LU80880A1 - Derives d'alkylenediamines - Google Patents
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Description
4 4
La présente invention a pour objet de nouveaux amides d'alkylëne-diamines répondant à la formule générale (I) ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables, leur procédé de préparation et les médicaments qui en renferment à titre de principes actifs.
Les composés de l'invention répondent à la formule (I)
rco_R
l I ri * ^N 1 Z (I) ch3o^^ y
K
dans laquelle et représentent chacun indépendamment l'un de l'autre, un a-tome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2, 3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone
,---(CH J
soit un radical _^ ™ °ü m est 0, 1 ou 2 ; r--./nN p-I- soit un radical ---L I ou I ; soit un radical j ^SH2^m où m est 0,1 ou 2 et p est 0, 1 ou 2 .
X
Les composés de l'invention sont utilisables notamment dans le romaine cardiovasculaire.
Les composés préférés sont ceux pour lesquels n est 3 et plus particulièrement les composés dans lesquels R1 représente l'hydrocène ou le radical méthyle, R^ représente le radical méthyle, et R est un radical fcétrahydrofuryle, cyclopentyle, cyclopropyle ou dihyâro-benzofurvle.
I- 2 «
Selon l'invention, on peut préparer les amides (I) par application de méthodes connues et, en particulier, par réaction d'un dérivé halogéné de quinazoline avec une amine selon le schéma réactionnel ci-dessous : CH3 0 X + R1KN - CnH2n - ïjï - CO - R -> (I)
AsJLÿÿ* *2
c«3 0 T
NH2 (il) (ni)
Lorsque R^ et/ou R2 est H, on peut fixer R^ et/ou R2= alkyle ou benzyle par réaction du composé (I) obtenu avec un halogénure d'alkyle ou de benzyle.
Les composés de départ (III) sont obtenus selon le schéma réactionnel ci-dessaus
R COOH -gminonltrlle ) R.c0.R_c H -CN
ou dérivé fonctionnel | n
R
R-CO^ - CnH2n - NH2 (III) . 2 R2
Dans les formules précédentes, R, , R9 et n possèdent les mêmes significations que dans la formule (I) et X représente un halogène, notamment le chlore.
Les exemples non limitatifs ci-après illustrent l'invention. Les analyses et les spectres,IR et RMN ont confirmé la structure des composés.
t i 3 * Ε*«ηρ1β_1 , ^-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) Nj-»êthyl N2-tétrahydrofuroyl-2 propylënediamine et son mo-nochlorhydrate
Rx = H, R2 = CH3, n = 3, R = [J
L'acide tétrahydrofuroïque-2 est préparé selon la méthode de Kaufman et Adams (J. Am . Chem. Soc. 1923, 4_5_, 3029) . Cet acide bout à 84° sous 0,1 mm de Hg.
Ί j! • | On dissout 34,8g (0,3 mole) de l'acide tétrahydrofuroïque-2 et i j ; i ) 30,3g (0,3 mole) de triéthylamine dans 250 ml de têtrahydrofurannel | | On ..refroidit la solution à 0-5° et on y ajoute goutte à goutte 32, ig ! (0,3 mole) de chloroformiate d'éthyle en maintenant la température inférieure à 5e. Quand l'addition est terminé, on agite encore 1/4 j d'heure et on ajoute lentement ensuite une solution de 25,2g (0,3 j ! | mole) de méthylamino-3 propionitrile dans 100 ml de tétrahydrofu- ; ! ! ranne. On maintient le mélanae à une temoérature inférieure ä 5° ί ! h j j Ij pendant 1 heure, puis on l'abandonne au repos pendant une nuit à la ! ; I i j ! ! température ambiante. On filtre le précipité formé, on évapore le i ; | ; ! ; solvant du filtrat et on distille le résidu. On recueille ainsi la i ! : I .
| ! ; i cvano-2 N-méthyl-N-tëtrahyarofuroyl éthylamine qui bout à 118-120° j I sous une pression de 0,05 mm de Hg, j | | .i 9,1g de ce nitrile sont hydrogénés à 40° sous une pression d'hy- | , drogène de 50 atmosphères, en solution dans 100 ml d'éthanol ren- ! i ! fermant 10% d'ammoniac et en Drésence de 10 g de rhodium sur alu-I i I · ; I '1 mine. Quand l'absorption d'hydrogène est terminée, on filtre le i ! ! ; : · : catalyseur, évaoore le solvant et distille le résidu. On recueille ! ! · i la N^-mëthyl N^-tëtrahydrofuroyl propylêne-aiamine qui bout à 114-llo°c sous 0,07 mm de Hg.
i ; Le spectre XR montre la disparition de la bande due au radical i _ · . .
| -css.
; 4 I
On porte alors à la température du reflux une suspension de 3,7g CO,02 mole) de l'amine précédente, 4,8g (0,02'mole) d'amino-4 chloro-2 diméthoxy-6,7 quinazoline dans 35 ml d'alcool isoamylique.
On maintient 1’ébullition pendant 7 heures, abandonne le mélange pendant une nuit, puis on filtre le précipité et on le lave avec ds l'acétate d’éthyle et ensuite de l'éther.
Les eaux-mères de filtration sont évaporés à siccité et le résidu obtenu est trituré dans de l'acétone. On obtient un précipité que l'on réunit au premier et on les cristallise dans un mélange d'éthi— nol et d'éther. On obtient ainsi le chlorhydrate de N^-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N^-méthyl N2_tëtrahydrofuroyl-2 pro- pylène-diamine qui fond à 235°C (déc.).
( 5
j I
i | Exemple 2 N^-(amino-4 diméthoxy-6,7 quinazolyl-2) N^-cyclo- ! | pentyl-carbonyl N_-méthyl propylène-diamine et son i ! j monochlorhydrate.
j| = H, R2 = CH3, n = 3, R = : >! On refroidit à 0° une solution de 33,6g (0,4 mole) de mëthylamino-3 ; j ;·propionitrile et 40,5g (0,4 mole) de triëthylamine dans 100 ml de : têtrahydrofuranne. On y ajoute goutte à goutte, à une température - ' ne dépassant pas 5°, 53,0g (0,4 mole) de chlorure de l'acide cyclo·· j pentane—carboxylique préparé selon la méthode de Payne et Smith 1 (J. Org. Chem. 1957, 22, 1680) . La réaction est violente. On agite ' Il .heure à la température ambiante, on filtre, on lave plusieurs foi:; i * i • j ; le précipité avec du têtrahydrofuranne, on évapore le solvant du
i J
filtrat et distile le résidu. On recueille la cyano-2 N-cyclopen-tylcarbonyl N-mëthyl éthylamine qui bout à 122-124°Csous 0,07 mm.
On hydrogène à 80° dans un autoclave, sous pression d'hydrogène de 50 atmosphères, en présence de 5g de nickel Raney, 27g (0,15 mole) du nitrile précédent dans 150 ml d'éthanol renfermant 10% d'ammoniac. Après fin de l'absorption d'hydrogène, on filtre le catalyseur, évapore le solvant et distille le résidu. On obtient la N^-cyclopentylcarbonyl N^-méthyl propylène-diamine qui bout à 115-120° sous 0,07 mm de Hg. On porte à la température du reflux, sous atmosphère d'argon, un mélange de 5,5g (0,03 mole) d'amine précédente, 7,2g (0,03 mole) d'amine-4 chloro-2 diméthcxy-6,7 qui-nazoline dans 50 ml d'alcool isoamylique. La dissolution' est très lente. Après 24 heures de reflux, on ajoute la de N^-cvclopentyl- carhonvl N^-méthyl propylène-diamine et maintient encore 4 heures à. la température du reflux.
-· Après refroidissement, on évapore à siccitê et triture le résidu dans, l’acétone. On filtre le précipité, le sèche et le recristalli·· se 2 fois dans un mélange de méthanol et d'éther.
6 »
Le chlorhydrate de N1~(amino-4 diméthoxy-ô,7 quinazolyl-^)-cyclopentylcarbonyl ^-méthyl propylène diamine ainsi obtenu fond à 228-232°C.
Dans le tableau suivant sont représentés les composés de l'invention préparée à titre d'exemples.
h 7
TABLEAU
C~ ï ï î ï : F ( °C) ) ( composé : n : R : R : R :chlprhy^ i ( i ; ; ; —. ; > ! . « ! ; 3 ; h = ch3 , ; 235 ,
! i i i : M
( 2 : 3 : H : CH: | 1 : 248 )
i : : ; : v : I
1 ( 3 : 3 : CH : CH, : I : 182 ) | i ; ; ; 3 ; "V ; j | 4 = 3 ; h ; ch3 ; ; 125-8 î ! ! i i U îl ( 5 : 3 : H : CH3 : IJ *.228-32 ) I Mil. il i 6 : 3 : H : CB, : — : 270 ) ( : : : 3 : M- ; ) ! | ; ; : ; ; : ! - | 7 : -3 : H : ch3 :4^0 ; 182 j ! i Μ M i | ! ( 8 ; 3 : H : CH3 | «S j I i : : i : i 1; ( : : : : Λ : ) ! ( 9 : 3 : H : CH, Vf : 268 ) ! ; ; ; ; vS, ; j i l i ; ; ; _ ; i i [ : : : = Λ-3 = > t ' ; ; ; ; ; ! ; i__i____;____;__i________;__i 8 »
Les composés de l’invention ont été soumis à une série d'essais pharmacologiques qui révèlent leurs intéressantes propriétés dans le domaine cardiovasculaire/ notamment comme antihypertenseurs.
Leur toxicité , évaluée chez le rat mâle CD 1 (Charles River) de 100 à 120 g, tenu à jeun depuis 18 heures, est d'environ 500 mg/kg. L'activité antihypertensive est évaluée chez le rat vigile, génétiquement hypertendu, selon la méthode de Gerald et Tschirky (Arzneim Forsch. 1968, 18^, 1285) . La pression systolique est mesurée par captage du pouls au niveau de 1'artère caudale. La diminution de la pression est d'environ 35 % au bout de 2 heures et d’environ 30 % au bout de 4 heures à la dose de 10 mg/kg administrée per os.
Il
I Les résultats des expériences pharmacologiques montrent que les j I
I I; composés de l’invention sont utilisables comme médicaments, dans I , · 1 le domaine cardiovasculaire, comme antihypertenseurs. Ils sont I ; particulièrement utiles dans le traitement de toutes les formes i j 1 d'hypertension essentielle ou secondaire.
! I ! L'invention comprend, par conséouent, toutes compositions pharma- il ~ “* ’ * I ! ; ! ceutioues renfermant au moins l'un des composés (I) comme princi- j j ^ • ΐ pes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur il - - ‘ “ j i administration, principalement par voie orale, mais aussi par voie l 1 ; ί endorectale ou parentérale, la bonne solubilité dans l'eau permet- • J tant facilement cette dernière voie d'administration.
i
. I
t I Pour l'administration par voie orale, on utilise toutes les formes usuelles appropriées à cette voie, telles que comprimés, dragées, gélules, capsules, cachets, solutions ou -suspensions buvables, le 1 poids unitaire de principe actif pouvant varier entre - 1 et 50 mg, i j ! et la posologie quotidienne entre 5 et 100 mg»
Pour l’administration par voie endorectale, on utilise des suppositoires constitués par une suspension de principe actif dans une base usuelle pour suppositoires, le poids de principe actif et la i posologie quotidienne étant similaires à ceux pour la voie orale.
Pour l'administration par voie parentérale, on utilise des soiutes tamponnés phvsioloaicues renfermant 0,5 a lûmg par dose un2.-caj.re, ra
Claims (7)
1. Amides d1alkylênediamines répondant à la formule générale (I) ' CH3° \ N. ^IX-C H_ - N-CO-R YTJV “s 111 nh2 dans laquelle -R et R.> représentent chacun indépendamment l’un de l’autre, tin a-tome d'hydrogène, un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou le radical benzyle, n est égal à 2, 3 ou 4, et R représente soit un radical cycloalkyle de 3.a 6 atomes de carbone Γ—^ m soit un radical —j— J ‘ où m est 0,1 ou 2 ; r—^ soit un radical |j^ ou ; _CCH ) " soit un radical | v Γ2 m où m est 0, 1 ou £ et d est "V 0-1 O» 2· ! S (0)p ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiçruement acceptables.
2. Composés selon la revendication 1, pour lesquels n est égal à 3.
3. Composés selon la revendication 2, pour lesquels R^ représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 est le radical méth^ x le ou benzyle. • jC^\ 1 ο
4. Composés selon la revendication 3, peur lesquels R représente un radical tétrahydrofuryle, cydopentyle, cyclopropyle ou dihydro-henzofuryle.
5. La N1-(amino-4 diméthoxy-6,V quinazolyl-2) N2-méthyl N2~(tétra-hydrofuroyl-2) propylènediamine et ses sels, notamment son monochlorhydrate.
6. Médicament,caractérisé en co qu'il contient à titre de principe actif un des composés spécifiée dans l'une quelconque des revendications 1 à 5.
7. Procédé de préparation des α-.v.ides selon la renvendieation 1, procédé caractérisé en ce qu'c:·, fait réagir un amino-amide avec uri·' amino-4 haloceno-2 diméthcxv-6,7 R2 quinazoline (II), les symboles ayant les significations données dans la revendication 1.
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