DE2936120A1 - NEW AMINOGLYCOSIDES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENTS - Google Patents
NEW AMINOGLYCOSIDES, THEIR PRODUCTION AND THEIR USE AS AN ANTIMICROBIAL AGENTSInfo
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Description
- 5 - 900-923^936- 5 - 900-923 ^ 936
Neue Aminoglykoside, deren Herstellung und deren Verwendung als antimikrobielle WirkstoffeNew aminoglycosides, their production and their use as antimicrobial agents
Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel IThe invention relates to compounds of the formula I
in der R und R0 entweder Wasserstoff oder zusammen eine zweite Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen, an welche sie gebunden sind, darstellen, R1 ein Rest der Formel IIin which R and R 0 represent either hydrogen or together a second bond between the carbon atoms to which they are attached, R 1 is a radical of the formula II
O
-C-Z-(CH2)n"NH2 IIO
-CZ- (CH 2 ) n "NH 2 II
ist,is,
in der Z -0-, -NH- oder -N(OH)- undin the Z -0-, -NH- or -N (OH) - and
η 2, 3, 4 oder 5 bedeuten,η mean 2, 3, 4 or 5,
R2 -OH oder -NH2,R 2 -OH or -NH 2 ,
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900-923900-923
R -H oder -OH,R -H or -OH,
R. -H oder -OH,R. -H or -OH,
R -NH , -NHCH oder - wenn R -NH9 ist - ebenfalls -OH bedeutet,R -NH, -NHCH or - when R is -NH 9 - also denotes -OH,
R,. Wasserstoff oder CH_, ο jR ,. Hydrogen or CH_, ο j
R_ Wasserstoff oder einen Rest der Formeln IIIR_ hydrogen or a radical of the formula III
oder Ilia HOH2C j 0 or Ilia HOH 2 C j 0
ΗΟΗ2ς /0>ΗΟΗ 2 ς / 0>
IIIIII
IHaIHa
bedeutet,means,
in der R« Wasserstoff oder einen Rest der Formel IV oder IVa bedeutet,in which R «is hydrogen or a residue of Formula IV or IVa means
IVaIVa
in der Rn Wasserstoff oder ein Rest der Formel V ist,in which R n is hydrogen or a radical of the formula V,
CH2OIICH 2 OII
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und R Wasserstoff oder eine Gruppe der Formeln VI, and R is hydrogen or a group of the formula VI,
Via, VIb, VIc oder VId bedeutet, Via, VIb, VIc or VId means
CH2OHCH 2 OH
vi.vi.
HOHO
VIbVIb
OH VIc OH VIc
H3COH 3 CO
wobei mindestens eines von R_ und R Wasserstoffwhere at least one of R_ and R is hydrogen
7 ο7 ο
bedeutet und - wenn R und R0 zusammen eine zweite Bindung darstellen - R , R und R je Wasserstoff bedeuten.and - when R and R 0 together represent a second bond - R, R and R each represent hydrogen.
Ebenfalls Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VII,The invention also provides a process for the preparation of compounds of the formula I, characterized in that that a compound of the formula VII,
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-fa - 900-9231-fa - 900-9231
VIIVII
in der R, R0 und R„ bis R0 die obenerwähnten Bedeutungen haben,in which R, R 0 and R "to R 0 have the meanings mentioned above,
und dessen Aminogruppen geschützt sein können, mit einer Verbindung der Formel VIIIand whose amino groups may be protected with a compound of the formula VIII
Q - (CH_) - Y VIIIQ - (CH_) - Y VIII
2 η2 η
in der η die obenerwähnte Bedeutung hat, Y NH oder ein in -NH„ überführbarer Rest,in which η has the meaning mentioned above, Y NH or a radical which can be converted into -NH ",
• Il• Il
Q entweder O=C=N- oder ein Rest X-C-Z1, in dem Z1 -0-, -NH- oder -N(OR )- ist, worin R11 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe und X Halogen oder ein spaltbarer reaktiver Rest ist,Q is either O = C = N- or a radical XCZ 1 in which Z 1 is -0-, -NH- or -N (OR) -, where R 11 is hydrogen or a protecting group and X is halogen or a cleavable reactive radical ,
und, wenn erwünscht, Y in -NH„ übergeführt und im erhaltenen Produkt irgenwelche Schutzgruppen entfernt werden.and, if desired, Y converted into -NH “and im obtained Any protecting groups are removed from the product.
Als Schutzgruppen für die in den Verbindungen der Formel VII gegebenenfalls zu schützenden Aminofunktionen können die für diesen Zweck allgemein bekannten Schutzgruppen verwendet werden, beispielsweiseAs protective groups for the amino functions to be optionally protected in the compounds of the formula VII the protecting groups generally known for this purpose can be used, for example
J J JJ J J
-C. O. CH5. CcHt;, -C.0.C(CHoK oder-C.O.CH-, .<-CO CH 5 . CcHt ;, -C.0.C (CHoK or-COCH-,. <
-C.0.CH2-C6Hs, -C.0.C(CH3J3 oder-C.O.CH2.CCl3.-C.0.CH 2 -C 6 Hs, -C.0.C (CH 3 J 3 or-COCH 2 .CCl 3 .
X steht für Halogen, vorzugsweise für Chlor oder Brom, oder für eine reaktive abspaltbare Gruppe, beispielsweise fürX represents halogen, preferably chlorine or bromine, or for a reactive leaving group, for example for
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900-9231900-9231
-O-N-O-N
-O-N-O-N
-S-S
Y bedeutet eine potentielle Aminogruppe z.B. die Adizogruppe,Y means a potential amino group e.g. the adizo group,
IlIl
Oder -NH.CO.C (CH3) y Or -NH.CO.C (CH 3 ) y
Das erfindungsgemässe Verfahren kann nach an sich in der Peptidchemie bekannten Methoden durchgeführt werden. Die Umsetzung kann z.B. in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Chloroform oder Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgen.The method according to the invention can be carried out according to methods known per se in peptide chemistry. the Reaction can, for example, in a solvent such as dimethylformamide, chloroform or tetrahydrofuran at room temperature or elevated temperature, preferably at room temperature.
Die Ausgangsprodukte der Formeln VII und VIII sind bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar. The starting materials of the formulas VII and VIII are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
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Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Salze besitzen bei geringer Toxizität interessante biologische, insbesondere antimikrobielle Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie entfalten eine Hemrawirkung gegen Bakterien, wie sich durch Untersuchungen in vitro mit dem Reihenverdünnungstest und in vivo durch Versuche an Mäusen unter Verwendung verschiedener Bakterienstämme zeigen läßt. Diese Ilemmwirkung wurde in vitro ab einer Konzentration von ca. 0,01 bis 5O^jg/ml, in vivo ab einer Dosis von ca. 0,4 bis 100 mg/kg Körpergewicht festgestellt. Daher können die erfindungsgemäßen Verbindungen als antibakteriell wirksame Antibiotika verwendet werden.The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable salts have low toxicity interesting biological, especially antimicrobial properties and can therefore be used as medicinal products will. They develop a hemispherical effect against bacteria, as demonstrated by in vitro studies with the serial dilution test and can be demonstrated in vivo by experiments on mice using various strains of bacteria. This inhibiting effect was demonstrated in vitro from a concentration of approx. 0.01 to 50 μg / ml, in vivo from a dose of approx. 0.4 to 100 mg / kg body weight was found. Therefore, the compounds according to the invention can be found to be antibacterial effective antibiotics are used.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I und gegebenenfalls ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Salze allein oder in geeigneten Arzneiformen gemeinsam mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden. Beispielsweise werden sie als Bestandteil von Kapseln, Injektionsoder Instillationszubereitungen eingesetzt, die eine zur Erreichung eines optimalen Blutspiegels ausreichende MengeThe compounds of the formula I and, if appropriate, their water-soluble, physiologically tolerable substances can be used as medicaments Salts alone or in suitable drug forms together with inorganic or organic, pharmacological indifferent auxiliaries are administered. For example They are used as a component of capsules, injection or instillation preparations that are used for Achieving an optimal blood level sufficient amount
aktiver Verbindungen enthalten, das sind ca. 10 bis 500 mg pro Kapsel. Für die Anwendung hängt die zu verabreichende Dosis von der verwendeten Verbindung und der Verabreichungsart sowie der Behandlungsart ab. Man erhält bei größeren Säugetieren zufriedenstellende Ergebnisse bei Verabreichung einer täglichen Dosis von ca. 0,1 bis 2 g. Diese Monge kann gegebenenfalls in entsprechend kleineren Dosen zwei- bis viermal täglich oder in Retardform gegeben werden.contain more active compounds, that is approx. 10 to 500 mg per capsule. For the application depends on the one to be administered Dose depends on the compound used and the mode of administration and the mode of treatment. Satisfactory results have been obtained in larger mammals when given a daily dose of approx. 0.1 to 2 g. If necessary, this monge can be administered in smaller doses two to four times a day or be given in sustained release form.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.In the following examples, which explain the invention in more detail, but in no way limit its scope all temperatures are given in degrees Celsius.
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- 11 - 900-9231- 11 - 900-9231
Beispiel 1; 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C2 Example 1; 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C 2
33,4 g 2-Azidoäthanol werden in 500 ml Toluol gelöst. Unter Eiskühlung wird während 2 Stunden ein Strom von Phosgen durchgeleitet. Nach Durchleiten von Stickstoff wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Man erhält ein farbloses öl (IR: 2.100 cm"1 N3 1760 cm^-O-C-Cl) 33.4 g of 2-azidoethanol are dissolved in 500 ml of toluene. A stream of phosgene is passed through for 2 hours with ice cooling. After nitrogen has been passed through, the solvent is distilled off in vacuo. A colorless oil is obtained (IR: 2,100 cm " 1 N 3 1760 cm ^ -OC-Cl)
B) 1-N- (2-Azidoäthoxycarbonyl) -3,2 ' ,6 ' -tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 B) 1-N- (2-azidoethoxycarbonyl) -3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2
2 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C- werden in 100 ml Chloroform gelöst. Eine Lösung von 343 mg 2-Azidoäthoxycarbonylchlorid in 20 ml Chloroform wird langsam unter Rühren zugetropft. Nach 4 Stunden bei 20° wird das Lösungsmittel abdestilliert, der Rückstand in wenig Methanol gelöst und mit Ä'ther versetzt. Man erhält ein weißes, DC-einheitliches (Rf = 0,38 in Chloroform/Äthanol; 8/2) Pulver. 2 g of 3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C- are dissolved in 100 ml of chloroform. A solution of 343 mg of 2-azidoethoxycarbonyl chloride in 20 ml of chloroform is slowly added dropwise with stirring. After 4 hours at 20 °, the solvent is distilled off, the residue dissolved in a little methanol and treated with Ä'ther. A white, TLC-uniform (Rf = 0.38 in chloroform / ethanol; 8/2) powder is obtained.
C)" 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C2 C) "1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C 2
1,4 g l-N-(2-Azidoäthoxycarbonyl)-3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 werden in 100 ml Methanol und 10 ml 10% wäßriger Essigsäure gelöst und mit Palladiumschwarz hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Produkt über eine Ionenaustauschersäule Amberlite CG 50(NH4 +) mit 0,1 - O,5 N Ammoniak gereinigt. Nach Gefriertrocknen erhält man ein DC-einheitliches (Rf =0,6 in Chloroform/Methanol/25 % NH3; 2/2/1) Produkt. Durch Lösen in Methanol, Zugabe eines geringen Überschusses methanolischer Salzsäure und Fällen mit Ä'ther kann das Hydrochlorid erhalten werden.1.4 g of IN- (2-azidoethoxycarbonyl) -3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C 2 are dissolved in 100 ml of methanol and 10 ml of 10% aqueous acetic acid and hydrogenated with palladium black. After filtering off the catalyst, the product is purified on an Amberlite CG 50 (NH 4 + ) ion exchange column with 0.1-0.5 N ammonia. Freeze-drying gives a TLC-uniform (Rf = 0.6 in chloroform / methanol / 25% NH 3 ; 2/2/1) product. The hydrochloride can be obtained by dissolving in methanol, adding a small excess of methanolic hydrochloric acid and precipitating with ether.
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- 12 - 9CO-9231- 12 - 9CO-9231
Beispiel 2: 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)carbamyl1 gentamicin C 1 EXAMPLE 2: 1-N- [N- (2-aminoethyl) carbamyl1 gentamicin C 1
A)A) 2-2- (Phthalimido)äthylisocyanat(Phthalimido) ethyl isocyanate
7,5 g 2-(Phthalimido)äthylamin-hydrochlorid werden in 150 ml Toluol suspendiert und durch die Suspension 1 Stunde bei 20° und 1,5 Stunden unter Rückfluß ein schwacher Strom von Phosgen durchgeleitet. Es entsteht eine klare Lösung. Anschließend wird noch 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Verblasen des Phosgens mit Stickstoff wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält weiße Kristalle, Fp: 70° (IR: 2250 cm"1 -NCO)7.5 g of 2- (phthalimido) ethylamine hydrochloride are suspended in 150 ml of toluene and a weak stream of phosgene is passed through the suspension for 1 hour at 20 ° and for 1.5 hours under reflux. A clear solution is created. The mixture is then refluxed for a further 15 hours. After the phosgene has been blown with nitrogen, the solvent is spun off. White crystals are obtained, melting point: 70 ° (IR: 2250 cm " 1 -NCO)
B) 1-N-[N-[2-Phthalimido)äthyl1carbamyl^-3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin CB) 1-N- [N- [2-phthalimido) ethyl1carbamyl ^ -3,2 ', 6'-tri-N -benzyloxycarbonylgentamicin C. 11
2 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C1 werden in 1OO ml Chloroform gelöst und langsam mit 690 mg 2-(Phthalimido)-äthylisocyanat, gelöst in Chloroform, versetzt. Nach 20 Stunden wird das Lösungsmittel einrotiert und der Rückstand mit Chloroform/Äthanol (8/2) über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches (Rf = 0,42 Chloroform/Äthanol; 1/1) Produkt.2 g of 3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C 1 are dissolved in 100 ml of chloroform, and 690 mg of 2- (phthalimido) ethyl isocyanate, dissolved in chloroform, are slowly added. After 20 hours, the solvent is evaporated in a rotary evaporator and the residue is chromatographed over silica gel using chloroform / ethanol (8/2). A TLC-uniform (Rf = 0.42 chloroform / ethanol; 1/1) product is obtained.
940 mg l-N-(N-[2-(Phthalimido)äthylcarbamyl}-3,2',6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C1 werden in 100 ml Methanol/ Wasser/Eisessig (30/9/1) mit Pd-C hydriert. Das erhaltene Produkt kann über Amberlite CG 50 (NH4+) mit Ammoniak gereinigt oder direkt für die nächste Stufe eingesetzt werden.940 mg of lN- (N- [2- (phthalimido) äthylcarbamyl} -3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C 1 are dissolved in 100 ml of methanol / water / glacial acetic acid (30/9/1) with Pd- Hydrogenated C. The product obtained can be purified with ammonia over Amberlite CG 50 (NH 4 +) or used directly for the next stage.
D) 1-N-[N- (2-Aminoathyl)carbamyl1 gentamicin Ct D) 1-N- [N- (2-aminoethyl) carbamyl1 gentamicin C t
300 mg 1-Ν-(Ν~Γ (2-Phthalimido) äthyl 1 carbamyl] gentamicin C1 werden in 2 ml Wasser gelöst und mit ungefähr 8 ml Äthanol bis zur Trübung versetzt. Nach Zugabe von 1 ml Hydrazinhydrat wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über300 mg of 1-Ν- (Ν ~ Γ (2-phthalimido) ethyl 1 carbamyl] gentamicin C 1 are dissolved in 2 ml of water, about 8 ml of ethanol are added until turbid. After adding 1 ml of hydrazine hydrate, the mixture is refluxed for 5 hours After the solvent has been distilled off, the residue becomes over
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Amberlite CG 50 (NH4 ) mit 1 N Ammoniak chromatographiert. Nach Gefriertrocknen erhält man ein DC-einheitliches Produkt (Rf = 0,35 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 2/2/1).Amberlite CG 50 (NH 4 ) chromatographed with 1 N ammonia. Freeze-drying gives a TLC-uniform product (Rf = 0.35 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 2/2/1).
Beispiel 3; 1-N-fN-(3-Amino-l-propyl)carbamyligentamicin C? Example 3; 1-N-fN- (3-amino-l-propyl) carbamyligentamicin C ?
11,5 g 3-(Phthalimido)propylamin werden wia unter Beispiel 2/A beschrieben mit Phosgen umgesetzt und aufgearbeitet. (IR: 2250 cm"!, NCO).11.5 g of 3- (phthalimido) propylamine are used as in Example 2 / A described reacted with phosgene and worked up. (IR: 2250 cm "!, NCO).
B) 1-N-{N-[3-(Ph thai imido)-l-propy 11 carbamyl} -3,2 ' , 6'-tri- B) 1-N- {N- [3- (Ph thai imido) -l-propy 11 carbamyl} -3,2 ', 6'-tr i-
N-benzyloxycarbony]gentamicin N-benzyloxycarbony] gentamicin C-) C -)
2 g 3,2',6'-Tri-N-(benzyloxycarbonyl)gentamicin C2 werden mit 550 mg 3-(Phthalimido)-1-propylisocyanat wie unter Beispiel 2/B beschrieben umgesetzt. Man erhält ein DC-einheitliches (Rf = 0,39 in Chloroform/Äthanol· 8/2) Produkt. 2 g of 3,2 ', 6'-tri-N- (benzyloxycarbonyl) gentamicin C2 are reacted with 550 mg of 3- (phthalimido) -1-propyl isocyanate as described under Example 2 / B. A TLC-uniform (Rf = 0.39 in chloroform / ethanol · 8/2) product is obtained.
C) 1-N-(N-[3-Phthalimido)-1-propyllcarbamyl]gentamicin C2 C) 1-N- (N- [3-phthalimido) -1-propylcarbamyl] gentamicin C2
1,2 g l-N-{N-[3-(Phthalimide)-1-propyllcarbamyl] -3,2',6ftri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 werden in 100 ml Methanol/Wasser/Eisessig (80/18/2) mit Pd-Schwarz hydriert. Das erhaltene Produkt kann über Amberlite CG 50 (NH4 +) chromatographiert oder direkt weiter umgesetzt werden.1.2 g of IN- {N- [3- (Phthalimide) -1-propyllcarbamyl] -3,2 ', 6 f tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C2 are dissolved in 100 ml of methanol / water / glacial acetic acid (80/18/2) hydrogenated with Pd black. The product obtained can be chromatographed over Amberlite CG 50 (NH 4 + ) or further reacted directly.
D) 1-N-[N-(3-Amino-l-propyl)carbamyl1 gentamicin C2 D) 1-N- [N- (3-amino-1-propyl) carbamyl1 gentamicin C2
320 mg 1-N-[N-[3-(Phthalimido)-1-propyl]carbamyl}gentamicin C2 werden wie in Beispiel 2/D beschrieben mit Hydrazinhydrat umgesetzt. Nach Chromatographie über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit 1 N Ammoniak und Gefriertrocknung erhält man ein DC-einheitliches Produkt. (Rf = 0,40 in Chloroform/Äthanol/2 5 % NH,. 2/2/1).320 mg of 1-N- [N- [3- (phthalimido) -1-propyl] carbamyl} gentamicin C2 are reacted with hydrazine hydrate as described in Example 2 / D. After chromatography over Amberlite CG 50 (NH 4 + ) with 1N ammonia and freeze-drying, a TLC-uniform product is obtained. (Rf = 0.40 in chloroform / ethanol / 25% NH ,. 2/2/1).
030013/0733030013/0733
~ 14 " 9ÜO-9231~ 14 "9ÜO-9231
Beispiel 4: 1-N-(2-Aroinoäthoxycarbonyl)gentamicin C^a Example 4: 1-N- (2-Aroinoethoxycarbonyl) gentamicin C ^ a
10 g 2-Aminoäthanol und 16,9 g Natriumkarbonat werden in 100 ml Wasser/200 ml Dioxan gelöst und mit 41,9 g Ditert.butyldicarbonat, gelöst in Dioxan, versetzt. Nach 3 Stunden wird mit 4 N Salzsäure auf pH = 2 eingestellt und die Lösung mehrmals mit Essigester extrahiert. Die Essigesterphasen werden mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird im Kugelrohr destilliert (1,33 Pascal, T = 12O°[Bad]).10 g of 2-aminoethanol and 16.9 g of sodium carbonate are in 100 ml of water / 200 ml of dioxane dissolved and treated with 41.9 g of di-tert-butyl dicarbonate, dissolved in dioxane, added. After 3 hours, the pH is adjusted to 2 with 4N hydrochloric acid and the solution extracted several times with ethyl acetate. The ethyl acetate phases are dried with sodium sulfate and the solvent is distilled off. The residue is distilled in a bulb tube (1.33 Pascal, T = 120 ° [bath]).
10 g N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoSthanol, gelöst in 100 ml Chloroform (äthanolfrei), werden mit 9 σ Pyridin und nach Abkühlen auf -5° mit einer Lösung von 17 g N-(Chlorcarbonyloxyh phthalimid in Chloroform versetzt. Nach 5 Stunden wird 1 mal mit kaltem 0,1 N Natriumhydroxid ausgeschüttelt und die Chloroformphase nach Trocknen mit Natriumsulfat einrotiert. Der Rückstand wird aus Toluol/n-Hexan umkristallisiert. Fp: 115-116°.10 g of N-t-butoxycarbonyl-2-aminoSthanol, dissolved in 100 ml Chloroform (ethanol-free), with 9 σ pyridine and after cooling to -5 ° with a solution of 17 g of N- (Chlorcarbonyloxyh phthalimide added in chloroform. After 5 hours, it is extracted once with cold 0.1 N sodium hydroxide and the After drying with sodium sulfate, the chloroform phase is evaporated in a rotary evaporator. The residue is recrystallized from toluene / n-hexane. M.p .: 115-116 °.
C) . 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbony1-1-N-(N-t.-butoxycarbony1- C). 3,2 ', 6'-Tri-Nt.-b u toxycarbony1-1-N- (Nt.-butoxycarbony1-
2-aminoäthoxycarbonyl) gentamicin C^ ' 2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C ^ '
Zu einer Lösung von 9 70 mg 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin Cla in 100 ml Chloroform werden 465 mg N-(N-t.-Butoxycarbony1-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid, gelöst in 50 ml Chloroform, langsam zugetropft. Nach 6 Stunden bei Raumtemperatur wird 2 mal mit eiskaltem 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen und die Chloroformphase nach Trocknen mit Natriumsulfat einrotiert.To a solution of 9 70 mg of 3.2 ', 6'-tri-Nt.-butoxycarbonylgentamicin C la in 100 ml of chloroform, 465 mg of N- (Nt.-butoxycarbony1-2-aminoethoxycarbonyloxy) phthalimide, dissolved in 50 ml of chloroform, slowly added dropwise. After 6 hours at room temperature, it is washed twice with ice-cold 0.1 N sodium hydroxide and, after drying with sodium sulfate, the chloroform phase is concentrated using a rotary evaporator.
030013/0733030013/0733
- 15 - 9CO-9231- 15 - 9CO-9231
D) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin Cia D) 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C i a
Das wie unter C) beschrieben erhaltene Produkt wird ohne Zwischenreinigung in 15 ml Trifluoressigsäure gelöst und das entschützte Produkt nach 5 Minuten durch Zugabe von Äther ausgefällt. Der so erhaltene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Durch Chromatographie über Amberllte CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak wird das Produkt als freie Base DC-einheitlich erhalten und lyophilisiert. (Rf = 0,2 3 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase).The product obtained as described under C) is dissolved in 15 ml of trifluoroacetic acid without intermediate purification and the deprotected product is precipitated after 5 minutes by adding ether. The white precipitate obtained in this way is filtered off with suction, washed with ether and dried. By chromatography over Amberllte CG 50 (NH 4 + ) with water and 0.5 N ammonia, the product is obtained as a free base uniformly TLC and lyophilized. (Rf = 0.2 3 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/1/1 lower phase).
Beispiel 5; 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin CExample 5; 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C 22
A) 3,2',6'-Trl-N-t.-butoxycarbonyl-l-N-(N-t.butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbony1)gentamicin C2 A) 3,2 ', 6'-Trl-Nt.-butoxycarbonyl-IN- (Nt.butoxycarbonyl-2-aminoethoxycarbony1) gentamicin C 2
13,17 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C2 , gelöst in 1 1 Chloroform,werden langsam mit 6,3g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid, gelöst in Chloroform, versetzt. Nach 5 Stunden wird 2 mal mit kaltem 0,1 N Natriumhydroxid gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält ein oranges Pulver, das ohne weitere Reinigung entschützt werden kann.13.17 g of 3,2 ', 6'-tri-Nt.-butoxycarbonylgentamicin C 2 , dissolved in 1 l of chloroform, are slowly mixed with 6.3 g of N- (Nt.-butoxycarbonyl-2-aminoethoxycarbonyloxy) phthalimide, dissolved in chloroform , offset. After 5 hours, it is washed twice with cold 0.1 N sodium hydroxide, dried with sodium sulfate and the solvent is spun off. An orange powder is obtained which can be deprotected without further purification.
B) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C 2 ' B) 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C 2 '
Das wie unter A) beschrieben erhaltene Produkt wird in 50 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen gelöst und nach 5 Minuten mit 1 1 A'ther versetzt. Der so erhaltene weiße Niederschlag wird abgesaugt, mit A'ther gewaschen, getrocknet und über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert. The product obtained as described under A) is dissolved in 50 ml of trifluoroacetic acid with cooling and, after 5 minutes, 1 liter of ether is added. The white precipitate obtained in this way is filtered off with suction, washed with ether, dried and chromatographed over Amberlite CG 50 (NH 4 + ) with water and 0.5 N ammonia.
030013/0733030013/0733
_ 16 - 900-9231_ 16 - 900-9231
Beispiel 6: 1-N-(3-Amino-l-propyloxycarbonyl)gentamicin C 2 Example 6: 1-N- (3-Amino-1-propyloxycarbonyl) gentamicin C 2
0,58 g 3-Amino-l-propanol v/erden in 100 ml Methanol gelöst und mit einer Lösung von 24,92 g Di-tert.butyldicarbonat versetzt. Nach 1 Stunde bei Raumtemperatur wird der Ansatz einrotiert, in Essigester aufgenommen und 1 mal mit 0,5 N Salzsäure und mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen wird das Lösungsmittel abrotiert. Man erhält ein DC-einheitliches farbloses öl.0.58 g of 3-amino-1-propanol v / earth dissolved in 100 ml of methanol and with a solution of 24.92 g of di-tert-butyl dicarbonate offset. After 1 hour at room temperature, the batch is concentrated using a rotary evaporator, taken up in ethyl acetate and once with 0.5N Hydrochloric acid and washed with water. After drying, the solvent is spun off. A DC uniform is obtained colorless oil.
D) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-3-amino-l-propyloxycarbonyloxy) phthalimidD) N- (N-t-butoxycarbonyl-3-amino-1-propyloxycarbonyloxy) phthalimide
10 g M-t.-Eutoxycarbonyl-3-amino-l-propanol werden in 20O ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 5 g Pyridin mit einer Lösung von 14,17 g N-(Chlorcarbonyloxy)phthalimid versetzt. Nach 15 Stunden wird der Ansatz einrotiert und der Rückstand aus Diisopropyläther umkristallisiert. Fp: 121-124°.10 g of M-t.-eutoxycarbonyl-3-amino-1-propanol are dissolved in 20O ml Dissolved chloroform and, after adding 5 g of pyridine, a solution of 14.17 g of N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide was added. After 15 hours, the batch is concentrated using a rotary evaporator and the residue is recrystallized from diisopropyl ether. Mp: 121-124 °.
C) 3,2 ' ,6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-1-N-(N-t.-butoxycarbonyl-3-amino-l-propyloxycarbonyl) gent aniicin C2 C ) 3,2 ', 6'-tri-Nt-butoxycarbonyl-1-N- (Nt-butoxycarbonyl-3-amino-1-propyloxycarbonyl) gent aniicin C2
1,53 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin Ca werden in 100 ml Chloroform gelöst und während einer Stunde mit einer Lösung von 0,8 g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-3-amino-lpropyloxycarbonyloxy)phthalimid versetzt. Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird der Ansatz einrotiert und der Rückstand ohne Reinigung weiter umgesetzt.1.53 g of 3,2 ', 6'-tri-N-t-butoxycarbonylgentamicin Ca dissolved in 100 ml of chloroform and treated with a solution of 0.8 g of N- (N-t-butoxycarbonyl-3-amino-lpropyloxycarbonyloxy) phthalimide for one hour offset. After 15 hours at room temperature, the batch is evaporated and the residue further implemented without purification.
DJ 1-N-(3-Amino-1-propyloxycarbonyl)gentamicin C 2 DJ 1-N- (3-amino-1-propyloxycarbonyl ) gentamicin C 2
Der wie unter C) beschrieben erhaltene Rückstand wird in 10 ml TrifluoressigscTure gelöst und die Lösung nach 5 Minuten mit 300 ml Äther versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt, mit Ä'ther gewaschen, getrocknet und über eineThe residue obtained as described under C) is dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and the solution after 5 minutes with 300 ml of ether added. The resulting precipitate is filtered off, washed with ether, dried and over a
030013/0733030013/0733
- 17 - SOC-S/2 31- 17 - SOC-S / 2 31
Säule mit Aniberlite CG-50 (NH4 +) mit Wasser und 0,3 N Ammoniak chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches Produkt (R^=O,37 in Chloroform/Methanol/25 % NfU. 1/1/1Column with Aniberlite CG-50 (NH 4 + ) chromatographed with water and 0.3 N ammonia. A TLC-uniform product is obtained (R ^ = 0.37 in chloroform / methanol / 25% NfU. 1/1/1
untere Phase). Lösen in 12 ml 1 N methanolischer Salzsäure und Fällung mit Äther ergibt das Hydrochlorid.lower phase). Dissolving in 12 ml of 1 N methanolic hydrochloric acid and precipitation with ether gives the hydrochloride.
Beispiel 7; 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)carbamyligentamicln C2. Pentahydrochlorid Example 7; 1-N- [N- (2-aminoethyl) carbamyligentamicln C 2. Pentahydrochloride
Zu 6 g Äthylendiamin, gelöst in 300 ml Methanol, werden 12,8 ml Bortrifluorid-ätherat zugetropft, anschließend 21,8 g Di-tert.butyldicarbonat, gelöst in 200 ml Methanol, zugegossen und über Nacht gerührt. Dann wird das Lösungsmittel abgezogen und der Rückstand mit Chloroform/Methanol 25% NH, (15/4/1) versetzt, vom entstandenen Niederschlag abgenutscht und das Filtrat mit dem gleichen Gemisch auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein farbloses ül (Rf= 0,43 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 15/4/1).To 6 g of ethylenediamine, dissolved in 300 ml of methanol, 12.8 ml of boron trifluoride etherate are added dropwise, then 21.8 g of di-tert-butyl dicarbonate, dissolved in 200 ml of methanol, are poured in and stirred overnight. The solvent is then drawn off and the residue is treated with chloroform / methanol 25% NH, (15/4/1), the precipitate formed is suction filtered and the filtrate is chromatographed on silica gel using the same mixture. A colorless oil is obtained (Rf = 0.43 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 15/4/1).
1,G* cj Mono-N-t .-butoxycarbonyläthylendiamin, gelöst in 30 ml Chloroform (äthanolfrei), werden zu 1,78 g Carbonyldiimidazol, gelöst in 30 ml Chloroform, zugetropft. Nach 30 Minuten werden noch 0,78 g Carbonyldiimidazol, gelöst in 10 ml Chloroform, zugegeben. Nach 2 Stunden wird 3 mal mit Eiswasser ausgeschüttelt und nach Trocknen mit Natriumsulfat einrotiert. Man erhält ein farbloses öl, das ohne weitere Reinigung eingesetzt wird.1, G * cj mono-Nt-butoxycarbonylethylenediamine, dissolved in 30 ml of chloroform (ethanol-free), are added dropwise to 1.78 g of carbonyldiimidazole, dissolved in 30 ml of chloroform. After 30 minutes, 0.78 g of carbonyldiimidazole, dissolved in 10 ml of chloroform, are added. After 2 hours, it is extracted 3 times with ice water and, after drying with sodium sulfate, concentrated using a rotary evaporator. A colorless oil is obtained which is used without further purification.
c) 3,2',6'-Tri-N-t.butoxycarbonyl-1-N-fN-(N-t.butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)carbamy11 gentamicin C? c ) 3,2 ', 6'-tri-Nt.butoxycarbonyl-1-N-fN- (Nt.butoxycarbonyl-2-aminoethyl) carbamy11 gentamicin C ?
Eine Lösung von 1,52 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C2 und 560 mg 1-[(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)-A solution of 1.52 g of 3.2 ', 6'-tri-Nt.-butoxycarbonylgentamicin C 2 and 560 mg of 1 - [(Nt.-butoxycarbonyl-2-aminoethyl) -
030013/0733030013/0733
- 18 - 3OO-3231- 18 - 3OO-3231
carbamoyljimidazol in 50 ml Chloroform (äthanolfrei) wird 30 Minuten riickflußgekocht, anschließend noch 350 mg l-[(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthyl)carbamoyl]-imidazol zugegeben und 2 Stunden rückflußgekocht. Dann wird mit 0,5 N Salzsäure ausgeschüttelt, mit Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und einrotiert.carbamoyljimidazole in 50 ml chloroform (ethanol-free) is refluxed for 30 minutes, then 350 mg of l - [(N-t-butoxycarbonyl-2-aminoethyl) carbamoyl] imidazole added and refluxed for 2 hours. Then it is extracted with 0.5 N hydrochloric acid, neutral with water washed, dried with sodium sulfate and concentrated using a rotary evaporator.
D) 1-N-[N- (2-Aminoäthyl) carbarny 1] gentamicin C, .Pentahydrochlorid D ) 1-N- [N- (2- Aminoäthy 1) carbarny 1] gentamicin C , .Pentahydro chloride
Das wie unter C) beschrieben erhaltene Produkt wird ohne Zwischenreinigung in 8 ml Trifluoresnigsäure gelöst und nach 5 Minuten durch Zugabe von 300 ml Äther das entschützte Produkt ausgefällt. Der Niederschlag wird abgesaugt, in Chloroform/Methanol/25 % NH3 (2/2/1) gelöst und mit diesem Lösungsmittel auf Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches Material (Rf = 0,31 in Chloroform/Methanol/ 25 % NH3. 2/2/1). Dieses wird nach Abrotieren des Laufmittels in 5 ml Methanol gelöst, mit einem geringen Überschuß methanolischer Salzsäure versetzt und mit 300 ml Äther ausgefällt, abgesaugt und der weiße Niederschlag mit Äther gewaschen und getrocknet.The product obtained as described under C) is dissolved in 8 ml of trifluorosacetic acid without intermediate purification and, after 5 minutes, the deprotected product is precipitated by adding 300 ml of ether. The precipitate is filtered off with suction, dissolved in chloroform / methanol / 25% NH 3 (2/2/1) and chromatographed on silica gel with this solvent. A TLC-uniform material is obtained (Rf = 0.31 in chloroform / methanol / 25% NH3. 2/2/1). After the eluent has been spun off, this is dissolved in 5 ml of methanol, a slight excess of methanolic hydrochloric acid is added and 300 ml of ether are precipitated, filtered off with suction and the white precipitate is washed with ether and dried.
10 g 2-Azidoäthanol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe von 11,6 Triäthylamin wird eine Lösung von 14,5 g Methansulfonylchlorid in 20 ml Dichlormethan bei 0° unter Rühren zugetropft und 15 Stunden bei Raumtemperatur weitergerührt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und mit Äther gewaschen. Das Filtrat wird eingedampft und der Rückstand im Hochvakuum im Kugelrohr destilliert (Bad 110°, 0,Ol nun). Man erhält eine farblose Flüssigkeit, n£2 = 1,4678.10 g of 2-azidoethanol are dissolved in 50 ml of dichloromethane. After adding 11.6 g of triethylamine, a solution of 14.5 g of methanesulphonyl chloride in 20 ml of dichloromethane is added dropwise at 0 ° with stirring, and stirring is continued for 15 hours at room temperature. The resulting precipitate is filtered off with suction and washed with ether. The filtrate is evaporated and the residue is distilled in a high vacuum in a bulb tube (bath 110 °, 0, oil now). A colorless liquid is obtained, n £ 2 = 1.4678.
40,1 g l-Azido-2-methansulfonyloxyäthan, 24,5 g Triäthylamin und 32,7 g O-Benzylhydroxylamin werden in 500 ml Toluol gelöst40.1 g of l-azido-2-methanesulfonyloxyethane, 24.5 g of triethylamine and 32.7 g of O-benzylhydroxylamine are dissolved in 500 ml of toluene
030013/0733030013/0733
- 19 - 900-923:.- 19 - 900-923 :.
und 40 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird mit gesättigter NaHCO3-Lösung und Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein öl, das über eine kurze Vigreuxkolonne destilliert wird. Kp:86°/O,OO5 nun.and refluxed for 40 hours. It is then washed with saturated NaHCO3 solution and water and dried with sodium sulfate. After the solvent has been distilled off, an oil is obtained which is passed through a short Vigreux column is distilled. Kp: 86 ° / E, OO5 now.
In eine Lösung von 24,2 g l-Azido-2-benzyloxyanünoäthan in 500 ml Toluol wird Phosgen bis zur Sättigung eingeleitet. Ein anfangs entstehender Niederschlag verschv/indet im Laufe von 30 Minuten. Anschließend wird eine Stunde auf 80° erwärmt, wobei ein langsamer Phosgenstrom aufrechterhalten wird. Man verbläst das überschüssige Phosgen mit Stickstoff und dampft die Lösung im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, filtriert und nach Abdestillieren des Äthers in kleinen Portionen kugelrohrdestilliert (Bad 110°, 0,005 mm). Man erhält ein stechend riechendes hellgelbes öl.In a solution of 24.2 g of l-azido-2-benzyloxyanünoäthan in 500 ml of toluene are introduced into phosgene until saturation. A precipitate initially arising disappears in the course of the process of 30 minutes. The mixture is then heated to 80 ° for one hour, a slow flow of phosgene being maintained will. The excess phosgene is blown with nitrogen and the solution is evaporated in vacuo. The residue is in Ether absorbed, filtered and, after distilling off the ether, distilled in small portions by a bulb tube (bath 110 °, 0.005 mm). A pungent-smelling pale yellow oil is obtained.
D) 6 '-N-Benzyloxycarbonyl-l-N-[ (2-azidoäthyl) benzyloxycarbamy kanamycin A; D) 6'-N-benzyloxycarbonyl-IN- [(2-azidoethyl) benzyloxycarbam y kanamycin A;
Zu einer Lösung von 4,5 g 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A und" 740 mg Triäthylamin in 300 ml Dimethylformamid wird eine Lösung von 1,85 g (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid in 20 ml Dimethylformamid langsam zugetropft. Nach 17 Stunden wird die Lösung einrotiert, in Methanol aufgenommen und durch Zugabe von Äther ein weißer Niederschlag ausgefällt. Chromatographie über Kieselgel mit Chloroform/Methanol/25 % NH3 (4/4/1) als Laufmittel ergibt einen DC-einheitlichen Schaum (Rf= 0,49 im gleichen Laufmittel).To a solution of 4.5 g of 6'-N-benzyloxycarbonylkanamycin A and "740 mg of triethylamine in 300 ml of dimethylformamide is a solution of 1.85 g of (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl chloride in 20 ml of dimethylformamide were slowly added dropwise. After 17 hours, the solution is evaporated in a rotary evaporator, taken up in methanol and passed through Addition of ether precipitated a white precipitate. Chromatography over silica gel with chloroform / methanol / 25% NH3 (4/4/1) as eluent results in a TLC uniform foam (Rf = 0.49 in the same eluent).
E) l-N-[(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyljkanamycin A: E) lN - [(2-aminoethyl) hydroxyca r bamyljkanamycin A:
l,O7 g 6'-N-Benzyloxycarbonyl-l-N-[(2-azidoäthyl)benzyloxycarbamyl!kanamycin A, gelöst in 120 ml Methanol/10 % wäßrige Essigsäure (3/1), werden mit 50 mg Pd-C (10 %) 6 Stunden1.07 g of 6'-N-benzyloxycarbonyl-l-N - [(2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl! kanamycin A, dissolved in 120 ml of methanol / 10% aqueous acetic acid (3/1), is mixed with 50 mg of Pd-C (10%) for 6 hours
030013/0733030013/0733
_ 20 - ?O° -9231_ 20 - ? O ° -9231
hydriert. Nach Filtrieren wird die Lösung zur Trockne eingedampft, in Wasser aufgenommen und über einen Ionenaustauscher CG-SO(NH4 ) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert und lyophilisiert. Man erhält ein DC-einheitliches (Rf = 0,24 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/2/2) Produkt, dessen spektroskopische Daten die angegebene Struktur beweisen.hydrogenated. After filtration, the solution is evaporated to dryness, taken up in water and chromatographed and lyophilized over an ion exchanger CG-SO (NH 4 ) with water and 0.5 N ammonia. A TLC-uniform (Rf = 0.24 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/2/2) product is obtained, the spectroscopic data of which prove the stated structure.
115 mg N-Hydroxysuccinimid werden in 20 ml Chloroform suspendiert und nach Zugabe von 101 mg Triäthylamin unter Rühren mit 255 mg (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid versetzt. Es entsteht rasch eine klare Lösung, die nach 20 Stunden bei 20° mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet wird. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein DC-einheitliches öl (Rf = 0,47 in Chloroform/Äthanol. 100/2).115 mg of N-hydroxysuccinimide are dissolved in 20 ml of chloroform suspended and after adding 101 mg of triethylamine with stirring with 255 mg of (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl chloride offset. A clear solution is formed quickly, which is washed after 20 hours at 20 ° with water and with sodium sulfate is dried. After the solvent has been distilled off, a TLC-uniform oil is obtained (Rf = 0.47 in Chloroform / ethanol. 100/2).
B) G'-N-Denzyloxycarbonyl-l-N-i (2-azldoäthyl)benzyloxycarbamyl] kanamycin A:B) G'-N-Denzyloxycarbonyl-l-N-i (2-azldoethyl) benzyloxycarbamyl] kanamycin A:
310-Jiig 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A werden in 5 ml Wasser gelöst und mit 170 mg N-[(2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamyloxylsuccinimid gelöst in 5 ml Tetrahydrofuran, versetzt. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand analog wie in Beispiel 8 beschrieben chromatographiert.310-Jiig 6'-N-Benzyloxycarbonylkanamycin A are in 5 ml Dissolved water and with 170 mg of N - [(2-azidoethyl) benzyloxycarbamyloxylsuccinimide dissolved in 5 ml of tetrahydrofuran, added. After 20 hours at room temperature the solvent becomes distilled off and the residue as in example 8 described chromatographed.
C) l-N-[(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl!kanamycin A: Man verfährt analog wie in Beispiel 8 beschrieben. C) IN - [(2-Aminoethyl) hydroxycarbamyl! Kanamycin A: The procedure described in Example 8 is repeated.
030013/0733030013/0733
9OO-52.319OO-52.31
Beispiel 10: 1-N- [ (2-Aminoäthyl) hydroxycarbainyl] kanamycin A Example 10: 1-N- [(2-aminoethyl) hydroxyca rbainy I] kanamycin A
A) 3,6 '-Dl-N-benzyloxycarbonyl-1-N-f (2-azidoäthy 1) benzy 1-oxycarbamyΠkanamycin A; A) 3,6 '-Dl-N-benzyloxycarbonyl-1-Nf (2-azidoethy 1 ) benzy 1-oxycarbamyΠkanamycin A;
2 g 3,6'-Di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A werden in 100 ml Dimethylformamid suspendiert und nach Zugabe von 170 mg Triethylamin mit 1,35 g (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid in 140 ml Dimethylformamid im Laufe von 5 Stunden versetzt. Die erhaltene klare Lösung wird ohne Zwischenreinigung weiter umgesetzt.2 g of 3,6'-di-N-benzyloxycarbonylkanamycin A are suspended in 100 ml of dimethylformamide and, after addition of 170 mg of triethylamine, 1.35 g of (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl chloride in 140 ml of dimethylformamide are added over the course of 5 hours. The clear solution obtained is reacted further without intermediate purification.
D) l-N-[ (2-Aminoäthy.l)hydroxycarbamyl!kanamycin A; Man verfährt analog wie in Beispiel 8 beschrieben. D) IN- [(2-aminoethyl) hydroxycarbamyl! Kanamycin A; The procedure described in Example 8 is repeated.
A) 3,6'-Dl-N-t.butoxycarbonyl-1-N-[N-(2-azidoSthy1)-N-benzyloxycarbainyl!kanamycin A A) 3,6'-Dl-Nt.butoxycarbonyl-1-N- [N- (2-azidoS thy1) -N- benzyloxycarbainyl! Kanamycin A
40 g 3,6'-Di-N-t.-butoxycarbonylkanamycin A werden in 200 ml Wasser gelöst, mit 2 1 Tetrahydrofuran verdünnt und mit 16/-6 g Triäthylamin versetzt. In diese Lösung wird eine Lösung von 14 g (2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran langsam unter Rühren zugetropft. Nach 20 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand wird in Chloroform/Methanol/ 25 % NH-j (4/4/1 und 2/2/1) über Kieselgel chromatographiert. (Rf = 0,27 in Chloroform/Methanol/ 25 % NH1. 30/10/1).40 g of 3,6'-di-Nt-butoxycarbonylkanamycin A are dissolved in 200 ml of water, diluted with 2 l of tetrahydrofuran and mixed with 16 / -6 g of triethylamine. A solution of 14 g of (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl chloride in 200 ml of tetrahydrofuran is slowly added dropwise to this solution with stirring. After 20 hours at room temperature, the solvent is spun off. The residue is chromatographed over silica gel in chloroform / methanol / 25% NH-j (4/4/1 and 2/2/1). (Rf = 0.27 in chloroform / methanol / 25% NH 1. 30/10/1).
15,8 g 3,6'-Di-N-t.-butoxycarbonyl-l-N[N-(2-azidoäthyl)-N-benzyloxycarbamyl!kanamycin A werden in 60 ml Trifluoressigsäure unter Kühlen gelöst. Nach 7 Minuten wird 1 1 Äther eingerührt und der entstehende Niederschlag abgesaugt, mit Äther gewaschen und getrocknet. (Rf = 0,43 in Chloroform/ Methanol/ 25 % NH3. 2/2/1). 15.8 g of 3,6'-di-Nt-butoxycarbonyl-IN [N- (2-azidoethyl) -N-benzyloxycarbamyl / kanamycin A are dissolved in 60 ml of trifluoroacetic acid with cooling. After 7 minutes, 1 liter of ether is stirred in and the resulting precipitate is filtered off with suction, washed with ether and dried. (Rf = 0.43 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 2/2/1).
030013/0733030013/0733
- 22 - 900-9231- 22 - 900-9231
16,2 g 1-N-[N-(2-Azidoäthyl)-N-benzyloxycarbamyllkanamycin Λ werden in 500 ml Methanol/10 % wäßrige Essigsäure (3/1) gelöst und mit 1 g Palladium-Kohle (10 %) während 6 Stunden hydriert. Nach Filtration und Abrotieren des Lösungsmittels wird der Rückstand über 200 ml Amberlite CG-50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert(Rf = 0,24 in Chloroform/Methanol/ 25 % NH3. 1/7/2).16.2 g of 1-N- [N- (2-azidoethyl) -N-benzyloxycarbamyllkanamycin Λ are dissolved in 500 ml of methanol / 10 % aqueous acetic acid (3/1) and treated with 1 g of palladium-carbon (10%) for 6 Hydrogenated for hours. After filtration and spinning off the solvent, the residue is chromatographed over 200 ml Amberlite CG-50 (NH 4 + ) with water and 0.5 N ammonia (Rf = 0.24 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/7 / 2).
Beispiel 12: 1-N-fN-(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl1-gentamjcin C?Example 12: 1-N-fN- (2-aminoethyl) hydroxycarbamyl1-gentamycin C?
A) 3,2',6'-Trl-N-benzyloxycarbonyl-l-N-fN-(2-azidoMthyl)- benzyloxycarbainy 1 ] gentam jcin A) 3,2 ', 6'-Trl-N-benzyloxycarbonyl-1-N-fN- (2-azidoMthyl) - benzyloxycarbainy 1] gentam jcin Cy :Cy:
1,76 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C- werden in 80 ml Chloroform gelöst und nach Zugabe von 225 mg Triäthylamin langsam mit 560 mg (2-AzidoäthyDbenzyloxycarbamylchlorid, gelöst in 30 ml Chloroform versetzt. Nach 2 Stunden bei 20° wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand über Kieselgel chromatographiert. Man erhält ein DC-einheitliches Produkt (Rf = 0,3 in Chloroform/Äthanol. 8/2).1.76 g of 3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C- become dissolved in 80 ml of chloroform and after adding 225 mg of triethylamine slowly with 560 mg (2-AzidoäthyDbenzyloxycarbamylchlorid, dissolved in 30 ml of chloroform. After 2 hours at 20 °, the solvent is distilled off and the residue chromatographed on silica gel. A TLC-uniform product is obtained (Rf = 0.3 in chloroform / ethanol. 8/2).
B) 1-N-[N-(2-Aminoäthyl)hydroxycarbamyl1gentamicin· C^: B) 1-N- [N- (2-aminoethyl) hydroxycarbamyl1gentamicin · C ^:
1,5 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonyl-l-N-[N(2-azidoäthyl)-benzyloxycarbamyl]gentamicin C- werden in 90 ml Methanol und 30 ml 10 % wäßriger Essigsäure gelöst und mit Pd-Tierkohle bei 20° und 1 at hydriert. Nach Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand über Ionenaustauscher CG 50(NH4 +) mit Wasser und 0,5 m Ammoniak chromatographiert. Nach Gefriertrocknung erhält man ein DC-einheitliches Produkt (Rf =0,3 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1, untere Phase).1.5 g of 3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonyl-IN- [N (2-azidoethyl) -benzyloxycarbamyl] gentamicin C- are dissolved in 90 ml of methanol and 30 ml of 10% aqueous acetic acid and washed with Pd- Animal charcoal hydrogenated at 20 ° and 1 atm. After the catalyst has been filtered off, the solvent is spun off and the residue is chromatographed over ion exchanger CG 50 (NH 4 + ) with water and 0.5 M ammonia. Freeze-drying gives a TLC-uniform product (Rf = 0.3 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/1/1, lower phase).
030013/0733030013/0733
- 23 - 9OO-D2 31- 23 - 9OO-D2 31
Beispiel 13; 1-N-[H- (Z-AminoäthyDhydroxycarbamyUgentanicin C Example 13; 1-N- [H- (Z-AminoethyDhydroxycarbamyUgentanicin C
6 g N-(Chlorcarbonyloxy)phthalimid werden in 100 ml Chloroform gelöst, mit 4,2 ml Pyridin versetzt und mit 5 g l-Azido-2-benzyloxyaminoäthan versetzt. Nach 2 Stunden wird mit Wasser ausgeschüttelt und nach Trocknen einrotiert. Der erhaltene ölige Rückstand ist DC-eiriheitlich (Rf = 0,32 in Chloroform)·6 g of N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide are dissolved in 100 ml of chloroform dissolved, treated with 4.2 ml of pyridine and treated with 5 g of l-azido-2-benzyloxyaminoethane. After 2 hours is shaken out with water and evaporated after drying. The oily residue obtained is TLC uniform (Rf = 0.32 in chloroform)
D) 3,2'>6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-l-rN-(2-azidoäthyl)-benzyloxycarbamyl]gentamicin C 0 D) 3,2 '>6'-tri-Nt-butoxycarbonyl-1-rN- (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl] gentamicin C 0
11 g 3,2 ' , G'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C2 werden in 500 ml Chloroform gelöst und mit 5,85 g N-[N-(2-Azidoäthyl)-benzyloxycarbamyloxy]phthalimid versetzt. Die Lösung v/ird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Anschließend wird das Lösungsmittel abrotiert. Der Rückstand kann ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt werden.11 g of 3,2 ', G'-tri-Nt.-butoxycarbonylgentamicin C 2 are dissolved in 500 ml of chloroform, and 5.85 g of N- [N- (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyloxy] phthalimide are added. The solution is refluxed for 5 hours. The solvent is then spun off. The residue can be reacted further without further purification.
C) 1-N-fN-(2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamyllgentamicin C? C) 1-N-fN- (2-azidoethyl) benzyloxycarbamylgentamicin C ?
11 g des wie unter B beschrieben erhaltenen Rückstandes werden in 40 ml Trifluoressigsäure gelöst. Nach 5 Minuten wird mit Äther versetzt, der entstandene Niederschlag abgesaugt und über eine Säule mit 100 ml CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak chromatographiert. Man erhält einen DC-einheitlichen Schaum, (R^ = 0,52 in Chloroform/ Methanol/17 % NH,. 10/10/2).11 g of the residue obtained as described under B are dissolved in 40 ml of trifluoroacetic acid. After 5 minutes, ether is added, the resulting precipitate is filtered off with suction and chromatographed on a column containing 100 ml of CG 50 (NH 4 + ) with water and 0.5 N ammonia. A TLC-uniform foam is obtained (R ^ = 0.52 in chloroform / methanol / 17% NH, 10/10/2).
D) 1-N-[N-(2-Aminoäthy 1) hydroxycarbnrnyl!gentamicin C? D) 1-N- [N- (2-Aminoäthy 1) hydroxycarbnrnyl! Gentamicin C ?
Das 1-N-[N- (2-AzidoäthyDbenzyloxycarbamyngentamicin C2 wird wie im Beispiel 12/B beschrieben hydriert. Das entstehende Produkt ist nach chromatographischer Reinigung DC-einheitlich. The 1-N- [N- (2-AzidoäthyDbenzyloxycarbamyngentamicin C 2) is hydrogenated as described in Example 12 / B. The resulting product is TLC-uniform after chromatographic purification.
030013/0733030013/0733
_. iJOO-9231_. iJOO-9231
Beispiel 14: 1-N-[N-(2-Aminoäfchy])hydroxycarbamyl]-gentamicin Ci Example 14: 1-N- [N- (2- Aminoafchy]) hydroxycarbamyl] -gentamicin C i
A) 3,2 ',6'-Trl-N-benzyloxycarbonyl-1-N-fN-(2-azidoäthyl)-benzyloxycarbamyT Igentamicin C-^A ) 3,2 ', 6'-Trl-N -benzyloxycarbonyl-1-N-fN- (2-azidoethyl) -benzyloxycarbamy T Igentamicin C - ^
2 g 3,2',6'-Tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C^, gelöst in 50 ml Dimethylformamid werden mit 230 mg Triäthylamin und 640 mg N-(2-Azidoäthyl)benzyloxycarbamylchlorid versetzt.2 g of 3,2 ', 6'-tri-N-benzyloxycarbonylgentamicin C ^, dissolved 230 mg of triethylamine and 640 mg of N- (2-azidoethyl) benzyloxycarbamyl chloride are added to 50 ml of dimethylformamide.
Nach 48 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel abrotiert, der Rückstand in Chloroform aufgenommen und mit Wasser gewaschen. Der erhaltene DC-einheitliche Rückstand kann direkt weiter umgesetzt werden.After 48 hours at room temperature, the solvent is spun off, the residue is taken up in chloroform and mixed with Water washed. The TLC-uniform residue obtained can be further reacted directly.
B) 1-N-[N-(2-Aminoäthyl) hydroxycarbamyngentamicln C^ B) 1-N- [N- (2-aminoethyl) hydroxycarbamyngentamicln C ^
1,4 g des unter A) erhaltenen Produktes werden analog wie im Beispiel 12/B beschrieben, hydriert und gereinigt (Rf= 0,12 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase) .1.4 g of the product obtained under A) are hydrogenated and purified analogously as described in Example 12 / B (Rf = 0.12 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/1/1 lower phase).
Beispiel 15; 1-N-(4-Amino-l-butyloxycarbonyl)gentamicin C^a Example 15; 1-N- (4-Amino-1-butyloxycarbonyl) gentamicin C ^ a
A) N-1. -Butoxycarbonyl-4-Ajnlno-l-butanol A) N- 1. -Butoxycarbonyl-4-Ajnlno-1-butanol
5,32 g 4-Amino-l-butanol und 13 g Di-tert.butyldicarbonat werden in 100 ml Wasser/Dioxan (1/1) 2 Stunden bei Raumtemperatur geruht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels erhält man ein farbloses öl (Rf = 0,55 in Chloroform/Methanol/ konz. NIJ3. 85/15/1), das ohne weitere Reinigung verwendet wird.5.32 g of 4-amino-1-butanol and 13 g of di-tert-butyl dicarbonate are stirred in 100 ml of water / dioxane (1/1) for 2 hours at room temperature. After the solvent has been distilled off, a colorless oil is obtained (R f = 0.55 in chloroform / methanol / conc. NIJ3. 85/15/1), which is used without further purification.
B) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-4-Anu.no-l-butyloxycarbonyloxy)-phthalimid B ) N- (Nt-butoxycarbonyl-4-anu.no-1-butyloxycarbonyloxy) phthalimide
Das wie unter A beschrieben erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst, mit 5,2 ml Pyridin versetzt und nach Abkühlen auf -5° mit einer Lösung von 14,8 g N-(Chlorcarbonyloxy)-phthalimid versetzt. Nach 4 Stunden bei Raumtemperatur wirdThe product obtained as described under A is dissolved in chloroform dissolved, mixed with 5.2 ml of pyridine and after cooling to -5 ° with a solution of 14.8 g of N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide offset. After 4 hours at room temperature
030013/0733030013/0733
- 25 - yoO-9231- 25 - yoO-9231
mit Wasser gewaschen und der Rückstand aus Dichlormethan/ Isopropyläther umkristallisiert. Fp.: 125°.washed with water and the residue recrystallized from dichloromethane / isopropyl ether. M.p .: 125 °.
C) 1-N-(4-Amino-l-butyloxycarbonyloxy)gentamicin C^a C) 1-N- (4-Amino-1-butyloxycarbonyloxy) gentamicin C ^ a
1,5 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin Cla werden in 50 ml Chloroform gelöst und mit 840 mg des wie unter B beschrieben erhaltenen Produkts umgesetzt.1.5 g of 3,2 ', 6'-tri-Nt-butoxycarbonylgentamicin C la are dissolved in 50 ml of chloroform and reacted with 840 mg of the product obtained as described under B.
Nach 15 Stunden bei Raumtemperatur wird das Lösungsmittel einrotiert. Der Rückstand wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 7 Minuten mit 300 ml Äther versetzt. Der hiebei erhaltene Niederschlag wird über eine Säule mit 12 ml Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,3 N Ammoniak chromatographiert. Die chromatographisch einheitlichen Fraktionen werden vereinigt und lyophilisiert (Rf = 0,42 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase).After 15 hours at room temperature, the solvent is evaporated in a rotary evaporator. The residue is dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and, after 7 minutes, 300 ml of ether are added. The precipitate obtained here is chromatographed on a column containing 12 ml of Amberlite CG 50 (NH 4 + ) with water and 0.3 N ammonia. The chromatographically uniform fractions are combined and lyophilized (Rf = 0.42 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/1/1 lower phase).
Beispiel 16: 1-N-(5-Amino-l-pentyloxycarbonyl)gentamicin C, A) N-t.-Butoxycarbonyl-5-amino-l-pentanol Example 16: 1-N- (5-Amino-1-pentyloxycarbonyl) gentamicin C , A) Nt-butoxycarbonyl-5-amino-1-pentanol
5 g 5-Amino-l-pentanol und 10,6 g Di-tert.butyldicarbonat werden wie in Beispiel 15/A beschrieben umgesetzt (Rf = 0,75 in Chloroform/Methanol/konz. NH7. 85/15/1).5 g of 5-amino-1-pentanol and 10.6 g of di-tert-butyl dicarbonate are reacted as described in Example 15 / A (Rf = 0.75 in chloroform / methanol / conc. NH 7. 85/15/1) .
B) N-(N-t.-Butoxycarbonyl-S-amlno-l-pentyloxycarbonyloxy)-phthalimid B) N- (Nt-butoxycarbonyl-S-amlno-1-pentyloxycarbonyloxy) -phthalimide
Das wie unter A beschrieben erhaltene Produkt wird wie in Beispiel 15/B beschrieben mit 4,3 ml Pyridin und 12 g N-(Chlorcarbonyloxy)phthalimid umgesetzt. Man erhält weiße Kristalle vom Fp.: 85-87°.The product obtained as described under A is described as in Example 15 / B with 4.3 ml of pyridine and 12 g N- (chlorocarbonyloxy) phthalimide implemented. White crystals with a melting point of 85 ° -87 ° are obtained.
C) 1-N-(5-Amino-l-pentyloxycarbonyl)gentamicin CC) 1-N- (5-amino-1-pentyloxycarbonyl) gentamicin C. ·,·,
1,5 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C, und 870 mg des wie unter B beschrieben erhaltenen Produkts1.5 g of 3,2 ', 6'-tri-N-t-butoxycarbonylgentamicin C, and 870 mg of the product obtained as described under B.
030013/0733030013/0733
- 26 - 9OO-9731- 26 - 9OO-9731
werden wie in Beispiel 15/C beschrieben, umgesetzt. Nach Ionenaustauschchromatographie erhält man das DC-einheitliche Produkt (Rf = 0,52 in Chloroform/Methanol/25 % NH-,. 1/1/1 unterePhase) .are as described in Example 15 / C, implemented. The uniform TLC is obtained after ion exchange chromatography Product (Rf = 0.52 in chloroform / methanol / 25% NH-, 1/1/1 lower phase).
Beispiel 1*7; 1-N- (2-Aminoäthoxycarbonyl) kanamycin A A) Bye'-Di-N-t.Example 1 * 7; 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) kanamycin A A) Bye'-Di-N-t.
aminoäthoxycarbonyl)kanamycin A a minoethoxycarbonyl) kanamycin A
Zu 1,38 g 3,6'-Di-N-t.-butoxycarbonylkanamycin A in 20 ml Methanol werden 0,7 g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy) phthalimid, gelöst in 20 ml Methanol, zugegossen und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird einrotiert, mit Chloroform/Methanol/25 % NH3 (5/5/1) versetzt, abgenutscht und das Filtrat in obigem Lösungsmittel über Kieselgel chromatographiert.0.7 g of N- (Nt-butoxycarbonyl-2-aminoethoxycarbonyloxy) phthalimide, dissolved in 20 ml of methanol, are poured into 1.38 g of 3,6'-di-Nt.-butoxycarbonylkanamycin A in 20 ml of methanol and poured overnight stirred at room temperature. The mixture is then concentrated using a rotary evaporator, chloroform / methanol / 25% NH 3 (5/5/1) is added, the mixture is suction filtered and the filtrate is chromatographed over silica gel in the above solvent.
Das oben erhaltene Produkt wird in 8 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 Minuten mit 300 ml Äther verdünnt. Der Niederschlag wird abgenutscht und durch Chromatographie über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 0,5 N Ammoniak wird das Produkt als freie Base erhalten. Dieses wird in 5 ml Methanol gelöst, mit HCl/Methanol versetzt und das Hydrochlorid mit Äther ausgefällt, abgenutscht, gewaschen und getrocknet (Rf = 0,27 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/2/1). [a]p° =+ 86,3° (c = 1,4 in Wasser).The product obtained above is dissolved in 8 ml of trifluoroacetic acid and, after 5 minutes, diluted with 300 ml of ether. The precipitate is filtered off with suction and the product is obtained as a free base by chromatography over Amberlite CG 50 (NH 4 +) with water and 0.5 N ammonia. This is dissolved in 5 ml of methanol, mixed with HCl / methanol and the hydrochloride is precipitated with ether, suction filtered, washed and dried (Rf = 0.27 in chloroform / methanol / 25% NH3. 1/2/1). [a] p ° = + 86.3 ° (c = 1.4 in water).
Beispiel 18: 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C^; Example 18: 1-N- (2-Aminoethoxycarbonyl) gentamicin C ^;
A) 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-1-N-(N-t.-butoxycarbonyl 2-ami noäthoxycarbony 1) gentamicin C-. A) 3,2 ', 6'-tri-Nt-butoxycarbonyl-1-N- (Nt-butoxycarbonyl 2-aminoethoxycarbony 1) gentamicin C -.
Zu einer Lösung von 1,56 g 3,2',6'-Tri-N-t.-butoxycarbonylgentamicin C1 in 100 ml Chloroform werden 0,77 g N-(N-t.-Butoxycarbonyl-2-aminoäthoxycarbonyloxy)phthalimid, gelöst0.77 g of N- (Nt-butoxycarbonyl-2-aminoethoxycarbonyloxy) phthalimide are dissolved in a solution of 1.56 g of 3.2 ', 6'-tri-Nt.-butoxycarbonylgentamicin C 1 in 100 ml of chloroform
030013/0733030013/0733
- 27 - 900-9231- 27 - 900-9231
in 50 ml Chloroform, zugetropft und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird die Lösung mit Ionenaustauscher (Merck, Typ III, 0H~ Form) versetzt, bis sie farblos ist, der Austauscher abgenutscht und die Lösung einrotiert. Der Rückstand wird mit Chloroform/Methanol (17/3) über Kieselgel chromatographiert. Das erhaltene Produkt wird in Chloroform gelöst und mit IN Natriumhydroxid und Wasser ausgeschüttelt. Nach Abrotieren des Lösungsmittels erhält man ein DC-einheitliches Produkt (Rf = 0,55 in Chlor.oform/Methanol/33 % NH3. 17/3/0,4).in 50 ml of chloroform, added dropwise and stirred overnight at room temperature. Ion exchanger (Merck, type III, OH ~ form) is then added to the solution until it is colorless, the exchanger is suction filtered and the solution is concentrated using a rotary evaporator. The residue is chromatographed over silica gel using chloroform / methanol (17/3). The product obtained is dissolved in chloroform and extracted with IN sodium hydroxide and water. After the solvent has been spun off, a TLC-uniform product is obtained (R f = 0.55 in chloroform / methanol / 33% NH 3. 17/3 / 0.4).
B) 1-N-(2-Aminoäthoxycarbonyl)gentamicin C, B) 1-N- (2-aminoethoxycarbonyl) gentamicin C ,
Das wie unter A beschrieben erhaltene Produkt wird in 5 ml Methanol gelöst, mit 5 ml Trimethylsilylchlorid versetzt und eine Stunde gerührt. Dann wird mit 300 ml Äther verdünnt und das Produkt abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet (Rf = 0,55 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 1/1/1 untere Phase). [a]Q = +85,4° (c = 1 in Wasser).The product obtained as described under A is dissolved in 5 ml of methanol, 5 ml of trimethylsilyl chloride are added and the mixture is stirred for one hour. It is then diluted with 300 ml of ether and the product is suction filtered, washed with ether and dried (R f = 0.55 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 1/1/1 lower phase). [a] Q = + 85.4 ° (c = 1 in water).
Beispiel 19: 1-N-fN-(3-Amino-l-propyl)carbamyl!gentamicin Example 19: 1-N-fN- (3-Amino-1-propyl) carbamyl! Gentamicin CC. 22
7,4. g 1,3-Diaminopropan werden in 300 ml Methanol gelöst und 12,5 ml BF3~Ätherat zugegeben. Nach Abkühlen au'f Raumtemperatur werden 21,85 g Di-tert.butyldicarbonat, gelöst in 3OO ml Methanol zugetropft. Nach 2 Stunden wird einrotiert, der Rückstand in Essigester aufgenommen und mit 0,5 N Salzsäure ausgeschüttelt. Die wäßrige Phase wird sofort mit 25 % Ammoniak alkalisch gemacht und 3 mal mit je 100 ml Chloroform extrahiert, die organische Phase getrocknet und einrotiert. Man erhält ein farbloses öl (R^ = 0,36 in Chloroform/Methanol/25 % NH3. 15/4/1).7.4. g of 1,3-diaminopropane are dissolved in 300 ml of methanol and 12.5 ml of BF 3 -etherate are added. After cooling to room temperature, 21.85 g of di-tert-butyl dicarbonate, dissolved in 300 ml of methanol, are added dropwise. After 2 hours it is concentrated in a rotary evaporator, the residue is taken up in ethyl acetate and extracted with 0.5 N hydrochloric acid. The aqueous phase is immediately made alkaline with 25% ammonia and extracted 3 times with 100 ml of chloroform each time, and the organic phase is dried and concentrated using a rotary evaporator. A colorless oil is obtained (R ^ = 0.36 in chloroform / methanol / 25% NH 3. 15/4/1).
030013/0733030013/0733
B) 3,2,6'-Tri-N-t.-butoxycarbonyl-l-N-(N-t.-butoxycarbonyl-3-amino-l-propylcarbamyl)gentamicin C^ B) 3,2,6'-tri-Nt-butoxycarbonyl-IN- (Nt-butoxycarbonyl-3-amino-1-propylcarbamyl) gentamicin C 1-4
1,78 g Carbonyldiimidazol werden in 50 ml absolutem Chloroform gelöst und 1,73 g des wie unter A beschrieben erhaltenen Produktes, gelöst in 50 ml Chloroform, zugegossen. Nach 1 Stunde werden 7,6 g 3,2',6'-Tri-N-butoxycarbonylgentamicin C2, gelöst in 100 ml Chloroform, zugegossen und das Gemisch über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wird 3 mal mit Wasser gewaschen und die organische Phase einrotiert. Der Rückstand wird in 200 ml Äther und 50 ml Essigester aufgenommen und 3 mal mit 5 % Zitronensäure extrahiert. Die wäßrige Phase wird mit 25 % Ammoniak alkalisch gemacht und 3 mal mit Chloroform extrahiert. Die organische Phase wird neutral gewaschen, getrocknet und einrotiert. Der Rückstand wird mit n-Hexan/Äthanol/33 % NH3 (4/1/0,O5) chromatographiert. Man erhält das gewünschte Produkt als farbloses Harz (Rf = 0,4 3 in Chloroform/Methanol/ 33 % NH3. 17/3/0,4). 1.78 g of carbonyldiimidazole are dissolved in 50 ml of absolute chloroform and 1.73 g of the product obtained as described under A, dissolved in 50 ml of chloroform, is poured in. After 1 hour, 7.6 g of 3,2 ', 6'-tri-N-butoxycarbonylgentamicin C2, dissolved in 100 ml of chloroform, are poured in and the mixture is refluxed overnight. It is then washed 3 times with water and the organic phase is concentrated using a rotary evaporator. The residue is taken up in 200 ml of ether and 50 ml of ethyl acetate and extracted 3 times with 5% citric acid. The aqueous phase is made alkaline with 25% ammonia and extracted 3 times with chloroform. The organic phase is washed neutral, dried and concentrated using a rotary evaporator. The residue is chromatographed with n-hexane / ethanol / 33% NH 3 (4/1/0, O5). The desired product is obtained as a colorless resin (R f = 0.4 3 in chloroform / methanol / 33% NH 3. 17/3 / 0.4).
C) 1-N-[N-(3-Amino-l-propyl)carbamyngentamicin C 2 C) 1-N- [N- (3-amino-1-propyl) carbamyngentamicin C2
Das wie unter B beschrieben erhaltene Produkt wird in 10 ml Trifluoressigsäure gelöst und nach 5 Minuten mit 400 ml Äther verdünnt. Das ausgefallene Produkt wird abgenutscht und über Amberlite CG 50 (NH4 +) mit Wasser und 1 N 'Ammoniak chromatographiert.. Das Eluat wird eingeengt und lyophilisiert. Man erhält einen DC-einheitlichen, weißen Schaum. [a]p° = + 111,2° (c = 1,1 in Wasser).The product obtained as described under B is dissolved in 10 ml of trifluoroacetic acid and, after 5 minutes, diluted with 400 ml of ether. The precipitated product is filtered off with suction and chromatographed over Amberlite CG 50 (NH 4 + ) with water and 1N ammonia. The eluate is concentrated and lyophilized. A TLC-uniform, white foam is obtained. [a] p ° = + 111.2 ° (c = 1.1 in water).
Damit in den obenbeschriebenen Beispielen die Strukturen der Produkte leichter überblickt werden können, werden sie in der nachfolgenden Tabelle aufgeführt. Die Tabelle enthält ausserdem weitere Verbindungen der Formel I, welche in analoger Weise herstellbar sind.So that the structures of the products can be more easily surveyed in the examples described above, they are shown in the listed below. The table also contains further compounds of the formula I, which in can be produced in an analogous manner.
030013/07 33030013/07 33
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