DE2936120A1 - Neue aminoglykoside, deren herstellung und deren verwendung als antimikrobielle mittel - Google Patents

Neue aminoglykoside, deren herstellung und deren verwendung als antimikrobielle mittel

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DE2936120A1
DE2936120A1 DE19792936120 DE2936120A DE2936120A1 DE 2936120 A1 DE2936120 A1 DE 2936120A1 DE 19792936120 DE19792936120 DE 19792936120 DE 2936120 A DE2936120 A DE 2936120A DE 2936120 A1 DE2936120 A1 DE 2936120A1
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hydrogen
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DE19792936120
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Hans Dr Loibner
Wolfgang Dr Streicher
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07H15/222—Cyclohexane rings substituted by at least two nitrogen atoms

Description

- 5 - 900-923^936
Neue Aminoglykoside, deren Herstellung und deren Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I
in der R und R0 entweder Wasserstoff oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, darstellen, R1 ein Rest der Formel II
O
-C-Z-(CH2)n"NH2 II
ist,
in der Z -0-, -NH- oder -N(OH)- und
η 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,
R2 -OH oder -NH2,
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R -H oder -OH,
R. -H oder -OH,
R -NH , -NHCH oder - wenn R -NH9 ist - ebenfalls -OH bedeutet,
R,. Wasserstoff oder CH_, ο j
R_ Wasserstoff oder einen Rest der Formeln III
oder Ilia HOH2C j 0
ΗΟΗ2ς /0>
III
IHa
bedeutet,
in der R« Wasserstoff oder einen Rest der Formel IV oder IVa bedeutet,
IVa
in der Rn Wasserstoff oder ein Rest der Formel V ist,
CH2OII
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und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln VI,
Via, VIb, VIc oder VId bedeutet,
CH2OH
vi.
HO
VIb
OH VIc
H3CO
wobei mindestens eines von R_ und R Wasserstoff
7 ο
bedeutet und - wenn R und R0 zusammen eine zweite Bindung darstellen - R , R und R je Wasserstoff bedeuten.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VII,
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VII
in der R, R0 und R„ bis R0 die obenerwähnten Bedeutungen haben,
und dessen Aminogruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel VIII
Q - (CH_) - Y VIII
2 η
in der η die obenerwähnte Bedeutung hat, Y NH oder ein in -NH„ überführbarer Rest,
• Il
Q entweder O=C=N- oder ein Rest X-C-Z1, in dem Z1 -0-, -NH- oder -N(OR )- ist, worin R11 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und X Halogen oder ein spaltbarer reaktiver Rest ist,
und, wenn erwünscht, Y in -NH„ übergeführt und im erhaltenen Produkt irgenwelche Schutzgruppen entfernt werden.
Als Schutzgruppen für die in den Verbindungen der Formel VII gegebenenfalls zu schützenden Aminofunktionen können die für diesen Zweck allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweise
J J J
-C. O. CH5. CcHt;, -C.0.C(CHoK oder-C.O.CH-, .<
-C.0.CH2-C6Hs, -C.0.C(CH3J3 oder-C.O.CH2.CCl3.
X steht für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom, oder für eine reaktive abspaltbare Gruppe, beispielsweise für
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-O-N
-O-N
-S
Y bedeutet eine potentielle Aminogruppe z.B. die Adizogruppe,
Il
Oder -NH.CO.C (CH3) y
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich in der Peptidchemie bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Umsetzung kann z.B. in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Chloroform oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen.
Die Ausgangsprodukte der Formeln VII und VIII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemrawirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Ilemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 5O^jg/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektionsoder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende Menge
aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 2 g. Diese Monge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1; 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C2
A) 2-Azidocithyloxycarbonylchlorid
33,4 g 2-Azidoäthanol werden in 500 ml Toluol gelöst. Unter Eiskühlung wird während 2 Stunden ein Strom von Phosgen durchgeleitet. Nach Durchleiten von Stickstoff wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält ein farbloses öl (IR: 2.100 cm"1 N3 1760 cm^-O-C-Cl)
B) 1-N- (2-Azidoäthoxycarbonyl) -3,2 ' ,6 ' -tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2
2 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C- werden in 100 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung von 343 mg 2-Azidoäthoxycarbonylchlorid in 20 ml Chloroform wird langsam unter Rühren zugetropft. Nach 4 Stunden bei 20° wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und mit Ä'ther versetzt. Man erhält ein weißes, DC-einheitliches (Rf = 0,38 in Chloroform/Äthanol; 8/2) Pulver.
C)" 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C2
1,4 g l-N-(2-Azidoäthoxycarbonyl)-3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 werden in 100 ml Methanol und 10 ml 10% wäßriger Essigsäure gelöst und mit Palladiumschwarz hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt über eine Ionenaustauschersäule Amberlite CG 50(NH4 +) mit 0,1 - O,5 N Ammoniak gereinigt. Nach Gefriertrocknen erhält man ein DC-einheitliches (Rf =0,6 in Chloroform/Methanol/25 % NH3; 2/2/1) Produkt. Durch Lösen in Methanol, Zugabe eines geringen Überschusses methanolischer Salzsäure und Fällen mit Ä'ther kann das Hydrochlorid erhalten werden.
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Beispiel 2: 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)carbamyl1 gentamicin C 1
A) 2- (Phthalimido)äthylisocyanat
7,5 g 2-(Phthalimido)äthylamin-hydrochlorid werden in 150 ml Toluol suspendiert und durch die Suspension 1 Stunde bei 20° und 1,5 Stunden unter Rückfluß ein schwacher Strom von Phosgen durchgeleitet. Es entsteht eine klare Lösung. Anschließend wird noch 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verblasen des Phosgens mit Stickstoff wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält weiße Kristalle, Fp: 70° (IR: 2250 cm"1 -NCO)
B) 1-N-[N-[2-Phthalimido)äthyl1carbamyl^-3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C 1
2 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C1 werden in 1OO ml Chloroform gelöst und langsam mit 690 mg 2-(Phthalimido)-äthylisocyanat, gelöst in Chloroform, versetzt. Nach 20 Stunden wird das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand mit Chloroform/Äthanol (8/2) über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches (Rf = 0,42 Chloroform/Äthanol; 1/1) Produkt.
C) 1-N-£N-f2-(Phthalimido)äthylcarbamyl]gentamicin Ci
940 mg l-N-(N-[2-(Phthalimido)äthylcarbamyl}-3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C1 werden in 100 ml Methanol/ Wasser/Eisessig (30/9/1) mit Pd-C hydriert. Das erhaltene Produkt kann über Amberlite CG 50 (NH4+) mit Ammoniak gereinigt oder direkt für die nächste Stufe eingesetzt werden.
D) 1-N-[N- (2-Aminoathyl)carbamyl1 gentamicin Ct
300 mg 1-Ν-(Ν~Γ (2-Phthalimido) äthyl 1 carbamyl] gentamicin C1 werden in 2 ml Wasser gelöst und mit ungefähr 8 ml Äthanol bis zur Trübung versetzt. Nach Zugabe von 1 ml Hydrazinhydrat wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über
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Amberlite CG 50 (NH4 ) mit 1 N Ammoniak chromatographiert. Nach Gefriertrocknen erhält man ein DC-einheitliches Produkt (Rf = 0,35 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 2/2/1).
Beispiel 3; 1-N-fN-(3-Amino-l-propyl)carbamyligentamicin C?
A) 3-(Phthalimido)propylisocyanat
11,5 g 3-(Phthalimido)propylamin werden wia unter Beispiel 2/A beschrieben mit Phosgen umgesetzt und aufgearbeitet. (IR: 2250 cm"!, NCO).
B) 1-N-{N-[3-(Ph thai imido)-l-propy 11 carbamyl} -3,2 ' , 6'-tri-
N-benzyloxycarbony]gentamicin C-)
2 g 3,2',6'-Tri-N-(benzyloxycarbonyl)gentamicin C2 werden mit 550 mg 3-(Phthalimido)-1-propylisocyanat wie unter Beispiel 2/B beschrieben umgesetzt. Man erhält ein DC-einheitliches (Rf = 0,39 in Chloroform/Äthanol· 8/2) Produkt.
C) 1-N-(N-[3-Phthalimido)-1-propyllcarbamyl]gentamicin C2
1,2 g l-N-{N-[3-(Phthalimide)-1-propyllcarbamyl] -3,2',6ftri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 werden in 100 ml Methanol/Wasser/Eisessig (80/18/2) mit Pd-Schwarz hydriert. Das erhaltene Produkt kann über Amberlite CG 50 (NH4 +) chromatographiert oder direkt weiter umgesetzt werden.
D) 1-N-[N-(3-Amino-l-propyl)carbamyl1 gentamicin C2
320 mg 1-N-[N-[3-(Phthalimido)-1-propyl]carbamyl}gentamicin C2 werden wie in Beispiel 2/D beschrieben mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Nach Chromatographie über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit 1 N Ammoniak und Gefriertrocknung erhält man ein DC-einheitliches Produkt. (Rf = 0,40 in Chloroform/Äthanol/2 5 % NH,. 2/2/1).
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Beispiel 4: 1-N-(2-Aroinoäthoxycarbonyl)gentamicin C^a
A) N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthanol
10 g 2-Aminoäthanol und 16,9 g Natriumkarbonat werden in 100 ml Wasser/200 ml Dioxan gelöst und mit 41,9 g Ditert.butyldicarbonat, gelöst in Dioxan, versetzt. Nach 3 Stunden wird mit 4 N Salzsäure auf pH = 2 eingestellt und die Lösung mehrmals mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert (1,33 Pascal, T = 12O°[Bad]).
B) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid
10 g N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoSthanol, gelöst in 100 ml Chloroform (äthanolfrei), werden mit 9 σ Pyridin und nach Abkühlen auf -5° mit einer Lösung von 17 g N-(Chlorcarbonyloxyh phthalimid in Chloroform versetzt. Nach 5 Stunden wird 1 mal mit kaltem 0,1 N Natriumhydroxid ausgeschüttelt und die Chloroformphase nach Trocknen mit Natriumsulfat einrotiert. Der Rückstand wird aus Toluol/n-Hexan umkristallisiert. Fp: 115-116°.
C) . 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbony1-1-N-(N-t.-butoxycarbony1-
2-aminoäthoxycarbonyl) gentamicin C^ '
Zu einer Lösung von 9 70 mg 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin Cla in 100 ml Chloroform werden 465 mg N-(N-t.-Butoxycarbony1-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid, gelöst in 50 ml Chloroform, langsam zugetropft. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird 2 mal mit eiskaltem 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen und die Chloroformphase nach Trocknen mit Natriumsulfat einrotiert.
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D) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin Cia
Das wie unter C) beschrieben erhaltene Produkt wird ohne Zwischenreinigung in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst und das entschützte Produkt nach 5 Minuten durch Zugabe von Äther ausgefällt. Der so erhaltene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Chromatographie über Amberllte CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak wird das Produkt als freie Base DC-einheitlich erhalten und lyophilisiert. (Rf = 0,2 3 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase).
Beispiel 5; 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C 2
A) 3,2',6'-Trl-N-t.-butoxycarbonyl-l-N-(N-t.butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbony1)gentamicin C2
13,17 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C2 , gelöst in 1 1 Chloroform,werden langsam mit 6,3g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid, gelöst in Chloroform, versetzt. Nach 5 Stunden wird 2 mal mit kaltem 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält ein oranges Pulver, das ohne weitere Reinigung entschützt werden kann.
B) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C 2 '
Das wie unter A) beschrieben erhaltene Produkt wird in 50 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen gelöst und nach 5 Minuten mit 1 1 A'ther versetzt. Der so erhaltene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit A'ther gewaschen, getrocknet und über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert.
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Beispiel 6: 1-N-(3-Amino-l-propyloxycarbonyl)gentamicin C 2
A) N-t.-Butoxycarbonyl-3-amino-l-propanol
0,58 g 3-Amino-l-propanol v/erden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 24,92 g Di-tert.butyldicarbonat versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird der Ansatz einrotiert, in Essigester aufgenommen und 1 mal mit 0,5 N Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält ein DC-einheitliches farbloses öl.
D) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-3-amino-l-propyloxycarbonyloxy) phthalimid
10 g M-t.-Eutoxycarbonyl-3-amino-l-propanol werden in 20O ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 5 g Pyridin mit einer Lösung von 14,17 g N-(Chlorcarbonyloxy)phthalimid versetzt. Nach 15 Stunden wird der Ansatz einrotiert und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Fp: 121-124°.
C) 3,2 ' ,6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-1-N-(N-t.-butoxycarbonyl-3-amino-l-propyloxycarbonyl) gent aniicin C2
1,53 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin Ca werden in 100 ml Chloroform gelöst und während einer Stunde mit einer Lösung von 0,8 g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-3-amino-lpropyloxycarbonyloxy)phthalimid versetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz einrotiert und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.
DJ 1-N-(3-Amino-1-propyloxycarbonyl)gentamicin C 2
Der wie unter C) beschrieben erhaltene Rückstand wird in 10 ml TrifluoressigscTure gelöst und die Lösung nach 5 Minuten mit 300 ml Äther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ä'ther gewaschen, getrocknet und über eine
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Säule mit Aniberlite CG-50 (NH4 +) mit Wasser und 0,3 N Ammoniak chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches Produkt (R^=O,37 in Chloroform/Methanol/25 % NfU. 1/1/1
untere Phase). Lösen in 12 ml 1 N methanolischer Salzsäure und Fällung mit Äther ergibt das Hydrochlorid.
Beispiel 7; 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)carbamyligentamicln C2. Pentahydrochlorid
A) Mono-N-t.-butoxycarbonyläthylendiamin
Zu 6 g Äthylendiamin, gelöst in 300 ml Methanol, werden 12,8 ml Bortrifluorid-ätherat zugetropft, anschließend 21,8 g Di-tert.butyldicarbonat, gelöst in 200 ml Methanol, zugegossen und über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Chloroform/Methanol 25% NH, (15/4/1) versetzt, vom entstandenen Niederschlag abgenutscht und das Filtrat mit dem gleichen Gemisch auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein farbloses ül (Rf= 0,43 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 15/4/1).
B) l-[ (N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)carbamoynimidazo!
1,G* cj Mono-N-t .-butoxycarbonyläthylendiamin, gelöst in 30 ml Chloroform (äthanolfrei), werden zu 1,78 g Carbonyldiimidazol, gelöst in 30 ml Chloroform, zugetropft. Nach 30 Minuten werden noch 0,78 g Carbonyldiimidazol, gelöst in 10 ml Chloroform, zugegeben. Nach 2 Stunden wird 3 mal mit Eiswasser ausgeschüttelt und nach Trocknen mit Natriumsulfat einrotiert. Man erhält ein farbloses öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.
c) 3,2',6'-Tri-N-t.butoxycarbonyl-1-N-fN-(N-t.butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)carbamy11 gentamicin C?
Eine Lösung von 1,52 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C2 und 560 mg 1-[(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)-
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carbamoyljimidazol in 50 ml Chloroform (äthanolfrei) wird 30 Minuten riickflußgekocht, anschließend noch 350 mg l-[(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)carbamoyl]-imidazol zugegeben und 2 Stunden rückflußgekocht. Dann wird mit 0,5 N Salzsäure ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.
D) 1-N-[N- (2-Aminoäthyl) carbarny 1] gentamicin C, .Pentahydrochlorid
Das wie unter C) beschrieben erhaltene Produkt wird ohne Zwischenreinigung in 8 ml Trifluoresnigsäure gelöst und nach 5 Minuten durch Zugabe von 300 ml Äther das entschützte Produkt ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Chloroform/Methanol/25 % NH3 (2/2/1) gelöst und mit diesem Lösungsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches Material (Rf = 0,31 in Chloroform/Methanol/ 25 % NH3. 2/2/1). Dieses wird nach Abrotieren des Laufmittels in 5 ml Methanol gelöst, mit einem geringen Überschuß methanolischer Salzsäure versetzt und mit 300 ml Äther ausgefällt, abgesaugt und der weiße Niederschlag mit Äther gewaschen und getrocknet.
Beispiel 8; 1-N-f (2-Aminoäthyl)hydroxycarbamynkanamycln A A) * l-Azido-2-methansulfonyloxyäthan;
10 g 2-Azidoäthanol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 11,6 Triäthylamin wird eine Lösung von 14,5 g Methansulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan bei 0° unter Rühren zugetropft und 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum im Kugelrohr destilliert (Bad 110°, 0,Ol nun). Man erhält eine farblose Flüssigkeit, n£2 = 1,4678.
B) l-Azldo-2-benzyloxyaminoäthan:
40,1 g l-Azido-2-methansulfonyloxyäthan, 24,5 g Triäthylamin und 32,7 g O-Benzylhydroxylamin werden in 500 ml Toluol gelöst
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- 19 - 900-923:.
und 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein öl, das über eine kurze Vigreuxkolonne destilliert wird. Kp:86°/O,OO5 nun.
C) (2-Azidoä thy Dbenzyloxycarbamy !chlor id:
In eine Lösung von 24,2 g l-Azido-2-benzyloxyanünoäthan in 500 ml Toluol wird Phosgen bis zur Sättigung eingeleitet. Ein anfangs entstehender Niederschlag verschv/indet im Laufe von 30 Minuten. Anschließend wird eine Stunde auf 80° erwärmt, wobei ein langsamer Phosgenstrom aufrechterhalten wird. Man verbläst das überschüssige Phosgen mit Stickstoff und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert und nach Abdestillieren des Äthers in kleinen Portionen kugelrohrdestilliert (Bad 110°, 0,005 mm). Man erhält ein stechend riechendes hellgelbes öl.
D) 6 '-N-Benzyloxycarbonyl-l-N-[ (2-azidoäthyl) benzyloxycarbamy kanamycin A;
Zu einer Lösung von 4,5 g 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A und" 740 mg Triäthylamin in 300 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 1,85 g (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid in 20 ml Dimethylformamid langsam zugetropft. Nach 17 Stunden wird die Lösung einrotiert, in Methanol aufgenommen und durch Zugabe von Äther ein weißer Niederschlag ausgefällt. Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/25 % NH3 (4/4/1) als Laufmittel ergibt einen DC-einheitlichen Schaum (Rf= 0,49 im gleichen Laufmittel).
E) l-N-[(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyljkanamycin A:
l,O7 g 6'-N-Benzyloxycarbonyl-l-N-[(2-azidoäthyl)benzyloxycarbamyl!kanamycin A, gelöst in 120 ml Methanol/10 % wäßrige Essigsäure (3/1), werden mit 50 mg Pd-C (10 %) 6 Stunden
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hydriert. Nach Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und über einen Ionenaustauscher CG-SO(NH4 ) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert und lyophilisiert. Man erhält ein DC-einheitliches (Rf = 0,24 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/2/2) Produkt, dessen spektroskopische Daten die angegebene Struktur beweisen.
Beispiel 9: 1-N-f(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl]kanamycin A A) N-f (2-Azidoäthyl) benzyloxycarbamyloxylsuccininiid:
115 mg N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml Chloroform suspendiert und nach Zugabe von 101 mg Triäthylamin unter Rühren mit 255 mg (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid versetzt. Es entsteht rasch eine klare Lösung, die nach 20 Stunden bei 20° mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein DC-einheitliches öl (Rf = 0,47 in Chloroform/Äthanol. 100/2).
B) G'-N-Denzyloxycarbonyl-l-N-i (2-azldoäthyl)benzyloxycarbamyl] kanamycin A:
310-Jiig 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A werden in 5 ml Wasser gelöst und mit 170 mg N-[(2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamyloxylsuccinimid gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand analog wie in Beispiel 8 beschrieben chromatographiert.
C) l-N-[(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl!kanamycin A: Man verfährt analog wie in Beispiel 8 beschrieben.
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Beispiel 10: 1-N- [ (2-Aminoäthyl) hydroxycarbainyl] kanamycin A
A) 3,6 '-Dl-N-benzyloxycarbonyl-1-N-f (2-azidoäthy 1) benzy 1-oxycarbamyΠkanamycin A;
2 g 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 170 mg Triethylamin mit 1,35 g (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid in 140 ml Dimethylformamid im Laufe von 5 Stunden versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird ohne Zwischenreinigung weiter umgesetzt.
D) l-N-[ (2-Aminoäthy.l)hydroxycarbamyl!kanamycin A; Man verfährt analog wie in Beispiel 8 beschrieben.
Beispiel 11; 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl!kanamycin A:
A) 3,6'-Dl-N-t.butoxycarbonyl-1-N-[N-(2-azidoSthy1)-N-benzyloxycarbainyl!kanamycin A
40 g 3,6'-Di-N-t.-butoxycarbonylkanamycin A werden in 200 ml Wasser gelöst, mit 2 1 Tetrahydrofuran verdünnt und mit 16/-6 g Triäthylamin versetzt. In diese Lösung wird eine Lösung von 14 g (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran langsam unter Rühren zugetropft. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird in Chloroform/Methanol/ 25 % NH-j (4/4/1 und 2/2/1) über Kieselgel chromatographiert. (Rf = 0,27 in Chloroform/Methanol/ 25 % NH1. 30/10/1).
B) 1-N-[N-(2-Azidoäthyl)-N-benzyloxycarbamyl!kanamycin A:
15,8 g 3,6'-Di-N-t.-butoxycarbonyl-l-N[N-(2-azidoäthyl)-N-benzyloxycarbamyl!kanamycin A werden in 60 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen gelöst. Nach 7 Minuten wird 1 1 Äther eingerührt und der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. (Rf = 0,43 in Chloroform/ Methanol/ 25 % NH3. 2/2/1).
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C) 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl!kanamycin At
16,2 g 1-N-[N-(2-Azidoäthyl)-N-benzyloxycarbamyllkanamycin Λ werden in 500 ml Methanol/10 % wäßrige Essigsäure (3/1) gelöst und mit 1 g Palladium-Kohle (10 %) während 6 Stunden hydriert. Nach Filtration und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über 200 ml Amberlite CG-50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert(Rf = 0,24 in Chloroform/Methanol/ 25 % NH3. 1/7/2).
Beispiel 12: 1-N-fN-(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl1-gentamjcin C?
A) 3,2',6'-Trl-N-benzyloxycarbonyl-l-N-fN-(2-azidoMthyl)- benzyloxycarbainy 1 ] gentam jcin Cy :
1,76 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C- werden in 80 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 225 mg Triäthylamin langsam mit 560 mg (2-AzidoäthyDbenzyloxycarbamylchlorid, gelöst in 30 ml Chloroform versetzt. Nach 2 Stunden bei 20° wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches Produkt (Rf = 0,3 in Chloroform/Äthanol. 8/2).
B) 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl1gentamicin· C^:
1,5 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-l-N-[N(2-azidoäthyl)-benzyloxycarbamyl]gentamicin C- werden in 90 ml Methanol und 30 ml 10 % wäßriger Essigsäure gelöst und mit Pd-Tierkohle bei 20° und 1 at hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand über Ionenaustauscher CG 50(NH4 +) mit Wasser und 0,5 m Ammoniak chromatographiert. Nach Gefriertrocknung erhält man ein DC-einheitliches Produkt (Rf =0,3 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1, untere Phase).
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Beispiel 13; 1-N-[H- (Z-AminoäthyDhydroxycarbamyUgentanicin C
A) N-[N- (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamyloxy!phthalimid
6 g N-(Chlorcarbonyloxy)phthalimid werden in 100 ml Chloroform gelöst, mit 4,2 ml Pyridin versetzt und mit 5 g l-Azido-2-benzyloxyaminoäthan versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Wasser ausgeschüttelt und nach Trocknen einrotiert. Der erhaltene ölige Rückstand ist DC-eiriheitlich (Rf = 0,32 in Chloroform)·
D) 3,2'>6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-l-rN-(2-azidoäthyl)-benzyloxycarbamyl]gentamicin C 0
11 g 3,2 ' , G'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C2 werden in 500 ml Chloroform gelöst und mit 5,85 g N-[N-(2-Azidoäthyl)-benzyloxycarbamyloxy]phthalimid versetzt. Die Lösung v/ird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.
C) 1-N-fN-(2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamyllgentamicin C?
11 g des wie unter B beschrieben erhaltenen Rückstandes werden in 40 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 5 Minuten wird mit Äther versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und über eine Säule mit 100 ml CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert. Man erhält einen DC-einheitlichen Schaum, (R^ = 0,52 in Chloroform/ Methanol/17 % NH,. 10/10/2).
D) 1-N-[N-(2-Aminoäthy 1) hydroxycarbnrnyl!gentamicin C?
Das 1-N-[N- (2-AzidoäthyDbenzyloxycarbamyngentamicin C2 wird wie im Beispiel 12/B beschrieben hydriert. Das entstehende Produkt ist nach chromatographischer Reinigung DC-einheitlich.
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Beispiel 14: 1-N-[N-(2-Aminoäfchy])hydroxycarbamyl]-gentamicin Ci
A) 3,2 ',6'-Trl-N-benzyloxycarbonyl-1-N-fN-(2-azidoäthyl)-benzyloxycarbamyT Igentamicin C-^
2 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C^, gelöst in 50 ml Dimethylformamid werden mit 230 mg Triäthylamin und 640 mg N-(2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid versetzt.
Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene DC-einheitliche Rückstand kann direkt weiter umgesetzt werden.
B) 1-N-[N-(2-Aminoäthyl) hydroxycarbamyngentamicln C^
1,4 g des unter A) erhaltenen Produktes werden analog wie im Beispiel 12/B beschrieben, hydriert und gereinigt (Rf= 0,12 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase) .
Beispiel 15; 1-N-(4-Amino-l-butyloxycarbonyl)gentamicin C^a
A) N-1. -Butoxycarbonyl-4-Ajnlno-l-butanol
5,32 g 4-Amino-l-butanol und 13 g Di-tert.butyldicarbonat werden in 100 ml Wasser/Dioxan (1/1) 2 Stunden bei Raumtemperatur geruht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein farbloses öl (Rf = 0,55 in Chloroform/Methanol/ konz. NIJ3. 85/15/1), das ohne weitere Reinigung verwendet wird.
B) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-4-Anu.no-l-butyloxycarbonyloxy)-phthalimid
Das wie unter A beschrieben erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst, mit 5,2 ml Pyridin versetzt und nach Abkühlen auf -5° mit einer Lösung von 14,8 g N-(Chlorcarbonyloxy)-phthalimid versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wird
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mit Wasser gewaschen und der Rückstand aus Dichlormethan/ Isopropyläther umkristallisiert. Fp.: 125°.
C) 1-N-(4-Amino-l-butyloxycarbonyloxy)gentamicin C^a
1,5 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin Cla werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 840 mg des wie unter B beschrieben erhaltenen Produkts umgesetzt.
Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel einrotiert. Der Rückstand wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten mit 300 ml Äther versetzt. Der hiebei erhaltene Niederschlag wird über eine Säule mit 12 ml Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,3 N Ammoniak chromatographiert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert (Rf = 0,42 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase).
Beispiel 16: 1-N-(5-Amino-l-pentyloxycarbonyl)gentamicin C, A) N-t.-Butoxycarbonyl-5-amino-l-pentanol
5 g 5-Amino-l-pentanol und 10,6 g Di-tert.butyldicarbonat werden wie in Beispiel 15/A beschrieben umgesetzt (Rf = 0,75 in Chloroform/Methanol/konz. NH7. 85/15/1).
B) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-S-amlno-l-pentyloxycarbonyloxy)-phthalimid
Das wie unter A beschrieben erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 15/B beschrieben mit 4,3 ml Pyridin und 12 g N-(Chlorcarbonyloxy)phthalimid umgesetzt. Man erhält weiße Kristalle vom Fp.: 85-87°.
C) 1-N-(5-Amino-l-pentyloxycarbonyl)gentamicin C ·,
1,5 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C, und 870 mg des wie unter B beschrieben erhaltenen Produkts
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werden wie in Beispiel 15/C beschrieben, umgesetzt. Nach Ionenaustauschchromatographie erhält man das DC-einheitliche Produkt (Rf = 0,52 in Chloroform/Methanol/25 % NH-,. 1/1/1 unterePhase) .
Beispiel 1*7; 1-N- (2-Aminoäthoxycarbonyl) kanamycin A A) Bye'-Di-N-t.
aminoäthoxycarbonyl)kanamycin A
Zu 1,38 g 3,6'-Di-N-t.-butoxycarbonylkanamycin A in 20 ml Methanol werden 0,7 g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy) phthalimid, gelöst in 20 ml Methanol, zugegossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird einrotiert, mit Chloroform/Methanol/25 % NH3 (5/5/1) versetzt, abgenutscht und das Filtrat in obigem Lösungsmittel über Kieselgel chromatographiert.
B) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)kanamycin A.Tetrahydrochlorid
Das oben erhaltene Produkt wird in 8 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 Minuten mit 300 ml Äther verdünnt. Der Niederschlag wird abgenutscht und durch Chromatographie über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak wird das Produkt als freie Base erhalten. Dieses wird in 5 ml Methanol gelöst, mit HCl/Methanol versetzt und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt, abgenutscht, gewaschen und getrocknet (Rf = 0,27 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/2/1). [a]p° =+ 86,3° (c = 1,4 in Wasser).
Beispiel 18: 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C^;
A) 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-1-N-(N-t.-butoxycarbonyl 2-ami noäthoxycarbony 1) gentamicin C-.
Zu einer Lösung von 1,56 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C1 in 100 ml Chloroform werden 0,77 g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid, gelöst
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in 50 ml Chloroform, zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Ionenaustauscher (Merck, Typ III, 0H~ Form) versetzt, bis sie farblos ist, der Austauscher abgenutscht und die Lösung einrotiert. Der Rückstand wird mit Chloroform/Methanol (17/3) über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst und mit IN Natriumhydroxid und Wasser ausgeschüttelt. Nach Abrotieren des Lösungsmittels erhält man ein DC-einheitliches Produkt (Rf = 0,55 in Chlor.oform/Methanol/33 % NH3. 17/3/0,4).
B) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C,
Das wie unter A beschrieben erhaltene Produkt wird in 5 ml Methanol gelöst, mit 5 ml Trimethylsilylchlorid versetzt und eine Stunde gerührt. Dann wird mit 300 ml Äther verdünnt und das Produkt abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet (Rf = 0,55 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase). [a]Q = +85,4° (c = 1 in Wasser).
Beispiel 19: 1-N-fN-(3-Amino-l-propyl)carbamyl!gentamicin C 2
A) Mono-N-t.-butoxycarbony1-1,3-dlaminopropan
7,4. g 1,3-Diaminopropan werden in 300 ml Methanol gelöst und 12,5 ml BF3~Ätherat zugegeben. Nach Abkühlen au'f Raumtemperatur werden 21,85 g Di-tert.butyldicarbonat, gelöst in 3OO ml Methanol zugetropft. Nach 2 Stunden wird einrotiert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit 0,5 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird sofort mit 25 % Ammoniak alkalisch gemacht und 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Man erhält ein farbloses öl (R^ = 0,36 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 15/4/1).
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B) 3,2,6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-l-N-(N-t.-butoxycarbonyl-3-amino-l-propylcarbamyl)gentamicin C^
1,78 g Carbonyldiimidazol werden in 50 ml absolutem Chloroform gelöst und 1,73 g des wie unter A beschrieben erhaltenen Produktes, gelöst in 50 ml Chloroform, zugegossen. Nach 1 Stunde werden 7,6 g 3,2',6'-Tri-N-butoxycarbonylgentamicin C2, gelöst in 100 ml Chloroform, zugegossen und das Gemisch über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wird 3 mal mit Wasser gewaschen und die organische Phase einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Äther und 50 ml Essigester aufgenommen und 3 mal mit 5 % Zitronensäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 25 % Ammoniak alkalisch gemacht und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit n-Hexan/Äthanol/33 % NH3 (4/1/0,O5) chromatographiert. Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses Harz (Rf = 0,4 3 in Chloroform/Methanol/ 33 % NH3. 17/3/0,4).
C) 1-N-[N-(3-Amino-l-propyl)carbamyngentamicin C 2
Das wie unter B beschrieben erhaltene Produkt wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 Minuten mit 400 ml Äther verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 1 N 'Ammoniak chromatographiert.. Das Eluat wird eingeengt und lyophilisiert. Man erhält einen DC-einheitlichen, weißen Schaum. [a]p° = + 111,2° (c = 1,1 in Wasser).
Damit in den obenbeschriebenen Beispielen die Strukturen der Produkte leichter überblickt werden können, werden sie in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die Tabelle enthält ausserdem weitere Verbindungen der Formel I, welche in analoger Weise herstellbar sind.
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900-9231
Bei
spiel		 R, Ro Rl . ... R2 R3 R4 V R6 R7 R8
1, 5 H -COO-(CH2)2ΝΗ2 NH2 H H NH2 CH3 H VIa
2, H -CONH(CH2J2NH2 NH2 H H NHCH CH3 II Il
3 H -CONH(CH2J3NH2 NH2 H H NH2 CH3 H "
4 H -COO(CH2J2NII2 NH2 H H NH2 H II Il
6 H -COO(CH2)3ΝΗ2 NH2 H H NH2 CH3 H Il
7 H -CONH(CH2J2NH2 NH2 H H NH2 CH3 H Il
8-11 H -CON(OH) (CH2J2NH2 OH OH OH NH2 H II VI
12,13 H If NH2 H H NH2 CH3 H VIa
14 H Il NH2 H H NHCH3 CH3 H Il
15 H -COO(CH2J4NH2 NH2 H H NH2 Il H Il
16 H -COO(CH2J5NH2 NH2 H H NH2 H H Il
17 H -COO(CH2J3 NH2 OH OH OH NH2 H H VI
18 H -COO(CH2J2NH2 NH2 K H MHCH CH. H VI
19 H -CONH(CH2J3NH2 NH2 H H NH2 CH3 H VIa
20 Bind
ung		 -COO(CH2J4NH2 NH2 H H NH2 H H VIa
21 H. -CONH(CH2J2NH2 NH2 H H NH2 C3 H VIa
22 η Il NH2 H H NH2 H H VIb
23 Il -CON(OH)(CH2J3NH2 NH2 H H NH2 H H VIc
24 H -COO(CH2J2NH2 OH OH OH NH2 H H VI
25 Ή -COO(CH2I NH2 NH2 OH H NH2 H H VId
26 H -COO(CH2J5NH2 NH2 OH OH OH H H VI
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Claims (2)

SANDüZ-PATENT-GMBH 7850 Lörrach Case 900-9231 Neue Aminoglykoside, deren Herstellung und deren Verwendung als antimikrobielle Wirkstoffe Patentansprüche :
1. Neue organische Verbindungen der allgemeinen v-"' Formel I
in der R und R0 entweder Wasserstoff oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, darstellen, R1 ein Rest der Formel II
Il
-C-Z-(CH0) -NH0 zn 2
II
ist,
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in der Z -Ο-, -NH- oder -N(OII)- und
η 2, 3, 4 oder 5 bedeuten, -OH oder "NH3,
R -H oder -OH, R4 -H oder -OH,
R5 -NH2, -NHCH oder - wenn R3 -NH3 ist - ebenfalls -OH bedeutet,
R- Wasserstoff oder CH_,
ο j
R_ Wasserstoff oder einen Rest der Formeln III oder IUa
bedeutet,
Formel IV oder IVa bedeutet,
in der R- Wasserstoff oder einen Rest der
XVa
in der R1n Wasserstoff oder ein Rest der Formel V ist,
CH2OH
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und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln VI, ο
Via, VIb, VIc oder VId bedeutet,
CH2OH
2 J Q
oh
.O
OH
H3CO
wobei mindestens eines von R_ und P0 Wasserstoff bedeutet und - wenn R und R0 zusammen eine zweite Bindung darstellen - R , R. und R je Wasserstoff bedeuten,
und deren physiologisch akzeptable Salze.
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2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VIl,
VII
in der R, R0 und R bis R die obenerwähnten Bedeutungen haben,
und dessen Aminogruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel VIII
Q - (CH0) - Y VIII
ι η
in der η die obenerwähnte Bedeutung hat, Y NH_ oder ein in -NH- überführbarer Rest,
• Il
Q entweder O=C=N- oder ein Rest X-C-Z1, in dem Z' -0-, -NH- oder -N(OR )- ist, worin R11 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und X Halogen oder ein spaltbarer reaktiver Rest ist,
und, wenn erwünscht, Y in -NH„ übergeführt und im erhaltenen Produkt irgenwelche Schutzgruppen entfernt werden.
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Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893039B2 (en) 2005-12-02 2011-02-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8318685B2 (en) 2010-11-17 2012-11-27 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8367625B2 (en) 2008-10-09 2013-02-05 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8372813B2 (en) 2008-10-09 2013-02-12 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8377896B2 (en) 2008-09-10 2013-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc Antibacterial 4,6-substituted 6′, 6″ and 1 modified aminoglycoside analogs
US8383596B2 (en) 2007-11-21 2013-02-26 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8399419B2 (en) 2008-09-10 2013-03-19 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8481502B2 (en) 2009-10-09 2013-07-09 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8492354B2 (en) 2009-05-15 2013-07-23 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8524689B2 (en) 2009-05-15 2013-09-03 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8524675B2 (en) 2009-05-15 2013-09-03 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8653042B2 (en) 2009-05-15 2014-02-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8658606B2 (en) 2009-05-15 2014-02-25 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4493831A (en) * 1982-10-25 1985-01-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Aminoglycoside derivatives
CN104098502B (zh) * 2014-07-16 2015-12-30 成都丽凯手性技术有限公司 一种(S)-α-羟基-γ-N-邻苯二甲酰氨基丁酸的合成方法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3792037A (en) * 1971-11-04 1974-02-12 Bristol Myers Co Process for preparing ambutyrosin
DE2712160A1 (de) * 1977-03-19 1978-09-28 Bayer Ag Pseudotrisaccharide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS543043A (en) * 1977-06-10 1979-01-11 Meiji Seika Kaisha Ltd Amino-glycoside antibiotics; 1-n-(omega-aminoalkanesulfonyl)derivatives and their preparation
DE2753769A1 (de) * 1977-12-02 1979-06-13 Bayer Ag 1-n-4,6-di-o-(aminoglykosyl)-1,3- diamino-cyclitol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7893039B2 (en) 2005-12-02 2011-02-22 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8114856B2 (en) 2005-12-02 2012-02-14 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US8569264B2 (en) 2005-12-02 2013-10-29 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,5-substituted aminoglycoside analogs having multiple substituents
US9266919B2 (en) 2007-11-21 2016-02-23 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8383596B2 (en) 2007-11-21 2013-02-26 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US9688711B2 (en) 2007-11-21 2017-06-27 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8822424B2 (en) 2007-11-21 2014-09-02 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US11117915B2 (en) 2007-11-21 2021-09-14 Cipla USA, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8377896B2 (en) 2008-09-10 2013-02-19 Isis Pharmaceuticals, Inc Antibacterial 4,6-substituted 6′, 6″ and 1 modified aminoglycoside analogs
US8399419B2 (en) 2008-09-10 2013-03-19 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8742078B2 (en) 2008-09-10 2014-06-03 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 4,6-substituted 6′, 6″ and 1 modified aminoglycoside analogs
US8372813B2 (en) 2008-10-09 2013-02-12 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8367625B2 (en) 2008-10-09 2013-02-05 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8524689B2 (en) 2009-05-15 2013-09-03 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8653042B2 (en) 2009-05-15 2014-02-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8658606B2 (en) 2009-05-15 2014-02-25 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8524675B2 (en) 2009-05-15 2013-09-03 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8492354B2 (en) 2009-05-15 2013-07-23 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
USRE47741E1 (en) 2009-05-15 2019-11-26 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8481502B2 (en) 2009-10-09 2013-07-09 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8653041B2 (en) 2010-11-17 2014-02-18 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs
US8318685B2 (en) 2010-11-17 2012-11-27 Achaogen, Inc. Antibacterial aminoglycoside analogs

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GB2030141A (en) 1980-04-02

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