DE2836674A1

DE2836674A1 - Alpha -halogenmethylamine

Info

Publication number: DE2836674A1
Application number: DE19782836674
Authority: DE
Inventors: Philippe Bey; Michel Jung
Original assignee: Merrell Toraude et Cie
Current assignee: Merrell Toraude et Cie
Priority date: 1977-09-01
Filing date: 1978-08-22
Publication date: 1979-03-15
Also published as: IL55456A0; IT1106429B; AU3872678A; ES472645A1; FR2401905A1; JPS5446727A; SE7809006L; DK384878A; IT7850878A0; GB2003871A; NL7808937A; GB2003871B

Description

Unsere Nr. 22 093 D/wl

Merrell-Toraude et Compagnie Strasburg, Prankreich

L -Halogenme thylamine

Die vorliegende Erfindung betrifft neue "Verbindungen der Formel

R 4 R3 γ

CH₂CHNHRi

deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren.

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Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutisch brauchbare 06-Halogenmethylamine, die Inhibitoren von aromatischer Aminosäuredecarboxylase und Monoaminoxydase sind.

Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin und Phenylalanin werden metabplytisch durch eine Decarboxylase für aromatische Aminosäuren in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenethylamin oder Dopamin, Tyramin bzw. Phenethylamin überführt. Es wird · angenommen, dass das Decarboxyläse-Enzym nicht-spezifisch ist, insbesondere soweit es sich um periphere Katalyse handelt. Es liegen jedoch Hinweise dafür vor, dass im Gehirn sowohl für DOPA als auch für 5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxylierungsenzyme vorliegen.

Die vorstehend erwähnten aromatischen Amine sind bekanntlich an verschiedenen pathophysiologischen Vorgängen beteiligt. Beispielsweise wurde gefunden, dass Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt von Tryptophan, enzymatisch zum Monomethyltryptamin methyliert wird, das seinerseits in roten Blutzellen, Plasma und Blutplättchen enzymatisch zum Dimethyltryptamin (DMT) methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei zahlreichen Säugetierarten vor und es konnte gezeigt werden, dass es im Hirngewebe mehrerer Arten wie auch beim Menschen erzeugt wird. Dimethyltryptamin, das starke lialuzinogene oder psychomimetische Eigenschaften besitzt, kann bei der Entstehung von Schizophrenie und anderen psychotischen Zuständen eine Rolle spielen. Ein Mittel, das die Bildung von Dimethyltryptamin blockiert, könnte daher als antipsychotisches Mittel nützlich sein. Die Blockierung der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu erniedrigten Tryptaminspiegeln, womit das Substrat zur Dimethyltryptamin-Bildung beseitigt wird. Ein Inhibitor der aromatischen Aminosäuredecarboxylase, der die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, könnte daher·als antipsychotisches

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Mittel brauchbar sein.

Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylierungsprodukt von 5-Hydr oxy tryptophan, als auch 3j^-Dihydroxyphenethylamin

(Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA ,sind an perizentralen
pheren und physiologischen Vorgängen beteiligt, und Stoffe, die die Spiegel dieser Amine wirksam kontrollieren, erwiesen sich als brauchbare pharmakologische Mittel. Es konnte gezeigt werden, dass die zentralen Spiegel an 5-HT und Norepinephrin, das metabolisch durch Hydroxylierung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen Krankheiten höher sind als bei Menschen ohne derartige Krankheiten. Es konnte ferner gezeigt v/erden, dass Stoffe, die die zentralen Spiegel der Monoamine herabsetzen, zum Beispiel 5-HT und insbesondere Norepinephrin, bei Verabreichung an Menschen antimanische Eigenschaften erzeugen, während Stoffe, die den Monoaminspiegel erhöhen, bei dafür zugänglichen Menschen Geisteskrankheiten auslösen können. Daher können Stoffe, die die Bildung von 5-HT und Dapomin blockieren, zum Beispiel durch Inhibierung des aromatischen Aminosäuredecarboxyläse-Enzyms, das 5-Hydroxytryptophan und DOPA in 5-HT bzw. Dopamin überführt, als antipsychotische Mittel oder Tranquilizer bei der Behandlung von Geisteskrankheiten nützlich sein.

Es konnte ferner gezeigt werden, dass Stoffe, die die Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin inhibieren, brauchbar sind zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bei gleichzeitiger Verabreichung von exogenem DOPA oder L-DOPA. Es wird angenommen, dass die Parkinson-Krankheit zumindest zum Teil auf verminderte zentrale Dppaminspiegel zurückgeht, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA ein wirksames Mittel zur Behandlung dieser Krankheit darstellt. Da exogen verabreichtes DOPA jedoch rasch enzymatisch peripher in Dopamin umgewandelt wird, muss man grosse

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Mengen verabreichen, um zentral eine erhöhte Absorption zu erzielen. DOPA überschreitet die Blut/Hirn-Sehranke rasch, im Gegensatz zu Dopamin. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA in Verbindung mit einem peripher aktiven Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin umwandelt, vermindert die Menge an L-DOPA, die verabreicht werden muss, damit angemessene Mengen zur zentralen Absorption zirkulieren. Weitere Vorteile werden erzielt, wenn Iran einen aromatischen Aminosäuredecarboxylase-Inhibitor zusammen mit L-DOFA verabreicht. Indem man die periphere Bildung von Dopamin verhindert, können dem Dopamin zugeschriebene Nebenwirkungen wie Herzarrhjytmie, Übelkeit und Erbrechen vermieden v/erden.

Untersuchungen haben gezeigt, dass die 5-Hydroxytryptaminspiegel bei Patienten mit depressivem Syndrorn niedriger sind als bei Menschen ohne solche Syndrome. Auch ist die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) bei der Behandlung bestimmter depressiver Patienten erfolgreich. Wie beim DOPA muss man jedoch auch, da L-5-HTP peripher leicht zum 5-HT metabolisiert wird, grosse Mengen an L-5-HTP verabreichen, um erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure zu erzielen. Es wurde festgestellt, dass bei Verabreichung eines Inhibitors der aromatischen Aminosäuredecarboxylase, die die periphere Bildung von 5-HT aus 5-HTP katalysiert, die Menge an zur Erzielung erhöhter zentraler Spiegel benötigtem exogenem 5-HTP spürbar herabgesetzt wird. Somit erwiesen sich die Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase bei Verwendung in Verbindung mit exogenem 5-HTP als brauchbar zur Behandlung von Depressionen.

Stoffe, die die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockieren, können brauchbar sein zur Behandlung anderer Zustände, die auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP ansprechen, als Ergebnis exogener Verabreichung von 5-HTP.

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Es wurde festgestellt, dass exogenes L-5-HTP zur Behandlung von Myoklonlen geeignet ist. Untersuchungen haben auch ergeben, dass die Verabreichung von exogenem 5-HTP gegen Schlaflosigkeit nützt. Gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und einem Inhibitor aromatischer Aminosäuredecarboxylase kann daher zur Behandlung dieser Krankheiten nützlich sein.

Die Blockierung der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin kann v/eitere Vorteile bringen, da bekanntlich 5-HT eine Rolle spielt bei der Entstehung von rheumatoider Arthritis und dem karzinoiden Syndrom durch erhöhten Kollagenspiegel. Auch xvurde berichtet, dass 5-HT das primäre Autocoid ist, das für anaphylactoide Reaktionen beim Menschen und Bronchienverengung bei Asthmatikern verantwortlich ist, und Stoffe, die die Bildung von 5-HT antagonisieren oder inhibieren sind brauchbar zur Behandlung dieser Krankheiten. 5-HT verursacht bekanntlich Blutplättchenaggregatxon und wird als verursachender Faktor bei dem Dumping-Syndrom nach Gastreetomie und Migräne angesehen. Methylsergid, ein 5-Hydroxytryptarnin-Antagonist, erwies sich als wirksam bei der Behandlung des Dumping-Syndroms nach Gastreetomie.

Es wurde vermutet, dass Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu schizophrenen Symptomen beiträgt und Migräne auslöst. Ferner wurde vermutet, dass endogenes Tyramin, welches das Decarboxylierungsprodukt von Tyrosin ist, zu Anfallkrankheiten beiträgt.

Es ist somit ersichtlich, dass Stoffe, die zur Regulierung der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine brauchbar sind, in zahlreichen pharmakologischen Situationen Verwendung finden. Die erfindungsgemässen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen Aminosäurendecarboxylase, die Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3>4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin

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in die entsprechenden Amine überführt, und sie stellen damit brauchbare pharmakologische Mittel dar.

Die Monoamine Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und 5-Hydroxytryptamin sind an der chemischen Übertragung von Nervenimpulsen sowohl im Zentralnervensystem als auch im Nervensystem der Peripherie beteiligt, ferner haben sie hormonale Aufgaben. Es besteht hinreichender Verdacht, dass die vorstehend genannten Monoamine an zahlreichen pathophysiologischen Vorgängen beteiligt sind. Beispielsweise wurde gefunden, dass irn Hirn von Patienten mit depressiven Zuständen Defizit an Noradrenalin und/oder 5-Hydroxytryptamin herrscht. Bekanntlich wird die effektive Konzentration dieser Monoamine gesteuert durch die Geschwindigkeit ihrer Herstellung, durch die Geschwindigkeit des enzymatisehen Abbaus (Monoaminoxydase) und durch ihre Wiederaufnahme durch die Nervenenden nach der Freigabe durch den Nervenimpuls. Jedes Mittel, das den enzymatisehen Abbau oder den Wiederaufnahmevorgang inhibiert, erhöht daher die effektive Konzentration dieser Amine an der gewünschten Wirkungsstelle. Ein Mittel, das die Abgabe dieser Monoamine stimuliert (sympathomimetischer Effekt), würde ebenfalls die effektive Konzentration an der erforderlichen Wirkungsstelle erhöhen. Jedes Mittel, das daher eine oder mehrere dieser Effekte besitzt, kann als Antidepressivum brauchbar sein. So erwiesen sich zum Beispiel Pargylin (Monoaminoxydase-Inhibitor) und Imipramin (Inhibitor der MonoEimin-Aufnahme) als wirksame Antidepressiva.

Es wurde gefunden, dass die Parkinson-Krankheit verknüpft ist mit einem Defizit des Dopamin-Gehalts in den Basalganglien des Gehirns. Jeder Stoff, der die dOparninergische Aktivität der Basal-Ganglien direkt oder indirekt erhöht, müsste daher zur Behandlung der Parkinson-Krankheit geeignet sein. So erwiesen sich zum Beispiel Deprenyl (ein Monoaminoxydase-Inhibitor) und

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Bezotropin (ein Inhbitor der Dopamin-Aufnahme) als geeignet zur Behandlung von Parkinsonismus.

Die Entstehung der Fettleibigkeit ist zwar unbekannt, doch gibt es erhebliche Hinweise darauf, dass 5-Hydroxytryptamin bei der Zügelung des Appetits eine wichtige Rolle spielt. Ausserdern erwiesen sich Stoffe, die die 5-Hydroxytryptaminkonzentration im Hirn verändern, geeignet zur Verwendung als anorexoS- drittel. Dopamin wurde ferner als wichtiger Faktor bei der Regulierung des Essverhaltens erkannt, woraus pharmazeutisch brauchbare Mittel resultierten. So erwiesen sich zum Beispiel Fenflu_ramin (das die 5-Hydroxytryptamin-Konzentration im Hirn verändert) und Amphetamin (das Dopamin im Hirn freisetzt) als wirksame Appetitzügler.

Ferner ist bekannt, dass Veränderungen der Aktivität des dopaminergischen Systems mit einer aäalgetischen Wirkung verknüpft sind, und Stoffe, die die Aktivität des dopaminergischen Systems erhöhen, sind entweder wirksam bei der Behebung von Schmerzen oder sie verstärken die schmerzlindernden Eigenschaften anderer Mittel erheblich. So wurde zum Beispiel Amphetamin allein oder in Kombination mit anderen Substanzen gegen Schmerzen eingesetzt.

Das periphere Nervensystem ist wichtig bei der Regulierung der Aktivität des cardiovaskulären Systems, und insbesondere Nerven, die Noradrenalin verwenden, spielen eine fundamentale Rolle bei der Steuerung von Gefässdruck und Herzgeschwindigkeit. Stoffe, die die Aktivität dieser Nerven durch eine sympathomimetische Wirkung erhöhen, erhöhen daher Blutdruck und Herzgeschwindigkeit. Eine derartige Wirkung ist erwünscht bei der Behandlung hypotensiver Krisen, beispielsweise nach schwerem Blutverlust. Sowohl Adrenalin als auch Noradrenalin

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erwiesen sich in dieser Hinsicht als brauchbar. Umgekehrt ist bekannt, dass Noradrenalin irn Hirn eine Depress orwirkung auf das cardiovaskuläre System und insbesondere auf den Blutdruck ausübt. Stoffe, die primär irn Hirn das Noradrenalinsystem aktivieren, sollten daher brauchbare antihypertensive Mittel sein.

Sämtliche vorstehend erwähnten Monoamine müssen zunächst von Lagerstellen in Nerven oder in endokrinem Gewebe freigesetzt werden, worauf ihre Wirkung beendigt wird entweder durch V/iede rauf nähme von den Nerven oder durch enzymatischen Abbau zu inaktiven Metaboliten. Stoffe, die auf ein oder mehrere dieser Systeme wirken, das heisst entweder Monoamine aus Nerven freisetzen, die Monoaniinrezeptoren direkt aktivieren, die Wiederaufnahme blockieren und/oder den enzymatischen Abbau der Monoamine inhibieren, oder die mehr als eine dieser Wirkungen zeigen, könnten zu Mitteln führen, die für die oben erwänben Zwecke brauchbar wären. Jeder pathophysiologische Zustand sowohl im Hirn als auch in der Peripherie, der mit einem Defizit der Monoaminfunktion verbunden ist, könnte durch Behandlung mit derartigen Mitteln erleichtert werden.

Die erfindungsgemässen Verbindungen entsprechen der folgenden Formel

t r% Π

CH₂CHNHRi _■■■.-.

In obiger Formel I bedeutet Y den FCHp-, FpCH- oder F₅C-Rest. R bedeutet Wasserstoff, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlen-

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Stoffatomen, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen

oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel 0

[I
-C-CH-R₇,

NH₂

worin R₇ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest darstellt. Die Re±e R^, R₂,, Rp-, R¹^ und Rg haben die in folgender Tabelle I angegebene Bedeutung, wobei Rn Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bie 6 Kohlenstoffatomen darstellt. Y₀ und Y-. bedeuten Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Es besteht die Massgabe, dass, wenn sämtliche Reste ^RV ^RV ^R-* ^R'ii ^{und R}fi Wasserstoff bedeuten, Y vom Trifluormethylrest verschieden ist.

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*.^Vip^ -

	Tabelle I	Rs	H	H	R' 4	Re
I Rg	R*	-0-CH₂-O	H	OR₃	H	H
I H		OR₈	H	H	H
H	OR₈	OR₈	H	H
H	H	Cl	H	H
H	OR₈	Cl	H	H
H	OR₈	H	H	H
OR₈	OR₈	Cl	H	^H:
H	H	OR₈ ■	H	H
Cl	H	H	H *	H
Cl	H	Cl	H	H
Cl,F	H	C1,F	H	CH₃
Cl	H	CH₃	H	CH₃
Cl	H	CH₃	H	CH₃
H	H	OR₈	H	CH₃
OR₈	H	ORa	H	CH₃
Cl	H	C₂Hs	H	CH₃
H	OR₈	H	H	C₂Hs
H	OR₈	OR₈	H	C₂H₅
OR₈		OR₈	H
H	OR₈	H
H

909811/0735 ORIGINAL INSPECTED

Tabelle I (Fortsetzung)

H	H	OCH₃	OH	H
H	H	OH	OCH₃	H
OR₈	OR₈	H	H	H
ORe	H	H	H	H
H	H	Cl	H	C₂Hs
H	H	Cl	H	tert-C₄H_H
H	H	OR₈	H	_ter_t-C₄H₉
H	H	Cl	H	H
H	Cl	Cl	H	H
H	Cl	H	H	H
H	Cl	H	Cl	H
Cl	H	H	H	CI
Cl	H	Cl	H	H
H	H	.Br	H	H
H	H	F	H	H
H	F	H	H	H.
F	H	H	H	H
H	Br	H	H	H
CF₃	H	H	H	H
¹ H	CF₃	H	H	H
H	H	CF₃	H	H
F	H	NO₂	H	H
Cl	H	NO₂	H	H
Br	H	NO₂	H	H

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ORIGINAL INSPECTED

Tabelle I (Fortsetzung)

Cl	H	NO₂	H	Cl
H	H	CH₃	H	H
F	H	NY₂Y₃	H	H
Cl	H	NY₂Y₃	H	H
Br-	H	NY₂Y₃	H	H
Cl	H	NY₂Y₃	H	Cl

Die Erfindung betrifft auch pharmazeutisch zulässige Salze und einzelne optische Isomere der Verbindungen der Formel I.

Die Verbindungen der Formel I sind als pharmakologische Mittel brauchbar; sie stellen Inhibitoren für aromatische Aminosäuredecarboxylase dar. Sie sind ferner als Zwischenprodukte zur Herstellung brauchbarer pharmakologischer Mittel geeignet.

0 Il Unter einem Alkylcarbonylrest wird ein Rest der Formel Alkyl-C-verstanden, wobei der Alkylanteil geradkettig oder verzweigt ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist. Unter dem Benzoyl-

rest wird der Rest der Formel 0

/ A-C" verstanden.

Unter einem PhenylalkylencarbonyIrest wird ein Rest der Formel 0
Il
—Alkylen-C- verstanden, dessen Alkylenanteil geradkettig oder verzweigt sein kann und 1 bis 6 Kohlenstoffatome besitzt, wie zum Beispiel der Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- oder Butylenrest.

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Beispiele für geradkettig^ oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-., Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl- und n-Octylrest.

Beispiele für niedere Alkylreste Y_? und Y mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylrest.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige Salze erfindungsgemässer Verbindungen sind nicht-toxische Säureadditionssalze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder mit organischen Säuren wie Methansulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure. Die Salze werden in konventioneller Weise hergestellt.

Bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen sind solche der Formel I, worin R, Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder· verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, wobei Verbindungen, bei denen R, Wasserstoff bedeutet, besonders bevorzugt sind. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R_, R^, R , R¹^ und Rg Wasserstoff oder den Rest -ORn bedeuten, wobei Rn Wasserstoff darstellt. Ferner sind solche Verbindungen bevorzugt, bei denen Y den Rest FCHg- oder FpCH- bedeutet.

Beispiele für Verbindungen der Formel I sind folgende:

1-Difluormethyl-2-phene thylamin,

1-Difluormethyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethylamin, 1-Difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin, 1-Difluorme thyl-2-(4-hydroxyphenyl)e thylamin, 1-Fluormethyl-2-(4-chlor-2-hydroxyphenyl)ethylamin,

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l-Fluormethyl-2-^-chlor^-methoxyphenyl )e thy lamin, 1-Difluormethyl-2-(2-chlor-3-benzoyloxyphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2-(2,4-dichlor~3-hydroxyphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2-(2-trifluormethylphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2- (2-chlor-²l--dimethylaminophenyl )ethylamin, l-Difluormethyl-2-(2-fluor-4-nitrophenyl)ethylamin, l-Difluormethyl-2-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)ethylamin, l-Pluormethyl-2- (2-chlcr-6-methylphenyl )ethylamin, l-Fluormethyl-2- (2j-4-dichlor-6-methylphenyl )ethylamin, 1-Dif luormethyl-2- (^--ehlor-6-methylphenyl )ethylamin, 1-Difluormethyl-2-(2-hydroxy-4,6-dimethylphenylJethylamin, l-Fluormethyl-2-(2-chlor-4,6-dimethylphenyl)ethylamin_i l-Fluormethyl-2-(4-hydroxy-6-methylphenyl)ethylamin, 1-Difluormethyl-2-(5-ethyl-4-phenylpropionyloxyphenyl)ethylamin_J 1-Dif luor™f-^}5-diethyl -2 -hydroxyphenyl )ethylamin, l-Fluormethyl-2-(4-chlor-6-ethylphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2-(4-chlor-6-tert.-butylphenyl)ethylamin, 1-Difluormethyl-2-(6-tert.-butyl-4-hydroyphenyl)ethylamin, Ethyl-N-(2-(4-n-butoxyphenyl)-l-dichlormethylethyl)carbamate N-(l-Fluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethyl)-2-aminoaeetamid.

Die Verbindungen der Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, das metabolytisch die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin zu Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3*4-Dihydroxyphenylethylamin, Tyramin und Phenethylamin katalysiert. Wie bereits erwähnt, lassen Untersuchungen annehmen, dass das für die periphere Umwandlung obiger Aminosäuren zu den Aminen verantwortliche Enzym eine nicht-spezifische Decarboxylase für aromatische Aminosäuren ist. Bei der zentralen Umwandlung sind spezifische Decarboxylasen für die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan bzw. 3,4-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich, während die restlichen der oben genannten Aminosäuren wiederum durch eine

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nicht-spezifische aromatische Aminosäuredecarboxylase in die betreffenden Amine überführt werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen bewirken eine irreversible Inhibierung der zentralen und peripheren Aktivität nicht-spezifischer aromatischer AminosäuredecKrboxylase und der Aktivität von 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA)-Decarboxylase. Unter "zentral" wird das Zentralnervensystem, insbesondere das Gehirn verstanden., während unter der Bezeichnung "peripher" andere Körpergewebe verstanden werden, in denen das Decarboxyläseenzym vorliegt. Die Selektivität von zentraler oder peripherer Inhibierung der Aminosäuredecarboxylase ist bei Verabreichung der Verbindungen der Formel I dosisabhängig.

Als irreversible Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase und DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemässen

en Verbindungen zahlreiche pharmakologische Brauchbarkeit. Als

peripher irreversible Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase sind die Verbindungen der Formel I brauchbar zur Behandlung der Parkinson-Krankheit bei Verabreichung zusammen mit J),4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA). DOPA, und insbesondere das aktivere Isomer L-DOPA, sind bekanntlich v/irksam bei der Behandlung von Parkinsonismus bei systemischer Verabreichung, gewöhnlich in Mengen von 0,5 bis 1 g/Tag zu Beginn, worauf die zu verabreichende Menge allmählich im Verlauf von J> bis 7 Tagen auf die grösste verträgliche Tagesdosis von etwa 8 g gesteigert wird.'Die gleichzeitige Verabreichung von einer Verbindung der Formel I und L-DOPA stellt ein verbessertes Verfahren zur Behandlung des Parkinsonismus dar, da die Verbindung der Formel I die periphere Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3* 4-Dihydroxyphenethylamin (L-Dopamin) blockiert durch Inhibierung der aromatischen Aminosäuredecarboxylase, wodurch hohe zirkulierende L-DOPA-Spiegel zur zentralen Absorption zur Verfügung stehen und die periphere Bildung erhöhter Dopamin-Spiegel verhütet wird,

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die bekanntlich zu bestimmten unerwünschten Nebeneffekten wie Herzarrhythmien führt. Bei gleichzeitiger Verabreichung einer Verbindung der Formel I mit L-DOPA kann die zu verabreichende Menge an L-DOPA um das 2- bis 10-fache reduziert werden, verglichen mit den bei alleiniger Verabreichung von L-DOPA benötigten Mengen,Vorzugsweise werden die erfindungsgemässen Verbindungen vor der Verabreichung von L-DOPA gegeben. Beispielsweise kann man eine Verbindung der Formel I 30 Min. bis H- Std. vor der Verabreichung von L-DOPA geben, je nach der Art der Verabreichung und dem Zustand des zu behandelnden Patienten.

Die Verbindungen der Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung depressiver Syndrome bei Verwendung zusammen mit 5-Hydroxytryptophan oder insbesondere dem aktiven linksdrehenden Isomer, das bekanntlich bei systemischer Verabreichung zur Behandlung von Depressionen geeignet ist. Die Verbindungen der Formel I blockieren über die periphere Inhibierung der aromatischen Aminosäuredecarboxylase die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan zu 5-Hydroxytryptamin, so dass höhere zirkulierende Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption zur Verfügung stehen. Die Verbindungen der Formel I sind bei gleichzeitiger Verabreichung mit exogenem 5-HTP auch brauchbar zur Behandlung von Myoklonien, die bekanntlich mit Erfolg mit steigenden zentralen Spiegeln von 5-HTP behandelt werden können.

Aufgrund ihrer inhibierenden Wirkung auf die periphere Decarboxylierung aromatischer Aminosäuren sind die Verbindungen der Formel I auch brauchbar zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, karzinoidem Syndrom, anaphylaktoiden Reaktionen beim Menschen, Brhhjbienverengung bei Asthmatikern und anderen Zuständen, die durch hohe periphere Mengen- an 5-Hydroxytryptamin verursacht werden.

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Wie bereits erwähnt, können Mittel, die erhöhte Spiegel an 5-HT und No repine phrin, dem Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, senken, zur Behandlung von Patienten mit Geisteskrankheiten verwendet werden. Als zentral wirksame irreversible Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase und DOPA-Decarboxylase sind die Verbindungen der Formel I somit brauchbar bei der Behandlung von Geisteskrankheiten. Aufgrund der zentralen inhibierenden Wirkung auf aromatische Aminosäuredecarboxylase sind die Verbindungen der Formel I auch als antipsychotische Mittel verwendbar, da die zentralen Tryptaminspiegel gesenkt werden, sie eignen sich ferner zur Behandlung von Schizophrenie und Anfallkrankheiten, da die zentralen Spiegel an Phenethylamin und Tyramin ebenfalls gesenkt werden.

Die Verbindungen der Formel I sind auch zentrale Inhibitoren der Monoaminoxydase, das heisst sie inhibieren die enzymatische Wirkung von Monoaminoxydase im Hirn. Die Verbindungen sind daher als Antidepressiva, Appetitzügler, Analgetika, Hypotensiva und antihypertensive Mittel verwendbar.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel I als irreversible Inhibitoren aromatischer Aminosäuredecarboxylase wird wie folgt demonstriert:

eine Verbindung der Formel I wird in wässriger Lösung oier Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. In verschiedenen zeitliehen Abständen 1 bis 48 Std. nach der Verabreichung werden die Tiere enthauptet und die Aktivität der aromatischen Aminosäuredecarboxylase wird radiometrisch nach Christenson et al., Arch. Biochem. Biophys. l4l, 356 (1970) in Homogenaten aus NiQE, Herz und Hirn gemessen, die nach der Vorschrift von Burkard et al., Arch. Biochem. Biophys. I07, 187 (196¹I-) zubereitet worden waren.

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Zur Erzielung der gewünschten Effekte können die erfindungsgemässen Verbindungen auf verschiedene Arten verabreicht werden. Die Verbindungen können allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral oder parenteral, zum Eeispiel subkutan, intravenös oder intraperetoneal gegeben werden. Die Verbindungen können auch intranasal verabreicht werden oder auf Schleimhäute, zum Beispiel der Nase, des Rachens und der Bronchien applizlert werden, beispielsweise in einem Aerosol-Spray, der kleine Teilchen einer erfindungsgemässen Verbindung in Sprühlösung oder trockener Pulverform enthält.

Als zu verabreichende Menge eignet sich Jede v/irksame Menge. Je nach dem Patienten, dem zu behandelnden Zustand und der Art der Verabreichung, schwankt die zu verabreichende Menge innerhalb eines breiten Bereiches. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht zur Bewirkung einer¹ peripheren irreversiblen Inhibierung aromatischer Aminosäuredecarboxylase oder zur zentralen Inhibierung von Monoaminoxydase, so liegt die v/irksame Menge bei etwa 0,1 mg bis 100 mg/kg Körpergewicht/ Dosis, und vorzugsweise bei etwa 5 bis 25 mg/kg Körpergewicht. Zum Beispiel kann der gewünschte Effekt erzielt werden mit einer Dosiseinheit-wie Tabletten, die 10 bis 250 mg einer erfindungsgemässen Verbindung enthalten und 1- bis 4-mal täglich genommen werden. Werden die Verbindungen der Formel I verabreicht zur Erzielung einer zentralen irreversiblen Inhibierung von aromatischer Aminosäuredecarboxylase oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase, so liegt die wirksame Menge bei etwa 100 bis 500 mg,-'kg Körpergewicht/Tag, und vorzugsweise bei etwa 150 bis 300 mg/kg Körpergewicht. Zum Beispiel kann der gewünschte zentrale inhibierende Effekt erzielt werden, indem man eine Dosiseinheit, zum Beispiel Tabletten mit etwa 350 bis 500 mg einer erfindungsgemässen Verbindung, ein- bis viermal täglich einnimmt.

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Unter dem "Patienten" werden varmblütige Tiere wie Säugetiere, zum Beispiel, Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Rinder und Menschen verstanden.

Die feste Dosiseinheit kann konventioneller Art sein. Beispielweise kann eine übliche Gelatinekapsel vorliegen, die die erfindungsgemässe Verbindung und einen Träger, zum Beispiel Gleitmittel und Füllstoffe wie Lactose, Rohrzucker und Maisstärke enthält. Gemäss einer weiteren Ausführungsform v/erden die erfindungsgemassen Verbindungen mit konventionellen Tablettenbasen wie Lactose, Rohrzucker oder Maisstärke und Bindemitteln wie Gummi acacia, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln wie Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure und einem Gleitmittel wie Stearinsäure oder Magnesiumstearat tablettiert.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen verabreicht werden in Form injizierbarer Dosen einer Lösung oder Suspension der betreffenden Verbindung in einem physiologisch zulässigen Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger, der eine sterile Flüssigkeit wie Wasser oder ein Öl sein kann, gegebenenfalls in Verbindung mit einem oberflächenaktiven Mittel und anderen pharmazeutisch zulässigen Hilfsstoffen. Eeispiele für zur Herstellung derartiger Präparate geeignete Öle sind solche aus Erdöl, Ölen tierischen, pflanzlichen oder synthetischen Ursprungs, beispielsweise Erdnussöl, Sojabohnenöl und Mineralöl. Im allgemeinen sind Wasser, Kochsalzlösung, wässrige Dextroselösung und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanole und Glycole wie Propylenglycol oder Polyethylenglycol bevorzugte flüssige Träger, insbesondere für injizierbare Lösungen.

Die' Verbindungen können auch in Form einer Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, das in solcher Weise

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hergestellt ist, dass eine verzögerte Abgabe des Wirkstoffs erfolgt. Der Wirkstoff kann zu Pellets oder kleinen Zylindern verpresst und sufcutan oder intramuskulär als Depot-Injektion oder Implantat gegeben werden. In Implantaten können inerte Materialien wie biologisch abbaubare Polymere oder synthetische Silikone, zum Beispiel "Silastic" (Silikonkautschuk der DOW-Corning Corporation) verwendet werden.

Zur Verwendung in Aerosolen werden die Verbindungen in Lösung oder Suspension in'einem unter Druck stehenden Aerosolbehälter verpackt,zusammen mit geeigneten Treibmitteln, zum Beispiel Kohlenwasserstoff^wie Propan, Butan oder Isobutan, oder Kohlendioxid oder-Stickstoff, oder anderen, zulässigen Treibmitteln, wobei übliche Hilfsstoffe wie Co-Lösungsmittel und Netzmittel

je nach Bedarf oder Wunsch eingesetzt werden. Die Verbindungen aus

können auch^i nicht unter Druck stehenden Behältern wie Vernebe lungsgeräten verabreicht werden.

Wie bereits erwähnt, finden die erfindungsgemässen Verbindungen der Formel I insbesondere Anwendung durch Verabreichung zusammen mit exogenem L-DOPA, wobei man in diesem Fall einzelne Formulierungen mit einer Verbindung der Formel I sowie mit L-DOPA geben oder beide Wirkstoffe zu einer kombinierten pharmazeutischen Formulierung vereinigen kann. In jedem Fall beträgt die Menge an Verbindung der Formel I zur Menge an L-DOPA etwa 1:1 bis 1:10. Ein Kombänationspräparat kann einen inneren Teil,enthaltend das L-DOPA und einen äusseren Teil, enthaltend eine Verbindung der Formel I, aufweisen, wobei jeder Wirkstoff geeignet formuliert ist. Eine besonders zweckmäs.sige Kombination kann hergestellt werden, indem man L-DOPA, gegebenenfalls mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpresst, den Kern mit einer Magen saft-resistenten Laminatschicht versieht und über den beschichteten Kern eine Aussenschicht anbringt, die die Ver-

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bindung der Formel I in geeigneter Formulierung enthält. Bei Verwendung einer derartigen Kombination wird der Decarboxylase-Inhibitor, das heisst die Verbindung der Formel I, vorzugsweise 30 bis 60 Min. vor dem L-DOPA freigesetzt. Die Laminatschicht kann unter Verwendung einer nicht-wässrigen Glyceridlösung oder eines wasserunlöslichen Polymeren wie Ethylcellulose oder Celluloseacetatphthalat hergestellt werden. Auch Formulierungen, in Vielehen das L-DOPA enterisch beschichtet ist unter Verwendung von Gemischen aus iahelllack und Schellack-Derivaten und Celluloseacetatphthalat können verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R-. Wasserstoff bedeutet, sind nicht nur brauchbare pharmakologlsche Mittel, sondern sie sind auch geeignet als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporin-Antibiotika der Formel II:

FU R₃

γ ο

~y_ CH₂-CHNH-CH₂-^V- CH₂CHN

_C00M

In obiger Formel II besitzen Y, R,,, R₂., R_Rj R ^. und R, die für Formel I angegebene Bedeutung. M bedeutet Wasserstoff oder eine negative Ladung, R„ bedeutet Wasserstoff oder die Acetoxygruppe.

Die Verbindungen der Formel II und ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und einzelnen optischen Isomeren sind neue Verbindungen, die als Antibiotika brauchbar sind. Sie können ähnlich wie die bekannten Cephalosporinderivate wie Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin verabreicht werden. Die Verbindungen der Formel II, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze

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-,35 -

und Isomeren können allein oder in Form pharmazeutischer Präparate oral, parenteral oder topisch an warmblütige Tiere verabreicht v/erden, das heisst an Vögel und Säugetiere wie zum Beispiel Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde und Menschen. Zur oralen Verabreichung können die Verbindungen in Form von- Tabletten, Kapseln oder Pillen oder in Form von Elixieren oder Suspensionen gegeben werden. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wässrigen Lösung eingesetzt, die andere gelöste Stoffe enthalten kann, zum Beispiel Kochsalz oder Glucose in zur Herstellung einer isotonischen Lösung ausreichender Menge. Zur topischen Verabreichung werden die Verbindungen der Formel II, ihre Salze und Isomere in Cremes oder Salben eingearbeitet.

Beispiele für Bakterien, gegen die die Verbindungen der Formel II, ihre pharmazeutisch zulässigen Salze und optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schottmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumpniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch zulässige nicht-toxische, anorganische Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel II sind Additionssalze mit Mineralsäuren wie zum Beispiel Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, SuKamate, Phosphate und Additionssalze mit organischen Säuren wie das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Fumarat, MaIat und Ascorbat. Die Salze werden in · konventioneller V/eise hergestellt.

Beispiele für Cephalosporinderivate der Formel II sind die 7- (4- ((1-Dif luormethyl-2- (j5 -hydroxyphenyl )ethyl)aminomethyl )-phenyl )acetylamino )-j5-acetyloxyme thyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo· £?.2.0__i7oct-2-en-2-carbonsäure und 7-((4-(l-Difiüormethyl-2-

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(3ί 4-dihydroxyphenyl)ethyl)aminomethyl)phenyl)acetylamino)-3-ace tyloxymethyl-S-oxo-S-thia-l-azabicyclo/;?'. 2. OjJ⁷OC t-2-en-2-carbonsäure.

Die Verbindungen der Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III

CH₂-C-HN-, r-j

1 ν s}—CH₂R₂

⁰ COOM

worin Rp und M die für Formel II angegebene Bedeutung besitzen (Herstellung siehe US-PS 3 919 206), mit einer Verbindung der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet, umsetzt. Die Umsetzung erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, oder in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder wässrigen Gemischen dieser Lösungsmittel. Die Reaktionsternperatur beträgt etwa 0 bis 125 C, die Reaktionszeit etwa 1/2 bis 24 Stunden. Nach der Solvolyse wird die Amin-Schutzgruppe durch saure Hydrolyse entfernt, dann werden die Cephalosporinprodukte in konventioneller V/eise isoliert.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y einen der Reste -CHpF oder -CHFp und R Wasserstoff bedeuten, während R und R^ einen Rest -ORo, worin Rn V/asserstoff ist, oder R und R einen Rest -ORoj worin Rg Wasserstoff ist, oder R₂, und R zusammen einen Rest -0-CH₂-O- darstellen, oder worin R-,, R₂,, R₁-J R\ ^und R^r eine sonstige Bedeutung gemäss Tabelle I besitzen, ausgenommen Rg = Methyl, und wobei R von -NYpY-* verschieden ist, werden hergestellt, indem man ein entsprechend substituiertes Phenylhalogenketon der nachstehenden Formel IV zum entsprechenden Alkohol reduziert, diesen mit 1 Äquivalent eines Imids wie

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■ - 57 -

Phthalimid, Succinimid oder Maleimid, 1,1 Äquivalenten eines Phosphins wie Triphenylphosphin oder eines Trialkylphosphins wie Tri-n-butylphosphin und 1,1 Äquivalenten Diethyl-azodicarboxylat in einem Lösungsmittel, zum Beispiel einem Äther wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder p-Dioxan, in Benzol oder Dimethoxyethan bei etwa 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei etwa 25 °C etwa 1/2 bis 2Ä Std. in Inertgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon umsetzt, und das so erhalten Imidoderivat zum freien Amin hydrolysiert.

	Rio R9	Il -C-Y¹	H	-O-C-0- H₃C CH₃	R'io	.H	IV	H
	Rn*-O-CH₂		H	-0-CH₂-O	H		H "
	R'io R12	den -CHF₂-	H	HH	H	oder -C]	H
	Formel IV bedeutet Y¹	Rp die aus	H	H OCH₃	H	nachs t	H
In obiger	, R₁₀, R₁₁, R'_1O und	ersichtliche Bedeutung haben:	H	OCH₃ H	H		H
während Rg	Tabelle II	H	OCH₃ OCH₃	h'		H
Tabelle II	Rio Ri 1	OCH₃	H Cl	H	Rig	H
	-O-C-0 H /\ H₃C CH₃	H	OCH₃ Cl	H	H
		H	H









£a

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	- '.	H	(Portsetzung)	2836674	H
		Cl	H		H
	58 -	OCH₃	H	H
I Cl		H	H	CH₃
Cl	Tabelle II	Cl	H	CH₃
CI,F	OCH₃	Cl,F	H	CH₃
Cl	OCH₃	CH₃	H	CH₃
Cl ι t	H-	CH₃	H	CH₃
: H	H	OCH₃	• H	CH₃
OCH₃	H	. OCH₃	H	C₂Hs
Cl	H	C₂Hs	H	C2H5
H	H	H	H	H
H	H	OCH₃	OCH₃	H
OCH₃	H	OCH₃	OCH₃	H
H	H	OCH₂Ph	• OCH₂Ph	H
H	H	H	OCH₃	H -
H	OCH₃	H	H	H
H	OCH₃	ei	H	C₂Hs
OCH₃	H	CJ	H	tert-C<H_a
OCH₃	H	OCH₃	H	tent-C ₄H₉
H	OCH₃	C!	H	H
H	H	Cl	H	H
H -	H	H	H	H
!η	H	H	H	H
i^H	H		CI
H	H
H	Cl
Cl
Cl

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	H	- 39 -	(Fortsetzung)	Cl
	H	Tabelle II '	H	H
Cl	H	H	H	H
ei	H	Cl	H	H
H	F	Br	H	H
H	H	F	H	H
H	Br	H	H	H
F	H	H	H	H
H	CF₃	H	H	H
CF₃	H	H	H	H
H	H	H	H	H
H	H	CF₃	H	H
F	H .	NO₂	H	H
Cl	H	NO₂	H	Cl
Br	H	NO₂	H	H
Cl	NO₂	H
H	CH₃

283667A

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- 4o -

Die Reduktion der Ketone der Formel IV zum entsprechenden Alkohol erfolgt chemisch, wobei man zum Beispiel 1 bis Äquivalente eines Metallhydrids wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, Natriumcyanborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, Boran oder Dirnethylthioboran als Reduktionsmittel verwendet, oder katalytisch, zum Beispiel mit Raney-Nickel, Rhodium, Palladium auf Kohle oder Platinoxid. Die gesamte Reaktionszeit beträgt etwa 10 Min. bis 24 Std. und die Temperatur liegt bei etwa -40 bis 100 ⁰C, je nach dem verwendeten Reduktionsmittel. Bei chemischer Reduktion beträgt die Reduktionszeit im allgemeinen etwa 10 Min. bis 24 Std., wobei die Temperaturen etwa -40 bis 65 °C betragen. Geeignete Lösungsmittel zur chemischen Reduktion sind niedere Alkohole wie Methanol oder Ethanol oder Äther wie Diethyläther oder Tetrahydrofuran. Bei katalytischer Reduktion beträgt die Reaktionszeit etwa 1 bis 24 Std., die Reaktionstemperatur liegt bei etwa 25 bis 100 ⁰C und der Druck bei 1 bis 120 Atmosphären. Geeignete Lösungsmittel zur katalytischen Reduktion der Verbindungen der Formel IV sind niedere Alkohole wie Methanol oder Ethanol, Essigsäure oder Ethylacetat. Die chemische Reduktion wird bevorzugt.

Die Hydrolyse zum Amin und Entfernung sämtlicher Schutzgruppen am Ring erfolgt mit einer starken Mineralsäure wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure wie Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in Wasser bei Rückflusstemperatur während etwa 4 bis 48 Std., oder unter Verwendung von beispielsweise 1 bis j5 Äquivalenten Hydrazin, Methylhydraζin oder Methylamin bei einer Temperatur von etwa 25 C bis Rückflusstemperatur während etwa 1 bis 12 Std.j gegebenenfalls erfolgt dann Behandlung mit einer starken Mineralsäure oder organischen Säure,wie vorstehend beschrieben, oder Entfernung der Schutzgruppen durch Hydrogenolyse.

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Wie erwähnt, kann ein Trl-alkylphosphin wie zum Beispiel Tri-n-butylphosphin bei der Reaktion verwendet werden. Der Alkylrest besitzt in diesem Fall 1 bis 10 Kohlenstoffatome. Die Trialkylphosphine sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Verbindungen der Formel I, worin Y den -CHF₀-ReSt und R

Wasserstoff bedeuten, während R, und R, den Rest -ORo , worin Ro Wasserstoff ist, oder R. und R den Rest -ORg/ worin Rg Wasserstoff ist, oder R^ und R,- zusammen den Rest -0-CH₂-O- darstellen, oder worin R,, R₂^, R₁-, R¹^ und R eine der anderen Bedeutungen gemäss Tabelle I haben, abgesehen davon, dass R_Q nicht Methyl bedeutet und R_a von

ο auch 5

-NYoY^ verschieden ist, können hergestellt .werden, indem man einen niedrig-Alkyl-malonsäurediester, das heisst eine Verbindung der Formel

CHgCOO-niedrig-Alkyl

COO-niedrig-Alkyl V

worin die niederen Alkylreste, die gleich oder verschieden sein können, geradkettig oder verzweigt sind und 1 bis H-Kohlenstoffatome besitzen, mit einer starken Base wie Natriumhydrid, Kaliumhydrid, Kalium-tert.-butylat, Lithiumacetylid, Lithiumcarbid, Natriumamid, Lithiumamid, Lithium- oder Natriumhexamethyldisilazan, einem Natrium- oder Kaliumalkylat wie dem Methylat oder Ethylat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid in einem protischen Lösungsmittel wie einem niederen Alkohol, zum Beispiel Methanol oder Ethanol, oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran, Benzol, Ethylenglycol, Diethyläther, Dirnethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid umsetzt unter Bildung eines Carbanions. Dieses wird mit einem Alkylierungsmittel der Formel

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umgesetzt, worin R„, R,-, R ,, ^R'io ^{und R}i? ^{die ln Tabelle} ^1Ί-angegebene Bedeutung besitzen und X eine leicht abgehende Gruppe ist, zum Beispiel Chlor, Brom, Iod, der Toslat-, Acetat- oder Mes_,ylatrest. Die Alkylierungsreaktion erfolgt bei Temperaturen von etwa -^O °C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels, die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis

24 Stunden. Der so alkylierte Malonsäurediester wird mit einer Base behandelt, zum Beispiel einem Metallhydrid wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, Natriumamid oder Ltihiumamid, Lithiumdiisopropylamid, Lithium- oder Natriumhexamethyldisilazan, Lithiumacetylid oder Lithiumcarbid, und zwar in einem aprotischen Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran, Diethyläther, Dirnethoxyethan, Glyme, Benzol, Hexamethylphosphoramid oder Dirnethylsulfoxid. Dann erfolgt Umsetzung mit dem entsprechenden Difluormethylhalogenalkylierungsmittel, zum Beispiel mit ChIordifluormethan, Bromdifluormethan oder Difluoriodmethan. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa -20 bis 60 °C, und vorzugsweise etwa

25 °C, die Reaktionszeit beträgt etwa I5 Min. bis 24 Stunden. Das Difluormethylderivat wird mit einer starken Mineralsäure behandelt, zum Beispiel mit Salzsäure oder Schwefelsäure in Wasser, oder mit einer starken organischen Säure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsaure oder Trifluormethylessigsäure in Wasser bei Temperaturen von etwa 25 bis 180 °C während etwa 1/2 bis 48 Std., wobei man die entsprechende 2-Difluormethyl-3-(substituiert-phenyl)-propionsäure erhält. Ist eine der niederen Alkylestergruppen ein tertiärer Butylrest, so wird das Difluormethylderivat vorzugsweise mit Trifluormethylessigsäure bei etwa

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25 °C 1 Std. behandelt, dann wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man das Difluormethyl-malonsäuremonoesterderivat der Formel

CHF₂

CH₂C-COOH
I

COO niedrig-Alkyl

erhält, worin Rq., R_1Q, R₁₁, R'_1O und R die in Tabelle II angegebene Bedeutung besitzen, wahrend der niedere Alkylrest einem der obigen Reste, mit Ausnahme des tertiären Butylrests, entspricht. Das Difluormethyl-malonsäuremonoesterderivat wird durch Behandlung mit einer organischen Säure deearboxyliert, zum Beispiel mit Essigsäure oder Propionsäure bei Temperaturen von etwa 100 bis ΐβθ C und Reaktionszeiten von etwa 1 bis 24 Stunden. Vorzugsweise wird das Monoesterderivat decarboxyliert durch Behandlung mit Essigsäure bei etwa l;50 °C während 12 Std. Beim Ehengen bei vermindertem Druck erhält man den niederen Alkylester der 2-Difluormethyl-j5-(substituiertphenyl)-propionsäure, der mit einer starken Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure oder einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluormethylessigsäure in Wasser bei Temperaturen bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 24 Std. hydrolysiert wird. Die freie Säure wird unter den Bedingungen der Schmidt'sehen Reaktion oder der Curtius-Reaktion in das Aminderivat überführt, siehe zum Beispiel Organic Reactions, Bd. Ill, S. 308 und 338. Bei der Schmidt'sehen Reaktion wird die freie Säure etwa 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von etwa 0 bis 6o ⁰C mit Stickstoffwasserstoffsäure umgesetzt. Bei der Curtius-Reaktion wird die freie Säure

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mit einem Thionylhalogenid, zum Beispiel Thionylchlorid bei Rückflusstemperatur etwa 1 bis 4 Std. umgesetzt, oder das Natriumsalz der Säure wird mit Oxalylchlorid zum entsprechenden Säurechlorid umgesetzt, das dann mit Natriuma-zid bei Rückflusstemperatur etwa 40 bis 100 Std. behandelt wird. Dann erfolgt saure Hydrolyse mit einer starken Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure während etwa 1 bis 24 Std. bei Rückflusstemperatur.

Die Verbindungen der Formel I, worin Y den Trifluormethylrest und R, Wasserstoff bedeuten, während R^ und R^ den Rest -ORg, worin Rn Wasserstoff bedeutet, oder R^ und Rp. den Rest -ORn* worin Rn Wasserstoff bedeutet, oder R^, und Rj- zusammen den Rest -0-CHp-O- darstellen, oder worin R.,, R^, R , R\ und R^ eine sonstige Bedeutung gemäss Tabelle I besitzen, wobei Rg nicht Methyl ist und R₁- vom Rest -NYpY-, verschieden ist, werden hergestellt, indem man ein Keton der Formel

Rio R₉ 0

V/ * R₁₁-^ \\_ CH₂-C-Y₂,

R¹IO M2

worin Y_Q den Trifluormethylrest bedeutet und R , R_1n, R₁₁*

^ y XvJ XJL

R' und R die in Tabelle II angegebene Bedeutung besitzen, mit einem Hydroxylaminsalz wie zum Beispiel dem Hydrochlorid oder Sulfat in einem niederen alkoholischen Lösungsmittel oder Wasser, oder einer Kombination aus niederem Alkohol und V/asser in Gegenwart einer mineralischen Base wie Natriumoder Kaiiumhydroxid oder Natriumacetat oder einer organischen Base wie Pyridin etwa 1 bis 8 Std. bei etwa 20 bis 100 °C umsetzt, wobei man das entsprechende Oxim erhält, das zum

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Amin reduziert wird, zum Beispiel mit Lithiumaluminiumhydrid, beispielsweise in Ä'thern wie Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, mit Natriumborhydrid, zum Beispiel in niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol, mit Zink und Essigsäure, Natrium und Ethanol in flüssigem Ammoniak oder durch katalytische Reduktion, zum Beispiel mit Palladium auf Kohle, mit Raney-Nickel oder Platinoxid-Katalysator in einem Lösungsmittel wie Alkoholen, zum Beispiel Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol oder tert.-Butanol oder deren Gemischen mit Wasser oder in Ethylacetat. Die Reduktion erfolgt bei Temperaturen von etwa 0 C bis zur Rückflusstemperatür des Lösungsmittels, die Reaktionszeit beträgt etwa l/i bis 8 Std,, je nach dem Reduktionsmittel. Das Keton der Formel VIII kann auch durch reduktive Alkylierung oder Aminierung mit überschüssigem Ammoniak und einem Katalysator wie Platin, Raney-Nickel, oder Palladium in niederen Alkoholen wie Methanol, Ethanol oder tert.-Butanol oder Ä'thern wie Diethyläther oder Tetrahydrofuran oder deren Gemisihen mit Wasser bei einer Temperatur von etwa 25 bis 200 ⁰C, und vorzugsweise etwa 100 bis 150 ⁰C unter hohen Drucken von beispielsweise 53 bis

14-0 kg/cm in das entsprechende Amin umgewandelt werden. Die Verfahren sind an sich bekannt, vergleiche zum Beispiel W. R. Nes und A. Burger, J. Am. Chem. Soc. 72, 5409 (i960), und R. M. Pinder und A. Burger, J. Pharm, Sei., 56, 97O (1976).

Die Verbindungen der Formel I, worin R, Wasserstoff bedeutet und eines der Symbole R , R^,, R¹^ oder R^ den Rest -ORq darstellt, worin Rg Wasserstoff bedeutet, werden aus dem entsprechenden Derivat, worin R^, R^,, R' u oder R- den Methoxyrest bedeutet, hergestellt durch Behandlung dieses Derivats mit Bromwasserstoff in Wasser oder Essigsäure bei einer Temperatur von etwa 25 bis 125 ⁰C während etwa 4 bis 24 Stunden.

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Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff und beliebige

der Symbole R-,, R₁,, R¹,, oder R_ den Rest -0R₀ darstellen, j 4 4 ρ ο

wobei Ro einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man die Verbindungen mit Ro = Wasserstoff mit einem Alkylhalogenid der Formel R-, ,,X, worin R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und X ein Halogen, zum Beispiel Brom oder Iod, bedeutet, alkyliert, und zwar in einem niederen Alkohol wie Methanol oder Ethanol, oder in Kohlenwasserstoffen wie Benzol oder Toluol in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Dimethy!acetamid oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart von Natriumhydrid während etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 bis 85 C₃- anschliessend erfolgt Hydrolyse mit wässriger Base, unter der Massgabe, dass vor der Alkylierungsreaktion die c^-Aminogruppe des Hydroxy-substituierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt ist, zum Beispiel durch den tert.-Butoxycarbonylrest oder Benzyloxycarbonylrest, der anschliessend durch Hydrogenolyse oder durch Behandlung mit Säure wie Trifluoressigsäure entfernt wird. Die bei diesem Verfahren verwendeten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet und eines der Symbole R.,, R₂,, R* u oder R,- den Rest -ORo darstellt, worin Rg ein Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Benzoylrest oder ein PhenylalkylencarbonyIrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate mit Ro = Wasserstoff mit einem

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Säureanhydrid der Formel 0

(R₁₄-C-)₂0 ₀

oder einem Säurehalogenid der Formel R₁ u-C-Halogen umsetzt, worin das Habgen aus Chlor oder Brom besteht und R ., einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen Phenylalkylenrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet. Die Umsetzung erfolgt in Gegenwart einer organischen Base wie Pyridin, Chinolin oder Triethylamin, die als Lösungsmittel dient, während etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 bis 100 ⁰C, unter der Massgabe, dass vor der Reaktion die c^-Aminogruppe des Hydroxy-substituierten Ausgangsmaterials durch eine geeignete Schutzgruppe geschützt wird wie zum Beispiel den tert.-Butoxycarbonylrest oder den Benzyloxycarbonylrest, der anschiiessend durch Behandlung mit Säure, zum Beispiel Trifluoressigsäure, und Hydrogenolyse entfernt wird. Die bei diesem Verfahren verwendeten Säureanhydride und Säurehalogenide sind bekannt oder können aus entsprechenden Säuren nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R-, Wasserstoff und R₁-einen Rest der Formel -NY₂Y^ darstellen, werden hergestellt durch Reduktion einer Verbindung, bei welcher R- die Nitrogruppe bedeutet und die freie Aminogruppe geeignet geschützt ist. Der Schutz der freien Aminogruppe im Ausgangsmaterial erfolgt zum Beispiel durch Behandlung mit einem niederen Halogenameisensäureester wie Chlorameisensäuremethylester, einem Halogenameisensäurearylester wie Chlorameisensäurebenzylester oder einem niederen Alkancarbonsäurehalogenid wie Acetylchl'orid oder Propionylchlorid, oder mit einem aromatischen Säurehalogenid wie Benzylchlorid auf an sich bekannte V/eise. Die Reduktion wird mit Metallen wie Zink oder

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Zinn und Säure, zum Beispiel Zink und Essigsäure oder Zink und einem niederen Alkohol wie Ethanol ausgeführt. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1 bis 24 Std. bei Temperaturen von etwa 25 bis 100 C unter Bildung von Verbindungen, worin Y und Y^, Wasserstoff bedeuten. Diese können alkyliert werden zu Verbindungen, worin Y₂ und Y niedere Alkylreste siid,
beispielsweise durch Umsetzung mit Boran/Natriumcyanid und Formaldehyd in einem niederen Alkohol wie Methanol oder
Ethanol während etwa 2 bis 48 Std. bei Temperaturen von
etwa 25 bis 80 C. Die Aminschutzgruppe wird durch saure
Hydrolyse entfernt, zum Beispiel durch Behandeln mit Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure bei Rückflusstemperatur während etwa 4 bis 24 Stunden.

Die Verbindungen der Formel I, worin R-, einen AlkylcarbonyI-rest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man die entsprechenden Derivate, worin R, Wasserstoff bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Formel 0

R,^-C-Halogen,

worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist, und R₁-einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von 0 bis 25 ⁰C 1/2 bis 6 Std. umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat mit R^ = Wasserstoff

1 jj

mit einem Halogenameisensäurealkylester der Formel Halogen-C-OR-,g, worin das Halogen zum Beispiel Chlor oder Brom ist und R, •- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoff-

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atomen bedeutet, In Wasser in Gegenwart einer Base wie Natriumhydroxid oder Natriumborat bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 °C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt.

Die Verbindungen der Formel I, worin R₁ einen Rest der Formel 0

-C-CH-IL,

HH₂

darstellt, worin R„ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten niederen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat mit R, = Wasserstoff mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R,-, oder deren Anhydrid,

NH₂

deren Aminogruppe geeignet geschützt ist, zum Beispiel durch den Benzyloxycarbony !rest oder den tert.-Butoxycarbonylrest.» und In der R₇ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, in einem Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan, in Methylenchlorid oder Chloroform und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Verwendung der freien Säure bei einer Temperatur von etwa 0 bis 55 ⁰C etwa 1 bis 12 Std. umsetzt, worauf die Schutzgruppen durch saure Hydrolyse entfernt werden.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, können unter Verwendung eines (+) oder (-) Binaphthylphosphorsäuresalzes nach der Methode von R. Viterbo et al., Tetrahedron Letters 48, 4617 (1971) hergestellt werden. Auch andere Zerlegungsmittel wie (+)Campher-10-sulfonsäure können verwendet werden. Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der Formel I, worin R, von Wasserstoff verschieden ist, werden dann wie vorstehend für das Racemat beschrieben hergestellt, wobei man lediglich von dem zerlegten Amin ausgeht.

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Verbindungen der Formel IV", worin Y den FCH_?-Rest bedeutet, werden hergestellt, indem man ein entsprechendes Benzylsubstituiertes Methy!keton der Formel

IX CH₂-C-CH₂-Ri₆

worin R_g, R,_Q, R ,, ^R'io ^{und R}12 ^{die für Formel 1}^ angegebene Bedeutung besitzen und R,/- ein abspaltbarer Rest wie ein Halogen, zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod, der Mesylat-, Tosylat-, Triflat- oder Trifluoracetatrest ist, mit einem geeigneten Fluorierungsmittel wie Kaliumfluorid, Silberfluorid, Cäsiumfluorid, Thalliumfluorid oder Tetrabutylammoniumfluorid in einem geeigneten Lösungsmittel wie Dimethoxyethan, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Ethylenglycol, Acetonitril, Aceton, Benzol oder Fluorwasserstoff bei einer Temperatur von etwa 0 bis 200 °C etwa 2 bis 48 Std. umsetzt. Der abgehende Rest R, ^ in Formel IX kann auch eine Diazogruppe sein, in welchem Fall man als Fluorierungsmittel Fluorwasserstoff/Pyridin einsetzt. Falls Rg eine Diazogruppe ist, sind geeignete Lösungsmittel aprotische Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran und Pentan, und die Reaktionszeit beträgt etwa JO Min. bis 24 Std. bei etwa -20 bis 65 C. Beispielsweise wird ein geeignetes Diazoketon, das heisst eine Verbindung der Formel IX, worin R₁^ eine Diazogruppe darstellt, in einem geeigneten aprotisehen Lösungsmittel zu einer auf -10 C gekühlte Lösung von Fluorwasserstoff in Pyridin zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 1 Std. bei -10 °C und dann 2 Std. bei etwa 25 °c kräftig gerührt und danachauf Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit einer Base gewaschen, zum Beispiel mit Natriumbicarbonatlösung, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum

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eingeengt, wobei man das entsprechend substituierte Benzylfluorketorraer Formel XV erhält.

Die Diazoketpne, das heisst Verbindungen der Formel IX, worin R₁^ eine Diazogruppe darstellt, werden aus dem betreffenden Säurehalogenid hergestellt, das heisst einem entsprechend substituierten 2-Phenylacetylhalogenid, dessen Halogen zum Beispiel aus Chlor bestehen kann, indem man langsam dieses Säurehalogenid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran, Pentan, Hexan, Benzol, Dimethoxyethan oder Dioxan zu einer auf etwa -40 bis 20 °C gekühlten Diazomethanlösung in Äther zugibt und anschliessend etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 °C kräftig rührt. Das dabei entstandene Diazoketon kann auf konventionelle Weise isoliert werden, zum Beispiel durch Abdunsten des Lösungsmittels und Reinigen durch Umkristallisieren oder Chromatographieren, oder es kann ohne Isolierung direkt mit einem Fluorierungsmittel auf vorstehend beschriebene V/eise umgesetzt werden.

Das entsprechend substituierte Diazoketon kann auch verwendet werdenjzur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin R₁ (■ zum Beispiel ein Halogen, den Mesylat-, Tosylat-, Triflat-

-LO an

oder Trifluoracetatrest bedeutet, wobei man sich bekannte Methoden anweüdet. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin Rw- Halogen wie zum Beispiel Chlor, Brom oder Iod bedeutet, wird die entsprechende Verbindung der Formel IX, worin R₁^- eine Diazogruppe ist, in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit wässrigem Chlorwasserstoff, Bromwasserstoff bzw. Iodwasserstoff umgesetzt. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel IX, worin R,g den Mesylat-, Tosylat-, Triflat- oder Trifluoracetatrest bedeutet, wird das betreffende Diazoketon IX in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel mit verdünnter Schwefelsäure umgesetzt, wobei man

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das Benzylmethanolketon erhält, das mit dem Säurechlorid oder Säureanhydrid der Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Trifluormethylsulfonsäure oder Trifluoressigsäure umgesetzt wird.

Das zur Herstellung des Diazoketons der Formel IX verwendete substituierte 2-Phenylacetylhalogenid wird aus der betreffenden Säure erhalten, zum Beispiel mit Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethyläther, Tetrahydrofuran, Benzol oder Methylenchlorid bei einer Temperatur von etwa

ο
0 c bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 24 Stunden. Man kann auch 1 Äquivalent der entsprechenden Säure mit 1 Äquivalent Oxalylchlorid in einem der obigen, aprotischen Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis 40 C etwa 1 bis 24 Std. umsetzen. Die entsprechend substituierten 2-Phenylessigsäurederivate sind bekannt oder können durch saure oder basische Hydrolyse des betreffenden Benzylnitrils in bekannter Weise hergestellt werden. Die substituierten Benzylnitrile sind bekannt oder kennen hergestellt werden, indem man das betreffende Benzylhalogenid, beispielsweise das Chlorid, mit Kaliumcyanid oder Natriumcyanid in einem protischen Lösungsmittel wie Ethanol, Dirnethoxyethan, V/asser oder Glycol oder in einem aprotischen Lösungsmittel wie Diethyläther, Benzol, Hexamethylphosphortriamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetamid oder Dirne thylacetamid etwa 1 bis 48 Std. bei etwa 0 bis 150 °C umsetzt. Die substituierten Benzylhalogenide sind bekannt oder können aus den betreffenden substituierten Benzoesäuren oder Benzaldehyden, die bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise kann man die Benzylkalogenide herstellen durch Reduktion des betreffenden Benzaldehyds mit Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiinmhydrid oder durch katalytische Reduktion, oder indem man die betreffende Benzoesäure mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder das entsprechende Benzoesäurederivat mit Lithium-

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. - 55 -

aluminiumhydrid reduziert und die so erhaltenen Benzylalkohol beispielsweise mit Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid, Phosphortribromid oder Phosphorpentachlorid umsetzt.

Die Verbindungen der Formel IV, worin Y'den Difluormethylrest bedeutet, werden wie folgt hergestellt: Aminoacetonitril wird mit einer Carbongruppen-haltigen Verbindung in an sich bekannter V/eise zu einer Schiff'sehen Base der Formel

H₂-CN . I N=C-R_{5 x}

■^{: R}c

umgesetzt, worin R, Wasserstoff, den Phenylrest, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die Methoxy- oder Ethoxygruppe, und R den Phenylrest oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellen, oder R, und R zusammen einen Alkylenrest mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen, das heisst einen Rest der Formel -CHp-(CH₂) -CH-, worin η eine ganze Zahl von 3 bis 5 bedeutet, bilden. Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylreste R, und R mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind der Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert,-Butyl-, n-Hexyl-, n-Octyl- und Neopentylrest.

Bedeutet (a) R, Wasserstoff, so wird Aminoacetonitril mit Benzaldehyd einer einem Alkanal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, zum Beispiel mit 1-Propanal, 1-Butanal, 2,2-Dimethylpropan-l-al- oder 2,2-Diethylbutan-l-al umgesetzt. Bedeutet (b) R, den Phenylrest, so wird Aminoacetonitril mit Benzophenon oder einem Phenylalky!keton mit einem Alkylanteil von 1 bis 8 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, zum Beispiel mit Phenylmethylketon, Phenylethyl·

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keton, Phenylisopropylketon, Phenyl-n-butylketon oder Phenyltert.-butylketon umgesetzt. Bedeutet (c) R einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, so wird Aminoacetonitril mit einem Dialkylketon mit geradkettigen oder verzweigten Alkylresten mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Methylisopropylketon, Di-n-butylketon oder Methyltert.-butylketon umgesetzt. Die Carbonylgruppen-haltigen Verbindungen sind bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.

Bedeutet R die Methoxy- oder Ethoxygruppe, so wird Aminoacetonitril mit einem Benzoy!halogenid, zum Beispiel Benzoylchlorid, oder einem Alkancarbonsäurehalogenid einer Alkancarbonsäure mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kette, beispielsweise mit Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, tert.-Butyrylchlorid, 2,2-Diethylbuttersäurechlorid oder Valerylchlorid bei 0 C in Äther, Methylenchlorid, Methylformamid, Methylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base Triethylamin oder Pyridin umgesetzt, worauf man das Reaktionsgemisch sich 1 Std. auf etwa 25 C erwärmen lässt. Das resultierende Amindaivat wird mit einem Alkylierungsmittel wie Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxonium-hexafluorphosphat, falls R die Methoxygruppe ist, oder mit Triethyloxonium-tetrafluoroborat, falls R, die Ethoxygruppe ist, bei etwa 25 C in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform umgesetzt unter etwa 12-bis 20-stündigem Erhitzen des Reaktionsgemischs am Rückfluss. Das Gemisch wird dann auf etwa 25 ⁰C abgekühlt und mit einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin versetzt, worauf die Lösung mit Kochsalzlösung extrahiert und das Produkt isoliert wird.

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Bilden R. und R zusammen einen Alkylenrest mit 5 bis 7 ο c

Kohlenstoffatomen, so wird Aminoacetonitril mit einem der cyclischen Alkanone Cyclopentanon, Cyclohexanon oder Cycloheptanon in an sich bekannter· Weise zu einer Schiff'sehen Base umgesetzt.

1 Äquivalent dieser Schiff'sehen Base wird mit 1 Äquivalent einer starken Base wie einer Alkyllithiumverbindung, zum Beispiel Butyllithium oder Phenyllithium, einem Lithiumdialkylamid wie zum Beispiel Lithiumdiisopropylamid oder mit Lithiumamid, Kaliumtert.-butylat, Natriumamid, einem Metallhydrid wie Natriumhydrid, tertiären Amin wie Triethylamin, Lithiumacetylid oder Dilithiumacetylid, mit Natrium- oder Lithiumhexamethyldisilazan umgesetzt, worauf Behandlung mit einem Alkylierungsmittel der Formel VI folgt. Die Alkylierungsreaktion kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Äther, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphortriamid, Ethylenglycoldiethyläther oder Dimethoxyethan erfolgen. Die Reaktionszeit beträgt etwa 1/2 bis 24 Std. bei Tempera-

o
türen von etwa -120 bis 65 C.

Die so erhaltene alkylierte Schiff'sehe Base wird dann mit einer starken Base behandelt, wobei ein Carbanion entsteht, das mit einem geeigneten Halogenmethyl-Alkylierungsmittel umgesetzt und dann sauer hydrolysiert wird. Geeignete starke. Basen sind solche, die ein Proton vom zur Nitrilgruppe oirständigen Kohlenstoffatom abziehen und die vorstehend bereits aufgeführt wurden. Geeignete Haiogenmethyl-Alkylierungsmittel sind Chlordifluormethan, Bromdifluormethan und Difluoriodmethan. Die Umsetzung kann in einem aprotischen Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, A'thern wie Tetrahydrofuran oder Diethyläther, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphortriamid erfolgen. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -120 bis

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65 C, und vorzugsweise 40 C, die Reaktionsdauer etwa 1/2 bis 24 Stunden.

Das Difludjrmethylderivat wird mit einem geringen Überschuss eines Hydrazinderivats wie Phenylhydrazin oder N,N-Dimethylhydrazin in einem Lösungsmittel wie einem Äther., zum Beispiel Tetrahydrofuran oder Diethyläther, in chlorierten Kohlenwasserstoffen wie Methylenchlorid, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol umgesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von etwa 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels während etwa 1 bis 72 Std., wobei das freie Aminonitril entsteht, das zum Keton der Formel XV" hydrolysiert wird. Die Hydrolyse erfolgt vorzugsweise in niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, die Cupri-: oder Ferroionen enthalten (CuSO₂I-SH₂O oder FeSO^. 7H₂O) bei Rückfluss temperatur während etwa 5 Min. bis 6 Std., oder durch Behandlung mit verdünnter wässriger Säure wie Salzsäure oder Schwefelsäure bei Temperaturen von etwa 25 bis 100 C während etwa 1 bis 24 Stunden.

Die Verbindungen der Formel VIII werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel

XI

worin R,„ ein Halogen wie Chlor, Brom oder Iod bedeutet, mit Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, zum Beispiel Benzol oder Toluol, oder niederen Alkoholen wie Methanol oder Ethanol, in Acetonitril, Tetrahydrofuran, Diethyläther oder Dimethoxyethan etwa 10 Min. bis 48 Std. umsetzt. Beim Abkühlen entsteht ein Niederschlag,

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der mit Lösungsmittel gewaschen und umkristallisiert wird, zum Beispiel aus Ethylacetat, Acetonitril oder einem niederen Alkohol, wobei man das entsprechend substituierte Benzylphosphoniumsalz erhält. Dieses kann auch hergestellt werden, indem man den entsprechend substituierten Benzylalkohol mit einem Triphenylphosphoniumsalz, zum Beispiel Triphenylphosphoniumbromid, umsetzt, wobei die vorstehend erwähnten Reaktionsbedingungen angewandt werden. Das substituierte Benzyltriphenylphosphoniumsalz wird zu einem Überschuss (bis zu 25 %) metallischem Natrium oder Lithium in flüssigem Ammoniak zugegeben, wozu eine katalytische Menge Ferrinitrat zugesetzt wird, wobei man etwa 10 Min. bis J5 Std. rührt, dann wird der Ammoniak in inerter Atmosphäre wie Stickstoff oder Argon abgedunstet. Nach Zusatz eines Lösungsmittels wie Benzol, Toluol, Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyethan wird das resultierende Benzylidenphosphoran gesammelt. Es v/ird mit einem Ester, zum Beispiel einem niederen Alkylester wie dem Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl- oder n-Butylester der Trifluoressigsäure in einem Lösungsmittel wie Benzol, Toluol, Diethyläther, Tetrahydrofuran oder Dirnethoxyethan in Inertgasatmosphäre wie Stickstoff oder Argon bei einer Temperatur von etwa 0 C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels etwa 350 Min. bis 24 Std. umgesetzt, dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt und destilliert, wobei man das Olefin erhält, das mit wässriger Mineralsäure wie Salzsäure oder Brornwasserstof fsäure oder einer organischen Säure wie Trifluoressigsäure oder p-Toluolsulfonsäure unter Verwendung eines Co-Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran, Diethyläther oder Benzol etwa J>0 min. bis 24. Std. bei etwa 0 ⁰C bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels behandelt wird. Die Säuremenge kann von katalytischen Mengen bis zur konzentrierten Säure betragen. Die Herstellung der Verbindungen der Formel VIII ist in allgemeiner Form von P.H. Betmann, Ang. Chem. Int. Ed. 1966, S.308 beschrieben worden.

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Beispiel 1

7- ((4-(1-Difluormethyl-2-(^-hydroxyphenyl)ethyl)aminomethyl)-phenyl )acetylamino)-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo_i/"5.2.ci7^oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch aus 1 g ;5-Acetyloxymethyl-7-/22-_/;^-(chlormethyl)-phenyl^acetyIj^amino7-8-OXO-5-thia-l-azabicyclo/^. 2. 07oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g l-Difluorrnethyl-2-(^-hydroxyphenyl)-ethylamin in 50 ml Ethanol wird 24 Std. bei 25 ⁰C gerührt, dann wird das Lösungsmittel entfernt, wobei ein Rückstand bleibt. Dieser wird an Silicagel chromatographiert unter Eluieren mit Benzol/Aceton; dabei erhält man die Titelverbindung.

Beispiel 2

Gemisch für harte Gelatinekapseln:

(a) 1-Dif luormethyl-2- (3>-hydroxyphenyl )ethylamin 20 mg

(b) Talkum 5 mg

(c) Lactose 90 mg

Die Zubereitung wird hergestellt, indem man die trockenen Pulver (a) und (b) durch ein feinmaschiges Sieb treibt und gut vermischt. Das Pulver wird dann in harte Gelatinekapseln in einer Menge von 115 mg/Kapsel eingefüllt.

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Beispiel 3

Gemisch für Tabletten:

(a) l-Difluormethyl-2-(3j4-dihydroxyphenyl)ethylamin 20 mg

(b) Stärke 43 mg

(c) Lactose " 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das durch Vermischen der Lactose mit der Verbindung (a) und einem Teil der Stärke und Granulieren mit Stärkepaste erhaltene Granulat wird getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten von 110 mg verpresst.

Beispiel 4

Injizierbare Suspension für 1 ml-Ampullen zur intramuskulären Injektion: . Gew. %

(a) l-Difluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamin 1,0

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin . 0,25

(d) Wasser für Injektionszwecke auf 100,0

Die Komponenten (a) bis (d) werden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen eingefüllt, die verschlossen und 20 Min. bei 121 C im Autoclaven behandelt werden. Jede Ampulle enthält pro ml 10 mg der neuen Verbindung (a).

Beispiel 5

1-Fluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid

(A) Zu einer Lösung von 29 Millimol Diazomethan in 84 ml A'ther von 0 ⁰C, die magnetisch gerührt wird, wird im Verlauf von 45 Min. eine Lösung von 3,12 g (14,5 Millimol)

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3,4-Dimethoxyphenylacetylchlorid in 60 ml Äther zugetropft. Nach 1 l/2-stündigem Rühren bei 25 ⁰C wird das Reaktionsgemisch zu einer auf 0 °C vorgekühlten Lösung von Fluorwasserstoff in Pyridin zugegeben. Die resultierende heterogene Lösung wird 1 1/2 Std. bei 25 °C gerührt und dann auf 150 g Eis gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Natriumbicarbonat (pH 8) und dann mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Beim Einengen des Gemisch* bei vermindertem Druck erhält man das j5*4-DimethoxybenzyIfluormethy1-keton in Form eines Öls.

(B) Eine Lösung von jJ^-Dimethoxybenzyl-fluormethylketon

in 25 ml Methanol von -10 C wird mit 300 mg Natriumborhydrid versetzt. Nach 2 Std. bei -10 bis 0 °C wird das Reaktionsgemisch mit 6-molarer Salzsäure neutralisiert und dann im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird mehrmals mit Chloroform extrahiert. Beim Abdunsten des Lösungsmittels erhält man ein Öl, das durch Hochvakuumdestillation gereinigt wird. Dabei gewinnt man das l-Fluor-^-(3,^-dimethoxyphenyl)propan-2-ol. Eine Lösung von 2 g l-Fluor-j5-(3,4-dimetho;x:yphenyl)~ propan-2-ol, 1,357 g Phthalimid, 1,74 g Diethyl-diazodicarboxylat und 2,4 g Triphenylphosphin in 25 rnl Tetrahydrofuran wird unter Stickstoff 20 Std. bei 25 °c gerührt, dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abgedunstet und der Rückstand wird in Benzol aufgenommen. Unlösliches Material wird verworfen und der nach dem Einengen des Filtrats im Vakuum erhaltene halbfeste Rückstand wird aus Methylenchlorid/ Diethyläther umkristallisiert, wobei man das Fluorphthalimidderivat erhält. Eine Lösung von 1,12 g des Fluorphthalimidderivats und 0,l8 g Hydrazinhydrat in 42 ml absolutem Ethanol wird 5 Std. am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Lösung im Vakuum auf I5 ml eingeengt, über Nacht bei 0 ⁰C stehengelassen und dann filtriert. Das Filtrat wird eingeengt und im Hochvakuum destilliert, wobei man das 1-Fluormethyl-2-

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(3,4~dimethoxyphenyl)ethylamin erhält. Eine Lösung von 0,32 g 1-Fluormethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl )ethylamin in 6 ml 47 ?oigem Bromwasserstoff wird unter Stickstoff 4 Std. auf 100 ⁰C erhitzt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man einen festen Rückstand erhält, der aus Ethanol/Diethyläther kristallisiert wird. Dabei erhält man das l-Fluormethyl~2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid vom F. 193 C.

Beispiel 6

Benzyl-difluormethylketon

Eine Lösung von 2,88o g (20 Millimol) Phenylmethylehiminoacetonitril in 10 ml Tetrahydrofuran wird bei -78 C zu einem Gemisch aus 2,438 g (24 Millimol) Diisopropylamin, 9 g Lithiumbromid und n-Butyllithium (11 ml einer 2-molaren Lösung) zugetropft, dann wird das Gemisch 1 Std. bei -78 C gerührt, anschliessend werden J>,h2.0 g (20 Millimol) Benzylbromid in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben, worauf noch 1 Std. bei -78 C gerührt wird. Durch Hydrolyse und Ätherextraktion erhält man 4,635 g 2-Phenylmethylenimino-phenylpropionj:tril als gelblichen Feststoff. ;

¹H NMR (COGl ): 8,2 ppm (d, J = 1,2 H₃, IH); 7,65-7,05 PPm (in, 10 H); 4,70 ppm (Dublefct oder Triplett, J₁ = 6H₂ und J₂ = 1,2 H₂, IH); 3,25-3,10 ppm (m , 2H).

Eine Lösung von 1,170 g (5 Millimol) 2-Phenylmethyleniminophenylpropionitril in 5 ml Tetrahydrofuran wird zu einem Gemisch von 0,352 g (11 Millimol) Lithiumacetylid in 10 ml Tetrahydrofuran von -78 ⁰C zugegeben. Während 2 1/2 Std. wird ein rascher Stickstoffstrom durch die Lösung geleitet. Dann wird das Gemisch auf 50 ⁰C erwärmt, worauf "Freon 22" zugesetzt wird. Nach der Extraktion mit 3ther und Destillation werden 0,310 g

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2-Difluormethyl-2-phenylmethylenimino-phenylpropionitril isoliert, Kp 0.07 = 95-100 °c (Kugelrohr).

Zu einer Lösung von l8o rng (0,63 Millimol) 2-Difluormethyl-2-phenylmethylenimino-phenylpropionitril in 5 ml Methylenchlorid v/erden 71 mg (0,65 Millimol) Phenylhydrazin zugegeben. Das Gemisch wird unter Erhitzen am Rückfluss 12 Std. gerührt. Dann wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck entfernt und das Rohgernisch wird durch Säulenchrornatographie an Silicagel (10 g, Eluierungsmittel Äther/Benzol 96:4) gereinigt, wobei man das 2-Arnino-2-difluormethyl-phenylpropionitril vom F. 6o C erhält. Dieses Nitril wird mit verdünnter wässriger Salzsäure bei 75 °C 12 Std.
fluorme thylke ton.

bei 75 C 12 Std. hydrolysiert, dabei erhält man das Benzyleli-

Beispiel J

Trif luorme thyl -J>, 4-dimethoxybenzylke ton

Ein Gemisch aus 20 Millimol ~$,4-Dimethoxybenzylbromid und 22 Millimol Triphenylphosphin in 50 ml Benzol wird 2 Tage auf Rückflusstemperatur erhitzt. Der sich beim Abkühlen abscheidende Peststoff wird abfiltriert, mit Benzol gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet, wobei man das J5,4-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid erhält. Zu einer Lösung von 100 ml trockenem flüssigem Ammoniak werden 0,46 g (2,1 Mol) feinteiliges Natrium und eine katalytische Menge Ferrinitrat zugegeben. Sobald die blaue Natriumlösung grau wird, erfolgt Zusatz von 10 g (2,10 Mol) feinpulverigem 3,4-Dimethoxybenzyltriphenylphosphoniumbromid. Nach 15-minütigem Rühren wird der Ammoniak in einem Stickstoffstrom abgedunstet. Der Rückstand wird mit 100 ml Wasserfreiem Benzol versetzt und die Lösung wird etwa 10 Min. unter Stickstoff gekocht. Der feste Rückstand wird abfiltriert und zum Filtrat, welches das

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salzfreie j5, 4-Dimethoxybenzyliden-triphenylphosphoran enthält, werden 6,6 g 5*10~ Mol Trifluoressigsäureethylester zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 12 Std. unter Stickstoff auf Rückfluss tempera tür erhitzt. Beim Abdunsten des Lösungsmittels bleibt ein Rückstand, der bei der Destillation im Hochvakuum das 2-Ethoxy-l,1,1-trifluor-3-O>4-dimethoxyphenyl)prop-2-en ergibt. Eine Lösung von j5 g 2-Ethoxy-l, l,l-trifluor-3-(;5* 4-dimethoxyphenyl)prop-2-en in 50 ml Äther wird mit einer Lösung von 1-molarer Schwefeisäure in 50 ml "Wasser behandelt. Das Reaktionsgemisch wird 1/2 Std. bei 25 C gerührt, dann wird die Ätherphase abgesondert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man das Trifluormethyl-3j4-dimethoxybenzyl-keton erhält.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 6 das Benzylbromid durch die entsprechende Menge 2,j5-Isopropylidendioxy_ben?-.ylbromid, ^,4-Isopropylidendioxybenzylbromid, 3-Benzyloxy-4-methoxybenzylbromid, 4-Benzyloxy-3-raethoxybenzylbromid, 3,4-Methylendioxybenzylbromid, 4-Methoxybenzylbromid, ^-Methoxybenzylbromid oder 4-Chlor-l-ethylbenzylbromid, so werden folgende Ketone erhalten:

Difluormethyl-^^-isoJi^popylidendioxybenzylketon, Difluormethyl-^^-isopropylidendioxybenzylketon, 3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl-difluormethylketon, 4-Benzyloxy-3-methoxybenzyl-difluormethylketon, Difluormethyl-3,4-methylendioxybenzylketon, Dif luorme thyl -4-me thoxy benzy lke ton, /und

4-Chlor-1-ethylbenzyl-difluormethylketon. /~ DiflTioniiethyl-3-metlioxybenzylketon

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 5 (A) das 3,4-Dirnethoxyphenylacetylchlorid durchdie entsprechende Menge 2,3-Isopropylidendioxyphenylacetylchlorid, J>, 4-Ispropylidendioxyphenylacetylchlorid,. 3-Benzyloxy-4-me thoxypheny lace tylchlorid, 4-Benzyloxy-2-niethoxyphenylacetylchlorid, 3.» 4-Me thy lendioxyphenylace tylchlorid,

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4-Methoxyphenylacetylchlorid, J-Methoxyphenylacetylchlorid oder 4-Chlor-l-ethylphenylacetylchlorid, so werden folgende Ketone erhaltenß

Fluormethyl-2,3-isopropylidendioxybenzylketon, Fluormethyl-3,4-isopropylidendioxabenzyIketon, 3-Benzyloxy-4-methoxybenzyl-fluormethylketon, 4-Benzyloxy-3-me thoxybenzyl-fluorme thyIke ton, Fluorme thy 1 - J5 * 4-me thy lend ioxy benzylke ton, Fluormethyl-4-rnethoxybenzylketon,
Fluorme thy1-3-me thoxybenzyIke ton und
4-Chlor-1-ethylbenzyl-fluormethylketon.

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 5 (B) das 3*4-Dimethoxybenzylfluormethylketon durch die entsprechende Menge Fluormethyl-2,j5-isopropylidendioxybenzylketon.> Difluormethyl-2,j5-ispropylidendioxybenzylketon, Fluormethyl-3,4-isoproyplidendioxybenzylketon, Difluormethyl-^,4-isopropylidendioxybenzylketon, Fluormethyl-4-methoxy-beiizylketon, Dif luorme thyl -4 -me thoxybenzy !keton, Fluorme thyl-3-me thoxybenzy Ike ton, Difluormethyl-3-niethoxybenzylketon, 4-Chlor-1-ethylbenzyIfluorme thylke ton, 4-Chlor-1-e thylbenzyldifluormethylketon oder Trifluormethyl-3,4-dimethoxybenzylketon so werden folgende Produkte erhalten:

l-Fluormethyl-2-(3j3-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 1-Difluormethyl-2-(2,3-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 1-Fluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 1-Difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 1-Fluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 1-Difluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, l-Fluormethyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 1-Difluormethyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid, 2-(4-Chlor-l-ethylphenyl)-l-fluormethylethylamin-hydrobromid, 2-(4-Chlor-l-ethylphenyl)-l-difluormethylethylamin-hydrobromid und 1-Trif luorme thyl-2-(3 j-4-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrobromid.

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Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 5 (B) das 3,4-Dimethoxybenzylfluorme thy !keton durch Fluormethyl-jJ-benzyloxy-^-methoxybenzylketon, Difluormethy1-3-benzyloxy~4-methoxybenzylketon, Fluormethyl—^!l--benzyloxy-5-methoxybenzylketon, Difluormethyl-4-benzyloxy-3-methoxybenzylketon, Fluormethyl-^j4-methylendioxybenzylketon oder Difluormethyl-3,4-methylendioxybenzylketon und unterlässt man die letzte Stufe der Hydrolyse mit Bromwasserstoff, so werden folgende Produkte erhalten: 1-Fluormethyl-2- (3-benzyloxy-4-me thoxyphenyl )e thylamin, 1-Difluormethyl-2-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)ethylamin, 1-Fluormethyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamin, l-Difluormethyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethylamin und 1-Difluormethyl-2-(3,4-methylendioxyphenyl)ethylamin.

Beispiel 8

l-Difluormethyl-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethylamin

Eine Lösung von 0,05 Mol l-Difluormethyl-2-Q-benzyloxy —4-methoxyphenyl)ethylamin in 150 ml Ethanol wird 6 Std. in Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von 1 g 10/oPalladium/Kohle Typ H kräftig gerührt. Dann wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man-das l-Difluormethyl-2-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)ethylamin erhält.

Verwendet man im Verfahren von Beispiel 8 die entsprechende Menge l-Difluormethyl-l-(4-benzyloxy~3-methoxyphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2-(3-benzyloxy-4-methoxyphenyl)ethylamin oder l-Fluormethyl-2-(4-benzyloxy-3-methoxyphenyl)ethylamin anstelle des l-Difluormethyl-2-(j5-benzyloxy-4-methoxyphenyl)ethylamins, so werden folgende Verbindungen erhalten:

-9Ό9Β1 1 /0735

283667A

l-Difluormethyl-2-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)ethylamin, l-Fluormethyl-2- (3-hydroxy-4-methoxyphenyl )ethylarnin und l-Difluormethyl-2- (3-hydroxy-3-me thoxyphenyl )e thy larain.

Beispiel 9

Benzyl-N-(l-dlf luormethyl-2-(3,4-diacetyloxyphenyl)ethylcarbamat

2 n-wäsBrige Natriumhydroxidlösung und 3,5 g Acetanhydrid werden gleichzeitig im Verlauf von 1/2 Std. zu einer Lösung von 6 g Benzyl-N-(I-difluormethy1-1-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethyl)carbamat (hergestellt aus 1 Difluorrnethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin und Chlorameisensäurebenzylester in 30 rnl 1-molarer Natriumhydroxidlösung unter Argon so zugesetzt, dass der pH-Wert zwischen 6,5 und 7,5 gehalten wird. Nach 1 Std. bei 25 °C wird der pH-Wert mit 6 n-Schwefelsäure auf 1 eingestellt, dann wird die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, dabei erhält man das Benzyl-N-(1-difluormethyl-2-(3,4-diacetyloxypheny1)e thyl)carbamat.

Beispiel 10

N-(l-Difluormethyl-2-(3,4-dihyderoxyphenyl)ethyl)acetamid

Zu einer Lösung von 6,8 g Borax in 10 ml Wasser werden unter Rühren 10 Millimol l-Difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)-ethylamin unter Argon zugegeben. Nach 15 Min. wird der pH-Wert durch Zusatz von 2 n-Natriumhydroxidlösung auf 9 eingestellt, dann werden 780 mg Acetylchlorid zugetropft, wobei der pH-Wert zwischen 9,0 und 9,5 gehalten wird. Die wässrige Lösung wird mit Äther gewaschen, mit 6 η-Schwefelsäure auf pH = 1 gestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird

5-0981170735

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2856674

getrocknet und eingeengt, dabei erhält man das N-(l-Difluormethyl-2-(J,4-dihydroxyphenyl)ethyl)acetamid.

Beispiel 11 .

2-Ämino-N- (1-dif luormethyl-2- Q, 4-dihydroEyphenyl)ethyl)~ propionarnid-hydrochlorid

Eine Suspension von 10 Millimol l-Difluormethyl-2-(;5,4-dihydroxyphenyl)ethylamin in 50 ml Methylenchlorid wird mit 1 g (10 Millimol) Triethylamin versetzt, dann werden 10 Millimol N-Carbobenzyloxyalanin, dessen Säurefunktion durch den Ethoxycarbonylrest aktiviert ist, in 10 ml Methylenchlorid zugegeben. Das Gemisch wird bei 25 ⁰C etwa 16 Std. gerührt und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, der Rückstand wird in Äther aufgenommen und die Ätherlösung wird auf 0 C abgekühlt. Dann wird ein kräftiger Chlorwasserstoff gasstrom j5 Std. durch die Lösung geleitet, worauf die Äther lösung mit V/asser gewaschen wird. Die wässrige Phase wird eingeengt und ergibt dabei das 2-Amino-N-(1-diflüormethyl-2-(j5,4-dihydroxyphenyl )ethyl )propionamid-hydrochlorid.

Beispiel 12
l-Difluormethyl-2-phenethylamin-hydrochlorid

Eine Lösung von 18,8^0 g (0,1 Mol) Propansaure-ethyl-2-methylpropylester in 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wird bei 25 ⁰C zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (4,8 g einer 50 $igen Dispersion in Öl) und 80 ml Tetrahydrofuran zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei 25 ⁰C werden 17,1 g (0,1 Mol) Benzylbromid zugesetzt. Die Lösung wird 2 Std. bei 25 C gerührt. Nach Hydrolyse, Extraktion mit Äther und Entfernung des Lösungsmittels bei ver-

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mindertem Druck werden 27,0 g eines Öls isoliert. Daraus erhält man durch fraktionierte Destillation den 2-Phenyl-

d-i—
methylpropansäure-ethyl-2-methylpropylester in 53 Ausbeute (14, 840 g), K _{n o} = 95 bis 98 ⁰C. Eine Lösung von

P u, *- di—

4,170 g (13,1 Millimol) 2-PhenylmethyIpropansäure-ethyl-2-methylpropylester in 5 ml Tetrahydrofuran wird bei 25 C zu einem Gemisch aus Natriumhydrid (0,628 g einer 50 $igen Dispersion in öl) und 10 ml Tetrahydrofuran zugetropft„ Nach 1/2-stündigem Rühren bei 25 °C wird das Gemisch für 10 Min„ auf 50 ⁰C erwärmt, ehe ein Strom aus "Freon 22" eingeleitet wird.

ο
Die Lösung wird über Nacht bei 25 C gerührt und dann mit Äther extrahiert. Die organische Phase wird zweimal mit Wasser und einmal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert, wobei man den 2-Difluormethyl-2-phenylmethylpropandisäure-ethyl-2-methylpropylester als Öl erhält. Eine Lösung von 14,7 g (44,8 Millimol) 2-Difluormethyl-2-phenylmethylpropandisäure-ethyl-2-methylproylester in 50 ml Trifluoressigsäure wird 2 Std. bei 25 ⁰C gerührt. Das Lösungsmittel wird bei vermindertem Druck abdestilliert und das Rohprodukt wird aus Pentan umkristallisiert, dabei werdän 10,52 g 2-Difluormethyl-2-phenylmethylpropandisäure-monoethylester vom P. 43,5 bis 44 ⁰C isoliert. Eine Lösung von 1,10 g (4 Millimol) 2-Difluormethyl-2-phenylmethylpropandisäure-monoethylester in 20 ml Essigsäure wird über Nacht am Rückfluss erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck werden 0,900 g eines Öls isoliert.

Der 2-Difluormethyl-3-phenylpropionsäureethylester wird durch Destillation gewonnen, K _Λ -, = 8θ C(Kugelrohr). Ein Gemisch

P ν,?

aas 780 mg (2,9 Millimol) 2-Difluormethyl-3-phenylpropionsäureethylester in 20 ml 6 m-Salzsäure wird 20 Std. am Rückfluss

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erhitzt. Durch Extraktion -mit Äther wird die 2-Difluormethyl-5-pheny!propionsäure als gelbliches Öl in einer Menge von 620 rag isoliert. Zu einer Lösung von 765 mg (3*5 Millimol) 2-Difluormethyl-3-phenylpropionylchlorid (hergestellt durch 1 1/2-stündiges Erhitzen der Säure mit Thionylchlorid am Rückfluss) in 10 ml Benzol, werden 2.60 mg (4 Millimol) Natriumasid zugegeben. Das Gemisch wird So Std. am Rückfluss erhitzt. Unlösliches Material wird auf einem Glasfilter festgehalten, das Lösungsmittel wird aus dem Filtrat bei vermindertem Druck entfernt. Man erhält 710 mg eines Öls., das ein Gemisch aus Isocyanat und Ausgangsmaterial darstellt (85:15 gemäss HNMR-Spektrumj

IS .'(CHCl₃): 2260 4η"¹ (stark).

710 mg rohes(2-Difluormethyl-2-isocyanatoethyl)benzol werden in 5 ml konzentrierter Salzsäure 2 Std. am Rückfluss gekocht. Nach dem Abkühlen wird die Lösung zweimal mit Äther gewaschen. Die Ätherphasen werden mit Wasser extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen werden bei vermindertem Druck eingeengt. Der so erhaltene rohe Peststoff ^550 mg) wird aus Ethanol und Äther urakristallisiert, dabei erhält man das 1-Difluormethyl-2-phenylethylamin-hydrochlorid vom P. I68 bis 170 °C. (Sublimation )*

Ersetzt man im Verfahren von Beispiel 12 das Benzylbromid durch die entsprechende Menge 2,3-Isorpylidendioxybenzylbromid, 3i4 propylidendioxybenzylbromid, J5* 4-Dichlorbenzylbromid, 4-Trifluor methylbenzylbromid oder 2-Fluor—k-nitrobenzylbromid, so werden folgende Produkte -erhalten:

l-Difluormethyl-2-(2_J3-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrochlorid, l-Difluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin-hydrochlorid, 1-Difluormethyl-2-(3,4-dichlorphenyl)ethylamin-hydrochlorid, l-Difluormethyl-2-(4-trifluormethylphenyl)ethylamin-hydrochlorid und
l-Difluormethyl-2-(2-fluor-4-nitrophenyl)ethylamin-hydrochlorid.

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Beispiel 13

1-Trif luormethyl-2- (3* ^--dimethoxyphenyl )e thylamin

Eine Lösung von Oj OB Mol Trifluormethyl-3, 4-dimethoxybenzylketon und Ο,ό6 Mol Hydroxylamin-hydrochlorid in 150 ml Pyridin und 150 ml Ethanol wird 1 Std. am Rückfluss gekocht. Dann wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand wird aus Petroläther (K 30 bis 60 "⁰C) umkristallisiert, wobei das Trifluormethyl-3, 4—dimethoxybenzylketoxim erhalten wird. 0,05 Mol Ketoxim in 50 ml trockenem Äther werden unter Rühren zu einer Suspension von 0,08 Mol Lithiumaluminiumhydrid in 50 ml trockenem Äther zugetrop'ft. Das Gemisch wird 4 Std. am Rückfluss gekocht, dann xtfird überschüssiges Lithiumaluminiumhydrid durch vorsichtigen Zusatz von Wasser zerstört, worauf 50 ml 1Ό $ige Natriumhydroxidlösung zugegeben werden. Der Peststoff wird entfernt und das Piltrat wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt zu einem Rückstand, der aus Ethanol umkristallisiert wird. Dabei erhält man das 1-Trifluormethyl-2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethylamin.

Für: Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg, Frankreich

Dr.H.J!Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche :

Verbindung der Formel

H₂-CHNHf

worin Y einen der Reste FCH^, F₂CH- oder F^C- und R Wasserstoff, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis M-Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel ~

NH₂

worin R₇ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet, darstellen, und R,, R^,, R_, R\ und Rg die in Tabelle I angegebene Bedeutung besitzen, wobei Rn Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt und Y₂ und Y^ jeweils Wasserstoff oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,

Tabelle I

R₃ hA R₅ RU Re H -0-CH₂-O H H H H H H H
i H H • OR₈ H I
H H OR₈ H H H H OR₈ ORa H H

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H - 2 - H Z. \J sj \J H OR₈ OR₈ Cl H H H OR₈ Cl H H Cl OR₈ H H H Cl H Cl H H Cl,F H OR₈ H CH₃ Cl H H H CH₃ C] H Cl H CH₃ H . H Cl,F H CH₃ OR₈ H CH₃ H CH₃ Cl H CH₃ H CH₃ H H OR₈ H C2H5 H H OR₈ H C₂H₅ OR₈ OR₈ C2H5 OR₈ H H OR₈ H OR¹S H •Η H OR₃ OH H H H OCH₃ OCH₃ H ί ^Η OR₈ OH H H OR₈ H H H H OR₈ H H H C2H5 ! H H Cl H ' IeTt-C₄H₉ H H Cl H tert-C^Hc, H OR₈ H H ! H Cl Cl H H H Cl Cl H H H CI H Cl H H H H H Cl Cl H H H H Cl H Cl H H H Br

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H H F H H H F H H H F H H H H H Br H * H H ί CF₃ H H H H H CF₃ H H H H ■ H
A CF₃ H H I F
j H NO₂ H H !" Cl
i H NO₂ H H I Br H NO₂ H H i ^C1 H NO₂ H Cl H H CH₃ H H F.
• H NY₂Y₃ H H Cl H NY₂Y₃ H H Br H NY₂Y₃ H H Cl. H NY₂Y₃ H Cl

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— T" *~

unter der Massgabe, dass, wenn alle Reste PU, Rj,, R , R¹^ und Rg Wasserstoff bedeuten, Y vom Trifluormethylrest verschieden ist, deren pharmazeutisch zulässige Salze und einzelnen optischen Isomeren.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, Wasserstoff oder einen Alkylcarbonylrest mit einem
geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen bedeutet.
3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass sämtliche Reste R , R^, Rj R'k und R^ Wasserstoff oder
-ORn bedeuten, worin Rn Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt.
4. Verbindung nach Anspruch ~5, dadurch gekennzeichnet, dass Ro Wasserstoff bedeutet.
5- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R^ und R Wasserstoff oder einen Rest -ORg bedeuten, worin Ro Wasserstoff darstellt.
6. Verbindung nach Anspruch 5* dadurch gekennzeichnet, dass R Wasserstoff bedeutet.
7· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y den Rest PCHp- oder F_?CH- bedeutet.
8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y den Rest FpCH- und R, Viasserstoff bedeuten.
9. 1-Difluormethyl-2-(^,4-dihydroxyphenyl)ethylamin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

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10. l-Difluormethyl-2-(3-hydroxyphenyl)ethylamin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.
11. l-Difluormethyl-2-(4-hydroxyphenyl)ethylamin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

12. l-Fluormethyl-2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamin oder ein pharmazeutisch zulässiges Salz davon.

1^. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man

(a) falls R₁ Wasserstoff, Y einen der Reste -CHP₂ oder -CHpPj R^ und R₁, beide einen Rest -ORo* worin Rg Wasserstoff bedeutet, oder Ri₁ und Ri- beide einen Rest

4 5 darstellen, -ORg, worin Rg Wasserstoff bedeutet, oder R₂, und R₁-zusammen einen Rest -0-CH₂-O- ergeben, oder R^₅, Rj,, Rf-, R'k und Rg anderweitig der Definition von Anspruch entsprechen, ausgenommen Ro = Methyl, und R,- von einem Rest -NY₂Y- verschieden ist, ein entsprechend substituiertes Phenylhalogenmethylketon der Formel

chemisch oder katalytisch reduziert, wobei in obiger Formel Y¹ einen der Reste -CHFp oder -CHpF bedeutet und Rq, R₀, R₁₁, R'₁₀ und R₁₂ die in folgender Tabelle II angegebene Bedeutung besitzen:

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Tabelle II H H H Cl OCH₃ R'io Rip R_s Rio Rn H H -O-C-0
Λ
H₃C CH₃ OCH₃ Cl H H H -o-c-o
Λ
H₃C CH₃ H -O-CHa-0 OCH₃ H Cl H H H H OCH₃ C1 Cl,F H H H OCH₃ H CH₃ H H H OCH₃ H H CH₃ H H OCH₃ OCH₃ OCH₃ H OCH₃ H H H H H OCH₃ H H Cl H C₂Hs H H Cl H H H Cl,F H H H Cl H H H Cl H H H H H CH₃ ; OCH₃
ί H CH₃ i ^cl H CH₃ ί H H CH₃ ¹ H H CH₃ OCH₃ H CH₃ H CaH: H C r>W<

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OR/GINAL INSPECTED

-7- 283667A

Tabelle II (Fortsetzung)

I H . OCH₃ H OCH₃ H j H OCH₃ OCH₃ OCH₃ H I
H H OCH₃ OCH₂Ph H H H OCH₂Ph OCH₃ H OCH₃ OCH₃ H H H OCH₃ H H H H H H Cl H C₂H₅ H H Cl H tert-C₄Hc, H H OCH₃ H tert-C₄H_H Ή H Cl H H H Cl Cl H H H Cl H H H H Cl H Cl H Cl H H H Cl Cl H Cl H H H H Br H H H H F H H . H F H H H " F H. H H ' H H Br H H H CF₃ H H H H H CF₃ H H H H H CF₃ H H

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Tabelle II (Fortsetzung)

F H NO₂ H H Cl H NO₂ H H Br H NO₂ H H Cl H NO₂ H Cl H H . CH₃ H H

unter der Massgabe, dass, wenn sämtliche Reste R_Q, R₁₀, RiTi ^R'io ^{Und R}l2 ^Wasserst°i^>i> bedeuten, Y vom Trifluorinethylrest verschieden ist, wobei man den entsprechenden Alkohol erhält, der mit 1 Äquivalent des geeigneten Imids, 1,1 Äquivalenten eines geeigneten Phosphins und 1,1 Äquivalenten Diethylazodicarboxylat in einem geeigneten Lösungsmittel etwa 1/2 bis 24 Std. in inerter Atmosphäre bei etwa 0 bis 100 ^GC umgesetzt und anschliessend hydrolysiert wird,

(b) falls Y den Rest -CHF₂, R₁ Wasserstoff, R und R^ beide Reste»ORoj worin Rn Wasserstoff bedeutet, oder R₂, oder R beide Reste -ORo * worin Rg Wasserstoff bedeutet, oder Rk und R^. zusammen einen Rest -O-CHp-0 bedeuten, oder worin R-,, R,., R₁-, R¹,, und R^ der anäer-

j τ- D τ- ο

weitigen Definition von Anspruch 1 entsprechen, mit

Ausnahme von R_Q = Methyl und wobei R,_ von einem Rest ο 5

-NYpY^ verschieden ist, einen nieder-Alky!malonsäurediester der Formel

-CHgCOO-nieder-Alkyl

COO-nieder-Alkyl

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worin die Alkylreste gleich oder verschieden und geradkettig oder verzweigt sein können und 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen, mit einer starken Base in einem geeigneten aprotischen Lösungsmittel behandelt unter Bildung eines Carbanions, das mit einer Verbindung der Formel · ^ d

R'

IO

worin R , R_1Q, R,^, R'_lo und R-₂ die in Tabelle II angegebene Bedeutung besitzen und X die abgehende Gruppe darstellt, bei Temperaturen von etwa -^O ⁰C Bis zur Rückflusstemperatur des Lösungsmittels etwa .1/2 bis 24 Std. alkyliert, den alkylierten Malonsäurediester mit einer starken Base und dann mit einem geeigneten DifluormethyIhalogen-Alkylierungsmittel bei Temperaturen von etwa -20 bis 60 C etwa 15 Min. bis 24 Std. umsetzt, sauer hydrolysiert und anschliessend das so erhaltene Propionsäurederivat etwa 1 bis 24 Std. bei etwa O bis 60 °C mit Stickstoffwasserstoffsäure umsetzt, oder das Propionsäurederivat in das Säurehalogenid umwandelt, dieses bei Rückflusstemperatur etwa 40 bis 100 Std. mit Natriumazid umsetzt und dann sauer hydrolysiert,

(c) falls Y den Trifluormethylrest, R-, Wasserstoff, R und R₂, beide einen Rest -ORg, worin Rg Wasserstoff bedeutet, oder R₁, und R^ beide einen Rest -ORq, worin

Wasserstoff bedeutet.oder R,, und R einen Rest ο * 4 5

-O-CH^-O- darstellen, oder worin R-,, Rj,, R₁.* R¹ \ und R eine anderweitige Bedeutung gemäss Tabelle I besitzen, mit der Ausnahme von R₀ = Methyl, wobei ferner R₁- von

ο t>

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einem Rest -NY Y verschieden ist, ein föbon der Formel

Rio R

worin Y~ den Trifluormethylrest bedeutet und FL, R Q, R₁Ii ^R'i0 ^{und R}l2 ^{die in Tabe}l^le H angegebene Eedeutung besitzen, mit einem Hydroxylaminsalz in einem niederen Alkohol oder Wasser oder Gemischen daraus als Lösungsmittel in Gegenwart einer mineralischen oder organischen Base etwa 1 bis 8 Stunden bei etwa 20 bis 100 °C zum Oxim umsetzt, das zum Amin reduziert wird,

(d) falls R, Wasserstoff und einer der Reste R , R^., R^. oder R'k den Rest -ORn darstellt, worin Ro Wasserstoff bedeutet, das entsprechende Derivat, worin Ro Methyl bedeutet, in Wasser oder Essigsäure etwa k bis 2h Std. bei etwa 25 bis 125 C mit Bromwasserstoff behandelt,

(e) falls R, Wasserstoff bedeutet und einer der Reste R.,, Ru, Rp. oder R\ den Rest -ORo bedeutet, worin Rn einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen darstellt, die entsprechenden Derivate mit geschützter Amingruppe, worin Ro Wasserstoff bedeutet, mit einem Alkylhalogenid der Formel R-, ^,X, worin R,., einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen und X ein Halogen darstellen, in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines organischen Amins etwa 1 bis 2h Std. bei etwa 25 bis 85 C umsetzt und anschliessend basisch

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hydrolysiert und hydrogenolysiert oder sauer hydrolysiert,

(f) falls R, Wasserstoff und einer der Reste R , R^,, R,-

oder R'i. einen Rest -0R_Q und R₀ einen Alkylcarbonyl-4 σο

rest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, den Benzoylrest oder einen Phenylalkylencarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellen, das entsprechen de Derivat mit geschützter Amingruppe, worin Rg Wasserstoff bedeutet, mit einem Säureanhydrid der Formel O

-I?- Jj, O

oder einem Säurehalogenid der Formel R,^-C-Halogen, worin das Halogen Chlor oder Brom und R, h ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der Phenylrest oder ein Phenylalkylenrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkylenanteil mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, in Gegenwart einer als Lösungsmittel dienenden organischen Base etwa 1 bis 24 Std. bei etwa 25 bis 100 °C umsetzt und dann sauer hydrolysiert oder hydro-, genolysiert,

(g) falls R, Wasserstoff und R einen Rest der Formel -NYpY- bedeuten, das entsprechende Derivat, worin R die Nitrogruppe bedeutet und dessen freie Aminogruppe geeignet geschützt ist, reduziert und, falls Y und Y von Wasserstoff verschieden sind, das so entstandene Amin alkyliert und dann sauer hydrolysiert,

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(h) falls R, einen Alkylcarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alky lan teil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die entsprechenden Derivate, worin R, Wasserstoff bedeutet, mit einem Säurehalogenid der Formel 0

worin R_1C- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in einem geeeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base bei etwa 0 bis 25 °C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt,

(i) falls R, einen Alkoxycarbonylrest mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkoxyanteil mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, das entsprechende Derivat, worin R₁ Wasserstoff bedeutet, mit einem Halogenameisen säurealkylester der Formel 0

Halogen-C-OR., ^ >

worin R,/- einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, in Wasser in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25 ⁰C etwa 1/2 bis 6 Std. umsetzt,

falls R einen Rest der Formel 0

-C-CH-R^ NH₂

bedeutet, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, worin R Wasserstoff bedeutet, mit einer Säure der Formel HOOC-CH-R₇. oder deren Anhydrid, deren Aminogruppe

' geeignet geschützt ist, in einem geeigneten

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Lösungsmittel und in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels bei Verwendung der freien Säure bei einer Temperatur von etwa O bis j55 °^c etwa 1 bis 12 Std. umsetzt und dann sauer und basisch hydrolysiert, und

(k) falls ein pharmazeutisch zulässiges Salz gewünscht wird, die so erhaltene Verbindung mit einer pharmazeutisch zulässigen Säure umsetzt.

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