CH622792A5 - - Google Patents

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CH622792A5
CH622792A5 CH1599475A CH1599475A CH622792A5 CH 622792 A5 CH622792 A5 CH 622792A5 CH 1599475 A CH1599475 A CH 1599475A CH 1599475 A CH1599475 A CH 1599475A CH 622792 A5 CH622792 A5 CH 622792A5
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CH
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carbon atoms
radical
formula
alkyl
component
Prior art date
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CH1599475A
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Inventor
Yoshinori Takashima
Isamu Maruyama
Junki Katsube
Original Assignee
Sumitomo Chemical Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D223/18—Dibenzazepines; Hydrogenated dibenzazepines
    • C07D223/22—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines
    • C07D223/24—Dibenz [b, f] azepines; Hydrogenated dibenz [b, f] azepines with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to the ring nitrogen atom
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Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von neuen Dibenzazepinderivaten und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen, welche als antidepressive Mittel wertvoll sind.
Es waren bereits gewisse tricyclische Verbindungen bekannt «o und als antidepressive Mittel verwendet, darunter insbesondere das Handelsprodukt Imipramin (USA-Patentschrift Nr. 2.554.736). Andererseits werden in der veröffentlichten dänischen Patentanmeldung Nr. 135 505 Verbindungen beschrieben, welche einen Morpholinring aufweisen. Von 65 beiden erwähnten Verbindungsgruppen unterscheiden sich die neuen Dibenzazepinderivate eindeutig.
Die erfindungsgemäss erhältlichen tricyclischen Dibenzazepinderivate entsprechen nämlich der Formel:
5
622 792
•A
worin A den Rest — CH2—CH2-, — CH=CH— oder
-CH-CH-,
\/
CH2
X das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ri und R2, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalo-genalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxykompo-nente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Hydroxyalkyl-rest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeuten. Auch deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze lassen sich erfindungsgemäss herstellen.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und deren nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze zeichnen sich durch verschiedene, hervorragende, pharmakologische Eigenschaften aus. So sind sie hervorragende antidepressive Mittel mit niedriger Toxizität und eignen sich daher als antidepressive Mittel.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher auf Verfahren zur Herstellung dieser tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon. Man kann mit den neuen tricyclischen Dibenza-zepinderivaten der Formel I auch pharmazeutische Präparate herstellen, welche mindestens eine dieser Wirksubstanzen oder nicht toxische, pharmazeutisch zulässige Salze derselben in einer therapeutisch wirksamen Menge enthalten.
Die Bezeichnung «Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» bzw. «Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen» bedeuten im vorliegenden Falle sowohl geradkettige als auch verzweigte Alkylreste mit der angegebenen Anzahl Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl- oder sek.-Butylreste. Die Bezeichnung «Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen» bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkoxyreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, z.B. den Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxyrest. Beispiele von Alkenylresten mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen sind die Propenyl-, Butenyl-, 3,3-Dimethylallylreste usw., während als Beispiele von Alkinylresten mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen die Propargyl- oder Butinylreste usw. in Frage kommen. Beispiele von Cycloalkylalkylresten, deren Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und deren Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten, sind Cyclo-propylmethyl- oder Cyclopropyläthylreste usw., während Beispiele von Aralkylresten, deren Alkylkomponenten 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten, die Benzyl-, Phenyläthyl- oder Naphthylmethylreste usw. sein können. Beispiele von Polyha-logenalkylresten, deren Alkylkomponenten 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, sind Trifluormethyl-, Trifluoräthyl- oder Difluoräthylreste usw. Beispiele von Alkoxyalkylresten, deren Alkoxykomponenten 1 bis 4 Kohlenstoffatome und deren Alkylkomponenten 1 bis 3 Kohlenstoffatomen enthalten, sind die Methoxyäthyl-, Methoxypropyl-, Äthoxyäthyl-, Äthoxy-propyl-, n-Propoxyäthyl-, n-Propoxypropyl-, Isopropoxyäthyl-oder Isopropoxypropylreste usw. Beispiele von Hydroxyalkyl-resten mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen sind die Hydroxyäthyl-oder Hydropropylreste usw.
Beispiele für Halogenatome sind Chlor-, Brom-, Fluoratome usw.
Beispiele von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen der tricyclischen Dibenzazepinderivaten der Formel I umfassen die Säureadditionssalze, wie z.B. die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Acetate, Oxalate, Citrate, Tartrate, Succinate, Fumarate und Lactate.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I werden erfindungsgemäss dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:
R
worin A, X, Ri, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, reduziert. Diese Reduktion kann unter Verwendung eines Reduktionsmittels, wie es üblicherweise für die Reduktion eines Lactams der Formel:
O
zu einem Amin der Formel
Verwendung findet, durchgeführt werden. Besonders bevorzugte Reduktionsmittel sind Metallhydride, wie Lithiumaluminiumhydrid, Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid oder Natriumdihydrodiäthylaluminat. Das Reduktionsmittel kann in einer stöchiometrischen Menge oder in einer grösseren Menge, bezogen auf die Verbindung der Formel II, verwendet werden. Die für die Reduktion erforderliche Temperatur kann zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur des
5
10
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20
25
30
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50
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60
65
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6
Reduktionssystems schwanken. Die Reduktion kann vorteilhafterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Äthers, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder Äthylenglycoldimethyläther, eines aliphatischen Kohlenwasserstoffes, wie z.B. Heptan, n-Hexan oder Cyclohe-xan, oder eines aromatischen Kohlenwasserstoffes, z.B. Benzol oder Toluol, durchgeführt werden. Verwendet man Natriumborhydrid als Reduktionsmittel, so wird man vorzugsweise in Gegenwart eines Salzes, wie Aluminiumchlorid, arbeiten.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel:
Weise,wie dies vorstehend beschrieben worden ist, durchgeführt werden.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel:
[IB]
[IC]
20
worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, werden erfindungsgemäss auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel:
worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und Rs das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 3s 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, eine Polyhalogenmethylgruppe, eine AI- 40 koxyalkylgruppe, dessen Alkoxykomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, oder eine Hydroxyalkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet, werden erfindungsgemäss auch dadurch erhalten, dass man eine Verbindung der Formel: 45
[VI]
COOR,
worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und R6 einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einem Arylrest bedeutet, reduziert. Diese Reduktion kann praktisch in der gleichen Weise geschehen, wie dies vorstehend beschrieben worden ist.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel:
[ID]
65
worin A, X, Ri, R2 und Rs die obigen Bedeutungen haben, reduziert. Diese Reduktion kann praktisch in der gleichen worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, können auch aus einer wie vorstehend hergestellten Verbindung der Formel:
7
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[VII]
[IE]
20
worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, dadurch erhalten werden, dass man entalky- 25 liert oder entaralkyliert. Für diese Reaktion verfährt man durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester oder Chlorameisensäurearylester, z.B. Chlorameisensäuremethylester, Chlorameisensäureäthylester oder Chlorameisensäure-phenylester, worauf man die so erhaltene Alkoxycarbonyl- 30 bzw. Aryloxycarbonylverbindung hydrolysiert. Die Umsetzung mit einem Chlorameisensäurealkylester bzw. -arylester kann bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Benzol oder Toluol, erfolgen. Die Hydrolyse der 35 erhaltenen Alkoxycarbonyl- bzw. Aryloxycarbonylverbindung erfolgt zweckmässig in Wasser oder in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie wasserfreiem Methanol oder wasserfreiem Äthanol, in Gegenwart einer Base, beispielsweise in Gegenwart eines Metallhydroxyds, z.B. Natriumhydroxyd oder 40 Kaliumhydroxyd, bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur und der Rückflusstemperatur.
Ein anderes mögliches und wertvolles Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel ID, worin A den Rest -CH^-CHz- oder «
-CH-CH-
\/
CH2
und R7 den Benzylrest bedeuten, besteht in der katalytischen Hydrierung. Diese katalytische Hydrierung erfolgt z.B. in Gegenwart von Palladium-auf-Kohle (Pd-C) in einer Wasserstoffatmosphäre in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol. Der Wasserstoffdruck kann 1 atü oder aber ein höherer Druck sein. Die Temperatur kann Zimmertemperatur oder aber eine höhere Temperatur sein. Die Gegenwart einer Säure, z.B. Salzsäure oder Essigsäure, in diesem Reduktionssystem vermag den Reaktionsverlauf zu beschleunigen.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel:
so ss
60
worin A, X, Ri und R2 jeweils die obigen Bedeutungen haben und Rs einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, einen Polyhalogenalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxy-komponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweisen, oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, können auch dadurch erhalten werden, dass man eine wie vorstehend hergestellte Verbindung der Formel ID mit einer Verbindung der Formel:
Z-Rs
[VIII]
worin Rs die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom, wie Chlor oder Brom, oder eine Sulfonyloxygruppe, z.B. eine Methansulfonyloxy-, p-Toluolsulfonyloxy- oder Trichlorme-thylsulfonyloxygruppe, bedeutet, in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem aromatischen Kohlenwasserstoff, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, Dimethylformamid, Dimethyl-sulfoxyd oder in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol oder ^opanol, in Gegenwart einer Base kondensiert. Beispiele von rwendbaren Basen sind Metallcarbonate, wie Natriumcarbo-nat oder Kaliumcarbonat, Metallbicarbonate, z.B. Natriumbi-carbonat oder Kaliumbicarbonat, Metallhydroxyde, wie Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Metallhydride, wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid, niedere Alkylamine, wie Tri-äthylamin oder Metallalkoxyde, wie Natriummethoxyd oder Natriumäthoxyd. Die Base lässt sich in einer stöchiometrischen Menge oder in einer grösseren Menge verwenden. Die für die Kondensation verwendbare Temperatur kann zwischen Zimmertemperatur oder der Rückflusstemperatur des Reaktionssystems schwanken.
Die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel IE,
worin Rs den Rest — CH2—R9 bedeutet, können auch erhalten werden durch Kondensationsreduktion der entsprechenden Verbindung der Formel ID mit einer Carbonylverbindung der Formel:
O
Ii
Rs-C-H
[IX]
65
worin R9 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffato
622792
men, einen Cycloalkylalkylrest, dessen Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, einen Polyhalogenmethylrest, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxy-komponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, oder einen Hydroxyalkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Diese Kondensationsreduktion kann nach verschiedenen, an sich bekannten Methoden durchgeführt werden. Die übliche Arbeitsweise gemäss Leuckart-Wallach-Reaktion unter Verwendung von Ameisensäure ist für eine solche Kondensationsreduktion (Organic Reactions, Bd. 5, S. 301, John Wiley & Sons, Inc.) anwendbar. So kann man beispielsweise die entsprechende Verbindung der Formel IX einem Gemisch eines Aminformiats der Formel ID und Ameisensäure hinzugeben und das so erhaltene, Zimmertemperatur aufweisende Gemisch auf 200°C erhitzen.
Die Kondensationsreduktion kann auch bewirkt werden durch Hydrierung eines Gemisches einer Verbindung der Formel ID und einer Verbindung der Formel IX in Gegenwart eines Katalysators, z.B. Raneynickel, Platinoxyd oder Palladium, in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels. Der Druck kann beil atü oder bei einem höheren Wert liegen. Als Kondensationsmittel kann man beispielsweise Natriumacetat verwenden.
Die Kondensationsreduktion kann auch so durchgeführt werden, dass man mit Natrium in einem Alkohol oder mit Zink in einer Säure oder einem Alkali reduziert. Beispiele von inerten organischen Lösungsmitteln sind Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Isopropanol, flüssiges Ammoniak, Essigsäure und Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan.
Ferner kann die Kondensationsreduktion auch durchgeführt werden durch Reduktion einer Schiffschen Base oder von Enamin, erhalten aus einer Verbindung der Formel ID und einer Verbindung der Formel IX, und dies nach bekannten Methoden. Die Reduktion kann in gleicher Weise geschehen, wie dies weiter oben für die Hydrierungsmethode beschrieben worden ist. Als Reduktionsmittel kommen beispielsweise Natriumborhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natri-umaluminiumdiäthyldihydrid, Natriumborcyanohydrid oder Bis-(2-methoxy-äthoxy)-aluminiumhydrid in Frage, wobei man in einem inerten Lösungsmittel, z. B. in einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert.-Butanol, in einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Äther, wie Diäthyläther, Diisopropyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, arbeitet. Die Temperatur für diese Behandlung kann zwischen — 10°C bis zur Rückflusstemperatur des Reduktionssystems schwanken.
Die erhaltenen Verbindungen I können in ihre Salze überführt werden, wobei man ebenfalls diese Salze in an sich bekannter Weise in die ursprünglichen freien Basen zurücküberführen kann.
Wie bereits oben ausgeführt worden ist, sind die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und deren nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salze wertvolle antidepressive Mittel. Sie besitzen verschiedene pharmakologische Wirkungen. So sind sie insbesondere wirksam auf das zentrale Nervensystem und auf das vegetative Nervensystem. So hat man beispielsweise feststellen können, dass sie einen Antagonismus gegen die durch Tetrabenazin und Reserpin herbeigeführte depressive Wirkung auf das Zentralnervensystem bewirken. Auch wurde festgestellt, dass sie einen Antagonismus in bezug auf die cholinergische Wirkung, welche durch Tremorin im Zentralnervensystem induziert wird, ausüben. Auch potenzieren sie die Methamphetaminwirkung und die zentrale und periphere Wirkung von Norepinephrin. Hinzu kommt, dass deren akute Kardiotoxizität wesentlich geringer ist als jene der bekannten, üblicherweise angewandten antidepressiven Mittel. Die akute Toxizität dieser neuen Verbindungen ist relativ niedrig oder schwach, verglichen mit den bisher bekannten antidepressiven Mitteln.
Unter Berücksichtigung der pharmakologischen Eigenschaften gelten jene tricyclischen Diazepinderivate der Formel I als die bevorzugtesten, bei wlechen Ri und R2 jeweils Wasserstoffatome, R3 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, den Cyclopropylmethylrest, den Dime-thylallylrest oder einen Alkoxyalkylrest, deren Alkoxykompo-nente 1 bis 3 Kohlenstoffatome und deren Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoff atome aufweisen, und X das Wasserstoffoder Chloratom bedeuten, sowie deren Säureadditionssalze.
Besonders bevorzugt unter diesen bereits bevorzugten Verbindungen sind jene, bei welchen X, Ri und R2 jeweils Wasserstoffatome und R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methylrest, bedeutet, sowie die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen, wobei unter diesen Verbindungen vor allem jene einen Vorrang haben, bei welchen X, Ri und R2 das Wasserstoffatom, R3 das Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise den Methylrest, und A den Rest — CH=CH— bedeuten, sowie die entsprechenden Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Bei der Behandlung von Geistesdepressionen können die tricyclischen Dibenzazepinderivate der Formel I und deren nicht toxischen pharmazeutisch zulässigen Säureadditionssalze oral oder parenteral in einer täglichen Dosis von 5 bis 300 mg/ erwachsene Person (60 kg Körpergewicht) in üblichen Dosie-rungseinheitsformen verabreicht werden.
Für die orale oder parenterale Verabreichung kann man diese Substanz allein oder zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägermitteln oder Verdünnungsmitteln in Fom von festen oder flüssigen pharmazeutischen Präparaten, z.B. Pulvern, Granulaten, Tabletten, Kapseln, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen, unter Verwendung der auf dem pharmazeutischen Gebiet üblichen Methoden anwenden.
Die als Ausgangsprodukte in Frage kommenden tricyclischen Dibenzazepinverbindungen der Formel II können beispielsweise aus tricyclischen Dibenzazepinverbindungen der Formel:
worin A, X, Ri und R3 die obigen Bedeutungen haben, nach den folgenden Arbeitsgängen erhalten werden:
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s
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9
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R2
Z-CHCOZ
iXYL
[XIV]
[XVI]
Base
[II]
worin A, X, Ri, Ra, R3 und Z die obigen Bedeutungen haben.
Die erste Arbeitsstufe umfasst die Acylierung einer tricyclischen Dibenzazepinverbindung der Formel II mit einer Acylverbindung der Formel XV in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel. Die zweite Arbeitsstufe umfasst die Cyclisierung einer tricyclischen Dibenzazepinverbindung der Formel XVI mit einer Base in einem inerten Lösungsmittel.
Die als Ausgangsprodukte in Frage kommenden tricyclischen Dibenzazepinverbindungen der Formel V können beispielsweise dadurch erhalten werden, dass man eine tricy-clische Dibenzazepinverbindung der Formel ID acyliert, indem man beispielsweise die letztere Verbindung mit einem Acylie-rungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Base in einem inerten Lösungsmittel behandelt.
Die Erfindung sei durch die folgenden Beispiele erläutert.
Beispiel 1
Eine Suspension von 0,03 g Lithiumaluminiumhydrid in 5 ml Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,5 g 5-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-10,11 -dihydro-5H-di-benz-[b,f]-azepin in 15 ml Tetrahydrofuran unter Eiskühlen versetzt, worauf man das Gemisch während 1 Stunde bei Zimmertemperatur rührt und dann anschliessend während 10 Stunden unter Rückfluss und unter Rühren erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 2 ml Wasser vermischt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Benzyl-2-morphoIinylmethyl)-10,ll-
40 dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz vom Schmelzpunkt 139 bis 140°C (Oxalat) erhält.
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin wird wie folgt erhalten:
45
Zu einer Lösung von 2,8 g rohem 5-(2-Hydroxy-3-benzyl-aminopropyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in 40 ml Methylenchlorid gibt man eine 10%ige wässrige, 3,5 g Natriumhydroxyd enthaltende Lösung und 1 g Chloracetylchlorid so unter Eiskühlung hinzu. Nach dem Rühren während 2 Stunden versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser. Die organische Schicht wird dann abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 3,1 g 5-[2-Hydroxy-3-(N-chloracetyl)-benzylaminopropyl]-10,ll-dihydro-5H-di-55 benz-[b,f]-azepin in Form einer öligen Substanz erhält. Eine Lösung dieses Öls in 50 ml Methanol wird einer Lösung von 0,18 g metallischem Natrium in 10 ml Methanol hinzugegeben und das Gemisch während 20 Stunden unter Rückfluss und unter Rühren zum Sieden erhitzt. Dann wird das Lösungsmit-60 tel durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand zwischen Wasser und Chloroform aufgenommen. Die Chloroformschicht wird gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 3,6 g 5-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholi-nylmethyl)-10,ll-di-hydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige 65 Substanz erhält.
In der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, lassen sich auch die beiden folgenden Verbindungen herstellen:
622 792
10
5-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f ] -azepin ;
6-(4-Benzyl-5-oxo-2-morpholinylmethyl)-l, la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin.
Beispiel 2
Nach derselben Arbeitsweise wie in Beispiel 1 beschrieben wird, kann man das 5-(4-Isopropyl-2-morpholinylmethyl)-10,1 l-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin herstellen. Die Substanz wird als Öl erhalten; Schmelzpunkt des Oxalates 203,5 bis 204,5°C.
Beispiel 3
Eine Suspension von 0,08 g Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran wird mit einer Lösung von 0,34 g 5-(4-Ace-tyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-aze-pin in Tetrahydrofuran unter Eiskühlung versetzt und das erhaltene Gemisch anschliessend während 1 Stunde unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser vermischt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält. Schmelzpunkt 210 bis 211°C (Oxalat).
Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-(4-Acetyl-2-mor-pholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin wird wie folgt erhalten:
Zu einer Lösung von 0,34 g 5-(2-Morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in wasserfreiem Benzol gibt man einen Überschuss von Acetylchlorid unter Kühlen mittels Eis hinzu. Nach dem Rühren während 4 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit einer wässrigen 2n-Natriumhydro-xydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Acetyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält.
In der gleichen Weise, wie dies oben beschrieben worden ist, lassen sich die beiden folgenden Verbindungen herstellen:
5-(4-Acetyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin;
6-(4-Acetyl-2-morpholinylmethyl)-1,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin.
Beispiel 4
In der gleichen Weise, wie dies in Beispiel 3 beschrieben worden ist, kann man 5 ~(4-Methyl-2-morpholmyl-methyl) -10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhalten, wenn man von 5-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpholinylme-thyl)-10,l l-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Schmelzpunkt 210 bis 211°C (Oxalat), ausgeht.
Beispiel 5
Ein Gemisch von 1,62 g 5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepinund 1,44 g Chlorameisensäureäthylester in Benzol wird während 8 Stunden unter Rühren und unter Rückfluss zum Sieden erhitzt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung vermischt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Äthoxycarbonyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält. Zu einer Lösung dieses Öls in Äthanol gibt man eine 30%ige wässrige Natriumhydroxydlösung hinzu, worauf man das Gemisch während 5 Stunden bei 65°C rührt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(2-
Morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz, Schmelzpunkt 194,5 bis 195,5°C (Oxalat) erhält.
Beispiel 6
0,6 g 3-Äthyl-5-(4-benzyl-2-moipholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Äthanol und 1 ml konz. Salzsäure werden vermischt und dieses Gemisch über 10%igem Palladium-auf-Kohle (0,4 g) hydriert. Das Reaktionsgemisch wird dann filtriert und das Filtrat zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol gelöst, mit einer 10%igen wässrigen Natriumhydroxydlösung und hierauf mit Wasser gewaschen, dann über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und schliesslich eingedampft, wobei man 3-Äthyl-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-aze-pin, Schmelzpunkt 146 bis 150°C (Oxalat) erhält.
Beispiel 7
Zu einer Suspension von 0,05 g Natriumhydrid in Dimethyl-formamid gibt man eine Lösung von 0,2 g 5-(2-Morpholinyl-methyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Dimethylformamid unter Eiskühlung hinzu, worauf man das Gemisch während 30 Minuten bei Zimmertemperatur rührt. Dann wird das Gemisch mit einer Lösung von 0,12 g 3,3-Dimethylallylbromid in Dimethylformamid versetzt und das Reaktionsgemisch während 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann gekühlt, anschliessend mit Wasser vermischt und schliesslich mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft,
wobei man 5-[4-(3,3-Dimethylallyl)-2-morpholinylmethyl]-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Schmelzpunkt 99 bis 100°C, erhält.
Beispiel 8
Ein Gemisch von 0,2 g 5-(2-MorphoIinylmethyI)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Kaliumcarbonat und 0,1 g Äthylenbromhydrin in Wasser und Äthanol wird während 10 Stunden unter Rühren und Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Dann wird das Reaktonsgemisch eingeengt und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Hydroxyäthyl-2-morpholinyl-methyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält. Schmelzpunkt 186 bis 188°C (Oxalat).
Beispiel 9
Eine Suspension von 0,08 g Natriumamid in Benzol wird einer Lösung von 0,5 g 5-(2-Morpholinylmethyl)-10,ll-dihy-dro-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Benzol unter Eiskühlung hinzugegeben und das erhaltene Gemisch hierauf während 30 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktions-gemisch mit einer Lösung von 0,22 g Äthylbromid in Benzol unter Eiskühlung versetzt und das erhaltene Gemisch während 4 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch gekühlt, mit Wasser vermischt und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz erhält.
Beispiel 10
Zu einer Lösung von 0,23 g 5-(2-MorpholinyImethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin in Tetrahydrofuran gibt man 0,063 g Natriumamid hinzu. Das so erhaltene Gemisch wird dann während 30 Minuten bei 40°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 0,265 g Trifluoräthyltrichlormethylsulfonat in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird dann während 30 Minuten bei 40°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit 0,265 g Trifluoräthyl-
s
10
IS
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
11
trichlormethylsulfonat in Tetrahydrofuran bei Zimmertemperatur versetzt. Das so erhaltene Gemisch wird anschliessend während 5 Stunden bei 50°C gerührt. Nach dem Kühlen wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und mit Äthylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen, s über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man 5-(4-Trifluoräthyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Schmelzpunkt 97 bis 98°C, erhält.
Beispiel 11 io
Ein Gemisch von 0,3 g 3-Äthyl-5-(2-morpholinylmethyI)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, 0,7 g 90%iger Ameisensäure und 0,58 ml 37 %igem Formalin wird während 8 Stunden bei 90 bis 100°C gerührt. Nach dem Kühlen versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer 4n-Salzsäurelösung. Das 15 erhaltene Gemisch wird unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dann wird der Rückstand mit Wasser versetzt, mit wässrigem Ammoniak neutral gestellt und anschliessend mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 20 getrocknet und eingedampft, wobei man 3-Äthyl-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin als ölige Substanz vom Schmelzpunkt 168 bis 170°C (Oxalat) erhält.
Die folgenden Verbindungen lassen sich nach einem oder 25 mehreren der oben erwähnten Verfahren herstellen:
5-(2-MorpholinyImethyl)-10,11 -dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 194,5-195,5°C (Oxalat),
5-(2-Morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, 30 Smp. 133-135°C,
6-(2-Morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydro-dibenz-[b,f]-cyc!opropa[d]azepin, Smp. 223-225°C (Oxalat),
5-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 210-211°C (Oxalat), 35
3-Äthyl-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 168-170°C (Oxalat),
3-Äthyl-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 146-150°C (Oxalat),
5-(4-Methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]~ 40 azepin, Smp. 207-209°C (Oxalat),
6-(4-Methyl-2-morphoiinylmethyl)-l, la, 6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
Smp. 224,5-225,5°C (Oxalat),
5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-10,11 -dihydro-5H- 45 dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 210-211°C (Oxalat),
5-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 99,5-100,5°C (Oxalat),
6-(4-Äthyl-2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetra-hydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin, so Smp. 226-229°C (Oxalat),
5-(4-IsopropyI-2-morphoIinylmethyI)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 146-147°C (Oxalat),
5-(4-Isopropyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 203,3-204,5°C (Oxalat), ss
5-(4-Isobutyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 137-138°C (Oxalat),
5-(4-Isobutyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 137-138°C (Oxalat),
5-[4-(3,3-Dimethylallyl)-2-morpholinylmethyl]- 60 10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 94-95"C (Oxalat),
6-[3-(3,3-Dimethylallyl)-2-morpholinylmethyl]-
1, la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin, Smp. 177-180°C (Oxalat), 65
5-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Smp. 161,5-162,5°C (Oxalat),
622792
5-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 153,5-154,5°C (Oxalat),
6-(4-Cyclopropylmethyl-2-morpholinylmethyl)-1, la, 6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]-azepin, Smp. 206-207°C (Oxalat),
5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 122—123°C;
5-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 139-140°C (Oxalat),
5-[4-(3,3-Dimethylallyl)-2-morpholinylmethyl]-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 99-100°C;
5 - [4- ( ß-Hydroxyethyl) -2-morpholinylmethyl]-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 186-188°C (Oxalat),
5-(4-Trifluoromethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 97-98°C;
6-(4-Benzyl-2-morpholinylmethyl)-l, la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin, Smp. 108,5-lll°C (Oxalat),
5-(4-Propargyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 145-147°C;
6-(4-Propargyl-2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin, Infrarotabsorptionsspektrum (Film):
3380,3050,3000, 2950,2900, 2850,2825,1600,1580,1490, 1455,1230,1110, 1080, 770, 750, 745 cm"1;
5-(4-ß-Methoxyethyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 148-149°C (Oxalat),
5-(4-7-MethoxypropyI-2-morpholinylmethyI)-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Smp. 128,5-129,5°C (Oxalat),
5-(4-Y-Isopropoxypropyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Smp. 133-135°C (Oxalat),
5-(4-v-Hydroxypropyl-2-morpholinylmethyl)-10,11-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
Infrarotabsorptionsspektrum:
3300-3400,2900,2840,1595,1485,1445,1335,1110,1040, 760,750, 740, cm-1;
5-(4-ß-Methoxyethyl-6-methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Infrarotabsorptionsspektrum: 2950, 2850,1590,1480,1100, 1080, 750 cm"1;
5-(4-ß-Hydroxyethyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, Smp. 169,5-170,5°C (Oxalat),
6-(4- ß-Hydroxyethyl-2-morpholinylmethyl)-l, la, 6,1 Ob-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin, Smp. 203,5-206,0°C (Oxalat),
Beispiel von anderen typischen tricyclischen Dibenzazepin-derivaten, welche man erfindungsgemäss erhalten kann, sind die folgenden:
3-Chlor-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Chlor-5-(2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Chlor-6-(2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa-[d]-azepin,
3-Chlor-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Chlor-5-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Chlor-6-(4-methyl-2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
3-Chlor-5-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Chlor-5-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Chlor-6-(4-benzyl-2-morpholinylmethyl)-l,la, 6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]-azepine;
622792
3-Nitro-5-(4-isopropyl-2-morpholinylmethyl)-
10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Nitro-5-(4-isopropyl-2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Trifluor-methyl-5-(2-morpholinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
3-Trifluor-methyl-5-(2-morpholinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin,
4-Trifluor-methyl-6-(2-morpholinylmethyl)-l,la,
6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]-azepin,
3-Methoxy-5-(2-morphoIinylmethyl)-10,ll-dihydro-5H-dibenz-[b,f]-àzepin,
3-Methoxy-5-(2-morpholinylmethyl)-5H-s dibenz-[b,f]-azepin,
4-Methoxy-6-(2-morpholinylmethyl)-l,la,6,10b-tetrahydrodibenz-[b,f]-cyclopropa[d]azepin,
5-(3-Methyl-2-morphoIinylmethyl)-5H-dibenz-[b,f]-azepin, usw.
B

Claims (17)

  1. 622 792
    2
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen tricyclischen Verbindungen der Formel:
    [I]
    IS
    worin A den Rest — CH2—CH2—, —CH=CH— oder -CH-p-CH2
    20
    25
    X das Wasserstoffatom, ein Halogenatom, die Nitrogruppe, die Trifluormethylgruppe, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Ri und R2, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome oder Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und R3 das Wasserstoff atom, einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalo-genalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxykompo-nente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Hydroxyalkyl-rest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, und von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) eine Verbindung der Formel:
    30
    (V)
    worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und Rs das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalogen-methylrest, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxykomponente
    1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 oder
    2 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Hydroxyalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, reduziert, wobei Verbindungen der Formel:
    (IB)
    so erhalten werden, oder (c) dass man eine Verbindung der Formel:
    (II)
    worin A, X, Ri, R2 und R3 die obigen Bedeutungen haben, reduziert, oder (b) dass man eine Verbindung der Formel:
    (VI)
    COOR,
    3
    622 792
    worin A, X, Ri und Rz die obigen Bedeutungen haben und Ró einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest bedeutet, reduziert, wobei Verbindungen der Formel:
    (IC)
    worin A, X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben und R7 einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1-3 C-Atome enthält, bedeutet, durch Umsetzung mit einem Chlorameisensäureal-5 kylester oder Chlorameisensäurearylester und anschliessende Hydrolyse der erhaltenen Alkoxycarbonyl- bzw. Aryloxycar-bonylverbindung entalkyliert bzw. entaralkyliert.
  2. 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung und die Hydrolyse in einem inerten
    10 Lösungsmittel durchführt.
  3. 6. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart einer Base durchführt.
  4. 7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:
    erhalten werden.
  5. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
    dass man als Reduktionsmittel ein Metallhydrid verwendet.
  6. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass 25 man die Umsetzung in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
  7. 4. Verfahren nach Anspruch 1, zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:
    30
    (ID)
    worin A, X, Ri und R2 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, sowie von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel:
    (VII)
    worin X, Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und A' den Rest — CH2CH2— oder
    35 -CH-CH-
    \/
    CH2
    bedeutet, sowie von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruchl erhaltene Verbindung der Formel:
    60
    2°6H5
    worin A', X, Ri und R2 die obigen Bedeutungen haben, in einem inerten Lösungsmittel katalytisch hydriert.
  8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,
    65 dass man die katalytische Hydrierung in Gegenwart von Palladium auf Kohle in einer Wasserstoffatmosphäre durchführt.
  9. 9. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:
    622792
    4
    (IE)
    Z-Rg
    (VIII)
    worin RS die obige Bedeutung hat und Z ein Halogenatom oder eine Sulfonyloxygruppe bedeutet, in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umsetzt.
  10. 10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base ein Metallhydrid, ein Metallcarbonat, ein Metallbicarbonat, ein Metallhydroxyd, ein Niederalkylamin oder ein Metallalkoxyd verwendet.
  11. 11. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als inertes Lösungsmittel einen aromatischen Kohlenwasserstoff, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder einen Alkohol verwendet.
  12. 12. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung von tricyclischen Verbindungen der Formel:
  13. ,A.
    10
    IS
    worin A, X, Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und Rs einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalo-genalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 bis 2 Kohlenstoffatome aufweist, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxykompo-nente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome aufweist, oder einen Hydroxyalkyl-rest, dessen Alkylkomponente 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, sowie von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:
    25
    30
    40
    45
    worin A, X, Ri und R2 die in Anspruch 1 gegebenen Bedeutungen haben und R9 das Wasserstoffatom, einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, einen Alkenylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Alkinylrest mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylalkylrest, in welchem die Cycloalkylkomponente 3 bis 6 Kohlenstoffatome und die Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten, einen Aralkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, einen Polyhalogenmethylrest, einen Alkoxyalkylrest, dessen Alkoxykomponente 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome aufweisen, oder einen Hydroxyalkylrest, dessen Alkylkomponente 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält, bedeutet, sowie von nicht toxischen, pharmazeutisch zulässigen Salzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine nach dem Verfahren gemäss Anspruch 1 erhaltene Verbindung der Formel I, worin R3 Wasserstoff bedeutet, mit einer Verbindung der Formel:
    O
    II
    Rg-C-H
    (IX)
    worin R9 die obige Bedeutung hat, einer Kondensationsreduktion unterwirft.
  14. 13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensatìonsredulction durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen Zimmertemperatur und 200°C in Gegenwart von Ameisensäure durchführt.
  15. 14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreduktion durch Behandeln mit Wasserstoff über einem Katalysator in Gegenwart oder in Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels durchführt.
  16. 15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensationsreduktion durch Reduktion einer Schiffschen Base oder eines Enamins, welche als Zwischenprodukte aus den Ausgangsverbindungen erhalten wurden, vornimmt.
  17. 16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, dass man die Reduktion unter Verwendung von Natriumborhydrid, Diboran, Lithiumaluminiumhydrid, Natriumalumini-umdiäthyldihydrid, Natriumborcyanohydrid oder Bis-(2-meth-oxyäthoxy)-aluminiumhydrid in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
    50
    55
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