DE2757102A1

DE2757102A1 - Antitumorglycoside, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische mittel enthaltend diese verbindungen

Info

Publication number: DE2757102A1
Application number: DE19772757102
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Giuseppe Cassinelli; Aurelio Di Marco
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1976-12-22
Filing date: 1977-12-21
Publication date: 1978-07-06
Also published as: JPS5379851A; HU176957B; DK148098C; JPS6134437B2; IE45951B1; CA1090788A; SU797583A3; NO145163B; GR70040B; ZA777555B; FI63419C; US4183919A; CH632770A5; IL53635A0; NZ186047A; FR2375252B1; AU3174877A; NL7713850A; DE2757102C2; FR2375252A1

Description

PATENTANWXLTt 2757 I

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTER DR.-ING. WOLFRAM BUNTE DR. WERNER KINZEBACH

BAUERSTRASSE 22. D-SOOO MÜNCHEN *O ■ FCBNRUF COBB) 37 «3 S3 · TELU S2IB2O· ISAM POSTANSCHRIFT: POSTFACH 7SO. D-SOOO MÜNCHEN

-3

München, 21. Dezember 1977 M/18 339

SOCIETA FARMACEUTICI ITALIA

S.p.A.

1/2 Largo Guido Donegani

1-20121 Mailand

Antitumorglycoside, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel enthaltend diese Verbindungen

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Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH₂R

* OH

worin X

oder

H₃CO ^NHR1

H₃C

NHR₄

bedeutet, R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und Rj für Wasserstoff oder eine Trifluoracetylgruppe steht.

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen und pharmazeutische MIttel« die diese Verbindungen enthalten.

Die erfindungsgemäßen Glycoside werden insbesondere durch,eine Reihe von Verbindungen repräsentiert, in welchen eine 3-Am1no-2 ,3,6-trideoxy-4-G-methyl-L-hexopyranose glycosidisch an ein tetracyclisches Aglycon mit einem Hydroxyanthrachinonchromophorensystem der Formel:

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(I)

OCH

gebunden ist.

Das Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen beruht auf der Kondensation eines ausgewählten tetracyclischen Aglycons mit geschützten 1-Halogenderivaten von Aminodeoxyzuckern, nämlich 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-methyl-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (H-E) und 2,3,6-Trideoxy-3-trifluoracetamido-4-O-methyl-ei-L-arabino-hexopyranosylchlorid (HI-E)

H₃CO

Cl

NH

C=O

CF,

NH

CO

ι CF,

(II-E)

(HI-E)

wobei die geschützten Glycoside (IV) und (VI) erhalten werden:

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π	O λ	)	Γ CO.	>1Ι )	1 ■ C	•	O Il /C-CH₃ ^%OH	(	IV:	R¹	0 = -C-CF₃)
T OCH	Π 0 3	k	DH		■ )	(	V:	R¹	- H)
		<
		H₃C_Z
^Η3

Il

(VI: R¹ = -C-CF₃) (VII: R¹ = H)'

NH-R*

aus welchen nach Entfernung der Schutzgruppe die Endprodukte (V) und (VII) erhalten werden.

Die Kondensationsreaktion zwischen den Aglyconen (I) und den geschützten Halogenzuckern (H-E) und (HI-E) unter Bildung der Glycosidbindung wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Anwesenheit eines löslichen Silbersalzes als Katalysator, wie Silber-

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trifluormethansulfonat (AgSO₃CF₃), und Molekularsieben als Dehydratisierungsmitteln entsprechend der in der GB-Patentanmeldung 18098/75 beschriebenen Methode durchgeführt.

Die Ausgangsverbindungen für die Antitumorglycoside sind Methyl-Z.S.e-trideoxy-S-trifluoracetamido-oi-L-lyxo-hexopyranosid (H-A) und Methyl-ZjS.e-trideoxy-S-trifluoracetaraido-cx'-L-arabino-hexopyranosid (HI-A) (vgl. GB-Patentanmeldung 12254/74)

^M3^cr^<	R = H)	)	KH-CO-CF₃	R = H)
>f'³	R = CH₃		(HI-A:	R « CH₃)
/-"7 -^ R₀ ^NH-^C°-CF₃			(HI-B:
(H-A:
(H-B:

Bei der Behandlung der Ausgangsverbindungen (H-A) und (HI-A) mit Diazomethanbortrifluoridätherat in Methylenchlorid (vgl. J.O.Deferrari et al. in Methods in Carbohydrate Chemistry, Bd. VI, Seite 365, 1972, Academic Press, New York und London) werden die neuen 4-0-Methylderivate (H-B) und (HI-B) in guter Ausbeute erhalten.

Durch Säurehydrolyse werden die Verbindungen (H-C) und (IH-C)

NH-CO-CP₃

(H-C) . (HI-C)

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erhalten, die die freie OH-Gruppe in 1-Stellung enthalten. Diese Verbindungen werden mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin umgesetzt, wobei die entsprechenden 1-0-p-Nitrobenzoylderivate (H-D) und (HI-D)

^H3^cT^o-7^H/OR. H₃C₇^₀

_H ' NH-CO-CF₃

(II-D)

,OR

NH-CO-CF₃

(HI-D)

worin R für -C-^ /^N02 ^ste^nt»

erhalten werden, die bei Behandlung mit trockenem Chlorwasserstoff in wasserfreiem Methylenchlorid in die entsprechenden 1-Chlorderi vate (H-E) und (III-E) umgewandelt werden.

Das Verfahren zur Herstellung der erf indungsgema'ßen Verbindungen wird z.B. an der Umsetzung von Daunomycin

O .

COCH.

H' OH

OH

(D

als Reaktant vom Anthracyclinontyp mit 2,3,6-Tr1deoxy-4-0-methy 1-3-trifluoracetarnido-L-lyxo-hexopyranosylChlorid (H-E)

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bzw. Z.S.e-Trideoxy^-O-methyl-S-trifluoracetamido-oc-L-arabinohexopyranosylchlorid (HI-E) als Reaktant vom Halogenzuckertyp erläutert. Die Kopplungsreaktion ergibt die geschützten Glycoside (IV) und (VI), aus denen durch milde alkalische Behandlung zur Entfernung der N-Trifluoracetylgruppe 4¹-O-Methyldaunomycin (V) bzw. 4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin (VII) erhalten und als kristalline Hydrochloride isoliert werden. Die nachfolgende Behandlung der Verbindungen (V) und (VII) gemäß den in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren ergibt 4'-0-Methyladriamycin (VIII) bzw. 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin (IX):

COCH₂R

NHR' _

(IV: R = H, R¹ * COCF. (V: R = R¹ » H) (VIII: R = OH, R¹ = H)

(VI: R = H, R· = COCF (VII: R - R¹ ' H) (IX: R = OH, R' * H)

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Die neuen Verbindungen (V), (VIII), (VII) und (IX) sind antimikotisch wirksam und sind wertvolle therapeutische Mittel zur Behandlung von Tumoren bei Tieren.

Die therapeutische Wirksamkeit der erfindungsgemaßen Verbindungen ist an BDFj-Mäusen (C57BL/6 χ DBA)₁, denen man pro Maus 10⁵ Zellen L1210 ascitic leukaemia oder 10⁶ Zellen P388 ascitic leukaemia i.p. injiziert hatte, untersucht worden. Die i.p. Behandlung mit den erfindungsgemaßen Verbindungen in der Hydrochloridform, gelöst in destilliertem Wasser, wurde 1 Tag nach der Inokulation der Tumore vorgenommen. Die Wirksamkeiten der erfindungsgemaßen Verbindungen im Vergleich zur Wirksamkeit des Daunomycins gegen P388 leukaemia, die sehr empfindlich gegen Anthracyclinverbindungen reagieren, sind in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt.

TABELLE 1

Wi rksamkei	Verbindung	t gegen P338	leuk	aemia
Daunomycin (Vergleichs verbindung)	Dosis (mg/kg)	T/c" *()**	Toxi zitat (tote Versuchs tiere/Versuchs tiere gesamt)
	2,9 4.4	169 169	2/10
4'-O-Methyldaunomy- cin-HCl (V)	6.6	160	7/10
	2,9 4,4	156 191	3/10
4^l-Epi-4'-0-methyldauno- mycin-HCl (VII) #	6,6	139	7/10
	4,4 10,0	150 143
	20,0 '	174
40.0	34	9/9

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Verhältnis der mittleren Oberlebenszeit (T) der mit den Testverbindungen behandelten Mause zur mittleren Oberlebenszeit (C) der Kontrollmäuse χ 100

Die in Tabelle 1 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß das 4'-0-Methyldaunomycin bei einer Dosis von 4,4 mg/kg wirksamer ist als das Daunomycin (Vergleichssubstanz). Das 4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin weist einen weiten Bereich aktiver Dosen (z.B. von 4,4 bis 20 mg/kg) auf und ist weniger toxisch als das Daunomycin (Vergleichssubstanz). Das 4'-Epi-4'-0-methyldaunomycih zeigt selbst bei einer Dosis von 20 mg/kg noch keine Toxizität, während die optimale nicht toxische Dosis beim Daunomycin bei 2,9 mg/kg liegt.

Die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Adriamycinderivate im Vergleich zum Adriamycin (Vergleichssubstanz) wurde gegen L1210 leukaemia untersucht, da der Stamm P388 leukaemia zu empfindlich gegen Adriamycin ist und es daher sehr schwierig ist, die technische Überlegenheit der erfindungsgemäßen Adriamycinderivate gegen diesen Stamm zu demonstrieren. Die Ergebnisse der Vergleichsversuche sind in der folgenden Tabelle 2 zusammengefaßt.

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TABELLE 2
Wirksamkeit gegen L1210 leukaemia

Verbindung	Dosis (mg/kg)	T/C 1.Ver such	% 2.Ver such	Toxizi tat tote Versuchs tiere/Versuchs tiere gesamt
Adri amycin (Vergleichsverbin dung)	4,4 6,6 10,0	169 175 187	175 187	3/20
4 ' -0-Methyladriamy- cin-HCl (VIII)	4,4 6,6	287 231	312 275	1/20
	10,0	75	62	17/18
4'-Epi-4'-0-methyl- adriamycin-HCl (IX)	6,6 10,0	169 187
	15,0	181		. 2/10
	22,5	87		9/10

Die in Tabelle 2 zusammengefaßten Ergebnisse zeigen, daß 4'-0-Methyladriamycin in zwei Versuchen eine bessere Wirksamkeit aufweist als das Adriamycin (Vergleichssubstanz). Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen bei Dosen von 4,4 und 6,6 mg/kg eine Erhöhung der Oberlebenszeit von 130 bis 212 *, während Adriamycin bei der optimalen nicht-toxischen Dosis von 6,6 mg/kg die Oberlebenszeit nur um 75 % erhöht.

Die im Vergleich zum Adriamycin höhere Wirksamkeit von 4'-O-Methyladriamycin gegen L1210 leukaemia ist von großer Bedeutung

Das 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin weist eine gleich gute Antitumorwirksamkeit wie das Adriamycin auf, wobei es jedoch weni ger toxisch ist als das Adriamycin.

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Die Vergleichsversuche zeigen, daß die Substitution der Hydroxyl gruppe in 4-Stellung des Aminozuckers durch eine Methoxylgruppe mit einer beachtlichen Verbesserung der Antitumorwirksamkeit der Verbindungen, insbesondere im Vergleich zu Adriamycin, verbunden ist. Die Epimerisierung des 4'-Substituenten ist mit einer Herabsetzung der allgemeinen Toxizitä't der Verbindungen, ermittelt an mit Tumorzellen infizierten Mäusen,verbunden.

Herstellung des Zwischenproduktes 2,3 ,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid (11-E)

Eine Lösung von 2,57 g (10 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-a-L-lyxo-hexopyranosid (II-A) in 45 ml trockenem Methylenchlorid wurde bei O⁰C mit 0,1 ml Bortrifiuoridätherat behandelt. Während die Temperatur bei O⁰C gehalten wurde, wurde Diazomethan in Methylenchlorid zugesetzt, bis die Lösung eine mattgelbe Farbe zeigte. Nach 90 Minuten bei 0 C wurde ein weißer Feststoff (Polymethylen) abfiltriert und das Filtrat nacheinander mit 10 %-iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und dann Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand wurde aus Äthyl äther-Hexan kristallisiert. Es wurden 2,3 g (85 %) reines Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-4-0-methyl-«Y-L-lyxohexopyranosid (H-B) erhalten.

Fp. 137-138⁰C, Qx]₀ = -150° (c = 1 in CHCl₃); Massenspektrum m/e 271 (M⁺).

Das NMR-Spektrum (CDCI₃) zeigt Absorptionen bei 1,23 (d, CH₃-C-S), 3,23 und 3,40 (zwei s, -OCH₃) und 4,70 <f(breites s, C-I-H).

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Eine Lösung von 2,17 g (8 mMol ) der Verbindung (H-B) in 40 ml Essigsäure wurde mit 160 ml Wasser versetzt und 1 Stunde auf 100⁰C erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und der erhaltene Rückstand aus Aceton-Hexan umkristallisiert. Es ! wurden 2 g (97 %) 2,3,6-Trideoxy-3-trif1uoracetamido-4-0-methyl-tf-L-lyxo-hexopyranose (11 -C) erhalten.

j Fp. 193-194⁰C, [V]₀ = -130° (c = 0,97 in CHCl₃), j Massenspektrum m/e 257 (M⁺).

: Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 1,23 (d, CH₃-C-S), 3,50 (s, CH₃O) und 5,40<f(breites s, C-I-H).

Eine Lösung von 1,68 g (6,53 mMol) der Verbindung (H-C) in 48 ml trockenem Pyridin wurde bei O⁰C unter Rühren mit 2,52 g p-NitrobenzoylChlorid behandelt. Die Reaktionsmischung wurde

: 14 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann in Eiswasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Wasser neutral gewaschen. Das 1-p-Nitrobenzoat (Mischung aus c*- und ß-Anomer ) wurde in Chloroform gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Eindampfen erhaltene Rückstand ergab 2,4 g 2,3,6-Trideoxy-4-O-methyl-1-0-p-nitrobenzoyl -3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranose (II-D).

Ausbeute: 92 *, Fp. 168-17O⁰C, \öiJ₀ = -39° (c - 0,45 in CHCl₃),

Massenspektrum m/e 240 _/M . _ηηΓ ./~\._N0 j

Eine Lösung von 1,05 g (2,5 mMol) der Verbindung (H-D) in trockenem Methylenchlorid wurde bei O⁰C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Der p-Nitrobenzoesäureniederschlag wurde unter wasserfreien Bedingungen abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das erhaltene 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosyl-Chlorid (H-E) (0,69 g) wurde ohne weitere Reinigung für die Kopplungsreaktion verwendet.

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Herstellung des Zwischenproduktes 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3- ' trifl uoracetamido-of-L-arabino-hexopyranosyl chlorid (III-E)

Bei Behandlung von 2,57 g (10 mMol) Methyl-2,3,6-trideoxy-3-trifluoracetamido-oi-L-arabino-hexopyranosid (III-A) in Methylenjchlorid mit Diazomethan/Bortrif1uorid, wie oben beschrieben, wurden 1,7 g (63 %) des entsprechenden 4-0-Methylderivats er- | halten. ·

r n²³ Fp. 185⁰C, L^J₀ = -101° (c- 1 in CHCl₃), '

Massenspektrum m/e 271 (H⁺) !

NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,31 (d, CH₃-C-S), 3,30 und 3,43 (zwei s, OCH₃) und 4,70 <f(breites s, C-I-H). |

Durch Säurehydrolyse von 1,63 g (6 mMol) der Verbindung (III-B) wurden 1,51 g (98 %) 2,3,6-Trideoxy-4-0-raethyl-3-trifluoracetamido-L-arabino-hexopyranose (III-C) erhalten. · ' r-,23 j

Fp. 201⁰C, L⁰Ud * -¹²'⁷ (^{c β} °»^{48 in} CHCl₃), Massenspektrum m/e 257 (M⁺). ,

i Die Behandlung von 1,41 g (5,5 mMol) der Verbindung (III-C) ', mit p-Nitrobenzoylchlorid in Pyridin ergab 1,78 g (80 %) des ! entsprechenden 1-0-p-Nitrobenzoylderivats (III-D).

ο ΓΊ²³ '

Fp. 159-16O⁰C, [yj_D = -33,5° (c = 0,47 in CHCl₃), Massenspektrum m/e 240 (M-0C0-^3"N0₂). !

Eine Lösung von 1,6 g (4 mMol) der Verbindung (III-D) in trockenem Methylenchlorid wurde bei O⁰C mit trockenem Chlorwasserstoff gesättigt. Nach Abfiltrieren der ausgefällten p-Nitrobenzoesäure wurde die Lösung zur Trockene eingedampft, wobei 1,1 g 2,3 ,6-Trideoxy-4-0-methyl -3-tr i fluor acetamid o-o^-L-arabi nohexopyranosyl chlorid (HI-E) erhalten wurden. ;

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■ NMR-Spektrum (CDCl₃): 1,34 (d, CH₃-C-S), 3,44 (s, CH₃O-C-H) und 6,17 <f (breites s, C-I-H).

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel

4'-0-Methyldaunomycin (V) (IMI 69)

Eine Lösung von 1 g (2,5 mMol) Daunomycin in 100 ml trockenem j

Methylenchlorid wurde mit 0,69 g 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3- !

trifluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosyl Chlorid (H-E) und 7 g j

Molekularsieb (4 A Merck) versetzt. Die Reaktionsmischung wur- ^; de mit 0,78 g AgSO₃CF₃ in wasserfreiem Äthyläther unter starkem, Rühren behandelt. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit einer gesättigten wässerigen NaHCO₃-Losung neutralisiert und die organische Phase abgetrennt und im Vakuum eingedampft. Durch chromatographische Reinigung des

rohen Rückstandes auf einer Kieselsäuresäule unter Verwendung !

von 99:1 ChIoroform-Aceton als Eluierungsmittel wurden 0,9 g ■

4'-O-Methyl-N-trifluoracetyldaunomycin (IV) erhalten. .

⁰C [*] = +250°

Fp. 151-152⁰C, [*]_D = +250° (c = 0,06 in CHCl₃). i

Das NMR-Spektrum (CDCl₃) zeigte Absorptionen bei 1,33 (d, | CH₃-C-S¹), 2,40 (s, CH₃-CO), 3,53 (s, C-4'-0-CH₃), 4,03 (s, | C-4-0-CH₃), 5,20 (breites s, C-7-H), 5,50 (breites s, C-l'-H), j 6,43 (NH), 7,16-8,06 (m, aromatische Protonen), 16,26 und 17,74cf(zwei s, phenolisches OH).

Eine Lösung von 0,5 g der Verbindung (IV) in 30 ml Aceton wurde mit 30 ml 0,1η wässerigem Natriumhydroxyd behandelt und

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unter Stickstoff bei Raumtemperatur gerührt. Nach 1 Stunde ,

wurde die Reaktionsmischung mit In wässerigem Chlorwasserstoff auf einen pH-Wert von 3,5 eingestellt und dann mit Chloroform extrahiert, um vorhandene Verunreinigungen zu entfernen. Die auf pH 8,5 eingestellte wässerige Phase wurde mit Chloroform

in 50- und 30 ml-Portionen extrahiert. Der über Na-SO^ ge- !

' trocknete organische Extrakt wurde auf ein kleines Volumen |

eingeengt und mit 0,5n methanolischem Chlorwasserstoff auf i

! pH 4,5 angesäuert. Durch Zusetzen von überschüssigem Diäthyl- j

äther wurden 0,4 g 4¹-O-Methyidaunomycin (V) als Hydrochlorid '

! erhalten. j

Ausbeute: 90 %, Fp. 173⁰C (Zers.), [0^]₀ = +210° (c = 0,04 in j CH^OH); Dünnschichtchromatographie auf Merck Kieselgel : F₂54-Platte, 150:42:6 Chloroform-Methanol-Wasser als Lösungs- _:

mittel: Rf 0,40 (Daunomycin Rf 0,25). ;

4'-0-Methyladriamycin (VIII) (IMI 80)

Eine Lösung der Verbindung (V) in einer Mischung aus Methanol und Dioxan wurde mit Brom behandelt, wobei das entsprechende 14-Bromderivat erhalten wurde. Durch nachfolgende Behandlung mit einer wässerigen Natriumformiatlösung bei Raumtemperatur während 4 Tagen wurde 4'-O-Methyladriamycin (VIII) erhalten, das als Hydrochlorid isoliert wurde.

r τ²³
Fp. 177⁰C (Zers.). L^J₀ * +259° (c = 0,046 in CH₃OH).

Beispiel 2 4'-Epi-4'-0-methyldaunomycin (VII) (IMI 74)

Die Herstellung der obigen Verbindung, ausgehend von Daunomycinon(I) und 2 ,3,6-Trideoxy-4-0-methyl -3-trif luoracetamido-tf-

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L-arabino-hexopyranosyl chlorid (HI-E), erfolgte nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren.

4'-Epi-4'-O-methyldaunomycin (VII) wurde als Hydrochlorid in

Form von orangeroten Kristallen erhalten.

_Λ r -ι²³

Fp. 192⁰C (Zers.), [#J_D = +270° (c = 0,047 in CH₃OH).

4'-Epi-4'-0-niethyladrianiycin (IX) (IMI 79)

Die Hydroxylierung der Verbindung (VII) am Kohlenstoffatom über das 14-Bromderivat wurde entsprechend dem in der US-PS 3 803 124 beschriebenen Verfahren durchgeführt. Es wurde das 4'-Epi-4'-0-methyladriamycin (IX) als Hydrochlorid in Form von orangeroten Kristallen erhalten.

r ι²³
Fp. 17O⁰C (Zers.), [^J₀ = +252° (c = 0,052 in CH₃OH).

239/V. j

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Claims

M/18 339 Patentansprüche

1. Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X

H₃Ci ^NHR1

oder

NHR.

bedeutet, R für Wasserstoff oder eine Hydroxylgruppe und Rj für Wasserstoff oder eine Trifluoracetylgruppe steht.

2. 4'-0-Methyldaunomycin.

3. 4*-O-Methyladriamycin.

4. 4¹-Epi-4¹-O-methyldaunomycin.

5. 4^l-Epi-4'-0-methyladriamycin.

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ORIGINAL INSPECTED

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6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) für den Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel R und R, Wasserstoff sind, Daunomycinon mit 2,3,6-Trideoxy-4-0-methyl-3-tri fluoracetamido-L-lyxo-hexopyranosylchlorid oder 2,3 ,6-Tri deoxy-4-O-methyl-3-tri f 1 uoracetami do-of-L-arabino-hexopyranosyl chlorid kondensiert und die N-Tri- f1uoracetylgruppe durch milde alkalische Behandlung entfernt bzw.

b) für den Fall, daß in der obigen allgemeinen Formel R eine Hydroxylgruppe und R^ Wasserstoff bedeuten, die in der Verfahrensstufe a) erhaltenen Verbindungen mit Brom behandelt und das entsprechende 14-Bromderivat mit Natriumformiat hydrolysiert.

7. Pharmazeutisches Mittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1, übliche Träger und/oder Formulierungsmittel.

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