DE2827805A1

DE2827805A1 - Alpha-vinyl-aminosaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2827805A1
Application number: DE19782827805
Authority: DE
Inventors: Michel Jung; Brian Walter Metcalf
Original assignee: Merrell Toraude et Cie
Current assignee: Merrell Toraude et Cie
Priority date: 1977-07-01
Filing date: 1978-06-24
Publication date: 1979-01-18
Also published as: ZA783275B; CA1157030A; JPS6338345B2; FR2395984B1; GB2001061A; FR2395984A1; BE868593A; GB2001061B; JPS5416443A

Description

Unsere Nr. 22 023

Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg / Prankreich

α-Vinyl-aminosäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Vorliegende Erfindung betrifft neue, pharmazeutisch brauchbare a-Vinyl-aminosäuren und deren Derivate, welche Inhibitoren für aromatische Aminosäure-Decarboxylase sind.

Die Aminosäuren Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3»^-Dihydroxyphenylalanin (DOPA), Tyrosin sowie Phenylalanin werden durch eine aromatische Aminosäure-Decarboxylase durch den Stoffwechsel in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,¹1-Dihydroxyphenethylamin oder Doparain, Tyramin bzw. Pheriethylamin übergeführt. Es wird angenommen, daß das aromatische Aminosäure-Decarboxylaseenzym nicht-spezifisch ist, insbesondere insoweit was die periphere Katalyse anbelangt. Es gibt jedoch Beweisanzeichen, daß im Gehirn jeweils für DOPA und 5-Hydroxytryptophan spezifische Decarboxylierungsenzyme existieren.

Die zuvor genannten aromatischen Amine spielen bekanntlich bei verschiedenen pathophysiologischen Prozessen eine Rolle. Beispielsweise wurde gefunden, daß Tryptamin, das Decarboxylierungsprodukt von Tryptophan, enzymatisch zum Monomethyltryptamin methyliert wird, welches seinerseits enzymatisch zu Dimethyltryptamin (DMT) in den roten Blutzellen, dem Plasma und den

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Blutplättchen des Menschen methyliert wird. Das methylierende Enzym liegt bei vielen Säugetierarten vor,und es wurde nachgewiesen, daß es in Gehirngeweben verschiedener Arten, einschließlich Menschen, gebildet wird. DMT, welches starke halluzinogene oder psychomimetische Eigenschaften aufweist, kann in der Ätiologie der Schizophrenie und anderen Geisteskrankheiten eine Rolle spielen. Infolgedessen kann jedes Mittel, welches die Bildung von DMT blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein. Ein Blockieren der Decarboxylierung von Tryptophan führt zu verminderten Tryptaminspiegeln unter Entfernung des Substrats für die Bildung von DMT. Deshalb kann ein Inhibitor der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, welcher die Umwandlung von Tryptophan in Tryptamin blockiert, als antipsychotisches Mittel brauchbar sein.

Sowohl 5-Hydroxytryptamin (5-HT), das Decarboxylierungsprodukt von 5-Hydroxytryptophan, als auch 3,^-Dihydroxyphenethylamin (Dopamin), das Decarboxylierungsprodukt von DOPA, spielen bei peripheren und zentralen physiologischen Prozessen eine Rolle, und Mittel, welche zur Regulierung der Spiegel dieser Amine wirksam sind, führten zu brauchbaren pharmakologischen Mitteln. Es wurde nachgewiesen, daß die zentralen Spiegel oder Gehirnspiegel von 5-HT und Norepinephrin, welches im Stoffwechsel durch Hydroxylierung von Dopamin gebildet wird, bei Patienten mit manischen Leiden größer sind als bei Personen ohne derartige Leiden. Es wurde ferner nachgewiesen, daß Mittel, die die zentralen Spiegel von Monoaminen, wie z.B. 5-HT und insbesondere Norepinephrin, senken, bei der Verabreichung an den Menschen antimanische Eigenschaften besitzen, während Arzneimittel, welche die Monoaminspiegel erhöhen,bei anfälligen Personen eine Manie auslösen können. Infolgedessen können Mittel, welche die Bildung von 5-HT und Dopamin blockieren, wie z.B. durch Hemmung des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, das 5-Hydroxy-

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tryptophan und DOPA in 5-HT bzw. Dopamin überführt, als antipsychotische Mittel oder Major Tranquilizer bei der Behandlung von manischen Leiden brauchbar sein.

Es wurde auch nachgewiesen, daß Mittel, welche zur Hemmung der Decarboxylierung von DOPA zu Dopamin brauchbar sind, ebenfalls für die Behandlung des Parkinsonismus brauchbar sind, wenn sie gleichzeitig mit exogenem DOPA oder L-DOPA verabreicht werden. Es wird angenommen, daß der Parkinsonismus zumindest teilweise auf herabgesetzte zentrale Spiegel von Dopamin zurückzuführen ist, da die exogene Verabreichung von DOPA oder L-DOPA bekanntlich ein wirksames Mittel zur Behandlung des Parkinsonismus darstellt. Da jedoch exogen verabreichtes DOPA peripher leicht enzymatisch in Dopamin übergeführt wird, ist es erforderlich, große Mengen zu verabreichen, um zentral eine erhöhte Absorption zu haben. DOPA durchdringt leicht die Blut-Gehirnsperre, während Dopamin dies nicht tut. Die Verabreichung von DOPA oder L-DOPA zusammen mit einem peripher wirksamen Inhibitor des Enzyms, das DOPA in Dopamin überführt, vermindert die Menge von L-DOPA, die verabreicht werden muß, um im Kreislauf ausreichende Spiegel für eine zentrale Absorption zu haben. Andere Vorteile werden ebenfalls durch Verabreichung eines Inhibitors für die aromatische Aminosäure-Decarboxyläse zusammen mit L-DOPA erzielt. Durch Verhinderung einer peripheren Dopaminbildung können dem Doparain zugeschriebene Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrythmie, Schwindel und Erbrechen, vermieden werden.

Untersuchungen zeigen, daß die Spiegel von 5-Hydroxytryptamin (5-HT) bei Patienten mit depressiven Syndromen niedriger sind als bei Personen ohne derartige Syndrome. Auch ist die Verabreichung von exogenem L-5-Hydroxytryptophan (L-5-HTP) zur Be-

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handlung bestimmter unter Depressionen stehender Patienten wirksam. Jedoch ist es ebenso wie im Falle von DOPA erforderlich, große Mengen an L-5-HTP zu verabreichen, wenn man erhöhte zentrale Spiegel der Aminosäure erreichen will, da Ii-5-HTP peripher leicht zu 5-HT metabolisiert wird. Es wurde nachgewiesen, daß durch Verabreichung eines Inhibitors des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms, welches die Bildung von 5-HT aus 5-HTP peripher katalysiert, die Menge an exogenem 5-HTP, welche zum Erreichen erhöhter zentraler Spiegel erforderlich ist, beträchtlich gesenkt werden kann. Mit anderen Worten: Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase erwiesen sich, wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verwendet werden^ als brauchbar zur Behandlung von Depressionen.

Mittel, welche die periphere Umwandlung von 5-HTP in 5-HT blockiere^ können zur Behandlung anderer Zustände brauchbar sein, welche auf erhöhte zentrale Spiegel von 5-HTP als Ergebnis einer exogenen Verabreichung von 5-HTP ansprechen. Es wurde gezeigt, daß exogenes L-5-HTP zur Behandlung von Muskelkrämpfen brauchbar ist. Untersuchungen zeigten auch, daß die Verabreichung von exogenem 5-HTP zur Behandlung von Schlaflosigkeit brauchbar ist. Infolgedessen kann eine gleichzeitige Verabreichung von 5-HTP und eines Inhibitors der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase bei der Behandlung dieser Zustände von Vorteil sein.

Ein Blockieren der peripheren Bildung von 5-Hydroxytryptamin kann auch zu anderen vorteilhaften Wirkungen führen, da bekanntlich 5-HT beispielsweise bei der Ätiologie von rheumatoider Arthritis und des carcinoiden Syndroms durch ansteigende Collagenspiegel eine Rolle spielt. Es wird'ferner berichtet, daß 5-HT das primäre Autocoid darstellt, welches beim Menschen für anaphylactoide Reaktionen und bei Asthmatikern für die Bronchokonstriktion verantwortlich ist, und Mittel, welche der Bildung

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von 5-HT entgegenwirken oder diese hemmen, sind bei der Behandlung dieser Zustände brauchbar. Bekanntlich verursacht 5-HT Blutplättchenaggregation und wurde als ursächlicher Paktor in das Syndrom der schnellen Magenentleerung nach einer Magenresektion und Migränekopfschmerzen mit einbezogen. Methylsergid, ein Antagonist von 5-Hydroxytryptamin, erwies sich zur Behandlung derartiger Syndrome als wirksam.

Es wurde die Meinung vertreten, daß Phenethylamin, das Decarboxylierungsprodukt von Phenylalanin, als endogene Verbindung zu schizophrenen Symptomen beiträgt und Migränekopfschmerzen auslöst. Ferner wurde die Meinung vertreten, daß endogenes Tyramin, das Decarboxylierungsprodukt von Tyrosin, zu Anfall-Leiden beiträgt.

Hieraus ist leicht zu ersehen, daß Mittel, die zur Steuerung der Spiegel aromatischer Aminosäuren und Amine^brauchbar sind, bei vielen pharmäkologischen Zuständen angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Inhibitoren der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase, welche Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in die entsprechenden Amine überführt; infolgedessen stellen sie brauchbare pharmakologische Mittel dar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel

R₄ Ra CH=CH₂

-CH₂C-COR₂ C

₂ I) HRi

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282?aO5

In dieser allgemeinen Formel I bedeuten R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, eine Alkoxycarbonylgruppe, in der der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, oder die Gruppe

-S-CH- R₁₇ ,
NH₂

in der R₁₇ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis Cn-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; Rp die Hydroxygruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis Cg-Alkoxygruppe, die Gruppe -NR₇RgJ in der R₇ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine gerad- oder, verzweigtkettige C- bis C^-Alkylgruppe ist, oder die Gruppe

-NHCH-COOH ,

"9

in der R„ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe ist; während R,, Ru₃ R , R% und Rg jeweils die in der folgenden Tabelle I genannten Bedeutungen besitzen, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkylgruppe, eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, die Benzoyl- oder eine Phenylalkylencarbony!gruppe,bedeutet, in der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt;

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Tabelle I

Ba	R4	-0-CH₂'	H	M	H	H	-H
H	H	•0	ORio	B	H
H	ORio	H'	H	H
H	ORio	ORio	H	H
H	H	Cl	B	H
H	ORio	Cl	H	H
ORio	' ORio	H	H	H
H	ORio	Cl	H	H
Cl	H	ORio	H	H
Cl	H	H	H	H
Cl₅F	H	Cl	H	CH₃
Cl	H	Gl₁F	H	CH₃
Cl	H	CH₃	H	CH₃
H	H	CH₃	H	CH₃
ORio	H	ORio	H	CH₃
Cl	H	ORio	H	CH₃
H		H	C₂H₅
H

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	H	C₂Hs	-LO -	2827805	C₂Hs
ORio	ORio	H	H	H
H	ORio	OR₁₀	OR₁O	H
H	H	OCH₃	OR₁₀	H
H	H	OH	OH	H
H	ORio	H	OCH₃	H
ORio	H	H	H	H
ORio	H	Cl	H	C2HS
H	H	Cl	H	tertiCiHs
H	H	ORio	H	tert. C₄H₃
H		H

Die Erfindung umfaßt ferner die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind brauchbare pharmakologische Mittel, indem sie aromatische Aminosäure-Decarboxylase hemmen.

In der obigen Formel I wird unter dem Begriff "Alkylcarbony1-gruppe" die Gruppe

0
Alkyl-C-

verstanden, in der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzwexgtkettig ist.

Unter dem Begriff "Benzoy!gruppe" wird die Gruppe

Il

-C-

verstanden.

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Unter dem Begriff "Phenylalkylencarbonylgruppe" wird die Gruppe
Il
-Alkylen-C-

verstanden, in der der Alkylenrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. die Methylen-, Ethylen-, Isopropylen- und Butylengruppe.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen sind folgende:

die Methoxy-, Ethoxy-jIsopropoxy-jn-Butoxy-, tert.Butoxy-, n-Pentyloxy-, tert.Pentoxy-, n-Hexyloxy- und n-Octyloxygruppe.

Beispiele für gerad- oder verzweigtkettige C.- bis Cg-Alkylgruppen sind die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, tert.Butyl- und n-Pentylgruppe.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen sind die nicht-toxischen Säureadditionssalze, die mit anorganischen Säuren, wie z.B. Chlorwasserstoff-Bromwasserstoff-, Schwefel- und Phosphorsäure, und organischen Säuren gebildet werden, wie z.B. Methaneulfonsäure, Salicylsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Weinsäure, Zitronensäure und Ascorbinsäure, sowie die nicht-toxischen Salze, welche mit anorganischen oder organischen Basen gebildet werden, wie z.B. denjenigen der Alkalimetalle, beispielsweise Natrium, Kalium und Lithium, Erdalkalimetalle, beispielsweise Calcium und Magnesium, Leichtmetalle der Gruppe IIIA, beispielsweise Aluminium, und organische Amine. , wie z.B. primäre ,sekundäre . oder tertiäre Amine , beispielsweise Cyclohexylamin, Ethylamin, Pyridin, Methylaminoethanol, Ethanolamin und Piperazin. Die Salze werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt.

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Bevorzugte Verbindungen gemäß der Erfindung sind diejenigen der allgemeinen Formel I, worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe ist, in der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wobei Verbindungen, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom ist, insbesondere bevorzugt sind. Eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R~ die Hydroxygruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkoxygruppe ist. Verbindungen, bei denen R₂J die Hydroxygruppe ist, sind insbesondere bevorzugt. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R,, R₂,, R₁- und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder die Gruppe OR_1Q, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatora ist, bedeuten, stellen eine andere bevorzugte Ausführungsform der Erfindung dar.

Beispiele für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind folgende:

2-Amino-3-phenyl-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(^-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(4-chlor-2-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(4-chlor-3-raethoxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(2-chlor-3-benzoyloxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3- (2, ^-dichlor^-hydroxyphenyl) -2-viny !propionsäure, 2-Amino-3-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(2,^-dichlor-o-methylphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3- (Jl-chlor-o-methylphenyl) -2-viny !propionsäure, 2-Araino-3-(2-hydroxy-4,6-dimethy!phenyl)-2-vinylpropionsäure,

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2-Amino-3-(2-chlor-4,6-diinethylphenyl)-2-viny !propionsäure, 2-Amino-3-(4-hydroxy-6-methylphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(5-ethyl-4-phenylpropionyloxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(4,6-diethyl-2-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(^-chlor-6-ethylphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(4-ehlor-6-tert.-butylphenyl)-2-viny!propionsäure ₃ 2-Amino-3-(6-tert.-butyl-4-hydroxyphenyl)-2ⁱ-viny !propionsäure, 2-(N-Ethoxycarbonylamino)-3-(4-n-butoxyphenyl)-2-viny!propionsäure ,

N,N-M-n-propyl-2-amino-3-(#-acetyloxyphenyl)-2-vinylpropion.amid , 2-/N-(2-Amino-l-oxoethy1)-amin£7-3~(3~hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure,

2-Araino-3-(3s^-dihydroxy)-phenyl-l-oxo-2-vinylpropylaminoessigsäure_;

2-/2"-Amino-l-oxo-3-phenyl)-2-viny lpropy Iamino7-dihydrozimtsäure, 2-(1-Oxoethylamino)-3-(4-hydroxy)-phenyl-l-oxo-2-vinylpropylamino-2-propionsäure,

2-(1-Oxoethylamino)-3-(4-hydroxy)-phenyl-l-oxo-2-vinylpropylaminoessigsäure,

2-Amino-3-phenyl-2-vinylpropionaInid,

N,N-Diraethyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-2-vinylpropionaraid, N,N-Diethyl-2-amino-3-(3',4'-dimethoxyphenyl)-2-vinylpropionamid, N ,n-Butyl^-amino^- (^-hydroxyphenyl)-2-viny lpropionamid, Methyl-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-2-vinylpropionat, Isopropyl-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinylpropionat, tert. -Butyl-2-amino-3- (¹J-hy droxyphenyl)-2-viny lpropionat, Ethyl-2-ainino-3-(¹4-chlor-3-methoxyphenyl)-2-viny lpropionat und
2-Amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-vinylpropionamid.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind irreversible Inhibitoren des Enzyms, welches die Umwandlung von Tryptophan, 5-Hydroxytryptophan, 3,4-Dihydroxyphenylalanin, Tyrosin und Phenylalanin in Tryptamin, 5-Hydroxytryptamin, 3,4-Dihydroxyphenylethylamin, Tyramin bzw. Phenethylamin metabolisch katalysiert. Wie bereits weiter oben angeführt, zeigen Ergebnisse von Untersuchungen, daß das für die Umwandlung der zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine auf peripherem Weg verantwortliche Enzym eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase ist. Untersuchungen der zentralen Umwandlung zeigen nämlich, daß spezifische Decarboxylasen für die Umwandlung von jeweils 5-Hydroxytryptophan und 3»4-Dihydroxyphenylalanin verantwortlich sind, während die restlichen, zuvor genannten Aminosäuren in die entsprechenden Amine durch eine nicht-spezifische aromatische Aminosäure-Decarboxylase enzymatisch übergeführt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind zur irreversiblen Hemmung der Aktivität von nicht-spezifischer aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und der Aktivität von 3,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxylase (DOPA-Decarboxyläse) sowohl zentral als auch peripher wirksam. Der im vorliegenden im Zusammenhang mit der Brauchbarkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen benutzte Begriff "zentral" bezieht sich auf das Zentralnervensystem, in erster Linie das Gehirn, während "peripher" sich auf andere Körpergewebe bezieht, in denen das Decarboxylaseenzym vorliegt. Die Selektivität der peripheren oder zentralen Hemmung der Aminosäure-Decarboxylasen bei der Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen I hängt von der Dosis ab.

Als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase besitzen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine vielseitige pharmakologische Brauchbarkeit. Als periphere, irreversible Inhibitoren von aromatischer Amino-

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säure-Decarboxylase sind die Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Parkinsonismus brauchbar, wenn sie zusammen mit 3,4-Dihydroxyphenylalanin (DOPA) oder L-3,4-Dihydroxyphenylalanin (L-DOPA) verabreicht werden. DOPA und insbesondere das ajctive Isomer L-DOPA sind bekanntlich zur Behandlung des Parkinsonismus wirksam, wenn sie systemisch, gewöhnlich in einer Menge von 0,5 bis 1 g täglich am Anfangverabreicht werden, wonach die verabreichte Menge allmählich innerhalb eines Zeitraumes von 3 bis 7 Tagen auf die maximal tolerierte Tagesdosis von etwa 8 g erhöht wird. Die gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und von L-DOPA stellt eine verbesserte Behandlungsmethode des Parkinsonismus dar, indem die Verbindungen der Formel I peripher die Decarboxylierung von L-DOPA zu L-3,4-Dihydroxyphenethylamin (L-Dopamin) blockieren, indem sie die Aktivität des aromatischen Aminosäure-Decarboxylaseenzyms hemmen, und somit hohe Spiegel von L-DOPA im Kreislauf für eine zentrale Absorption aufrechterhalten und auch die periphere Bildung von erhöhten Dopaminspiegeln verhüten, welche bekanntlich zu bestimmten unerwünschten Nebenwirkungen, wie z.B. Herzarrhythraie, führen. Durch gleichzeitige Verabreichung einer Verbindung der allgemeinen Formel I und L-DOPA kann die verabreichte Menge an L-DOPA um das 2- bis lO-JFache im Vergleich zu den Mengen herabgesetzt werden, welche für eine Brauchbarkeit erforderlich sind, wenn das L-DOPA allein verabreicht wird. Es wird bevorzugt, die erfindungsgemäßen Verbindungen vor der Verabreichung von L-DOPA zu verabreichen. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel I 30 Minuten bis 4 Stunden vor der Verabreichung von L-DOPA verabreicht werden, je nach dem Verabreichungsweg und dem Zustand des zu behandelnden Patient en.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind auch brauchbar zur Behandlung von depressiven Syndromen, wenn sie zusammen mit

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5-Hydroxytryptophan (5-HTP) oder insbesondere mit dem aktiven Levo-Isomeren verabreicht werden, welches bekanntlich zur Behandlung von Depressionen brauchbar ist, wenn es systemisch verabreicht wird. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I blockieren durch periphere Hemmung der Aktivität von aromatischer Aminosäure-Decarboxyläse die Umwandlung von 5-Hydroxytryptophan in 5-Hydroxytryptamin, wodurch höhere Spiegel an 5-HTP zur zentralen Absorption im Kreislauf aufrechterhalten werden. Wenn sie zusammen mit exogenem 5-HTP verabreicht werden, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I ferner brauchbar zur Behandlung von Muskelkrämpfen, welche bekanntlich durch erhöhte zentrale Spiegel an 5-HTP wirksam behandelt werden.

Dank ihrer Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auf peripherem Weg, sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I auch zur Behandlung von rheumatoider Arthritis, des carcinoiden Syndroms und anaphylactoider Reaktionen beim Menschen sowie der Bronchokonstriktion bei Asthmatikern und ferner von anderen Zuständen brauchbar, welche bekanntlich durch hohe periphere 5-Hydroxytryptamin-Spiegel verursacht werden.

Vorauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, hat es sich gezeigt, daß Mittel, welche die erhöhten Spiegel von 5~HT und Norepinephrin, das Hydroxylierungsprodukt von Dopamin, herabsetzen, zur Behandlung von Patienten mit manischen Leiden brauchbar sind. Infolgedessen sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I als zentrale irreversible Inhibitoren von aromatischer Arainosäure-Decarboxylase und DOPA-Decarboxylase brauchbar zur Behandlung von manischen Leiden. Ferner können die Verbindungen der allgemeinen Formel I dank ihrer zentralen Hemmungswirkung auf aromatische Aminosäure-Decarboxylase auch als antipsychotische Mittel brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen

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Tryptamin-Spiegel gesenkt werden; auch können sie bei der Behandlung der Schizophrenie und bei Anfall-Leiden brauchbar sein, da bei ihrer Verabreichung die zentralen Phenethylamin- und Tyramin-Spiegel gesenkt werden.

Die Brauchbarkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I als irreversible Inhibitoren von aromatischer Aminosäure-Decarboxylase kann wie folgt nachgewiesen werden. Eine Verbindung der Formel I wird als wäßrige Lösung oder Suspension an Ratten oder Mäuse verabreicht. Zu unterschiedlichen Zeitabschnitten werden 1 bis 48 Stunden nach Verabreichung der zu testenden Verbindung die Tiere durch Köpfen getötet, und die aromatische Aminosäure-Decarboxylase-Aktivität wird nach der radiometrischen Methode nach Christenson u.a., Arch. Biochem. Biophys., Bd.l4l, S. 356 (1970) in Homogenaten der Niere, des Herzens und Gehirns gemessen, welche nach der Methode von Burkard u.a.. Arch. Biochem. Biophys., Band I07, S. I87 (1964) hergestellt wurden.

Um die gewünschte Wirkung zu erreichen, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auf verschiedene Weise verabreicht werden. Sie können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen an den zu behandelnden Patienten entweder oral oder parenteral, beispielsweise subkutan, intravenös oder intraperitoneal, verabreicht werden. Die Verbindungen können auch durch intranasales Einblasen oder durch Aufbringen auf die Schleimhäute, wie z.B. auf diejenigen der Nase, des Rachens und des Bronchus, beispielsweise in einem Aerosolspray mit einem Gehalt an kleinen Teilchen der erfindungsgemäßen Verbindung in einer Spraylösung oder in Form eines trockenen Pulvers, verabreicht werden.

Die zu verabreichende Menge an der erfindungsgemäßen Verbindung schwankt; sie kann eine beliebige wirksame Menge sein. In Abhängigkeit des Patienten, des zu behandelnden Zustandes und der

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Verabreichungsart kann die Menge an der neuen Verbindung in einem weiten Bereich schwanken, um eine wirksame Menge in einer Dosierungseinheitsform zu liefern. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine periphere irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxylase zu bewirken, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 0,1 mg/kg bis 100 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Dosis, vorzugsweise von etwa 5 mg bis 25 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte periphere Wirkung durch Einnahme einer Dosierungseinheitsform erreicht werden, wiejz.B. einer Tablette mit einem Gehalt von 10 bis 250 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung, welche 1 bis 4 χ täglich zu nehmen ist. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen verabreicht werden, um eine zentrale irreversible Hemmung der aromatischen Aminosäure-Decarboxyl ase oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin-Decarboxyläse zu erreichen, schwankt die wirksame Menge der zu verabreichenden Verbindung von etwa 100 bis 500 mg/kg Körpergewicht des Patienten pro Tag, vorzugsweise von etwa 150 bis 300 mg/kg. Beispielsweise kann die erwünschte zentrale Wirkung durch Einnahme einer Dosierungseinheitsform, wie z.B. einer Tablette mit einem Gehalt von etwa 350 bis 500 mg an der erfindungsgemäßen Verbindung, erreicht werden, welche 1 bis 4 χ täglich zu nehmen ist.

In vorliegendem wird unter dem Begriff "Patient" ein warmblütiges Lebewesen verstanden, wie z.B. Säugetiere, wie Katzen, Hunde, Ratten, Mäuse, Meerschweinchen, Schafe, Pferde, Rinder, Kühe sowie Menschen.

Die festen Dosierungseinheitsformen können von herkömmlicher Art sein. So kann die feste Form eine Kapsel sein, welche von Art

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der gewöhnlichen Gelatinekapseln ist, mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung und z.B. einem Träger, Gleitmittel und inerten Füllstoffen, wie 25.B. Lactose, Saccharose und Maisstärke. Bei einer anderen Ausführungsform werden die neuen Verbindungen mit herkömmlichen Tablettenbasen, wie z.B. Lactose, Saccharose und Maisstärke, in Kombination mit Bindemitteln, wie z.B. Gummi arabicum, Maisstärke oder Gelatine, Sprengmitteln, wie z.B. Maisstärke, Kartoffelstärke oder Alginsäure, und einem Gleitmittel, wie z.B. Stearinsäure oder Magnesiumstearat, tablettiert.

Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen als injizierbare Dosierungen einer Lösung oder Suspension der Verbindung in einem physiologisch brauchbaren Verdünnungsmittel mit einem pharmazeutischen Träger verabreicht werden, welcher eine sterile

sein kann Flüssigkeit, wie z.B. Wasser und Olejmit oder ohne Zugabe eines oberflächenaktiven Mittels und anderer pharmazeutisch brauchbarer Hilfsmittel." ... .. Beispiele für öle bei diesen Zubereitungen sind diejenigen des Erdöls, solche tierischen, pflanzlichen .oder synthetischen Ursprungs, wie z.B. Erdnußöl, Sojabohnenöl sowie Mineralöl. Im allgemeinen werden, insbesondere für injizierbare Lösungen, Wasser, Kochsalzlösung, wäßrige Dextrose und ähnliche Zuckerlösungen, Ethanol und Glykole, wie z.B. Propylenglykol oder Polyethylenglykol, als flüssige Trägerstoffe bevorzugt.

Die Verbindungen können in Form eine Depot-Injektion oder eines Implantats verabreicht werden, die auf solch* eine Weise formuliert werden, daß eine verzögerte Freigabe des Wirkstoffs ermöglicht wird. Der Wirkstoff kann in Pellets oder kleine Zylinder verpreßt und subkutan oder intramuskulär als Depot-Injektionen

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oder Implantate implantiert werden. Bei Implantaten kann man inerte Materialien, wie z.B. im Organismus abjDaubare Polymere oder synthetische Silicone, wie z.B. Siliconkautschuk (beispielsweise das Handelsprodukt Silastic der Dow-Corning Corporation) verwenden.

Zur Verwendung als Aerosole können die erfindungsgemäßen Verbindungen in Lösung oder Suspension in einen Aerosoldruckbehälter zusammen mit einem gasförmigen oder verflüssigten Treibmittel abgefüllt werden, wie z.B. mit Dichlordifluormethan, Dichlordifluormethan mit Dichlordifluorethan, Kohlendioxid, Stickstoff oder Propan und ferner, falls notwendig oder erwünscht, mit den üblichen Hilfsmitteln, wie z.B. Colösungsmitteln und Benetzungsmitteln. Die Verbindungen können auch in einer nicht unter Druck stehenden Form, wie z.B. in einer Vernebelungs- oder Sprühvorrichtung, verabreicht werden.

Worauf bereits weiter oben hingewiesen wurde, finden die erfindungsgemäßen Verbindungen I insbesondere zusammen mit exogenem L-DOPA Verwendung, wobei einzelne Formulierungen einer erfindungsgemäßen Verbindung und L-DOPA verabreicht werden können, oder beide Wirkstoffe können zu einem einzigen pharmazeutischen Kombinationspräparat formuliert werden. Bei beiden Anwendungsarten schwankt die Menge der Verbindung gemäß Formel I im Vergleich zur Menge von L-DOPA, die verabreicht wird, von etwa 1:1 bis 1:10. Ein Kombinationspräparat kann einen inneren Teil mit einem Gehalt an L-DOPA und einen äußeren Teil mit einem Gehalt an der erfindungsgemäßen Verbindung umfassen, wobei jeder Wirkstoff in geeigneter Weise formuliert wird. Ein besonders geeignetes Kombinationspräparat kann hergestellt werden, indem man L-DOPÄ, wahlweise mit geeigneten Trägern, zu einem Kern verpreßt

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und diesen Kern mit einem Laminierungsüberzug versieht, der gegenüber Magensaft resisteni ist, und über den beschichteten Kern eine Außenschicht aufbringt, welche eine geeignet formulierte Verbindung der Formel I enthält. Bei Anwendung eines derartigen Kombinationspräparates wird der Decarboxylaseinhibitor, d.h. die Verbindung der Formel I, vor dem L-DOPA , und zwar vorzugsweise 30 bis 60 Minuten zuvor, freigesetzt. Der Laminierungsüberzug kann unter Verwendung einer nicht-wäßrigen Lösung von Glyceriden oder eines wasserunlöslichen Polymeren, wie z.B. Ethylcellulose oder Celluloseacetatphthalat, gebildet werden. Auch kann eine Formulierung,· in der unter Verwendung von Schellack__{Gemischen und} S chel3adc__{Derivaten sow}ie Celluloseacetatphthalaten das L-DOPA für den Darm (enteric) beschichtet ist, verwendet werden.

In den Beispielen sind geeignete pharmazeutische Formulierungen näher beschrieben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind aber nicht nur als pharmakologische Wirkstoffe brauchbar, sondern auch als Zwischenprodukte zur Herstellung von wertvollen Cephalosporin-Antibiotika. Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rp die Hydroxygruppe ist, sind zur Herstellung von Cephalosporinderivaten nachfolgender allgemeiner Formel II brauchbar:

CH=CH₂

-CH₂-C-CONH-

MHRi

ο Ι

COOM

80 98 83/079 2

In dieser Formel besitzen R₁, R,, R^,, R_ und R,- die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen; M ist ein Wasserstoffatom oder eine negative Ladung, während X ein Wasserstoffatom oder die Acetoxygruppe ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben sind neu und als Antibiotika brauchbar; sie können auf eine Weise verabreicht werden, welche derjenigen für viele bekannte Cephalosporinderivate, wie z.B. Cephalexin, Cephalothin oder Cephaloglycin, ähnlich ist. Die Verbindungen und deren pharmazeutisch brauchbaren Salze sowie Isomeren können allein oder in Form von pharmazeutischen Zubereitungen entweder oral oder parenteral und topisch an Warmblüter verabreicht werden, d.h. an Vögel und Säugetiere', wie z.B. Katzen, Hunde, Rinder, Schafe, Pferde sowie an Menschen. Oral können die Verbindungen in Form von Tabletten, Kapseln oder Pillen oder aber auch in Form von Elixieren oder Suspensionen verabreicht werden. Zur parenteralen Verabreichung werden die Verbindungen am besten in Form einer sterilen wäßrigen Lösung verabreicht, welche andere gelöste Stoffe, wie z.B. ausreichend Kochsalz oder Glukose, um die Lösung isotonisch zu machen, enthalten kann. Zur topischen Anwendung können die erfindungsgemäßen Verbindungen II, deren Salze und Isomere in Cremes oder Salben einverleibt werden.

Beispiele für Bakterien, gegenüber denen die erfindungsgemäßen Verbindungen II, deren pharmazeutisch ti_rauchbare Salze und einzelnen optischen Isomeren wirksam sind, sind Staphylococcus aureus, Salmonella schotmuehleri, Klebsiella pneumoniae, Diplococcus pneumoniae und Streptococcus pyogenes.

Beispiele für pharmazeutisch brauchbare nicht-toxische anorganische Säureanlagerungssalze der Verbindungen II sind Mineral-

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säureanlagerungssalze, wie z.B. das Hydrogenchlorid, das Hydrogenbromid, Sulfat, Sulfamat und Phosphat^sowie Anlagerungssalze organischer Säuren, wie z.B. das Maleat, Acetat, Citrat, Oxalat, Succinat, Benzoat, Tartrat, Pumarat, Malat und Ascorbat. Die Salze können nach herkömmlichen Verfahren gebildet werden.

Beispiele für Cephalosporinderivate der allgemeinen Formel II sind folgende:

7-/f"/2-Amino-3-phenyl-2-vinylpropionyl7amin£7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyelo/¥.2.07oct-2-en-2-carbonsäure, 7-£~/^-Amino-3- (3-hydroxyphenyl )-2-vinylpropiony]L7amin£7-3-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicycloλ^If.2.07-oct-2-en-2- carbonsäure,

7-^"~/2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinylpropionyl7amino/-3-acetyloxymethyl-S-oxo-S-thia-l-azabicycloA". 2.07oct-2-en-2-carbonsäure,

7-/7/2-Amino-3-(4-hydroxypheny1)^-vinylpropyOTamimjZ-^-acetyloxymethyl-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/7.2.07-oct-2-en-2-caΓbon- säure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom ist, werden hergestellt durch Kupplung von 7-Aminocephalosporansäure oder einem Derivat derselben der allgemeinen Formel

COOM

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worin X und M die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel II gegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure der allgemeinen Formeljj

! R₄ R₃

V/ CH=CH₂

^Rs ~i_/~CH₂-C-COOH (IV)

j R¹4 Ra NH₂-

oder einem funktioneilen Derivat derselben, wie z.B. dem Säurechlorid oder einem Säureanhydrid, und zwar, wenn die freie Säure benutzt wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmxttels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, wobei die Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt ist, wonach die Aminoschutzgruppen durch Hydrolyse mit Säure entfernt werden.

Die Kupplungsreaktion wird in der Regel in einem Lösungsmittel, wie z.B. Ethylacetat, Dioxan, Chloroform oder Tetrahydrofuran, in Gegenwart einer Base, wie z.B. einem Alkalibicarbonat, durchgeführt. Die Reaktionstemperatur kann von etwa -10 bis 100⁰C schwanken, und die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 10 Stunden. Die Cephalosporinprodukte werden nach herkömmlichen Verfahren abgetrennt. Die Verbindungen der allgemeinen Formel IV werden nach weiter oben beschriebenen Verfahren hergestellt, während die Verbindungen der Formel III im Handel erhältlich sind oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden können.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II, bei denen R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff hat, werden aus den entsprechenden Derivaten, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, nach den nachfolgend beschriebenen allgemeinen Verfahren für Verbindungen der allgemeinen Formel I hergestellt, in denen R₁ eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt.

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2827305

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R die Hydroxygruppe oder eine gerad- oder verzweigtkettige C.- bis Cg-Alkoxygruppe, und R. ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe bedeuten, in welcher der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, werden durch katalytische oder chemische Halbhydrierung der entsprechenden Acetylenderivate der allgemeinen Formel V

C=CH

(V)

NHRi₂

hergestellt, in welcher R^, Ru₉ R'j., R,- und Rg die im Zusammenhang mit der allgemeinen Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen; R₁₁ ist eine gerad- oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkylgruppe, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl- oder n-Hexylgruppe, und R₁₂ ist ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe, bei der der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl- oder tert.-Butylgruppe.

Die katalytische Hydrierung der Verbindung der allgemeinen Formel V wird in einem Lösungsmittel, wie z.B. einem niederen Alkohol wie Methanol, Ethanol oder Isopropylalkohol, einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, oder aber Chloroform, wahlweise in Gegenwart eines organischen Amins, wie z.B. Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt, welches als das Lösungsmittel dienen kann, wobei man anorganische Katalysatoren, wie die in "Synthesis", Nr. 8, August 1973, S.457-468 beschriebenen, verwendet, wie z.B. Palladium-auf-Bariumsulfat

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oder die Lindlar-Katalysatoren, d.h. mit Blei vergiftete Palladiumäuf-Calciumcarbonat-Katalysatoren. Das Hydrierungsverfahren wird bei einer Temperatur von etwa O bis 25°C durchgeführt und fortgeführt, bis eine verminderte Aufnahme von Wasserstoff eintritt, wonach, wenn R die Hydroxygruppe und R ein Wasserstoffatom bedeuten, mit wäßriger Säure, wie z.B. Bromwasserstoffsäure oder Salzsäure, hydrolysiert wird.

Eine chemische Halbhydrierung einer Acetylenverbindung'gemäß Formel V wird erreicht, indem man äquimolare Mengen des Acetylenderivates und Catecholboran unter einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 6O°C etwa 2 Stunden nach den allgemeinen Verfahren in "J.Am.Chem.Soc", Band 94, S. 4370-4371(1972) und J. Am.Chem. Soc., Band 95, S. 5786-5788 sowie S. 6456 bis 6457 (1973) umsetzt, wonach sich, wenn Rg die Hydroxygruppe und R₁ ein Wasserstoffatom sinfl, eine Hydrolyse mit wäßriger Säure, wie z.B. Essigsäure, anschließt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom _} , Rp die Hydroxygruppe , und die Substituenten am aromatischen Ring andere als Chlor oder Brom sind, können hergestellt werden, indem man die entsprechenden a-Acetylenderivate mit Natrium, Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und Ammoniumsulfat bei etwa -70°C bis +25 C so lange behandelt, bis die blaue Farbe etwa 15 Minuten anhält. Wenn bei der zuvor genannten Umsetzung der aromatische Substituent bzw. die aromatischen Substituenten Methoxygruppen sind,und das entsprechende Hydroxyderivat erwünscht ist, kann entweder das methoxysubstituierte Acetylenderivat mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure vor der Reduktion zum Vinylderivat behandelt werden, oder das methoxy-

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substituierte Vinylderivat kann mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure behandelt werden. Die Hydrolyse mit , Bromwasserstoffsäure wird bei etwa 120 C während/1 bis 8 Stunden durchgeführt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cn-Alkoxygruppe ist, können auch hergestellt werden, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R₂ die Hydroxygruppe ist, mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids umsetzt, welches mit einem Alkohol der allgemeinen Formel R.,-0H umgesetzt wird, worin R₁, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkylgruppe bedeutet, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, tert.-Butyl-, n-Pentyl-, Neopentyl-, Hexyl- oder Octylgruppe, und zwar bei

_o etwa.,
etwa 25°C währendU bis 12 Stunden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₂ die Gruppe -NR₇Rg bedeutet, wobei R₇ und R« jeweils Wasserstoffatome oder gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alkylgruppen darstellen, werden durch Acylierung eines Überschusses an einem geeigneten Amin, welches durch HNR₇Ro dargestellt werden,Kann mit einem Säurehalogenid, wie z.B. einem Säurechlorid, der entsprechenden Verbindung, bei der Rp die Hydroxygruppe und R₁ die in Formel I angegebene Bedeutung besitzt, hergestellt, mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, beispielsweise der Carbobenzyloxy- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, und daß, wenn einer der Substituenten R,, R₁^, R^oder R'j. die Gruppe OR₁₀ ist, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet, diese Gruppen als die entsprechenden Alkylcarbonyloxygruppen geschützt werden. Die Umsetzung wird in Methylenchlorid, Chloroform, Dimethylformamid, Etherftwie Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder in Benzol bei etwa 25°C während 1 bis H Stunden durchgeführt. Geeignete Amine sind z.B. Ammoniak, oder eine Verbindung, welche eine potentielle

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Quelle für Ammoniak ist, wie z.B. Hexamethylentetramin; primäre Amine, wie z.B. Methylamin, Ethylamin oder n-Propylamin; und sekundäre Amine, wie z.B. Dimethylamin, Diethylamin oder Di-n-butylamin. Nach der Acylierung wird die Aminoschutzgruppe durch Behandlung mit Säure oder mit Bromwasserstoff in Dioxan entfernt, und gegebenenfalls wird die Hydroxy chutzgruppe durch basische Hydrolyse entfernt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen Rp die Gruppe -NH-CH-COOH bedeutet, werden hergestellt, indem man das ent-

sprechende Derivat, bei dem R„ die Hydroxygruppe ist, oder ein funktionelles Derivat desselben, wie z.B. ein Säureanhydrid, wobei ^i ^^e ^ⁿ formel I angegebene Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, mit einer Verbindung der Formel NH2-CH-COOR h , worin R_Q die in Formel I angegebene Bedeutung

hat, und R^₁, eine niedere Alkylgruppe, beispielsweise die Methyloder Ethylgruppe, bedeutet, in einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, bei 0 bis etwa 50⁰C 1 bis 24 Stunden umsetzt, wonach zur Entfernung der Schutzgruppe^ η) mit Säure hydrolysiert wird, mit der Maßgabe, daß, falls die freie Säure mit der geschützten Aminogruppe verwendet wird, die Umsetzung unter Verwendung eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, durchgeführt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R eine Alkylcarbonylgruppe, wobei der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeutet, können auch hergestellt werden, indem man die entsprechenden Derivate, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom und Rp die Hydroxy-

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gruppe sind, mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel O

R₁ ,--C-HaIo, worin Halo ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, und R₁J. eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natronlauge oder Nafcriumborat, bei einer Temperatur von 0 bis 25°C 0,5 bis 6 Stunden behandelt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R₁ eine Alkoxyearbonylgruppe, wobei der Alkoxyrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, bedeutet, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ die Hydroxygruppe sind, mit einem Alkylhalogenformiat der allgemeinen Formel 0

Halo-C-OR./- , worin Halo ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, und R^g eine gerad- oder verzweigtkettige C.,- bis C^-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natronlauge oder Natriumborat, bei einer Temperatur von etwa 0 bis 25°C etwa 0,5 bis 6 Stunden umsetzt.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R- die Gruppe 0

-C-CH-R₁₇ gedeutet, worin R₁₇ ein Wasserstoffatom, eine gerad-

oder verzweigtkettige C^- bis C^-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe darstellt, werden hergestellt, indem man das entsprechende Derivat, bei dem R₁ ein Wasserstoffatom, und R₂ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkoxygruppe bedeuten, mit einer Säure der allgemeinen Formel HOOC-CH-R „ oder einem Anhydrid derselben, in denen die Amino-

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gruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. Benzyloxycarbonyl- oder tert.-Butoxycarboxylgruppe, geschützt ist und R₁ „ die zuvor genannte Bedeutung besitzt, in einem Ether, wie z.B. Tetrahydrofuran oder Dioxan, Methylenchlorid oder Chloroform und, falls die freie Säure verwendet wird, in Gegenwart eines Dehydratisierungsmittels, wie z.B. Dicyclohexylcarbodiimid, bei einer Temperatur von etwa O bis 35°C etwa 1 bis 12 Stunden umsetzt, wonach zur Entfernung der Schutzgruppen eine saure oder basische Hydrolyse durchgeführt wird.

Die einzelnen optischen Isomeren der Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen R. = H und R = OH sind, können .getrennt werden, indem man ein (+)- oder (-)-Bxnaphthylphosphorsäuresalz nach dem Verfahren von R. Viterbo u.a., Tetrahedron Letters, Bd. 48, S.· 4617 (1971) verwendet. Andere Auflösungsmittel (resolving agents), wie z.B. (+)-Campher-10-sulfonsäure, können ebenfalls verwendet werden. Die einzelnen optischen Isomeren von Verbindungen, bei denen R. und R_ eine andere Bedeutung als H und OH besitzen, können nach dem Verfahren erhalten werden, wie es im vorliegenden für die Racemate beschrieben wird, wobei man lediglich von der aufgelösten Aminosäure ausgeht.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen R-, und R₁. die Gruppe OR₁₀J wobei R₁₀ ein Wasserstoff atom ist, Rj. und Rfdie Gruppe OR₁₀* wobei R₁₀ ein Wasserstoff atom ist, R₁, und R^ die Gruppe-0-CHp-O- bedeuten^oder bei denen R^, R₁,, R₁-, R¹^ und Rg jeweils die in der allgemeinen Formel I genannten Bedeutungen besitzen, jedoch mit der Ausnahme, daß R₁₀ die Methylgruppe ist, werden hergestellt, indem man ein in geeigneter Weise geschütztes Proparylaminderivat mit einer starken Base behandelt, wobei ein geschütztes Propargylamin-Carbanion-Zwischenprodukt gebildet wird, welches, falls R^ und R^ = R₁₀ sind, wobei R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit 2,3-Isopropy -

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lidendioxybenzy !.halogenid alkyliert wird, falls R^ und R,-OR.», wobei R_n ein Wasserstoffatom ist, bedeuten, mit 3»^- Isopropylidendioxybenzylhalogenid, bzw., falls R₂J und R₁- zusammen die Gruppe -O-CHp-O- bedeuten, mit 3,M-Methylendioxybenzylhalogenid, wobei das Halogenid beispielsweise Chlorid oder Bromid ist, bzw., falls R-, bis Rg und RK eine sonstige, weiter oben genannte Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Rl8

Rao

(VI)

alkyliert wird, in welcher Y ein Halogenatom, beispielsweise Chlor oder Brom^und R₁Q* R.q, ^Rp0* ^R'l9 ^{Und R} 1 J^ewe^^{ls die} in folgender Tabelle II, wobei R„₂ die Methylgruppe bedeutet, angegebenen Bedeutungen besitzen!

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- 33 -

	•	Rig	TABELLE II	R¹I₉	2827805	H
Ris	H	Rio	H		H
H	H	H	H	H
H	OR₂₂	OR₂₂	H	H
H	OR₂₂	H	H	H
H	H	OR₂₂	H	H
OR₂₂	OR₂₂	Cl	H	H
H	OR₂₂	Cl	H	H
CI	OR₂₂	H	H	H
CI	H	CI	H	CH₃
CUF	H	OR₂₂	H	CH₃
CI	H	H	H	CH₃
Cl	H	Cl	H	CH₃
H	H	Cl,F	H	CH₃
OR₂₂	H	CH₃	H	CH₃
CI	H	CH₃	H	C₂Hs
H	H	OR₂₂	H	C₂Hs
H	H	OR₂₂	H	H
OR₂₂	OR₂₂	C₂H₅	OR₂₂	H
H	OR₂₂	H	OR₂₂	H
H	H	OR₂₂	OCH₂Ph	H
H	H	OCH₃	OCH₃	H
H	OR₂₂	OCH₂Ph	H	H
OR₂₂	H	H	H	C₂Hs
OR₂₂	H	H	H	tert-C₄H₉
H	H	ei	H	tert-C^Hs
H	H	Cl	H
H	OR₂₂

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Das auf diese Weise gebildete alkylierte Propargylaminderivat wird mit einer starken Base unter Bildung eines Carbanions des alkylierten Propargy!amins behandelt, wobei dieses zweite Carbanion-Zwischenprodukt mit einem Acylxerungsmittel behandelt wird, wonach die Schutzgruppen nach dem folgenden Reaktionsschema entfernt werden:

N=C-R₂₄ R₂S

Verbindungen-1

starke.-" Bas.e_

N=C-R₂₄I Ras ,

R₂₆Y

R₂e

N=C-R_24f R₂s J

Acyli-erungsreagens

starke" Base '

I f-

N=C-R₂₄ R₂s

Verbindungen 2

R2S

R2

-C=C-C-

127

N=C-R₂₄ R₂S

S chut zgruppenentfernung

R₃ a

HCsC-C-COOH

NH₂

Formel VII

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-IiO-

In diesem Reaktionsschema bedeutet R„^ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis C^-Alkylgruppe, wie z.B. die Methyl-, Ethyl-, n-Propyl- oder tert.-Butylgruppe; R . ist die Phenyl-, tert.-Butyl- oder Triethylmethyl-, 1-Adamantyl- oder 2-Furylgruppe; R₂ ist ein Wasserstoffatom, die Methoxy- oder Ethoxygruppe, mit der Maßgabe, daß, wenn R_?^ die 1-Adamantyl- oder 2-Furylgruppe ist, R-,- kein Wasserstoff atom bedeutet; R₂g^Y stellt die Alkylierungsmittel 2,3-Isopropylidendioxybenzylhalogenid, 3,^-Isopropylidendioxybenzylhalogenid, 3,4-Methylendioxybenzylhalogenid oder die Verbindungen der Formel VI dar; Ph bedeutet Phenyl; Rp₁, ist ein Carboxyanion, ein Carbonsäureester, Carboxamid, Nitril oder eine andere Gruppe, welche der Hydrolysierung zu einer Carbonsäurefunktion fähig ist, welche mit dem verwendeten Acylierungsmifctel variiert; und R^a, R^a, R^a, R¹^a bzw. Rga haben jeweils die für die Substituenten R,, Rj., R₁-, R'l, und Rr in Tabelle I angegebenen Bedeutungen, mit der Ausnahme, daß R_1n die Methylgruppe ist, oder beide Substituenten R,a und

sind-¹·^ ·>

Rji.a^vdie Gruppe °R_1O ^{S WOI>}i^{n r}iq ^e^ⁿ Wasserstoffatom ist, bzw.

beide Substituenten R^a und R^a die Gruppe ORjn., worin- R ein Wasserstoffatom ist.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII werden sodann in das Esteramidderivat übergeführt, und zwar durch Behandlung mit Thionylchlorid unter Bildung des Säurechlorids, welches mit einem Alkohol der Formel R. -OH, worin R₁₁ die in Formel V genannte Bedeutung besitzt, bei etwa 25°C während etwa 4 bis 12 Stunden behandelt wird, woran sich eine Behandlung mit einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel

R₁P-C-HaIo, in der R₁₂ die in Formel V angegebene Bedeutung besitztjUnd Halo ein Halogenatom, wie z.B. Chlor oder Brom, bedeutet, in Gegenwart einer Base, wie z.B. Natron- oder Kalilauge oder ein Überschuß an Triethylamin, während etwa 0,5 bis 2h Stunden und etwa 0 bis 25 C anschließt.

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- 4l -

Geeignete starke Basen, welche im obigen Reaktionsschema zur Bildung des jeweiligen Carbanions verwendet werden können, sind diejenigen, welche von dem Kohlenstoffatom, das dem Acetylenrest benachbart ist, ein Proton abspalten, wie z.B. Alkyllithium, beispielsweise Butyl- oder Phenyllithium, Lithiumdialkylamid, wie z.B. Lithiumdiisopropylamid, Lithiumamid, Kalium-tert.-butylat oder Natriumamid.

Die in obiger Reaktionsfolge verwendeten Alkylierungsmittel sind bekannt. Beispielsweise kann 2,3-Isopropylidendioxybenzylhalogenid aus 2,3-Dihydroxytoluol durch Behandlung mit Aceton in Gegenwart von Phosphorpentoxid und nachfolgende Behandlung mit Bromsuccinimid nach dem allgemeinen Verfahren gemäß Tetrahedron Letters, 1971, Seite 3151, erhalten werden.

Geeignete Acylierungsraittel, welche für die zuvor genannte Umsetzung brauchbar sind, sind Halogenformiate, wie z.B.Chlormethylformiat oder Chlorethylformiat, Azido-tert.-butylformiat, Bromcyan, Kohlenstoffdioxid, Diethylcarbonat, Phenylisocyanat, Triethoxymethyliumtetrafluorborat, Ν,Ν-Dimethylcarbamoylchlorid, 2-Methylthio-l,3-dithioliniumiodid, Ethylencarbonat oder Ethylentrithiocarbonat.

Wenn 2-Methylthio-l,3-dithioliniumioclid verwendet wird, ist die zusätzliche Stufe der Alkoholyse mit einem niederen Alkohol, wie z.B. Ethanol oder Isopropylalkohol, vor der Schutzgruppenentfernung durch Hydrolyse erforderlich.

Die Alkylierung und Acylierung kann in einem aprotischen Lösungsmittel durchgeführt werden, wie z.B. Benzol, Toluol, Ethern, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid und Hexamethylphosphortriamid. Bei jeder Umsetzung schwankt die Temperatur von -120 C bis etwa +25°C, wobei eine Reaktionstemperatur von etwa -70⁰C bevorzugt

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wird, während die Reaktionszeit von etwa 0,5 bis 24 Stunden schwankt.

Die Entfernung der Schutzgruppen wird durch Behandlung mit einer wäßrigen Base, wie z.B. Natron- oder Kalilauge, oder unter Verwendung von Hydrazin oder Phenylhydrazin mit nachfolgender saurer Hydrolyse mit beispielsweise Salzsäure durchgeführt, falls das Alkylierungsmittel 3,4-Isopropylidendioxybenzylhalogenid oder 2,3-Isopropylidendioxybenzylhalogenid ist, während, wenn das Alkylierungsmittel eine Benzyloxygruppe enthält, eine basische Hydrolyse durchgeführt wird, und zwar durch Behandlung mit Lithiumamid oder Natriumamid in Ammoniak und nachfolgende Zugabe von metallischem Lithium oder Natrium, bis die blaue Farbe etwa 15 Minuten anhält.

Die Propargylaminderivate ,bei denen Rp^. ein Wasserst off atom bedeutet, werden hergestellt durch Einführung von Schutzgruppen an der Acetylen- und Stickstoff-Funktion des Propargylamins. Der Schutz der Stickstoff-Funktion des Propargylamins wird erreicht, indem man in an sich bekannter Weise eine Schiffsche-Base mit einer Verbindung bildet, welche eine nicht-enolisierbare Carbonylgruppe aufweist, wie z.B. mit Benzaldehyd, 2,2-Dimethylpropanal und 2,2-Diethylbutanal. Der Schutz der Acetylenfunktion wird erreicht, indem man die zuvor beschriebene Schiffsche Base mit einem Trialkylsilylchlorid umsetzt, bei dem die Alkylreste jeweils 1 bis U Kohlenstoffatome umfassen und gerad- oder verzweigtkettig sind, wie z.B. mit Trxmethylsilylchlorxd oder Triethylsxlylchlorid, wobei in bekannter Weise das entsprechende Trialkylsily!derivat gebildet wird.

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_ 2,3 -

Die Propargylaminderivate, bei denen R_2f- die Methoxy- oder Ethoxygruppe ist, werden hergestellt durch Umsetzung von Propargylamin, bei dem die Acetylenfunktion durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt ist, wobei der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt, mit Benzoylchlorid, Pivalinsäurechlorid, 2_a2-Diethy!buttersäurechlorid, 2-Purancarbonsäurechlorid oder 1-Adamantanearbonsäurechlorid bei O⁰C in Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Chloroform, Methylenchlorid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Chlorbenzol in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, wonach man sieh das Reaktionsgemisch während 1 Stunde auf etwa 25°C erwärmen läßt. Das erhaltene Amidderivat wird mit einem Alkylierungsmittel, wie z.B. Methylfluorsulfonat, Dimethylsulfat, Methyliodid, Methyl-p-toluolsulfonat oder Trimethyloxonium-hexariuorphosphat, falls R₂₅ die Methoxyferuppe ist, bzw., falls R",- die Ethoxygruppe ist, mit Triethyloxonium-tetrafluorborat^bei etwa 25°C in einem Chlorkohlenwasserstoff als Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid, Chlorbenzol oder Chloroform, vereint, und das Reaktionsgemisch wird sodann auf etwa 25°C abgekühlt, wonach eine organische Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin^zugegeben wird; danach wird die Lösung mit Kochsalzlösung extrahiert, und das Produkt wird abgetrennt.

Das geschützte Propargylamin-Ausgangsmaterial wird erhalten durch Behandlung eines J-Trialkylsilylprop^-xnyl-l-iminobenzy!derivats mit Hydrazin oder Pheny!hydrazin bei etwa 25°C während 0,5 Stunden, wonach das Gemisch mit beispielsweise Petrolether, Benzol oder Toluol verdünnt und das geschützte Propargylaminderivat abgetrennt wird. Durch Behandlung mit 0,5 bis IN Salzsäure wird das Hydrochlorid erhalten.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI sind bekannt oder sie können aus dem entsprechenden, in geeigneter Weise substituierten Benzoesäure- oder Benzaldehydderivat, welche bekannt sind, hergestellt werden. Beispielsweise können die Benzylhalogenide der Formel VI aus dem entsprechenden Benzaldehyd durch Reduktion mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder durch katalytische Reduktion oder,aus dem entsprechenden Benzoesäureester durch Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Boran oder durch Reduktion des entsprechenden Benzoesäurederivats mit Lithiumhydrid erhalten werden, wobei das so gebildete Benzylalkoholderivat mit beispielsweise Thionylchlorid oder Phosphoroxychlorid behandelt wird.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen einer der Substituenten R,, Rj,, R₁- oder R'h = OR-m, wobei R₁₀ ein Wasserstoff atom ist, bedeuten, werden aus dem entsprechenden Esteramidderivat erhalten, bei dem einer der Substituenten R*, R₁,, R₅ oder R'/j"= OR₁₀' ^wobe^ ^R ₁₀ ^d^"^e Μ^ί^ε^ΡΡ⁶ ist, bedeutet, indem man das genannte Derivat mit einer Lewis-Säure behandelt, wie z.B. mit Bortribromid, Bortrichlorid oder Bortrifluorid.

Verbindungen der allgemeinen Formel V, bei denen einer der Substituenten R,, R^, R^ oder R'j. = OR-in, wobei R^₀ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkylgruppe ist, bedeutet, können hergestellt werden durch Alkylierung des entsprechenden Esteramidderivats, bei dem R₁₀ ein Wasserstoffatom ist, mit einem Alkylhalogenid der allgemeinen Formel R gY-, in dem Rg eine gerad- oder verzweigtkettige CL- bis Cg-Alkylgruppe, und Y₂ ein Halogenatom, wie z.B. Brom oder Iod, bedeuten, in einem niedrigen Alkohol als Lösungsmittel, wie z.B. Methanol oder Ethanol, oder in einem Kohlenwasserstofflösungsmittel, wie z.B. Benzol oder Toluol, in Gegenwart einer organischen Base, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin, oder in einem aprotischen

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Lösungsmittel, wie z.B. Dimethylformamid, Dimethylacetamid oder Dimethylsulfoxid, in Gegenwart ron Natriumhydrid während etwa 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 bis 85 C, wonach mit einer wäßrigen Base hydrolysiert wird, mit der Maßgabe, daß vor der Alkylierung die a-Aminogruppe des" hydroxyI-substituierten Ausgangsmaterials mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, welche nachfolgend durch Behandlung mit Säure, wie z.B. Trifluoressigsäure, entfernt wird. Die bei der zuvor genannten Umsetzung benutzten Alkylhalogenide sind bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, bei denen einer der Substituenten R,, fL, R₁. oder R\ ^R₁₀ » ^wor:*-ⁿ ^±q eine Alkylcarbonylgruppe bedeutet, bei der der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, die Benzoylgruppe oder eine Ph,enylalkylencarbonylgruppe bedeutet, bei der der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, werden hergestellt durch Behandlung des entsprechenden Esteramidderivats, bei dem R₁₀ ein Wasserstoffatom bedeutet, mit einem Säureanhydrid der allgemeinen Formel

O
(R₂₉-C-J₂O

O 11

oder einem Säurehalogenid der allgemeinen Formel R₂Q-C-HaIo, worin Halo Chlor oder Brom,und R₃₉ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkylgruppe, die Phenyl- oder Phenylalkylengruppe bedeuten, in welcher der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, in Gegenwart

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28278Q5

einer organischen Base, wie z.B. Pyridin, Chinolin oder Triethylamin, wobei die Base als das Lösungsmittel dient, während etwa 1 bis 24 Stunden bei einer Temperatur von etwa 25 bis 100⁰C, mit der Maßgabe, daß vor der Umsetzung die a-Äminogruppe des hydroxylsubstituierten Ausgangsmaterials mit einer geeigneten Schutzgruppe, wie z.B. der tert.-Butoxycarbonylgruppe, geschützt wird, die nachfolgend durch Behandlung mit Säure, beispielsweise Trifluoressigsäure, entfernt wird.

Die Säureanhydrid- und Säurehalogenidreaktancien, welche bei der zuvor genannten Umsetzung benutzt werden, sind bekannt oder können aus den entsprechenden Säuren nach bekannten Verfahren hergestellt werden.

Das nachfolgende Beispiel 1 erläutert die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der Rp die Hydroxygruppe ist, als chemisches Zwischenprodukt zur Herstellung eines Cephalosporins der Formel II.

Beispiel 1

8-oxo-5-thia-l-azabicyclo_/¥. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure

Ein Gemisch von 1 g 3-Acetyloxy-7-amino-8-oxo-5-thia-l-azabicyclo/?. 2.07oct-2-en-2-carbonsäure und 1 g 2-Amino-3-phenyl-lviny!propionsäurechlorid, bei dem die freie Aminogruppe mit tert. -But oxy carbonyl geschützt war, in 50 ml Ethylacetat wurde 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde; es blieb ein Rückstand zurück, der mit einer milden Säure behandelt und unter Verwendung von einem Gemisch aus Benzol und Aceton als Elutionsmittel an Silicagel chromatographiert wurde,

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-H₇-

Hierbei wurde die gewünschte Verbindung erhalten. Beispiel 2

Dieses und die nachfolgenden beiden Beispiele erläutern pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an einer erfindungsgemäßen Verbindung als Wirkstoff.

Eine brauchbare Zusammensetzung für Hartgelatinekapseln ist folgende:

(a) 2-Amino-3-(^-hydroxyphenyl)- 20 mg 2-viny!propionsäure

(b) Talk 5 mg Oc) Lactose 90 mg

Die Formulierung wurde hergestellt, indem man die trockenen Pulver der Komponenten (a) und (b) durch ein feinmaschiges Netz trieb und sie gut vermischte. Das Pulver wurde sodann in Hartgelatinekapseln mit einem Nettofüllgewicht von 115 mg/Kapsel abgefüllt.

Beispiel 3

Eine beispielhafte Tablettenzusammensetzung ist folgendes

(a) 2-Amino-3-(3,^-dihydroxyphenyl)- 20 mg 2-viny!propionsäure

(b) Stärke ¹J3 mg

(c) Lactose 45 mg

(d) Magnesiumstearat 2 mg

Das nach Vermischen der Lactose mit der Komponente (a) und einem Teil der Stärke nach Granulierung mit Stärkepaste erhaltene Granulat wurde getrocknet, gesiebt und mit dem Magnesiumstearat vermischt. Das Gemisch wurde in Tabletten mit einem Gewicht

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von jeweils 110 mg verpreßt. Befiel k

Eine geeignete Zusammensetzung für eine injizierbare Suspension ist folgende 1 ml-Ampulle zur intramuskuläreh Injektion:

Gew.-%

(a) 2-Amino-3-( ¹I-hydroxyphenyl)- 1,0 2-vinylpropxonsäure

(b) Polyvinylpyrrolidon 0,5

(c) Lecithin 0,25

(d) Injektionswasser ad 100,0

Die Komponenten (a) bis (d) wurden vermischt, homogenisiert und in 1 ml-Ampullen abgefüllt, welche verschlossen und im Autoklaven 20 Minuten auf 121°C erwärmt wurden. Jede Ampulle enthielt 10 mg/ml an dem Wirkstoff (a).

Beispiel 5

Dieses und die nachfolgenden Beispiele erläutern Verbindungen der allgemeinen Formel I näher.

2-Amino-3-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-2-yiny!propionsäure

(A) Eine Lösung von 2,53 g (lOmMol) 2-Acetylen-2-amino-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-propionsäure in 100 ml Methanol, gesättigt mit trockenem "Chlorwasserstoff, wurde etwa 16 Std.

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bei 25°C gerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde; der Rückstand wurde in 30 ml Methylenchlorid suspendiert. Die Suspension wurde mit 2,5 g (25 mMol) Triethylamin und sodann mit 78O mg (10 mMol) Acetylchlorid versetzt. Nach 2 Stunden Reaktionszeit bei 25°C wurde das Gemisch mit 2h Salzsäure gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei 2-Acetylamino-2-acetylen-3-(3-chlor-4-methoxypheny1)-propionsäuremethy1-ester erhalten wurde.

(B) Eine Lösung von 2,0 g (5 mMol) des 2-Acety]_N_amino-2-acetylen-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylesters in 40 ml Methanol, enthaltend einen Lindlar-Katalysator, wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei 25⁰C gerührt, bis die Absorption bei 120 ml aufhörte. Die Suspension wurde filtriert,und das Piltrat wurde eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Ethylacetat und Petrolether umkristallisiert und sodann in 48$iger Bromwasserstoffsäure suspendiert und 3 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand anfiel, der in einer Minimalmenge von Wasser aufgelöst wurde, wonach Hydrazin zugegeben wurde, bis ein pH-Wert von 5 erreicht war. Beim Kühlen bildete sich ein Niederschlag, welcher aufgefangen wurde; er bestand aus 2-Amino-3-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure.

Beim Ersatz von 2-Acetylen-2-amino-3-(3-chlor-4-methoxyphenyl)-propionsäure im Verfahren des Beispiels 5(A) durch eine entsprechende Menge von 2-Acetylen-2-amino-3-(3 , ¹J-dihydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(3-niethoxyphenyl)-propionsäure,

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2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-phenylpropionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2,4-diehlor-6-methylphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(4-methoxy-6-methy!phenyl)-propionsäure bzw. 2-Acetylen-2-amino-3-(6-tert.-butyl-4-chlorphenylpropionsäure wurden folgende Esteramidderivate erhalten:

2-Acetylamino-2-acetylen-3-(3,4-dihydroxypheny1)-propionsäuremethylester,

2-Acetylamino-2-acetylen-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester,

2-Acetylaraino-2-acetylen-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäureraethy1-ester,

2-Acetylaraino-2-acetylen-3-phenyl-propiönsäuremethylester, 2-Acetylamino-2-acetylen-3-(4-chlor-2-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester,

2-Acetylamino-2-acetylen-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-propionsäuremethylester_a

2-Acetylaraino-2-acetylen-3-(2,^-dichlor-ö-methylphenylj-propionsäuremethylester,

2-Acetylamino-2-acetylen-3-(4-methoxy-6-methylphenyl)-propionsäuremethylester bzw.

2-Acety lamino-2-ace ty len-3- (ö-tert.-butyl-^-chlorphenyD-propions äuremethyles ter.

Beim Ersatz von 2-Acetylamino-2-acet.ylen-3-(3~chlor-4-methoxyphenyl)-propionsäuremethylester im Verfahren des Beispiels 5(B) durch eine entsprechende Menge eines der zuvor genannten Methylesterderivate wurden folgende Verbindungen erhalten:

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■ - 51 -

2-Amino-3~ (3 ,· 4-dihydroxyphenyl) -2-viny !propionsäure , 2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure _s 2-Amino-3-phenyl-2-viny!propionsäure,

2-Amino-3-(4-chlor-2-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3-(2,4-dichlor-6-methylpheny1)-2-viny!propionsäure, 2-Amino-3- (^-hydroxy-6-methylphenyl )-2-viny !propionsäure bzw.

2-Amino-3-(6-tert.-butyl-4-chlorphenyl)-2-viny!propionsäure, Beispiel 6

2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäureethylesterhydrochlorid

Eine Suspension von 2,2 g (10 mMol) 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl) -2-viny !propionsäure in 30 ml Ethanol wurde mit wasserfreiem Chlorwasserstoff gesättigt, und die erhaltene Lösung ließ man bei 25°C 24 Stunden stehen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, wobei ein Rückstand erhalten wurde, der nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Ethanol und Ether die gewünschte Verbindung ergab.

Beispiel 7

3-(3,¹*-Diacetyloxyphenyl)-2-(benzyloxycarbonylamino)-2-ⁱvinylpropiönsäure

Eine Lösung von 6 g 2-(Benzyloxycarbonylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl )-2-vinyl-propionsäure /hergestellt aus 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure und Benzylchlorformiat in 30 ml In Natronlauge unter einer ArgonatmosphäreZ wurde gleichzeitig mit einer 2n wäßrigen Natronlauge und 3*5 g

Essigsäureanhydrid während einer halben Stunde so versetzt, daß

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der pH-Wert zwischen 6,5 und 7_?5 gehalten wurde. Nach 1 Stunde bei 25°C wurde der pH-Wert unter Verwendung von 6n Schwefelsäure auf 1 eingestellt, wonach mit Methylenchlorid extrahiert wurde. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde.

Beispiel 8

2-(Acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure

Eine gerührte Lösung von 6,8 g (10 mMol) Borax in 10 ml Wasser wurde unter einer Argonatmosphäre mit 2,2 g (10 mMol) 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure versetzt. Nach 15 Minuten wurde der pH-Wert durch Zugabe von 2n Natronlauge auf 9 eingestellt; sodann wurden tropfenweise 78O mg Acetylchlorid zugegeben, wobei der pH-Wert zwischen 9,0 und 9,5 gehalten wurde. Die wäßrige Lösung wurde mit Ether gewaschen, unter Verwendung von 6n Schwefelsäure auf einen pH-Wert 1 eingestellt und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet und eingeengt, wobei 2-(Acetylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure erhalten wurde, die zur Bildung des Ethylesters mit ethanolischer Salzsäure behandelt werden kann.

Beispiel 9

2-/2-Amino-3-(3,¹<-diacetyloxyphenyl)-2-oxo-2-vinylpropy]_wamin£7-propionsäure-hydrobromid

Eine Lösung von ¹I,¹* g (10 mMol) 2-(Carbobenzyloxyamino)-3~(3,4-diacetyloxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure /hergesteilt aus 2-Amino-3~(3,^-diacetyloxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure und Benzylehlorformiat7 in 50 ml Ether wurde mit 1,0 g (10 mMol) Triethylamin und sodann mit 1,08 g (10 mMol) Ethylchlorformiat behandelt.

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Nach einer Stunde bei 25°C wurde der Niederschlag abfiltriert, und zur Etherlösung wurde eine Lösung von Alanxnbenzyloxyester (10 mMol) in 30 ml Ether gegeben. Die Lösung wurde bei 25 C über Nacht aufrechterhalten und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Bromwasserstoffsäure in Dioxan (40 % Gewicht/Gewicht) bei 25°C 30 Minuten behandelt, wonach Ether zugegeben wurde, und der Niederschlag abfiltriert wurde, welcher aus der gewünschten Verbindung bestand.

Beispiel 10

2-(2-Amino-l-oxopropylamino)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinylpropionsäure-hydrochlorid

Eine Suspension von 3,3 g (10 mMol) 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäurebenzylester in 50 ml Methylenchlorid wurde mit 1 g (10 mMol) Triethylamin behandelt, wonach 10 mMol N-Carbobenzyloxyalanin, bei dem die Säurefunktion durch Ethoxycarbonyl aktiviert war, in 20 ml Methylenchlorid zugegeben wurden. Das Gemisch wurde bei 25°C etwa 16 Stunden gerührt und sodann mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in Ether aufgenommen, und die Etherlösung wurde auf O⁰C abgekühlt. Durch die Lösung wurde während 3 Stunden ein heftiger Strom Chlorwasserstoff durchperlen gelassen, wonach die Etherlösung mit Wasser gewaschen wurde. Die wäßrige Phase wurde eingedampft, wobei die gewünschte Verbindung erhalten wurde, welche als Gummi anfiel.

Beispiel 11

2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-propionsäure

(A) Eine Lösung von 32,4 g (0,15 Mol) 3-Trimethylsilylprop-2-inyl-1-iminobenzyl in 20 ml Tetrahydrofuran wurde zu Lithiumdi-

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isopropylamid, hergestellt aus 21 ml (0,15 Mol) Diisopropylamid und 73,2 ml einer 2,05m Lösung von n-Butyllithium (0,15 Mol), in 1 Liter Tetrahydrofuran bei -78⁰C gegeben. Nach 15 Minuten wurden 32,7 g (1,35 Mol) 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid in 20 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Gemisch wurde bei -78 C 2 Stunden gehalten, wonach 73,2 ml einer 2,05m Lösung von n-Buty!lithium (0,15 Mol) zugegeben wurden; anschließend wurden 14,2 g 11,6 ml (0,15 Mol) Methylchlorformiat zugegeben. Nach weiteren 30 Minuten bei -78⁰C wurde das Gemisch mit Kochsalzlösung behandelt und mit Ether extrahiert. Der Etherextrakt wurde eingedampft, wobei ein Rückstand blieb, der in 300 ml Petrolether vom Kp. 30 bis 6O⁰C aufgelöst und mit 16,2 g (0,15 Mol) Phenylhydrazin 2 Stunden bei 25°C behandelt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert, und der Pefcrolether wurde abgedampft; der anfallende Rückstand wurde mit 40 g Kaliumhydroxid in 300 ml Ethanol und 300 ml Wasser bei 25°C etwa 15 Stunden behandelt. Das Ethanol wurde abgedampft, und die wäßrige Lösung wurde mit Methylenchlorid gut gewaschen, angesäuert und abermals mit Methylenchlorid gewaschen. Das Wasser wurde abgedampft, und der anfallende feste Rückstand wurde mit Ethanol verrieben, filtriert, und das Piltrat wurde abgedampft, wobei ein Rückstand anfiel, der in Wasser aufgelöst wurde. Der pH-Wert der Wasserlösung wurde auf 6 eingestellt; und die Lösung wurde auf eine Kolonne mit Amberlit-Harz 120 H aufgebracht und mit 2m Ammoniumhydroxidlösung eluiert, wobei nach ümkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Ethanol 2-Aeetylen-2-amino-3,4-isopropylidendioxypheny!propionsäure anfiel.

(B) 3 g (0,13 Mol) 2-Acetylen-2-amino-3,¹l-isopropylidendioxyphenylpropionsäure wurden mit 200 ml 6n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, und der pH-Wert durch sorgfältige Zugabe von Hydrazinhydrat auf 6 einge-

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stellt. Beim Abkühlen der Lösung auf O C bildete sich ein Niederschlag, welcher gesammelt und(über Aktivkohle) aus Wasser umkristallisiert wurde, wobei 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4—d±— hydroxyphenyl)-propionsäure anfiel.

Beispiel 12

2-Acetylen-2~amino-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäure

Unter Verwendung von 25,8 g (0,12 Mol) 3-Trimethylsilylpropi-inyl'-l-iminobenzyl anstelle von 32,4 g (0,15 Mol) im Verfahren des Beispiels 5(A) und von 20,1 g (0,1MoI) l-Brommethyl-3-niethoxy· benzol anstelle von 5~Brommethyl-l,-3-benzodioxol wurde nach Umkristallisation aus Wasser 2-Acetylen-2-amino-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäure erhalten.

Beispiel 13

2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)-propionsäure

Eine Suspension von 2,0 g (9,1 mMol) 2-Acetylen-2-amino-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäure in 20 ml Methanol, gesättigt mit wasserfreiem Chlorwasserstoff, wurde etwa 15 Stunden bei 25°C gerührt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Das erhaltene Methylesterderivat wurde in 50 ml Methylenchlorid suspendiert und mit 1,2.6 g Benzoylchlorid und danach mit 3,6 g Triethylamin behandelt. Das Gemisch wurde 2*1 Stunden gerührt und sodann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde aus Methanol umkristallisiert, wobei das Methylesterderivat erhalten wurde, bei dem die Aminogruppe mit der PhenyIcarbony!gruppe geschützt ist.

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Eine Lösung von 1,2 g (3,5 mMol) des Methylesters mit geschützter Aminogruppe in 50 nil Methylenchlorid wurde bei 25°C mit 0,9 g Bortribromid behandelt. Das Gemisch wurde etwa 15 Stunden bei 25 C gerührt und sodann mit 10 ml Methanol versetzt, wonach die Lösungsmittel abgedampft wurden. Der erhaltene Rückstand wurde mit 50 ml 6n Salzsäure 5 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Die Lösung wurde eingeengt und nach Einstellung des pH-Wertes auf 6 auf eine Säule von Amberlit 120 H⁺ gebracht. Die Elution mit lift Ammoniumhydroxidlösung und Umkristallisierung aus einem Gemisch von Wasser und Ethanol führte zur 2-Acetylen-2-amino-3-(3-hydroxypheny1)-propionsäure.

Durch Ersatz des 3,^-Isopropylidendioxybenzylbromids im Verfahren des Beispiels 44 durch eine entsprechende Menge von Benzylchlorid, ^-Chlor-2-methoxybenzylchlorid, 2-Chlor-6-methylbenzylchlorid, 2,4-Dichlor-6-methylbenzylchlorid, ^-Methoxy-6-methylbenzylchlorid bzw. ö-tert.-Butyl-'J-chlorbenzylchlorid wurden folgende Produkte erhalten:

2-Acetylen-2-amino-3-phenyl-propionsäure, 2-Ace ty len-2-amino-3~(¹i-chlor-2-hydroxyphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3-(2-chlor-6-methylphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3~(2,k-dichlor-6-methylphenyl)-propionsäure, 2-Acetylen-2-amino-3~(¹i-hydroxy-6-methylphenyl)-propionsäure

2-Acetylen-2-amino-3-(6-tert.-butyl-4-chlorphenyl)-propionsäure.

Beispiel 14
2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure

Eine Lösung von 2,1g (10 mMol) 2-Acetylen-2-amino-3-(3-methoxyphenyl)-propionsäure in 10 ml Bromwasserstoffsäure wurde k Stunden

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7 ft Γι ξ

unter Rückfluß erwärmt und sodann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in der Minimalmenge Wasser aufgelöst)und der pH-Wert wurde durch sorgfältige Zugabe von Hydrazinhydrat auf 4,5 eingestellt. Beim Kühlen auf Raumtemperatur bildete sich ein Niederschlag, der gesammelt und aus Wasser umkristallisiert wurde. Der Niederschlag wurde zu 100 ml im Rückfluß befindlichem flüssigen Ammoniak gegeben, und Natrium wurde zugegeben, bis die blaub Farbe 15 Minuten andauerte, wonach 2 g Ammoniumchlorid zugegeben wurden, und der Ammoniak verdampfen gelassen wurde. Der erhaltene Rückstand wurde in Wasser aufgelöst und nach Einstellung des pH-Wertes auf 6 auf eine Kolonne von Amberlit 120 H aufgebracht. Die Elution mit Ist Ammonxumhydroxidlösung und ümkristallisation aus einem Gemisch von Wasser und Aceton führte zur 2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure.

Beispiel 15

2-Amino-3- (3 , 4-dihy droxyphenyl) ^-vinyl.-propionsäure

Durch Ersatz von 3,4-Isopropylidendioxybenzylbromid im Verfahren des Beispiels 11 durch eine entsprechende Menge an 3,4-Dimethoxybenzylbromid wurde 2-Acetylen-2-amino-3-(3,4-dimethoxyphenyl)-propionsäure erhalten, welche einen Schmelzpunkt von 225°C aufwies.

In einen Kolben, welcher 10,24 g 2-Amino-3-(3i4-dihydroxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure und 10 g Ammoniumsulfat enthielt, wurden 600 ml Ammoniak einkondensiert. Unter Aufrechterhaltung der Temperatur des Reaktionsgemischs auf -78 C wurden zum Gemisch kleine Stücke Natrium zugegeben, bis die blaue Farbe 30 Minuten anhielt, wonach Ammoniumchlorid zugegeben wurde, bis die blaue Farbe verschwand, wonach der Ammoniak verdampfen gelassen wurde. Das Gemisch wurde sorgfältig mit Wasser versetzt, und die Lösung wurde zur:.Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in Wasser

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aufgenommen und auf ein Amberlit-Harz gebracht. Die Elution mit 2» Ammoniumhydroxidlösung führte zur 2-Amino-3-(3,^-dimethoxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure, welche nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Ethanol und Wasser einen Schmelzpunkt von 25O⁰C aufwies.

7*9 g 2-Amino-3-(3,¹f-dimethoxyphenyl)-2-vinyl-propionsäure wurden 2 1/2 Stunden mit ^l\J%iger Bromwaseerstoffsäure unter einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluß erwärmt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen,und der pH-Wert wurde durch sorgfältige Zugabe von Hydrazinhydrat auf 4,5 eingestellt. Beim Abkühlen auf 0⁰C bildete sich ein Niederschlag, welcher gesammelt und nach ümkristallisation (über Aktivkohle) aus Wasser zur 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-viny!-propionsäure mit einem Schmelzpunkt von 26O⁰C führte.

Für: Merrell Toraude et Compagnie Strasbourg / Frankreich

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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Claims

Patentansprüche:

a-Vinyl-aminosäuren und Derivate der allgemeinen Formel

CH=CH₂

I
CH₂-C-COR₂

NHRi

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Alkylcarbonylgruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis Cj.-Alkylrest, einer Alkoxycarbony!gruppe mit einem gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis Cu-Alkoxyrest oder die Gruppe

0
-C-CH-R₁ „

worin R₁₇ ein Wasserstoffatom, eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Ch-Alkylgruppe, die Benzyl- oder p-Hydroxybenzylgruppe; Rp die Hydroxylgruppe, eine gerad- oder verzweigtkettige C^- bis Cg-Alkoxygruppe, die Gruppe -NR₇Rn, worin R₇ und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder einen verzweigt- oder geradkettigen C₁- bis Cj,-Alkylrest bedeutet, oder die Gruppe

- NH - CH - COOH
«9

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darstellen, worin R_g ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen C₁- bis C^-Alkylrest, den Benzyl- oder p-Hydroxybenzylrest bedeutet; wobei R,, R₂,, Rj-, R'j, und Rg jeweils die nachfolgenden Bedeutungen besitzen:

R₂/ JLi H ik Ε-Λ H H -0-CH₂-O H H H H ORio H H H H ORio ORio H H ■";.-'.■· H H H H H H ORio ORio H H ■;■:■; - ORio ORio Cl H H ;,ί H . ORio Cl H H 'Λ\ Cl H H H ''■'. H -^:-Χ Cl H Cl H H CUF H ORio H CH₃. Cl H H H CH₃ Cl H Cl H CH₃ H H Cl,F H CH₃: ORio H CH₃ H CH₃ Cl H CH₃ H CH₃ H H ORio H C₂H₅ H ORio ORio H C₂Hs ORio ORio
H C₂H₃ H H H H ORio H -.;
H - H
H ORio .
OCH₃ ORio
OH

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H OH OCH₃ 2-827805 H ORio H H H . ORio H H H H ORio H Cl H H- H H Cl H C₂Hs H H ORio H H tert_oC₄H9

wobei R^₀ ein Wasserstoffatom, einen gerad- oder verzweigtkettigen CL- bis Cg-Alkylrest, einen Alkylcarbonylrest, worin die Alkylgruppe gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt, den Benzoyl- oder einen Phenylalkylencarbonylrest bedeuten, wobei der Alkylenrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 6 Kohlenstoffatome umfaßt,

und die pharmazeutisch brauchbaren Salze und einzelnen optischen Isomeren derselben.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₂ die Hydroxy- oder eine gerad*· oder verzweigtkettige C- bis Cg-Alkoxygruppe bedeutet.
3· Verbindungen gemäß Anspruch"1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbony!gruppe bedeutet, in welcher der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

₁-S R']i und

jeweils ein Wasserstoffatom oder

bedeuten, in der R.« ein Wasserstoffatom

R^, -Rj.

die Gruppe -

oder eine gerad- oder verzweigtkettige CL- bis Cg-Alkylgruppe ist.

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5· Verbindungen gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß R₁₀ ein Wasserstoffatom ist.
6. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Rh und R₁- jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe -OR₁Q₉ in der R₁₀ ein Wasserstoffatom ist, bedeuten.
7- Verbindungen gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ ein Wasserstoffatom, und Rp die Hydroxygruppe ist.
8. 2-Amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
9. 2-Amino-3-(3-hydroxyphenyl)-2-viny!propionsäure und deren pharmazeutisch brauchbare Salze.
10. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

(a) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, in denen Rp die Hydroxy- oder eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkoxygruppe, und R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylcarbonylgruppe bedeuten, bei welcher der Alkylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigtkettig ist, ein Acetylenderivat der Formel

NHRi₂

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in der R,, R₁,, R^, R¹^ und Rg jeweils die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, R₁₁ eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cg-Alkylgruppe, und R₁^ ein Wasserstoff atom oder eine Alkylcarbonylgruppe, in der der Alkylrest gerad- oder verzweigtkettig ist und 1 bis 4 Kohlenstoff atome umfaßt; Jnxn einem geeigneten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Amins, unter Verwendung eines geeigneten anorganischen Katalysators bei etwa 0 bis 25 C bis zu einer verminderten Wasserstoffaufnahme durch katalytische Hydrierung oder aber durch chemische Halbhydrierung reduziert, indem man. äquimolare Mengen des Acetylenderivats und Catecholboran unter einer Stickstoffatmosphäre bei etwa 6O°C etwa 2 Stunden umsetzt, wonach man, wenn Rp die Hydroxygruppe und R₁ ein Wasserstoff atom sein soll, mit wäßriger Säure hydrolysiert;

(b) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ ein Wasserstoffatom, R₂ die Hydroxygruppe, und die Substituenten am aromatischen Ring andere als Chlor oder Brom sind, das entsprechende a-Acetylenderivat mit Natrium, Kalium oder Lithium in flüssigem Ammoniak und Ammoniumsulfat bei etwa -70 bis +25°C behandelt, bis die blaue Farbe etwa 15 Minuten anhält;

(c) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R„ die Gruppe -NR₇Rg ist, wobei R₇ und Rg jeweils die in Anspruch angegebenen Bedeutungen besitzen, ein Säurehalogenid des entsprechenden Derivats, bei dem Rp die Hydroxygruppe iat und R₁ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt,—mit der Maßgabe, daß jede freie Aminogruppe mit einer geeigneten Schutzgruppe geschützt wird und daß, wenn einer der Substituenten R₅, R₁₄, R₅ oder R¹J₁ die Gruppe -OR₁₀ bedeutet, worin R₁₀ ein Wasserstoffatom ist, diese Gruppe(n) als ent-

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sprechende Alkylcarbonyloxygruppe(n) geschützt wird (werden)-, mit einem Überschuß an einem geeigneten Amin der allgemeinen Formel HNR₇Rg, wobei R₇ und Ro die zuvor genannten Bedeutungen besitzen, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 25°C während etwa 1 bis 4 Stunden behandelt und anschließend mit einer Säure oder Base hydrolysiert;

(d) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R₂ die Gruppe

-NH-CH-COOH

R₉

' ist, in welcher R_Q die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R₂ die Hydroxygruppe oder ein funktionelles Derivat derselben ist, und R. die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, mit der Maßgabe, daß alle freien Aminogruppen in geeigneter Weise geschützt werden, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

-NH₂CH-C00R_li} ,

in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt und R₁N eine niedere Alkylgruppe bedeutet, in einem geeigneten Lösungsmittel bei etwa 5O⁰C etwa 1 bis 24 Stunden behandelt, wonach man mit Säure hydrolysiert, mit der Maßgabe, daß, falls die freie Säure mit geschützter Aminogruppe verwendet wird, die Umsetzung in Gegenwart eines De hydratisierungsmittels durchgeführt wird;

(e) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R^ eine Alkoxycarbonylgruppe bedeutet, bei der der Alkoxyrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome umfaßt und gerad- oder verzweigt-

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kettig ist, das entsprechende Derivat, bei dem R₁ ein Wasserstoffatom und R₂ die Hydroxygruppe bedeuten, mit einem HalogenalkyIforiniat der allgemeinen Formel

Il

in der Halo ein Halogenatom und R^g eine gerad- oder verzweigtkettige C₁- bis Cj,-Alkylgruppe bedeuten, in Wasser in Gegenwart einer Base bei einer Temperatur von etwa O bis 25°C etwa 1/2 bis 6 Stunden behandelt;

(f) zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ die Gruppe

0
-C-GH-R₁₇

NH₂

bedeutet, worin R₁₇ die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, das entsprechende Derivat, bei dem R₁ ein Wasserstoffatom und Rp eine gerad- oder verzwexgtkettige C^- bis Cg-Alkoxygruppe bedeuten, mit einer Säure der allgemeinen Formel

HOOC-CH-R₇

I I

NH „

oder einem Anhydrid derselben, wobei R_?die zuvor genannte Bedeutung besitzt, und die Aminogruppe in geeigneter Weise geschützt ist, in einem geeigneten Lösungsmittel,und, wenn die freie Säure verwendet wird, in Gegenwart eines DehydratisierungsmittelSjbei einer Temperatur von etwa 0 bis 35°C etwa 1 bis 12 Stunden behandelt, wonach man

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mit einer Säure oder Base hydrolysiert; und

(g) zur Herstellung der pharmazeutisch brauchbaren Salze die so erhaltenen Verbindungen mit einer pharmazeutisch brauchbaren Säure oder Base umsetzt.

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