- mononatriumsalz.
(b) Versuchstiere:
Männliche und weibliche Mäuse der ICR-Rasse im Alter von 6 Wochen;
(c) Beobachtungsdauer:
1 Woche;
(d) Berechnungsmethode:
Litchfield-Wilcoxon Methode

2. 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1-propenyl phosphonsäure-monokaliumsalz Minimale inhibierende Konzentration (MIC)

Die MIC-Werte wurden nach der üblichen Methode der Agar-Verdünnungsreihen (Impfung mit 10⁵ Zellen/ml) mit einem Nähr-Agar ermittelt, der 18 Stunden lang bei 37°C inkubiert wurde. Die MIC-Werte geben die minimale Kon zentration an 3-(N-Formyl-N-hydroxylamino)-trans-1- propenylphosphonsäure-monokaliumsalz ( µg/ml) an, die das Mikroorganismen-Wachstum inhibiert. Folgende Er gebnisse wurden erhalten:

Test-MikroorganismenM.I.C. ( µg/ml)

Staphylococcus aureus FDA209P JC-1< 100 Bacillus subtilis ATCC66336,25 Sarcina lutea PCI 10010,2 Escherichia coli 1341-18(R⁺)25 Klebsiella pneumoniae NCTC 418100 Proteus vulgaris IAM 10251,56 Proteus mirabilis 1432-750,39 Proteus morganii 1433-2< 100 Proteus rettgeri 1434-36,25 Proteus inconstans 1436-2125 Pseudomonas aeruginosa IAM 10951,56 Salmonella enteritidis 18916,25 Salmonella typhi 0-9010,78 Salmonella paratyphi A-101525 Salmonella typhimurium 140612,5 Shigella flexneri IaEW850 Shigella sonnei I EW3325

Claims

1. Phosphonsäurederivat der allgemeinen Formel: worin A Propylen oder 1-Propenylen bedeutet, und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

2. Verfahren zur Herstellung eines Phosphonsäurederivats nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, R_a³ ein Esterrest ist und R⁴ Alkyliden ist, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A und R_a³ die bereits angegebene Bedeutung haben, R¹ Wasserstoff oder Acyl bedeutet und R² Wasserstoff, Arylnie deralkyl oder Acyl bedeutet, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
c) eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin A und R² die bereits angegebene Bedeutung haben, R_a¹ Acyl bedeutet und R³ Wasserstoff oder einen Esterrest bedeutet, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, hydrolysiert oder
d) Hydroxylamin oder ein Salz davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin A die bereits angegebene Bedeutung hat und X² ein Säurerest ist, unter Erzielung einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin A die bereits angegebene Bedeutung hat, umsetzt.