DD202152A5 - Verfahren zur herstellung von phenylpiperazinderivaten - Google Patents

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DD202152A5
DD202152A5 DD81233166A DD23316681A DD202152A5 DD 202152 A5 DD202152 A5 DD 202152A5 DD 81233166 A DD81233166 A DD 81233166A DD 23316681 A DD23316681 A DD 23316681A DD 202152 A5 DD202152 A5 DD 202152A5
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Hans-Heinz Haeck
Feddo C Hillen
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Duphar Int Res
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Abstract

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren neuer Phenylpiperazinderivate. Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer wirksamer Pharmaka auf dem Gebiet der Antiaggressiva. Es wurde gefunden, dass die Gruppe der neuen Phenylpiperazinderivate der allgemeinen Formel (3) und deren Salze eine starke und selektive antiaggtrssive Wirksamkeit aufweisen. Die Verbindungen koennen in der fuer analoge Verbindungen bekannten Weise hergestellt werden und zu ueblichen pharmazeutischen Zusammensetzungen weiterverarbeitet werden.

Description

- /- Berlin, 22» 2- 1982 AP C 07 D / 233 59 756 12
P.henylpiperazinderivate mit antiagressiver Wirksamkeit
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Phenylpiperazinderivate, die in Form von pharmazeutischen Zusammensetzungen in der Medizin als Heilmittel eingesetzt v/erden können*
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Es sind verschiedene Phenyipiperazinderivate mit einer Vielzahl von pharmakologischen Eigenschaften bekannt. So bezieht sich die US-PS 2 722 529 beispielsweise auf Verbindungen der allgemeinen Formel (1) gemäß Formelblatt, worin B eine, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und Q eine Acylgruppe, SuIfonylgruppe oder Carbamoylgruppe ist. Diese Verbindungen sollen eine starke sympatholytische und teilweise hypotensive Wirksamkeit aufweisen.
Aus der US-PS 2 833 770 ist weiterhin eine Gruppe von Verbindungen der allgemeinen Formel (2) gemäß Formelblatt bekannt, worin R ein Chlor- oder Bromatom, R' Wasserstoff oder eine Methylgruppe und m eine ganze Zahl von 2 bis 5 ist. Von diesen Verbindungen ist ebenfalls bekannt, daß sie sympatholytisch wirksam sind,
Ziel der Erfindung
Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch neue Pharmaka zu bereichern.
22. 2- 1982 AP C 07 D / 233 166 59 756 12 1a -
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer Phenylpiperazinderivate bereitzustellen.
Es wurde nun gefunden, daß P.henylpiperazinderivate der allgemeinen Formel (3) gemäß Formelblatt und deren Salze eine starke antiagressive Wirksamkeit besitzen, In der Formel ist IL ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe oder eine substituierte oder nichtsubstituierte Phenylgruppe, R0 ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, oder IL und R0 bilden zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, R, eine Trifluormethylgruppe, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis
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Kohlenstoffatomen und Z eine Zykloalkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenolgruppe mit 1, 2 oder 3 SUnibstituenten aus der aus Alkyl, Alkoxy, Halogen und GF ~ bestehenden Gruppe, eine Furanylgruppe, eine Pyridylgruppe oder eine Pyrimidylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Aryloxy-, Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylsulfinyl- oder Heteroaryloxygruppe. Einige zu dieser Gruppe gehörenden Verbindungen haben darüberhinaus analgetische Eigenschaften.
Überraschenderweise ist diese antiagressive Wirkung der erfinüungsgemäßen Verbindungen nicht verknüpft mit den sympatholytischen Eigenschaften, wie sie für die oben genannten und strukturell verwandten Verbindungen beschrieben wurden, wobei diese Eigenschaften für antiagressive Mittel unerwünscht sind.
Andere unerwünschte Nebenwirkungen, wie dopaminolytische, muskelrelaxierende und sedative Eigenschaften, die für den Einsatz ala antiagressive Mi-ttel unerwünscht sind, treten ebenfalls bei den für die antiagressive Wirksamkeit eingesetzten Dosierungen nicht auf.
Es ist außerordentlich überraschend, daß die erfindungsgemäßen
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Verbindungen eine starke und insbesondere 'selektive antiagressive Wirksamkeit aufweisen, da die strukturell sehr nahen bekannten Verbindungen ein sehr davon verschiedenes pharmakologisohes Iffirkeungsspektrum besitzen·
Die Wirksamkeit der Verbindungen (EDc^-Werte) wurde an einem Test der antiagressiven Aktivität an der isolierten Maus bestimmt (Advances in Pharmacol· 5.5 (196?)? 79)*.,In diesem Test wurden männliche Albinomäuse über einen Zeitraum von 4 Wochen isoliert gehalten und dann für den Test auf vorhandenes Kampfverhalten ausgewählt» Selektionskriterium war das Auftreten von drei oder mehr Kampfperioden innerhalb von 3 Minuten^ nachdem eine nicht isoliert gehaltene Maus in den. Käfig der isoliert gehaltenen Maus hineingesetzt worden war« .
Die zu prüfenden Verbindungen wurden der selektierten Maus oral verabreicht« Ss wurden pro Dosis 5 Mäuse eingesetzt· Sechzig Minuten nach der Verabreichung der zu testenden Verbindungen wurden die Tiere nochmals hinsichtlich ihres Kampf-Verhaltens beurteilt* Die zu untersuchende Verbindung ist inaktiv bei gegebener Dosiss wenn 3 oder mehr Kampfperioden innerhalb von 3 Minuten beobachtet werden, nachdem eine nicht isoliert gehaltene Maus in den Käfig der isoliert gehaltenen Maus gesetzt worden war« Aus den erhaltenen Ergebnissen wurden die ED^Q-Werte in mg aktiver Substanz pro kg Körpergewicht kalkuliert. Die EBj-Q-Werte der erfindungsgemäßen Verbindungen sind kleiner als 10 mg/kg und in den meisten Fällen liegen sie zwischen 1 und 5 mg/kg«.
Da bei den erfindungsgemäßen Verbindungen eine sympatholytische Wirksamkeit sowie die bei den bekannten Verbindungen
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ebenfalls zusätzlich auftretende Habenwirkungen nicht gefunden. werden konnten, sind die neuen Verbindungen ausgezeichnet geeignet, entsprechend ihres Überraschend selektiven antiagressiven Wirksamkeitsspektrums, bei der Behandlung von nach innen und außen strafwürdigem "Verhalten, von Mensch und Tier eingesetzt zu werden»
Für den medizinischen Einsatz beim Menschen kommt es in erster Linie darauf an, agressive Symptome psychiatrischer Krankheiten und verschiedene I'ormeti psyehopathologischer Agression zu steuern.
Auf veterinärmedizinischem Gebiet ergeben sich Anwendungsmöglichkeiten insbesondere bei solchen Pormen der Agression, wie Transport landwirtschaftlicher Nutztiere und Vermischen derartiger Tiergruppen.
Bei der Verabreichung können Menge, Zahl der Gaben und Verabrei chungsweg für Jeden Fall unterschiedlich sein. Sie hängen auch von Art und Heftigkeit der krankhaften Störung ab. Im allgemeinen wird eine Dosis von 5 bis 500 mg und · vorzugsweise 25 bis 150 mg pro Tag bei der Anwendung am Menschen ausreichend sein, I?ür veterinärmedizinische Zwecke ist die Dosis vorzugsweise 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewichte
Die erfindungsgemäßen aktiven Verbindungen und deren Salze können in Zusammensetzungen -
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überführt werden, wie Pillen, Tabletten, überzogene Tabletten, Kapseln, Puder, Injektionsflüssigkeiten und ähnliches, entsprechend den bekannten Standardverfahren unter Einsatz konventioneller Hilfsmittel wie feststoffe und flüssige Trägerstoffe. -
Als Beispiel pharmazeutisch annehmbarer Säuren, mit denen die erfindungsgemäßen Verbindungen Salze bilden können^ seien genannt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Fumarsäure j Maleinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Benzoesäure und ähnliche.
Die Verbindungen der allgemeinen Pormel (3) und deren Salze können nach Verfahren hergestellt werden, wie sie für die Synthese analoger Verbindungen bekannt sind* Die Erfindung bezieht sich daher auch auf die Herstellung der neuen Verbindungen und deren Salze,
Je nach Bedeutung der Symbole R,, bis E., A und Z können die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) zumindest nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Pormel worin B~, E.. und A die oben genannte Bedeutung haben mit einem Ester (vorzugsweise dem Methylester oder Ethylester) einer Verbindung der Pormel (5), worin E., S2 und Z die oben genannte Bedeutung aufweisen Die Eeaktion wird vorzugsweise mit einem Esterüberschuß durchgeführt sowie in einem geeigneten Lösungsmittel und bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels (siehe J«Pharm9 Soo.Japan, -62 (1942)., 531).
b) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Pormel (4) mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Pormel (6) oder dem gemischten Anhydrid der allgemeinen Pormel (7) oder
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mit dem Ester der allgemeinen Formel (8), sogenannter Mukayama-Bster, siehs Gbem. Letters, 1163 (1975)* Diese Reaktion wird in einem organischen lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Toluolj Dioxan, Ether, Methylenchlorid oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des eingesetzten Lösungsmittels.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (10) erhalten v/erden. In diesen Formeln haben E. bis E,, A und Z die oben genannte Bedeutung und X ist eine sogenannte Säuregruppe f vorzugsweise Chlor, Brom oder Tosyiat. Die Eeaktion kann sowohl mit als auch ohne inertes organisches Lösungsmittel ausgeführt werden» Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Methylethylketon, Dimethylformamid 9 Tetrahydrofuran, Petrolether, Alkohol und Acetonitril. Als Säurebinder wird vorzugsweise NaHCO^ oder Kaliumkarbonat eingesetzt« Die Reaktionsteaperatur liegt im allgemeinen zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur des verwendeten Lösungsmittels, und die Reaktionszeit variiert zwischen einigen Stunden bis etwa 20 Stunden«
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (3), in denen E^ eine Alkylgruppe und R4., Rp, R. A und Z die oben genannte Bedeutung haben können auch über eine Reaktion hergestellt werden, wo eine Verbindung der allgemeinen Formel (3), die am Stickstoffatom nicht substituiert ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel RoT umgesetzt wird, wobei R^ Alkyl und T Halogen (vorzugsweise Jod) oder (SO.)«p bedeutet.
Diese Reaktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in Benzol, DMSO oder Dimethylformamid in Gegenwart einer starken Base, wie beispielsweise
1 £ C Tl 59 756 12
KOH oder HaH unter wasserfreien Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels (siehe I· Irg. Chem· ik (1949), 1099).
Unter ähnlichen Reaktionsbedingungen können Verbindungen der allgemeinen Formel (3). durch Umsetzen einer Verbindung der Formel (11) mit einer Verbindung der Formel (12) hergestellt werden, wobei R^ bis R. , A5 Z und X die oben angeführten Bedeutungen aufweisen«
Erfindungsgemäße Verbindungen der allgemeinen Formel (3)s worin R, eine Trifluormethylgruppe ist, kann man durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (13), worin R. Trifluormethyl und Hai Halogen- vorzugsweise Brom ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) erhalten, worin R^ bis Ro? A und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen«
Diese Reaktion wird in einem Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise in BESOj in Gegenwart eines Säurebinders? beispielsweise HapGO«. Sas Reaktionsgemisch wird einige Stunden bei erhöhter Temperatur (100-180° C) gerührt (siehe Dl-OS 2 024 826).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können weiterhin durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (15)5 worin R, bis R^, A und Z die oben genannte Bedeutung haben, mit 1,2-Dibromethan. Die Reaktion wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Dioxan oder Butanol in Gegenwart eines iäurebindersj beispielsweise KpCO., bei einer Temperatur von 20 bis 120° C'durchgeführt (siehe Arzneimittel-Chemie j>7 (11), 1977, 2077-2086).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) können auch durch Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (16.) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (17) hergestellt werden, wobei R1 bis R^, A und Z die oben aufgeführten
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Bedeutungen haben. Diese Umwandlung wird-vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt^ "beispielsweise in Butanole in Gegenwart eines Säurebinders, beispielsweise K^CCU, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittel (siehe SB-PS 943 739).
Weiterhin können die Verbindungen der allgemeinen Formel (3) unter ähnlichen Reaktionsbedingungen durch Umsetzen einer .. Verbindung der allgemeinen Formel (18) mit einer Verbindung O der allgemeinen Formel (19) hergestellt werden, worin B.. bis R^, A und Z die obengenannten Bedeutungen aufweisen (siehe Goll.Czech.Ghem. Comm. .6(1934), 211).
Verbindungen der allgemeinen Formel (3), worin A die Gruppe -GHp-CHp-r darstellt, können durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit Verbindungen der allgemeinen Formel (20) erhalten werden, wobei R. bis R. und Z die oben genannten Bedeutungen haben. Die beiden Reaktionskomponenten werden bei 100° C für 1 bis 6 Stunden vorzugsweise ohne Lösungsmittel erhitzt. Allerdings können die Ausgangsverbindungen auch in einem Lösungsmittel wie Aceton, Metbyi- --., ethyl keton "oder Toluol bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dein Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels umgesetzt v/erden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (3), worin Rv bis R. und Z die oben genannte Bedeutung aufweisen und A die Methyl/g^uppe ist, können auch durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) in Gegenwart einer Formallnlösung in Alkohol bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt des Lösungsmittels hergestellt werden.
Die Erfindung soll nun detaillierter anhand spezieller Beispiele beschrieben werden.
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j ethyl7-1-phenyl-eyclohexan-carboxamid * HCl . .
10 mMol (2,73 g) 2-/4--(3-2?rIfluormetliylphenyl)-1--piperazinyl7 ethylamin werden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Während -^ des Htihrens wird tropfenweise eine Lösung von 11m Mol (2,45 g) 1-Phenylcyclonexsn-carbonylChlorid in 10 ml Methylenohlorid hinzugegeben* Nach 12-stündigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemische im Yakuum bis zur Trockne eingeengt und der verbliebene Best aus Methylenchlorid/ lther (Ii1) umkristallisiert. Das auf diese Weise erhaltene/ Material wurde noch einmal aus Ethylacetat umkristallisiert? und man erhielt die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 149 - 150° C.
In analoger Weise erhielt man aus den entsprechenden Ausgangsverbindungen die folgenden Verbindungen?
1) U-/2-£4-(3~Trif luormethy}.phenyl )-1-piperazinyIj ethyl/- -i-phenylcyclopropancarboxamid . HGl5 Schmelzpunkt 176,5 178,5° C aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7 ethylamin und I-Phenylcyclopropancarbonylchlorid.
2\. ·&~*£2-Ιΐί-(3-Trif luormethylphenyl)-1 -piperazinylj; ethyl/^- methyl-1-phenylcyclohexancarbosamidoHGlj Schmelzpunkt 188-19O0C aus 2-/4-(3~Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylmethylamin und I-Phenylcyclohexancarbonylchlorid»
3) ]£-/2-£4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl^thyl7i-(4-chlorphenyl)cyclohes:ancarbo3camideHCl? Schmelzpunkt 134,5 136,5° C aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7 ethylamin und 1-(4-Chlorphenyl)cyclohexancarbonyl-i>chlorid.
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_1O_
4) I-/2-{4-(3-irifluormethylphenyl)-1-piperasiny^ -i-methylethyl7-1-phenylcyclohexancarboxamid.HCl, Schmelzpunkt 120 129° C, aus 1-/4-(3~irifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7-2-propylamin und I-Phenylcyclohexancarbonylchloride
5 )H-/2-f 4-( 3-Trif luorme thylphenyl)-1 -piperazinylj e thyl7di phenylacetamid.HCl, Schmelzpunkt 103-105° C, aus 2-/4-(3-2rifluor-. methylphenyl)-1-piperazinyl7ethylamin und Diphenylacetylchlorid. -
6) K-«/2-£4-C3-2rifluormethylphenyl)-1-piperazin.yl) ethylTthienyl-
aoetamid.HGl, Schmelzpunkt 143-144,5° C aus 2-^-(3-methylphenyl)-1-plperazinyl.7rethylamin und iEhienylacetylchlorid.
7) üi-/2-£4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinylj ethylj4-chlorphenoxyacetamid.HClj Schmelzpunkt 17555 - 177° C5 aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylaminc und 4-Chlorphenoxyacetylchiorid·
8) N-/2-{4-(3-3?rifluormethylphenyl)-1-piperazinylJethyl7thio- (7''\ phenoxyacetamide Schmelzpunkt 183-184° C, aus 2-^T-(3-irifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylamin und Thiophenoxyacetylchlorid.
9) N-/2-{4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperaziny^ ethyl/ phenylsulfonylacetamid.HCl, Schmelzpunkt 220-223° G, aus 2-/4-(3-2rifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylamin und Phenylsulfonylacetylchlorid·
10) N-/2-{4-(3-irifluormethylphenyl^i-piperazinyljjethyl/cyclohexylacetamin.HCl, Schmelzpunkt 182,5 - 183,5° G, aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylamin und Cyclohexylacetylchlorid.
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Beispiel II
N-/2-{4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperaziny3j ethyl/- dimethyl-4-methoxyphenylacetamid .HGl.
25 mMol (J?>}1 g) 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7 ethylamin . HGl wurden in 10 ml Toluol gelöst und 13,2 ml 20 $ige NapCO^-Lösung in Wasser wurde anschließend hinzugegeben, Das Gemisch wurde auf 0° C abgekühlt und danach unter Rühren eine Lösung von 25 mMol (5,3 g) Dimethyl-4-methoxyphenylacetylchlorid über einen Zeitraum von annähernd 20 Minuten hinzugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde dann bei 0 C weitere 20 Minuten gerührt, anschließend auf Zimmertemperatur gebracht und das Rühren bei dös ser Temperatur für weitere 2 Stunden fortgesetzt. Dann wurden Ether und Wasser hinzugegeben. Die organische Phase wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Ether extrahiert. Die kombinierte organische Phase wurde einmal mit 5 %iger NaHCO^-Lösung gewaschen und dann über MgSO. getrocknet. Nach der Verdampfung des Lösungsmittels wurde der Rest chromatografisch über Silicagel mit Ethylacetat als Eluierungsmittel gereinigt. Die auf diese Weise erhaltene freie Base wurde "In 10 ml Ethanol aufgenommen und 1 Äquivalent Salzsäure in Ethanol hinzugegeben. Anschließend wurde die klare Lösung unter vermindertem Druck verdampft und der Rest aus Isopropanol/Ether umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der Titelverbindung, die auf diese Weise erhalten wurde, lag bei 148 - 149,5° Ce
Die folgenden Verbindungen wurden auf identischem Wege hergestellt:
1) H-/2~{4-(3»Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyljj ethyl.73" -trifluormethylphenylacetamid . HGl, Schmelzpunkt 138 - 1410C? aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylamin und 3-Trifluormethylphenylacetylchlorid.
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2)' N-/2-£4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperaziny!0| -2-methylethylj-i-phenylcyclokexancarboxamid · Maleat, Schmelzpunkt 166° C5aus 2-/4^(3-^ifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7 propylarain und I-Phenyleyclohexancarbonylchlorid.
3) N-/3-{4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperaziny3J propy]-7~1- -phenylcyclohexancarboxamid, Schmelzpunkt 120-129° C aus 3-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyljp-opylamin und 1 -Phenyl cy el ohe xansarb ony 1 chi or i d *
4) W-/2-{4-(3-TrIfluormethylphenyl)-2-piperazinyIj ethyl/dimethyl-4-fluorphenyläcetamid? Schmelzpunkt 89 - 90° G, aus 2-/4-(3-3}ri£luormethylphenyl ^i-piperazinyl^etliylaiain und Dimethyl-4-fluorphenylacetylChlorid.
5) U-/2- {4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl} ethyl-4- -methoxyphenylacetamid, Schmelzpunkt 99-101° C aus 2-/4-(3-irifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/e"t^ylaQiin ^ncL 4-MethoxyphenylacetylChlorid.
6) N-/2-£4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinylJethyl7-4- -fluorphenylacetamid, Schmelzpunkt 95° 0. aus 2-/4-(3- -iDrifluormethylphenyl )-1-piperazinyl7ethylamin und 4-55IuOrphenylacetylchiorid.
7) N-/|-£4-(3-Irifluormethylphenyl)-1-piperazinyl}ethyl72,6-dichlorphenylacetamidj Schmelzpunkt 156° C aus 2-/4-(3-3?rifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylamin und 2,6-Dichlorphenylacetylchlorid.
8) ]?-/2-{4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperasinyI^ethyl7dimethyl-3-trifluormethylphenylacetamid · Maleat, Schmelzpunkt 108-109° C aus 1-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7 ethylamin und Dimethyl-S-trifluormethylphenylacetylchloro.,
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9) N-/2-/4-(3-2rifluormethylphenyl)-1-piperazinyIJ ethyl74-trifluormethylphenylacetamid, Schmelzpunkt 93-96° C, aus 2~/4-(3-l<riflucrmsthylphenyl^-i-'-pl^erazlnyl/ethjlamln und 4-Irifluormethylphenylacetyl Chlorid.
10) H-/2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyIj ethyljdimethyl-4-trifluormathylphenylacetamid aus 2-/4-(3~Trifluormethyl phenyl )~1-piperazinyl7ethylamin und Dimethyl-4-trifluormethylphenvlacetylChlorid,
11) N-/2-(4"=(3-iTrifluormethylphenyl)-1-piperazinyl3 ethylT" phenosyaoetsmid * CH-SO-H, Schmelzpunlct 145,5 - 147,5° G, aus 2-/4-(3-£rifluormethylphenyl)-1-piperazinyljethylamin und Phenoxyacetylohlorid.
12) N-/2-£4-(3-Irifluormethylphenyl)-1--piperazinyljBthyl7l3is-4-chlorphenoxyacetamid . Maleat, Schmelspunkt 182?5 - 183,5° C aus 2~/4-(3-Srifluormethylphenyl)-1-piperazinyl.7ethylamin und bis-4-Chlorphenoxyacetylchlorid.
Beispiel III
ΪΓ-/2- £4-(3-Trif luormethyl phenyl )-1-piperazinyl3 ethylj-dimethylphenylacetamid . HCl
10 mMol (2?73 g) 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/-ethylamin wurden in 20 ml Methylenchlorid gelöst. Eine Lösung von 11 mMol (2g) Dimethylphenyl-acetylchlorid in 10 ml Methylenchlorid wurde tropfenweise unter Rühren hinzugegeben, liach 6-stUndigem Stehenlassen bei Zimmertemperatur, wurden 15 ml 2N EOH hinzugesetzt, die organische Phase abgetrennt und die wäßrige Schicht zweimal mit Methylenehlorid extrahiert. Die gesammelte organische Phase wurde dann zweimal
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mit Wasser gewaschen und dann über ELCO- getrocknete Sie so'-r erhaltene Lösung,-wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der verbliebene Rest in 15 ml Ethanol aufgenommen. Sfaoh Zugabe von 1 Äquivalent Salzsäure in Alkohol wurde nochmals unter vermindertem Druck eingedampft und das derart gewonnene Salz aus Ethanol/Sther umkristallisiert. Die Titelverbindung, die man auf diese Weise erhielt, hatte einen Schmelzpunkt von 134 - 136,5° C.
' '
In gleicher Weise ließen sich die folgenden Verbindungen herstellen: .
1} S~/2-{4-(3-Tri£luormethylphenyl)-1-piperazinyyethyl/i-(4-methylphenyl)cyolopentancarbonamid . HCl, Schmelzpunkt 186-183° C, aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7 ethylamin und 1-(4-Methylphenyl)eyelopentancarbonylChlorid·
2) ΪΤ-/4--£4—C3-Irifluormethylphenyl)-1-piperazinylJbutylj-i- -phenyloyclohezancarbamid . Oxalatj": Schmelzpunkt 81,5 - 860C, aus 4-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl.7butylamin und^i-Phenylcyclohexanaarbonylchlorid.
3) N-/2-£4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyljethyl/ phenylacetamid, Schmelzpunkt 85-860C, aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl/ethylamin und Phenylacetylchlorid.
4) N-/2-{4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl} ethyl/ phenylmethylacetamid, Schmelzpunkt 72-73° C, aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylamin und Phenylmethylacetylchloridf
59 756 12 - 15 -
Beispiel IV
Π_/2- {4-(3-Trif luoxmethylphenyl)--1~piperazinyij cyelohexylacetamid
10 mMol (1,42 g ) Cyclohexylessigsäure und 10 mMol (1,4 ml) Triethylamin wurden in 25 ml trockenem Dioxan gelöst. Eine Lösung von 10 mMol (0,96 ml) Chlorameisensäureethylester in 5 mltrockenem Dioxan wurde dann tropfenweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 20° C hinzugegeben, lach einstündigem BUhren bei Zimmertemperatur wurde eine Lösung von 10 mMol (2,73 g ) 2~/4~(3-Trxfluormethylphenyl)~1~piperazinyl7 ethylamin in 10 ml trockenem Dioxan langsam hinzugegeben, T< Bo Das Reaktionsgemiisch wurde eine weitere Stunde gerührt und im Anschluß daran der gebildete Niederschlag abgesaugt. Das Piltrat wurde unter vermindertem tiruck eingedampft und der Rest aus öyclohexan umkristallisiert, Die auf diese Weise erhaltene Substanz wurde nochmals aus Cyclohexanon—Ether umkristallisiert und anschließend die Titelverbindung isoliert. Sie hatte einen Schmelzpunkt von 130-131° C* Die folgenden Verbindungen wurden in gleicher fJeise gewonnen:
1) U-/2- $-~(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinylj ethylj-(2-pyridyl)acetamid, Schmelzpunkt 102,5 - 105,5° C, aus 2-/4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl7ethylamin und 2-Pyridylessigsäure. .
2} N-/2-£4-(3-Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl]ethyl7-(3-pyridyl)acetamid .HCl, Schmelzpunkt 153j5-154° C, aus 2-/4-(3~Trifluormethylphenyl)-1-piperazinyl.7-ethylamin und 2-Pyridylessigsäure.
H N — B NH Q
Λ ο
N N —Χ Ctfzj~ /Vif C R
A/ I
c —
C3)
/ν ν
«ι
.O
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-i-c-o-
r - c — ο
C»)
~c —c — ^
/~\_~ N N — A —
O C
_ C -C - 21
/V
— 2
ti V-A-
CH, —CL
CL- CHZ
O-
Il
Λ/R,
O κ
C

Claims (2)

  1. L O ö S
    Berlin, den .10,8.1982
    AP C 07 D/233 166 59 756/12
    Erfindunnsanspruch
    Verfahren zur Herstellung von pharmazeutisch wirksamen Phenylpiperazinderivaten der allgemeinen Formel (3) und deren Salze mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, " wobei in der Formel R1 Wasserstoff, Methyl oder eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe darstellt, R^ Wasserstoff oder eine Methylgruppe oder R.. und R2
    (' ; zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine zyklische Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen' bilden, R., ein Wasserstoff atom, eine Methylgruppe ode>~ eine Sthylgruppe darstellt, R eine Trifluormethylgruppe ist, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und Z eine Alkylgruppe mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen,.eine Phenylgruppe oder eine substituierte Phenylgruppe, deren bis zu drei Substituenten aus der Gruppe Alkyl, Alkoxy, Halogen und CF_, ausgewählt werden können, eine Furanylgruppe, eine Pyridylgruppe, eine Pyrimidylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Benzyl-, Aryloxy-., Arylthio-, Arylsulfonyl-, Arylsulfinyl- oder Heteroaryloxygruppe
    -'^ darstellt, gekennzeichnet dadurch, daß man
    a) eine Verbindung der allgemeinen Formel (4) entweder mit
    aa) einem Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel (5) oder
    4.
    ab) einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel (6), einem gemischten Anhydrid der allgemeinen Formel (7) oder einem Ester der allgemeinen Formel (8) umsetzt;
    10,8.1932
    C β 11 /Jf AP C 07 D/233 166
    - -^- 59 756/12
    b) eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (10), worin R. bis R^, A und Z die oben genannte Bedeutung afweisen und X eine Säuregruppe wie Chlorid, Bromid oder Tosylat ist, umsetzt;
    c) eine Verbindung der allgemeinen Formel (3) herstellt, in der R, eine Alkylgruppe ist, durch Umsetzen einer am Stickstoffatom nichtsubstituierten Verbindung der Formel (3) mit einer Verbindung der Formel R-,Υ, worin R^ die oben genannte Bedeutung aufweist und Y Halogen oder die Gruppe (SO J1, ist;
    d) eine Verbindung der allgemeinen Formel (11) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12), worin R. bis R., A und Z die in Punkt 1 gegebene Bedeutung aufweisen und X unter b) genannte Bedeutung hat, umsetzt;
    e) eins Verbindung der allgemeinen Formel (13), in der Hai ein Halogenatom darstellt und R. Trifluormethyl ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (14) umsetzt, worin R1 bis R-,, A und Z die oben genannte Bedeutung haben;
    f) eine Verbindung der allgemeinen Formel (15), in der R1 bis R., A und Z die oben genannte Bedeutung haben, mit l,2~Dibromethan umsetzt;
    g) eine Verbindung der allgemeinen Formel (16) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (17) umsetzt, worin R1 bis R-, A und Z die oben genannte Bedeutung haben;
    233166
  2. 10.8.1982
    AP C 07 D/233 166 59 755/12
    h) eine Verbindung dsr allgemeinen Formel (IS) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (19) umsetzt
    worin R1. bis R. und 2 die oben genannte Bedeutung aufweisen und A die Gruppe -OU-CH„- darstellt;
    i) eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (20) umsetzt, worin R1 bis R,, A und 2 die in Punkt 1 genannte Bedeutung haben; oder
    j) eine Verbindung der allgemeinen Formel (9) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (12) in Gegenwart von Formaldehyd umsetzt, worin A die Methylengruppe und R1 bis R. und 2 die oben genannte Bedeutung haben.
    Hierzu ^...-Seiten Formeln
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