DE2731459A1

DE2731459A1 - Cyclohexan-analoge vom prostaglandin-typ, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen

Info

Publication number: DE2731459A1
Application number: DE19772731459
Authority: DE
Inventors: Michael George Lester
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1976-07-13
Filing date: 1977-07-12
Publication date: 1978-01-19
Also published as: GB1583146A; FR2358391A1; BE856739A; NL7707731A; JPS5328148A

Description

Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assrr.ann - Dr. R. Koenlgsberger Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dipl.-Ing. F. Klingseisen - Dr. F. Zumstein jun.

PA Or. Zumstein et al, BraunausstraBe 4. 8OOO München 2

8 MÜNCHEN 2,

BRAUHAUSSTRASSE 4

TELEFON: SAMMELNR 225341 TELEGRAMME: ZUMPAT TELEX 529979

"Prostaglandins 5" H/Pi

GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex, Großbritannien

Cyclohexan-Analoge vom Prostaglandin-Typ, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Zusammensetzungen

Die Erfindung betrifft Cyclohexan-Analoge vom Prostaglandin-Typ und ein Verfahren zu deren Herstellung.

Die Prostaglandine sind eine Klasse natürlich auftretender Cyclopentanderivate, deren Bedeutung in der Medizin rasch zunimmt. Sie sind in vielen physiologischen Systemen biologisch aktiv und sie oder Substanzen, die ihren Wirkungen entgegenstehen, besitzen beispielsweise bei der Kontrolle der Fruahtbarkeit, der Magensekretion, des Blutdrucks, der Blutkoagulation und von Entzündungen eine potentielle Anwendbarkeit,wobei der überwiegende Aktivitätstyp von der exakten chemischen Struktur abhängt. Eine detailliertere Zusammenfassung ihrer verschiedenen Aktivitäten ist in der britischen Patentschrift 1 396 206 gegeben.

Es wurden nicht nur im Hinblick auf die Synthese von natürlichen Prostaglandinen eingehendere Untersuchungen durchgeführt, sondern auch im Hinblick auf die Herstellung von Analogen der-

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selben, die eine gewünschte agonistische oder antagonistische Aktivität aufweisen. Insbesondere wurde versucht, Verbindungen aufzufinden, die in ihrer Wirkung selektiver sind, da zuvor bekannte Prostaglandine aufgrund ihrer zahlreichen Aktivitäten bei der Verwendung in der Therapie zu einer Anzahl unerwünschter Hebenwirkungen führen.

Es wurde nun gefunden, daß eine neue Klasse von Prostaglandinderivaten, bei der der Cyclopentanring der natürlichen Prostaglandine durch einen Cyclohexanring (der nachstehend eingehender definiert wird) ersetzt ist, eine erwünschte Selektivität aufweist, derart, daß diese Verbindungen in Dosen, bei denen sie eine geringe Wirkung auf das Atmungssystem und den Blutdruck ausüben, eine gute Antimagensekretionsaktivität besitzen. Zusätzlich neigen sie im Gegensatz zu einer großen Anzahl von bekannten Prostaglandinen und Verbindungen vom Prostaglandintyp wenig dazu, eine Diarrhöe herbeizuführen.

Ein Gegenstand der Erfindung sind daher Verbindungen der allgemeinen Formel I

(D

X eine Carbonyl- oder geschützte Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylen- oder geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet,

A eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kette mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt, die ein oder mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geschützte Oxogruppen enthalten kann und

B eine gesättigte oder ungesättigte, geradkettige oder verzweigte aliphatische Kette mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt, die eine endständige Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe

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enthält, und ein oder mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geschützte Oxogruppen enthalten kann; und wenn

B eine Carboxylgruppe darstellt, deren Salze.

Die vorliegend verwendete Bezeichnung ⁿa-Konfigurationⁿ bedeutet, daß die jeweilige Gruppe unterhalb der Ringebene, d.h. der Papierebene liegt und wird als gebrochene Linie wie i|||| dargestellt. Die Bezeichnung "ß-Konfiguration" bedeutet, daß die Gruppe oberhalb der Ringebene, d.h. der Papierebene liegt und wird dargestellt als <2s>f .

Wenn eine spezielle Konfiguration vorliegt oder ein oder mehreren Gruppen in den erfindungsgemäßen Verbindungen zugeordnet

werden kann, so sind auch d

erfindungsgemS

dieser Verbindungen/umfaßt.

die optischen Spiegelbildisomeren

lungen/umfaßt. Der Einfachheit halber wird vorliegend keine Unterscheidung zwischen derartigen Isomeren getroffen und die Erfindung erstreckt sich auf die getrennten Isomeren, sowie auf Mischungen dieser Isomeren einschließlich der Racemate.

Ersichtlicherweise kann in der Formel I, wenn Z eine Hydroxymethylen- oder geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet, die Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe entweder in der a- oder ß-Konfiguration vorliegen.

Bedeutet X eine geschützte Carboxylgruppe, so kann die Schutzgruppe beispielsweise eine cyclische oder acyclische Xetal- oder Thioket al gruppe, e. B. eine Ithylendioxygruppe sein.

Bedeutet X eine geschützte Hydroxymetnylengrtippe, so kann diese beispielsweise eine Gruppe der Fortsei ^CHOZ sein, worin Z eine Acyl-, Tri-Cnydrocarby^-eilyl-, Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylgruppe oder eine Tetrahydropyranylgrtippe bedeutet. Bedeutet Z eine Acylgruppe, so ist diese erwünschterweise eine Alkanoyl-, Aralkanoyl- oder Aroylgruppe, wobei die Alkanoylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 Kohlenstoff atome enthält, z. B. Acetyl und wobei die Aralkanoyl- oder Aroylgruppen vorzugsweise nicht

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mehr als 20 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Benzoyl und gegebenenfalls durch ein oder mehrere C .|_g-Alkoxy gruppen, Halogenatome, Nitrogruppen, C_1-1Q-ACyIoXy- oder Cg^-Alkoxycarbonylgruppen substituiert sind.

Bedeutet Z eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe, so enthält die Silylgruppe drei Kohlenwasserstoffsubstituenten, die gleich oder verschieden sein können, ausgewählt unter Cj_g-Alkyl, C₂_₆-Alkenyl, C_5-7-Cycloalkyl, C₅__2O-Aralkyl, C ^-Cycloalkenyl und C,_₂₀-Arylgruppen, ^z· ^B# ■kert.-Butyldimethylsilyl- und Trimethylsilylgruppen. Ist Z Alkyl, so ist es vorzugsweise C« ,--Alkyl und kann Substituenten enthalten, wie beispielsweise Cj_g-Alkoxygruppen, die ihrerseits z. B. durch C, g-Alkoxygruppen substituiert sein können.

Ist Z ei« Cycloalkylgruppe, so ist es vorzugsweise C,_~-Cycloalkyl. Bedeutet Z eine Aralkylgruppe, so enthält diese wtinschenswerterweise bis zu 20 Kohlenstoffatome und ist vorzugsweise eine Arylmethylgruppe z. B. Benzyl.

X ist vorzugsweise eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe.Dle

Ketten

alipbatischei/A und B können beispielsweise bis zu 13 Kohlenstoffatome enthalten. Enthält B eine geschützte Carboxylgruppe, so kann diese z. B. eine veresterte Carboxylgruppe sein, vorzugsweise enthaltend eine aliphatische, araliphatisch^ oder Arylgruppe als verestemde Gruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen, z. B. Cj^-Alkyl, wie Methyl,Äthyl oder tert.-Butyl oder Benzyl- oder Phenylgruppen. Bevorzugte verestemde Gruppen sind C₁_₄-Alky!gruppen. Physiologisch labile Estergruppen sind ebenfalls von Interesse, wie beispielsweise Acyloxymethylgruppen, wie Pivaloyloxymethyl. Ee ist jedoch bevorzugt, daß B eine freie endständige Carboxylgruppe enthält.

Besonders bevorzugt ist, daß die Seitenkette A eine freie Hydroxylgruppe enthält.

Soweit sie in einer Seitenkette A und/oder B.vorhanden sind,liegen eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe erwünschterweise in einer Allylstellung im Hinblick auf eine Kohlenstoff-

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Kohlenstoff-Doppelbindung und vorzugsweise weiter entfernt von dem 6-gliedrigen Ring als die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung vor. Seitenketten, die freie Hydroxylgruppen enthalten sind bevorzugt. Eine geschützte Hydroxylgruppe in A und/oder B kann z. B. eine Acyloxygruppe, wie ein Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Carbamoyl- oder Carbonatester, in dem der Acylteil bis zu 24 und vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome aufweist oder eine labile Äthergruppe, wie ein Tetrahydropyranyläther oder Tri-(hydrocarbyl)-silyläther mit insgesamt 3 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Äthergruppe sein. Im allgemeinen kann eine derartige geschützte Hydroxylgruppe eine Gruppe OZ wie vorstehend definiert sein.

Sofern sie in der Seitenkette A und/afer B vorliegt,ist eine geschützte Oxogruppe erwünschterweise ein Ketal, vorzugsweise ein cyclisches Ketal, ζ. B. ein Äthylenketal, das aus Äthylenglykol gebildet wurde.

Im allgemeinen ist es bevorzugt, daß eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe in einer Seitenkette Aund/cderB an dem ersten bis vierten Kohlenstoffatom vom Ring ab vorliegt.

eine oder Es ist weiterhin bevorzugt, daß, wenn /beide der Ketten A und B verzweigt sind, eine gem-Dimethylgruppe umfaßt ist. In der Kette A liegt eine derartige Gruppe, vorzugsweise an dem Kohlenstoffatom, das benachbart zu und weiter entfernt von dem 6-gliedrigen Ring ist, als ein Kohlenstoffatom, das eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe enthält. Die Anwesenheit einer Methylgruppe an einem Kohlenstoffatom, das eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe enthält, ist ebenfalls eine bevorzugte Form einer verzweigten Kette. In der Kette B liegt vorzugsweise eine gem-Dimethylgruppe an dem fi-Kohlenstoffatom im Hinblick auf die endständige Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe vor.

Beispielsweise nimmt somit die Kette B bevorzugt die Form -Alk .R an, worin Alk eine Alkylen- oder Alkenylengruppe

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te

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darstellt und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe

ρ ist und die Kette A liegt vorzugsweise in der Form -Q.W.Alk vor, worin Q eine Kohlenstoff-Kohlenstoffbindung darstellt oder eine Äthylengruppe ist, die eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe in fi-Stellung zur Gruppe W enthalten kann, oder eine trans-Vinylengruppe ist; W ist eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylen- oder geschützte Hydroxymethylengruppe, die gegebenenfalls eine Alkylgruppe (die cyclisch sein kann oder einen Fhenyleubstltuenten enthalten kann) an der

ρ
Methylengruppe enthält, und Alk ist eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen. B-Seitenketten von speziellem Interesse umfassen Ketten der Formeln

i) -CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₂R, worin R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe bedeutet,

ii) -CH=CH-CH=CH-Ch=CH-R, worin R wie vorstehend definiert ist,

iii) -CH₂CH₂CH=CHCH₂CH₂Ch₂R, worin R wie vorstehend definiert ist,

iv) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₂R, worin R wie vorstehend definiert ist,

v) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₂CH₂R, worin R wie vorstehend definiert ist,

vi) -CH₂CH₂CH=CH-CH=CH-Ch=CH-R, worin R wie vorstehend definiert ist und

vii) -CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂R, worin R wie vorstehend definiert ist und insbesondere solche, worin R eine Carboxyl- oder eine Niedrigalkoxycarbonylgruppe bedeutet.

A-Seitenketten, die von speziellem Interesse sind, umfassen Ketten der Formel

i) -CH₂CH₂.CO.CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,

ii) -CH=CH.CO.CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,

iii) -CH-CH.CH(OH).CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,

iv) -CH₂CH₂CH(OH).CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃

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τ) -CH(OH)^H=CH-Ch₂CH₂CH₂CH₂CH₅,

vi ) -CH=CH-CO.C(CH₃)₂CH₂CH₂CH₂CH₅,

vii) -CH=CH-CH(OH).C(CH₃J₂CH₂CH₂CH₂CH₃,

viii) -CH=CH-C(OH)(CH₃).CH

ix) -CH₂CH₂C(OH)(CH₃).CH

χ) -CH=CH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH(CH₃)₂,

xi) -CH=CH-C(OH)(C₂H₅)CH₂CH₂Ch₂CH₂CH₂CH₃,

xii) -CH=CH-C(OH)(cyclo C₅H₉)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃,

xiii) -CH-CH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₃,

xiv) -CH=CH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₂CH₂CH₃ und

xv) -CH=CH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃.

In Zusammenhang mit den Doppelbindungen in den vorstehend angegebenen Ketten bedeutet t eine trans-Doppelbindung und c eine cis-Doppelbindung.

Besonders bevorzugte B-Gruppen sind (i) und (ii), worin R eine Carboxylgruppe bedeutet, und besonders bevorzugte Α-Gruppen sind (iii), (iv), (vii), (viii), (ix) und (xiii).

Ebenfalls von der Erfindung umfaßt sind Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin die B-Seitenkette eine freie endständige Carboxylgruppe enthält. Derartige Salze können beispielsweise mit physiologisch verträglichen nicht toxischen Kationen, wie Alkalimetall- und Erdalkalimetallkationen, z. B. dem Natriumion, Kaliumion, Calcium!on und Magnesiumion sowie mit organischen Aminkationen, z. B. dem Triäthanolammoniumkation gebildet werden. Es versteht sich, daß die Salze für die pharmazeutische Verwendung physiologisch verträglich sind, jedoch finden auch andere Salze beispielsweise bei der Herstellung von Verbindungen der Formel I und von deren physiologisch verträglichen Salzen Verwendung.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die folgenden:

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7-[2a-(3R,S-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-3-oxocyclohex-ß-yl]-

heptansäure;

7-[3f-Hydroxy-2a-(3R,S-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-

ß-yl]-heptansäure;

7-[3a-Hydroxy-2a-(3R,S-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-

ß-yl]-heptaneäure;

7-[3ß-Hydroxy-2a-(3R-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclohex-

ß-y1]-heptansäure; 7-[3<x-Hydroxy-2a-(3S-hydroxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]- heptansäure; 7-[3a-Hydroxy-2a-(3R-hydroxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]- heptansäure;

7-[3 I -Hydroxy-2o-(3R,S-hydroxy-3-methyl-octyl)-cyclohex-ß-yl]-

heptansäure und deren Salze.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel(i)und deren physiologisch verträgliche Salze, wenn die B-Kette eine Carboxylgruppe enthält, können zur Verabreichung beispielsweise an den Menschen in vielfältiger Weise entweder allein oder gemeinsam mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel formuliert werden. Somit sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I wie vorstehend definiert oder wenn B eine endständige Carboxylgruppe enthält, ein physiologisch verträgliches Salz derselben zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthalten.

Die Verbindungen und/oder physiologisch verträglichen Salze der Erfindung können vorzugsweise für die orale oder parenterale Verabreichung formuliert werden. Derartige Zusammensetzungen können z. B. in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Pastillen, Ampullen für die Injektion und lösungen vorliegen.

Die Träger oder Verdünnungsmittel, die bei derartigen Zusammen-

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-A-
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Setzungen verwendet werden können, sind für derartige Formen herkömmliche und können z. B. Stärke, Lactose, Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles destilliertes Wasser für Injektionen oder Suspendier-, Emulgier- Dispergier-, Verdickungs- oder geschmackgebende Mittel enthalten. Einheitsdosierungsformen, wie Ampullen für die parenterale Verabreichung, sind bevorzugt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können bezeichnenderweise in Dosierungen von 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden, obgleich die exakte wirksame Dosierung in Abhängigkeit von der jeweiligen speziellen Verbindung, der Verabreichungsart)der behandelten Kondition und den Patienten abhängt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach jeder herkömmlichen Methode hergestellt werden. Gemäß einem weiteren Ziel der Erfindung ist daher ein Verfahren vorgesehen zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie vorstehend definiert, bei dem eine Verbindung der Formel II

CH

(worin R eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet) mit einer Verbindung der Formel III

H R²

S ^(III)

CHO

(worin R eine geschützte oder maskierte Aldehydgruppe bedeutet) zur Erzielung einer Verbindung der Formel IV

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in JT und R' wie ¥prstehend definiert) umgesetzt wird j

pich ein ode? mehrere der folgenden Reaktionen

iP j)eder geeigneten Reihenfolge den Erfordernissen ent«·

§preehend durphgeführt werden kennen, wobei die gewünschte Ver<-

feiiläUSg #er Fprmel I erhalten wiPäf

β) WC!*?* eine freie und eine geschützte oder maskierte Aldehyd*- gruppe gemeinsam vorliegen, das Schützen oder Maskieren der fl?eien Aldehydgruppe ierart_f daj pine pelektive Umwandlung der &[email protected] vorhandenen gepchüteten pder maskierten Aldehyd" gruppe in eiße freute Aldehy^gi'uppe möglich wird,

#ie Abspaltung der ßehutegruppe einer geschützten Aldehyd«*

©der die erneut© Überführung einer maskierten Aldehydgruppe in eine freie Aldehydgruppe,

§) 4J.e üms§tpung einer freien Aldehydgruppe in 2-StelILung |=g|iedrigen Rings mit eißem Reagens der Formel

na

entweder n.s 1 ist, lr^e Wasserstoff bedeutet und R*^e Pi^lkylphpsphpnylgruppe pder Wasserstoff ist oder na 0 ©der 1 bedeutet und R^^a und R*^a zusammen eine Trialkylphpephpr~ anyliden- oder Triarylphosphoranylidengruppe darstellen, wobei die umsetzung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, wenn R Wasserstoff ist und R^^a eine gesättigte oder ungesättigte geradkettig© pder verzweigte aliphatiache Kette bedeutet,

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c unter Ausschluß der Substltuenten wobei die Gruppe (CO)_ -Ir bis zu H KohlenstoffatöieViüf^ weist und diese aliphatisch^ Kette gegebenenfalls durch ein oderi mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geechützte Oxogruppen substituiert ist), wobei die Gruppe -CH-CH-(CO)_na-R^5a oder -CH-CH₂COR^ in 2-Stellung des 6-glie-

C-H drigen Rings eingeführt wird,

d) die Umsetzung einer freien Aldehydgruppe in 1-Stellung des 6-gliedrigen Rings mit einem Reagens der Formel Tb

CH - (C0)_nB - R^5b

(worin nb, R^3b und R^4b wie vorstehend für na, R^3a bzw. R⁴* definiert sind, wobei die Umsetzung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, wenn R³ Wasserstoff ist und R⁵ eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte ali- phatische.Kette,bedeutet,,wQbei die Gruppe (CO)„_V-R bis zu

unter Ausschluß ae_r~jgubstituenten ab 14 KohlenstoffatömeVaüxweist und diese aliphatische Kette eine endständige Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geschützte Oxogruppen substituiert ist), wobei die Gruppe -CH-CH-(CO)_nb-R^5b oder -CH-CH₂COR⁵¹' in 1-Stellung des 6-gliedrigen Ringe eingebracht OH wird,

e) Abspaltung der Schutzgruppe von R , wobei eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung des 6-gliedrlgen Rings erhalten wird,

f) Behandlung irgendwelcher freier Hydroxylgruppen mit einem geeigneten Veresterungs- oder Yerätherungsreagens unter Bildung geschützter Hydroxylgruppen,

g) Abspaltung der Schutzgruppe von etwaigen geschützten Carboxylgruppen,

h) Reduktion der Doppelblndung in dem 6-gliedrigen Ring und gewünschtenfalle Reduktion von ein oder mehreren weiteren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen,

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i) Reduktion von etwaigen Eetogruppen,

i) Abspaltung der Schutzgruppe von anderen geschützten Hydroxylgruppen als R ,

k) Oxidation von etwaigen -CHOH-Gruppen in Carbonylgruppen,

l) Reaktion einer Carbonylgruppe in einer Seitenkette in Stellung 1 oder 2 im 6-gliedrigen Ring mit einem organometaiiisehen Reagens.

Liegt eine maskierte Aldehydgruppe in 1- oder 2-Stellung des 6-gliedrigen Rings vor, so kann diese beispielsweise eine Hydroxymethyl- oder geschützte Hydroxymethylgruppe oder eine veresterte Carboxylgruppe sein.

des sechsgliedrigen Rings Liegt eine geschützte Aldehydgruppe in 1- oder 2-Stellung/vor, so kam diese beispielsweise ein cyclisches oder acyclisches Acetal oder Thioacetal oder ein Oxim sein. Im allgemeinen ist R vorzugsweise eine Di-(niedrig-alkoxy)-methyl- oder Alkylendioxymethylgruppe.

In der Verbindung der Formel III kann R beispielsweise eine

-(C₁ *-alkoxy)-methylgruppe bedeuten. Die Umsetzung der Verbindung der Formel II mit der Verbindung der Formel III wird vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen, z. B. von 90 bis 130⁰C und vorzugsweise in Anwesenheit eines inerten Verdünnungsmittels, z. B. eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie beispielsweise Benzol, durchgeführt.

Die Verbindung der Formel IV, die durch Umsetzung der Verbindung

ρ der Formel II mit der Verbindung der Formel III, worin R eine Di-(niedrig-alkoxy)-methyl- oder Alkylendioxymethylgruppe darstellt, erhalten wird, ist eine neue Verbindung und stellt zusammen mit dem Verfahren zu deren Herstellung ein weiteres Merkmal der Erfindung dar.

Bei der Umsetzung (a) kann die anfänglich geschützte Aldehydgruppe z. B. eine Acetalgruppe sein, wobei in diesem Fall die

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freie Aldehydgruppe vorzugsweise in eine Gruppe übergeführt wird, die gegenüber der Einwirkung von verdünnter Säure stabiler let als die Aoetalgruppe, z, B. in eine Oxim- oder Thioacetalgruppe oder sie kann durch Reduktion unter Bildung von Hydroxynethyl, z, B» mit Natriumborhydrid und anschließendes Schützen der Hydroxylgruppe, z» B. durch Acylierung oder Verätherung BÄBkiert werden. Von der anfanglieh geschützten Aldehydgruppe tonn dann die Schutzgruppe durch Behandlung mit verdünnter Säure abgespalten werden. Auf diese Weise kann die Seitenkette B vor der Seitenkette A eingeführt werden.

Sie Umsetzung (b) umfaßt die Abspaltung der Schutzgruppe von einer geschützten Aldehydgruppe oder die erneute Überführung einer maskierten Aldehydgruppe in eine freie Aldehydgruppe. Derartige Reaktionen können nach aus dem Stand der Technik gut bekannten Methoden durchgeführt werden. So kann eine Acetalgruppe durch Hydrolyse,beispielsweise unter milden sauren Bedingunge^gespalten werden. Eine Thioacetalgruppe kann durch Umsetzung mit einem Queeksilber-II-Salz, z.B. dem -cblorid gespalten werden, Sin Ojcim kann beispielsweise mit Titanchlorid gespalten werden.

Die Sehutzgruppe einer Hydroxymethylgruppe, z. B. einer Acyloxymethylgruppe kann unter Bildung einer freien Hydroxymethylgruppe abgespalten werden. Eine Hydroxymethylgruppe kann in eine Aldehydgruppe durch Oxidation, beispielsweise mit Pyridiniumeblorchromat übergeführt werden.

Eine veresterte Carboxylgruppe kann unter Bildung einer Aldehydgruppe, beispielsweise unter Verwendung von Natrium-bie-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Anwesenheit eines Amins, z. B. Pyrrolidin, reduziert werden.

Bei den Reaktionen (c) und (d) wird eine freie Aldehydgruppe mit einem Keton oder mit einem Wittig-Reagens umgesetzt, wobei die gewünschte Seitenkette eingeführt wird. Wenn das Reagens ein Keton ist, wird die Umsetzung in Anwesenheit einer Base,

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"beispielsweise einer oganisehen Base, wie Pyridin oder Pyrrolidin (vorzugsweise verwendet in Anwesenheit einer Carbonsäure, z. B. Essigsäure) oder eines Lithiumamids in Form einer gehinderten Base« z. B. eines Lithiumdiisopropylamids, durchgeführt derart, daß ein Enolatsalz in Lösung gebildet wird. Sie Umsetzung wird zweckmässigerweise in einem Kohlenwasserstoffoder Ätherlösungsmittel, beispielsweise Benzol, Diäthylather oderDioxan oder deren Mischungen durchgeführt. Eine bevorzugte Temperatur für die Reaktion ist -70 bis -20⁰C. Die Umsetzung mit einem Keton-Reagens führt zur'Bildung einer Seitenkette mit einer Hydroxylgruppe in 1-Stellung der Kette, die spontan unter den verwendeten Reaktionsbedingungen unter Bildung einer Doppelbindung in der 2-Stellung der Kette dehydratisiert werden kann. Findet die Dehydratation nicht spontan statt, so kann sie bewußt als getrennte Reaktionsstufe, z. B, durch Erwärmen in einer alkalischen alkoholischen Lösung durchgeführt werden.

Wird ein Wittig-Reagens verwendet, so ergibt die Reaktion direkt eine Kette mit einer Doppelbindung in 2-Stellung der Kette. Das Wittig-Reagens kann z. B. ein Fhosphoran der Formel (R⁶)₅ PeCH-CO-R⁵,. worin R⁵ wie für R^5a oder für R^5b definiert let, und R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Arylgrupe, vorzugsweise eine monocycli-8che, z. B. eine Phenylgruppe, bedeutet, sein. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem nicht polaren Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff, halogenierten Kohlenwasserstoff oder Alkohol, z. B. Toluol, Benzol oder Äthanol durchgeführt werden. Die Reaktionstemperatur beträgt vorzugsweise 20 bis 120°C.

Gemäß einer dritten Ausführungsform kann ein Phosphonat der Formel (R O)₂.PO.CH₂-CO.R , worin R⁵ wie vorstehend definiert ist und R eine Alkylgruppe bedeutet, als Wittig-Reagens verwendet werden, wobei in diesem Fall die Umsetzung in Anwesenheit einer Base, wie beispielsweise eines Alkalimetallhydrids, z. B. Natriumhydrid, zweckmäßigerweise in einem Ätherlösungsmittel, s. B. Tetrahydrofuran,durchgeführt wird.

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Bei einer weiteren Ausführungsform kann das Wittig-Reagens ein

Phosphoran der Formel R, P*CH-R , worin R wie vorstehend defl

finiert ist und R eine Aryl-, ζ. B. eine Phenylgruppe, bedeutet, vorzugsweise in Anwesenheit eines alkoholischen Lösungsmittels, z. B. Isopropanol, sein.

Sie Reaktionen (c) und (d) können in Abhängigkeit davon, ob die Aldehydgruppe in dem Ausgangsmaterial für die Reaktion in 1- oder 2-Stellung vorliegt, in Jeder Reihenfolge durchgeführt werden. Ungeachtet dessen, welche dieser Reaktionen zuerst durchgeführt wird, tritt ein Konfigurationsverlust vom Zeitpunkt des Knüpfens der Seitenkette an den Ring auf, derart, daß eine Mischung der α- und fi-Isomeren erhalten wird. Diese können getrennt werden, oder die Mischung kann als solche zum Einführen der zweiten Seitenkette A oder B verwendet werden. Die zweite der Reaktionen (c) und (d) führt jedoch immmer die zweite Seitenkette in Transkonfiguration in Bezug auf die erste ein. Somit werden, ausgehend von der Verbindung der Formel IV, in der die Gruppe in 3-Stellung in α-Konfiguration vorliegt, zwei isomere Produkte erhalten, worin die Gruppen A und B in den 1- und 2-Stellungen in den zwei möglichen Transkonfigurationen zueinander vorliegen. Jedoch bezeichnen wie vorstehend angegeben, die vorliegend verwendeten Formeln beide optischen Isomeren einer speziellen Verbindung und es ist ersichtlich, daß eine der beiden trans-Verbindungen zum Spiegelbild der anderen trans-Verbindung äquivalent ist, wobei jedoch der 3-Substituent in der entgegengesetzten (d. h. fi-) Konfiguration vorliegt. Demzufolge kann, wenn die beiden Reaktionen (c) und (d) ohne Trennung der Isomeren durchgeführt werden, das Produkt als eine Mischung von Verbindungen mit der gleichen Konfiguration In den 1- und 2-Stellungen, die jedoch in der 3-Stellung isomer sind, dargestellt werden.

Die Reaktion (e) umfaßt, wenn sie verwendet wird, die Entfernung der Schutzgruppe von R unter Bildung einer freien Hydroxylgruppe, wobei die Reaktion nach herkömmlichen Methoden durchgeführt werden kann. Somit kann z. B.,wenn R eine Acyloxygrup-

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pe, beispielsweise eine Acetoxygruppe bedeutet, die freie Hydroxylgruppe durch alkalische Hydrolyse freigesetzt werden. Ist R eine allylische Acyloxygruppe, so wird die alkalische Bydrolyse vorzugsweise unter milden wasserfreien Bedingungen, beispielsweise unter Verwendung eines Alkalimetallhydroxy ds in einem wasserfreienAlkanol, wie Methanol, durchgeführt. Bedeutet R eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe, so kann die freie Hydroxylgruppe durch saure Hydrolyse oder durch Behandlung mit Fluoridionen freigesetzt werden. Eine Tetrahydropyranylgruppe kann durch saure Hydrolyse gespalten werden. Die auf diese Weise freigesetzte freie Hydroxylgruppe kann gewtinsentenfalls umgesetzt werden, um eine weitere Schutzgruppe gemäß der Reaktion (f) einzubringen. Ein derartiger Austausch der Schutzgruppen kann gewünschtenfalls ζ. Β. zur Verhinderung einer Hydrierung während der Reaktion (h), wie nachfolgend beschrieben, durchgeführt werden.

Bei der Reaktion (f) können etwaige freie Hydroxylgruppen mit einem geeigneten Veresterungs- oder Verätherungsmittel unter Bildung geschützter Hydroxylgruppen umgesetzt werden. Die Reaktion wird im allgemeinen in herkömmlicher Weise, beispielsweise mit einem Silylierungs- oder anderen Verätherungsmittel, z. B. einem Trialkylsilylhalogenid, einem mono- oder bis-silyliertem Acetamid, Dihydropyran oder einem reaktiven Derivat einer Carbonsäure, beispielsweise einem Säurehalogenid oder -anhydrid durchgeführt.

Gemäß der Reaktion (g) kann die Schutzgruppe einer geschützten Carboxylgruppe zweckmäßigerweise unter milder basischer Hydrolyse, z. B. unter Verwendung von verdünnter wäßriger oder alkoholischer kaustischer Soda, oder kaustischer Pottasche bei leicht erhöhter Temperatur entfernt werden. Dieses Verfahren kann zum Entfernen der Schutzgruppe von geschützten Hydroxylgruppen führen, derart , daß ein weiterer Schutz hinsichtlich dieser Gruppen erforderlich sein kann.

Die Reduktion der Doppelbindung in dem 6-gliedrigen Ring und

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gewünschtenfalls von ein oder mehreren ungesättigten Sindungen in den Seitenketten kann gemäß der Reaktion (h) durchgeführt werden.

Sie Reduktion kann nach einer Vielzahl von Methoden durchgeführt werden, in Abhängigkeit davon, ob eine Hydrierung ▼on sämtlichen oder einigen der vorliegenden ungesättigten Gruppen erwünscht ist oder nicht und/oder die Beibehaltung oder Hydrierung von etwaigen Schutzgruppen in dem Molekül erwünscht ist oder nicht.

Wenn es erwünscht ist, eine Hydrierung von bestimmten Gruppen zu vermeiden oder die allylische Doppelbindung in der Seitenkette beizubehalten, so kann die Reduktion unter Verwendung von Wasserstoff und eines Nickelkatalysators, wie von C. A. Brown, J. Org. Chem., (1 970) 3£ 1 900 beschrieben, durchg?fuhrt werden. Die Reduktion wird vorzugsweise in einem Alkanollösungsmittel, z. B. Äthanol oder Methanol, durchgeführt. Eine allylische Hydroxylgruppe muß während der Reduktion mit einer Schutzgruppe, beispielsweise einer Estergruppe, z. B. einer Acyloxygruppe oder einer Äthergruppe, z. B. tert-Butyldimethylsilyl oder Tetrahydropyranyl oder durch die Anwesenheit einer Alkylgruppe an dem gleichen Kohlenstoffatom, geschützt werden. Dieses Verfahren reduziert auch die allylische Doppelbindung in dem Ring.

Wenn es erwünscht ist, eine nicht selektive Reduktion der Doppelbindungen durchzuführen, so kann dies unter Verwendung von Wasserstoff und eines Edelmetallkatalysators, z. B. eines Palladiumkatalysators, zweckmäßigerweise in einem Alkanol- oder Esterlösungsmittel, z. B. Äthanol oder Äthylacetat erfolgen.

Unter diesen Bedingungen kann eine Hydrierung der allylischen Hydroxylgruppen in dem Ring und der Seitenkette erfolgen. Eine allylische Hydroxylgruppe in dem Ring sollte somit während der Hydrierung mit Edelmetallen zur Vermeidung einer Entfer-

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nung der Sauerstoffunktion durch Hydrierung beispielsweise durch eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe geschützt werden. Allylische Hydroxylgruppen in den Seitenketten,sofern sie vorliegen, können in ähnlicher Weise zur Vermeidung einer Hydrierung geschützt werden.

Etwaige Ketogruppen, die eingeführt worden sein können, können in eine -CHOH-Gruppe gemäß der Reaktion (i) reduziert werden. Dies erfolgt worzugsweise unter Verwendung eines Metallhydride reduktionsmittels, wie Borhydrid, beispielsweise von Zink, Kalium, Natrium oder Calcium oder eines Metallhydridkomplexes, wie Lithiumaluminiumhydrid oder eines Lithiumtrialkoxyaluminiumhydrids. Die Reduktionsstärke des verwendeten Reduktionsmittels hängt davon ab, ob andere Gruppen in der Verbindung einer Reduktion durch diese Methode zugänglich sind oder nicht, wie beispielsweise eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe. Die Reaktion wird vorzugsweise bei niedriger Temperatur und bei einem kontrollierten leicht alkalischen pH, z. B. im Bereich von 8 bis 9, im Fall von Kalium- oder Natriumborhydrid durchgeführt.

Gemäß der Reaktion (j) können andere geschützte Hydroxylgruppen als R einer Schutzgruppenabspaltung unterzogen werden. Werden anderswo in dem Molekül vorliegende Hydroxylgruppen, z. B. durch eine Trialkylsilylgruppe geschützt, so kann die Schutzgruppe derselben durch Hydrolyse mit einer verdünnten Carbonsäure, z. B. Essigsäure oder einem quaternären Ammoniumfluoridsalz oder Lithiumfluorid in Dimethylformamid als Lösungsmittel entfernt werden.

Etwaige -CHOH-Gruppen in der Seitenkette A und B oder in X können unter Bildung von Carbonylgruppen unter Verwendung der Reaktion (k) oxidiert werden. Diese wird vorzugsweise unter Verwendung einer angesäuerten Dichromatlösung durchgeführt, wenn freie Carboxylgruppen in dem Molekül vorliegen. Die Reaktion kann gewünsentenfalls in Aceton oder Äther durchgeführt werden. Wenn freie Carboxylgruppen nicht vorliegen, ist das

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bevorzugte Oxidationsmittel Pyridiniumchlorchromat oder Chromtrioxid in Pyridin in einem halogenierten Kohlenwasserstoff, ζ. B. Methylenchlorid. Ist es erwünscht, eine allylische Hydroxylgruppe unter Bildung eines Ketone zu oxidieren, so ist das bevorzugte Reagens Dichlordicyanobenzochinon oder Mangandioxid in einem halogenierten Kohlenwasserstoff.

Eine Carbonylgruppe in einer Seitenkette A oder B kann gewünscht enf alls mit einem organometallischen Reagens, wie einem Grignard-Reagens Alk MgY, worin Alk eine Alkylgruppe (die cyclisch sein kann oder einen Fhenylsubstituenten enthalten kann), z. B. eine C^ .-Alkylgruppe, darstellt und Y ein Halogenatom, vorzugsweise ein Brom- oder Jodatom ist, gemäß der Reaktion (l) umgesetzt werden. Derartige organometallische Reagentien neigen dazu, Ketongruppen bevorzugt gegenüber Estergruppen anzugreifen. Die Verwendung von anderen organometallic sehen Verbindungen, z. B. Lithium- oder Cadmiumalkylen kann ebenfalls geeignet sein. Die Verwendung von niedrigen Temperaturen und inerten Lösungsmitteln, z. B. Ätherlösungsmitteln, wie Diäthylather, Tetrahydrofuran oder Dioxan, ist bevorzugt.

Gemäß einer Modifikation der Erfidnung kann die Seitenkette A und/oder B durch eine Umsetzung eingeführt werden, bei der eine freie Aldehydgruppe in 1- oder 2-Stellung des 6-gliedrigen Rings zuerst mit einem Reagens der vorstehend definierten Formel (R^3m)(R^4m).CH.R^m, worin R^3m und R^4m zusammen eine Trialkylphoephoranylidino- oder Triarylphosphoranylidinogruppe bilden und R^m eine veresterte Carboxylgruppe oder gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ausschließlich der Substituenten darstellt, die eine endständige veresterte Carboxylgruppe enthält, umgesetzt wird, das auf diese Weise gebildete Produkt reduziert wird, wobei die endständige veresterte Carboxylgruppe in der Gruppe R^m in eine Aldehydgruppe tibergeführt wird und diese auf diese Weise eingeführte Aldehyd enthaltende Gruppierung in die gewünschte Seitenkette B oder A durch Umsetzung mit einem weiteren Reagens der Formel Va bzw. Vb wie vorstehend definiert (worin (CC·) R^^a oder (^C0)_n|3^{R tis} zu 12 Kohlenstoff atome ausschließlich der Substituenten besitzen und R zusätzlich eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe sein kann, wenn nb 0

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ist) übergeführt wird. Sie Umsetzuno mit dam Reagens der Formel Ya und/oder Vb wird vorzugsweise unter den vorstehend im Zusammenhang mit den Reaktionen (c) und (d) beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Sie Reduktion der vereeterten Carboxylgruppe unter Bildung der Gruppe R^m kann beispielsweise unter Verwendung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Anwesenheit eines Amins, z. B. Pyrrolidin, durchgeführt werden.

Eine weitere Ausführungeform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Stufe eines Schutzes einer freien Carboxylgruppe vorzugsweise durch Veresterung, z. B. Hethylierung, z. B. durch Umsetzung mit Diazomethan, umfassen.

Eine andere Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens kann die Stufe eines Schutzes einer Oxogruppe, z. B. durch

Eetalbildung und/oder die Stufe einer Entfernung der Schutzgruppe einer geschützten Oxogruppe, z. B. durch Hydrolyse eines Ketals umfassen.

Eine Anzahl der vorstehend beschriebenen Reaktionen führt zur Bildung von Isomeren, die vor der nächsten Reaktionsstufe in der Reaktionsfolge oder in einer geeigneten späteren Stufe der Reaktionsfolge getrennt werden können. Sie Trennung kann beispielsweise durch Chromatographie, z. B. an Silicagel erfolgen.

Wie vorstehend angegeben, können die Reaktionen (a) bis (1) in jeder geeigneten Reihenfolge wie nachfolgend veranschaulicht durchgeführt werden. Die Möglichkeit, die Reihenfolge zu wählen, in der die Seitenketten eingeführt werden, ermöglicht es, in vielen Fällen Nebenreaktionen zu vermeiden, indem man sicherstellt, daß Gruppen, die gegenüber einer speziellen Reaktion, beispielsweise Reduktion, empfindlich sind, nach dieser Reaktion eingeführt werden.

So können spezielle Typen der erfindungsgemäßen Verbindungen nach den folgenden bevorzugten Reaktionsfolgen hergestellt werden:

1. Für die Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel !,worin X eine geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet,

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A eine Alk-1-enylgruppe mit 15 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt und eine geschützte Hydroxylgruppe in OC-Steilung besitzt und B eine Alkylgruppe mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet und eine endständige geschützte Carboxylgruppe enthält:

Umsetzung einer Verbindung der Formel II, wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel III, wie vorstehend definiert,unter Erzielung einer Verbindung der Formel IV, wie vorstehend definiert; Umsetzung dieser Verbindung der Formel IV mit einem Reagens der Formel (Ar ),P«CH.CO.R^a (worin Ar eine Arylgruppe und R^a eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeutet) zur Erzielung einer Mischung von KonfigurationsIsomeren im Hinblick auf die 2-Stellung der Formel

.2

# 1 2 ■ a.

(worin R und R wie vorstehend definiert sind und R wie vorstehend definiert ist), Reduktion einer oder beider dieser Isomeren im Hinblick auf die 2-Stellung zur Erzielung eines Produkts der Formel

19 O

(worin R und R wie vorstehend definiert sind und R wie vorstehend definiert ist), bei dem anschließend eine Schutzgruppenentfernung vorgenommen wird, um den freien Aldehyd in 1-Stellung freizusetzen und das dann mit einem Reagens der Formel (Ar )-P"CH-R (worin Ar eine Arylgruppe bedeutet und R eine

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Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen bedeutet und eine endständige geschützte Carboxylgruppe enthält) umgesetzt wird, wobei das so erhaltene Produkt dann mit einem zum Schutz der freien Hydroxylgruppe in der Seitenkette in 2-Stellung dienenden Agens behandelt wird, wobei eine geschützte Hydroxylgruppe gebildet wird, die anschließend mit Hilfe von Wasserstoff und eines Nickelkatalysators reduziert wird, wobei ein Produkt der Formel I erhalten wird.

Die vorstehend erhaltene Verbindung der Formel I kann gewünschtenfalls anschließend umgesetzt werden, wobei die Schutzgruppen der geschützten Hydroxymethylengruppe X und/oder der geschützten Carboxylgruppe in B entfernt werden. Die so gebildete Verbindung der Formel I kann dam gegebenenfalls oxidiert werden, um die Hydroxylgruppe in dem Ring in eine Oxogruppe überzuführen, wobei man z. B. eine angesäuerte Dichromatlösung verwendet, und/oder einer Entfernung der Schutzgruppe unterzogen werden, wobei die Schutzgruppe an der Hydroxylgruppe in A entfernt wird.

2. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet, A eine 3-Alkyl-3-hydroxy-alk-1-enylgruppe mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen darstellt und B eine Alkylgruppe mit 5 bis 16 Kohlenetoffatomen bedeutet und eine endständige geschützte Carboxylgruppe enthält:

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II,wie vorstehend definiert, mit einer Verbindung der Formel III, wie vorstehend definiert, unter Erzielung einer Verbindung der Formel IV, wie vorstehend definiert, die Umsetzung dieser Verbindung der Formel IV mit einem Reagens der Formel (Ar ),P=CH.CO.R^c, worin Ar wie vorstehend definiert ist und R eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen bedeutet, um eine Mischung von im Hinblick auf die 2-Stellung Konfigurationsisomeren der Formel

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(worin R , R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen) zu erhalten, die Umsetzung von ein oder mehreren dieser Isomeren im Hinblick auf die 2-Stellung mit einem Grignard-Reagens der Formel R^igY (worin R^ eine Allcylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y ein Halogenatom darstellt), wobei ein Produkt der Formel

(worin R , R und R^c die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen und r" wie vorstehend definiert ist) erhalten wird, welches Produkt dann einer Schutzgruppenentfernung unterzogen wird, um den freien Aldehyd in 1-Stellung freizusetzen und dann mit einem Reagens der Formel (Ar ),P»CH - R , wie vorstehend definiert, umgesetzt wird, wobei das so erhaltene Produkt dann mit Hilfe von Wasserstoff und eines Nickelkatalysators reduziert wird, um ein Produkt der Formel I zu erhalten.

Die erhaltene Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls anschließend umgesetzt werden, wobei die Schutzgruppe der geschützten Hydroxymethylengruppe in X und/oder der geschützten Carboxylgruppe in B entfernt werden.

Das so gebildete Produkt kann dann gegebenenfalls oxidiert werden, um die Hydroxymethylengruppe X in eine Carbonylgruppe überzuführen, wobei man z. B. eine angesäuerte Dichromatlösung

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s-

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verwendet.

3. Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin X eine geschützte Hydroxymethylengruppe darstellt, A eine Gruppe der Formel -Ch£ch-C(OH)-R⁰ (worin R^c und R⁹, wie

R⁹ vorstehend definiert sind) bedeutet und B eine Alkyl- oder Al kenylgruppe mit 5 bis 13 Kohlenstoffatomen, die eine endständige Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe enthält, bedeutet:

Sie Reduktion einer Verbindung der Formel I, wie vorstehend definiert, worin X eine geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet und A eine Gruppe der Formel -CH^CH-C(OH)-R⁰, wie vor-

stehend definiert, bedeutet, mit Ausnahme dessen, daß B eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die eine endständige veresterte Carboxylgruppe enthält, wobei die veresterte Carboxylgruppe in B unter Bildung einer Aldehydgruppe reduziert wird und wobei die so gebildete Verbindung dann mit einem Reagens der Formel (Ar )»P»CH-R (worin Ar eine Aryl-

10 ^

gruppe bedeutet und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe oder eine Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 8

Kohlenstoffatomen darstellt, die eine endständige Carboxy1-

umgesetzt oder geschützte Carboxylgruppe enthält, bedeutet7/und gewünsch tenfalls das erhaltene Produkt reduziert und/oder einer Schutzgruppenentfernung unterzogen wird, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird.

Jede der drei bevorzugten vorstehend beschriebenen Reaktionsfolgen können eine Stufe der Isomerentrennung umfassen, wobei diese Stufe bei jedem geeigneten Stand des Verfahrens, beispielsweise unter Verwendung der DünnschichtChromatographie, s. B. an Silicagel, durchgeführt werden kann.

Sie Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele erläutert. Sie Beispiele 2 bis 13, 26 bis 61, 67, 76 und 112 veranschaulichen lediglich die Herstellung von Zwischenprodukten: In

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diesen Beispielen, die lediglich gegeben sind, um das Verfahren eines früheren Beispiels zu befolgen, sind die Molverhältnisse und die Reaktanten die gleichen wie in dem früheren Beispiel: die NMR-Spektren wurden in Deuterochloroform bestimmt und die präparat!ve Chromatographie wurde an Silicaplatten durchgeführt.

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Beispiel 1

6a-Acetoxy-2ß-dimethoxymethyl-4-cyclohexen-g-carboxaldehyd Man erhitzte eine Mischung von 22 g frisch destilliertem 4,4-Acetoxybutadien und 26 g 4,4-Dlmethoxycrotonaldehyd in J5O ml Benzol, die 0,05 g Methylenblau als Polymerisationsinhibitor enthielt unter Rückfluß während 72 Stdn.. Nach Entfernen von niedrig siedendem Material unter vermindertem Druck wurde der Rückstand fraktioniert destilliert. Die Fraktion mit einem Kp. von 105 bis 120°C/0,03 mm Hg ergab die Titelverbindung in Form eines strohfarbenen viskosen Öls. ,»-,„

NMR 0,32 (CHO), 4,05 (2-Vinyl-H), 6,62 (CH ' ^p ),

~ "^N OCH,

OMe ■*

5,69 (CH ' ) 7,96 r(COOCH,). ^v OMe "^

Beispiel 2

3a-Acetoxy-2-(3-oxo-i-octenyl)-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyddlmethylacetal (Mischung der Eplmeren im Hinblick auf die Ringstellung 2)

Man schüttelte 254 g 2-Oxoheptyltriphenylphosphoniumbromid, suspendiert in 1 1 Äther und 1 1 Wasser, mit einer Lösung von 25,4 g Natriumhydroxid in 250 ml Wasser, bis eine vollständige Auflösung erzielt wurde. Nach dem Abtrennen der ätherischen Lösung und Waschen mit Salzlösung ergab das Verdampfen des Äthers 2-Oxoheptylidentriphenyl-phosphoran, das in 1,5 1 heißem Petroläther mit einem Kp. von 80 bis 100⁰C gelöst wurde, und die erhaltene Lösung wurde zur Entfernung des verbliebenen Wassers aus dem Phosphoran zum Sieden erhitzt.

Man fügte dann 127 g 6a-Acetoxy-2ß-dimethoxymethyl-4-cyclohexen-carboxaldehyd (Beispiel 1) zu und die erhaltene Lösung wurde 16 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen und Entfernen von kristallinem Triphenylphosphinoxid durch Filtrieren wurde die verbliebene Lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Das erhaltene rohe Produkt wurde zuerst durch Rühren in konz. ätherischer Lösung mit einem gleichen Gewicht an Natriummetabisulfit in Form einer JO ^igen wäßrigen Lösung gereinigt .

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Das so erhaltene Produkt war für bestimmte Verfahren der Erfindung rein genug, konnte jedoch in einem reinen Zustand durch Chromatographie an Silicagel durch Eluierung mit einer Petroläther/Äthylacetatmischung erhalten werden.

Das auf diese Weise erhaltene Produkt war ein blaßgelbes viskoses öl. NMR 3,15 (d,d,J=i6 Hz, J = 10 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zum Ring), 3,82 (d, J = 16 Hz, 1-Vinyl-Ii benachbart zu C=O, überwiegendes Isomeres), 3,90 (d, J = 16 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zu C = 0, in geringerer Menge vorhandenes Isomeres), 3,90 (d, J = 16 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zu C = 0, in geringerer Menge vorhandenes Isomeres), 4,10 (2-Vinyl-IJ, endocyclisch), 4,80 (CH - OAc), 5,75 (caC^0Me ), 6,65 (C^0Cä3 ), 7,96y(0C0CH,).

^0Me OCH, '

Beispiele 3 bis 7

Man stellte die in Tabelle I angegebenen Produkte aus 6a-Acetoxy-2ß-dimethoxymethyl-4-cyclohexen-a-carboxaldehyd her, wobei man ein dem Beispiel 2 analoges Verfahren verwendete, wobei man jedoch die angegebenen Phosphoniumsalze verwendete.

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TABELLE I

Beispiel Phosphonlumsalz 3 2-Oxohexyltriphenylphosphoniumbromid Produkt

3a-Acetoxy-2-(3-oxo-i-heptenyl)-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyd-dimethylacetal (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die 2-3teilung des Rings)

NMR 3,16, 3,7 - 4,3, 4,79, 5,85, 6,61, 6,64, 7,94, 8,9 - 9,3 τ.

2-Oxooctyltriphenylphosphoniumbromid 3α-Acetoxy-2-(3-0X0-1-nonenyl)-4-cyclohexen-ß carboxaldehyd-dimethylacetal (Mischung der

Epimeren im Hinblick auf die 2-Stellung des

Rings)

NMR 3,12, 3,83, 4,08, 4,6 - 4,9, 5,7 - 5,9, 6,57, 7,47, 8,9 - 9,3V .

TABELLE I Portsetzung

Beispiel Phosphoniumsalz . Produkt

2-Oxononyltriphenylphosphoniumbromid 3a-Acetoxy-2-(3-oxo-i-decenyl)-4-cyclohexen-

ß-carboxaldehyd-dimethylaoetal (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die 2-Stellung des Rings)

-a NMR 3,1^, 3,81, 3,94 - 4,2, 4,77, 5,82, 6,59,

S ⁶*⁶²* 7,91, 7,43, 8,9 - 9,2*.

o-Methyl-^-oxoheptyltriphenylphosphonium-

e» bromid 3g-Acetoxy-2-(7-^'nethyl·-3-oxo-1-octenyl)-4-

cyclohexen-ß-carboxaldehyd-dimethylacetal (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die 2-Stellung des Rings)

NMR 3,16, 3,85, 3,95 - 4,2, 4,78, 5,84, 6,6o, 6,64, 7,47, 7,94, 9,ht.

3-Methyl-2-oxoheptyltriphenylphosphonium- _w

bromid 3a-Acetoxy-2-(4-methyl-3-oxo-1-octenyl)-4- —*

cyclohexen-ß-carboxaldehyd-dimethylacetal cn ' (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die ***vjp 2-Steilung des Rings) '

Beispiel 8

fljmethylacetal (Mischung der Eplrneren ImHinblick auf die g»gtellung des Rings)

Man fügte 175 ε nicht ehromatographlertes Produkt von Beispiel 2, gelöst in 300 ml wasserfreiem Methanol, zu einer 40⁰C warmen lösung von 28 g Kaliumhydroxid in 2,5 1 wasserfreiem Methanol. Nachdem man die so erhaltene Mischung in Abwesenheit von Wasser 6 Min. bei 40°c hielt, wurde das Produkt durch Gießen in einen Überschuß Salzlösung und Extraktion mit Äther isoliert. Das Verdampfen der lösungsmittel ergab ein dunkles öl, das an Silieagel chromatographiert wurde, wobei man mit Petroläther/ Äthylftcetat-Mischungen ohromatographierte, Aus den ohromatographischen Fraktionen erhielt man 57 g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls, NMR 2,97 (d,d,J « 16 Hz, J <* 10 Hz, 1-Vinyl-H benachbart gum Ring), 3,82 (d,J « 16 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zu C * Ö, überwiegendes Isomeres) 3,88 (d,J ·» 16 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zu C ** 0, in geringerer Menge vorhandenes

laomtresT, 5#88 (GH - OH), 6,6 τ (^⁰⁰Sj ).

OCH

OCH₃

dimethylacetal und dessen 3R-Ieomere8

Man behandelte 7,2 g Produkt von Beispiel Z in720 ml Methanol mit einer wäßrigen Lösung von 7,2 g Natriumeltrat in 720 ml Wasser, kUhlte die erhaltene Mischung auf 4⁰C und stellte den pH mit gN Natriumhydroxid auf 8,5 ein. Man fügte 1,5 g Kaliumborhydrid 8U und hielt die Mischung bei I⁰C und den pH durch tropfenweise Zugabe von 0 ^iger Citronensäure während 1 Std. bei 8,5, Der pH wurde dann mit S £iger Citronensäure auf ca, 4 eingestellt, und es wurde mit überschüssiger Salzlösung verdünnt und in Xthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen und Trocknen ergab das Verdampfen des Lösungsmittels ein Rohprodukt, das durch Chromatographie an Silicagel unter Erzielung der beiden Titelverbindungen gereinigt wurde. Bei der NMR seigt das 3S-Ieomere da? ScpeJctrumj

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40 273H59

3,90 - 4,60 (4-Vinyl-H), 4,81 (CH-OAc), 5,89 (CH-OH), 5*75 (£ ^S3 ), 7,94 ^(OCOCH₅), und das JR-Isomere zeigte das Spektrum 5,98°% - 4,60 (4-Vinyl-H), 4,75 (CH-OAc), 5,74

(CH'^0CH3 ), 5,90 (CH-OH), 6,59 (CH^⁰⁰S₅ ), 7,9* f (OCOCH,). ^VOCH, - OCH, ^

Beispiel 10

2-(3-Hydroxy-i-octenyl)-3g-hydroxy-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyddimethylacetal (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die Ring stellung 2 und der eplmeren Alkohole) Das Produkt von Beispiel 8 wurde durch ein Verfahren, das dem in Beispiel.9 beschriebenen analog ist, behandelt und das Produkt wurde ohne weitere Reinigung bei der nächsten Verfahrenestufe verwendet.

Beispiel 11

Methyl^-t^-acetoxy^q-fa-t-butyldimethylsllyloxy-i-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-heptatrlenoat (Mischung der Doppelbindungsisomeren in 6-Stellung und der eplmeren Acetate und Sllyläther)

3,7 g Produkt von Beispiel 9 in 40 ml Tetrahydrofuran wurden mit 4 ml 2N Salzsäure in einem Kolben behandelt, der dann mit Stickstoff gespült wurde, verschlossen wurde und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen wurde. Das auf diese Weise erhaltene Aldehydprodukt wurde durch Gießen der Reaktionsmischung in eine Salzlösung, die überschüssiges Natriumcarbonat enthielt und Extraktion mit Äther isoliert. Nach dem Waschen der Ätherextrakte mit Salzlösung und Trocknen über Natriumsulfat ergab die Entfernung des Äthers nicht stabilen Aldehyd, der sofort in 40 ml Toluol gelöst und erneut über Natriumsulfat getrocknet wurde.

Man schüttelte 12 g Methoxycarbonyl-^^-pentadienyltriphenylphosphoniumbromid, suspendiert in einer Mischung von 100 ml Toluol und 10 ml Methylenchlorid mit 160 ml einer wäßrigen Lösung von 1,6 g Natriumhydroxid, bis sich sämtlicher Peststoff gelöst hatte. Die blutrote organische Phase wurde abgetrennt, die wäßrige Phase mit 35 ml Toluol gewaschen und die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen und Über Natriumsulfat getrocknet Nach Entfernen des Methylenchlorids bei 30⁰C im Vakuum

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wurden die erhaltenen Toluollösungen des Phosphorans und des Aldehyds gemischt und während 16 Stdn, unter Rückfluß erhitzt, Das Toluol wurde dann im Vakuum entfernt und der erhaltene Rückstand wurde mit einer 5f1 Mischung von Petrolä^her und Kthylaeefcat behandelt, die etwas kristallines Material gum Ausfallen brachte_f Das Eindampfen des Piltrafcs ergab 6,? g fines rötlichen Öls, das in 40 ml trockenem Dimethylformamid gelöst wurde und die erhaltene Lösung wurde mit 4 g Imtdazol und 4 g tert^Butyldimethylsilylchlprid behandelt, Die erhaltene Misehung wurde 16 Stdn, in Abwesenheit von Wasser bei 4Q⁰C erwärmt, Das Produkt wurde durch Gießen der Mischung in Wasser, gas etwas Natriumchlorid enthielt und Extraktion mit Äther isgUert, 5i^e vereinigten Htherextrakte wurden mit verdünnter fJalglösung gewaschen, woran sieh ein Trocknen über Natriumsulfat gnisehlpß, Das Eindampfen ej?gab ein gelbes öl, das durch Chromatrographie an §ilipagel gereinigt wurde, wpbei man mit einer Mischung γρη Petrpjäther und Äthylacetat eluiepte. Man ?,? g Titelverbindung in Ferm eines fela|gelb©n Öls, NMR |,A = 4,0 (ip_ÄVinyl=H), 4,8g (0H„OAe), §,85 (CiJ-0 Si , 8,Q (OQQ.QH ), 9,f ^Ο%

Beispiele Jg^ j»is r$

Die Pimetnylacetale der Tabelle II wurden durch ein dem Verfahren 11 analoges Verfahren mit den angegebenen Phpsphonium- §8i?en unter Erzielung der angegebenen E§ter behandelt.

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TABELLE II

Beispiel Acetal von Beispiel Phosphonlumsalz Produkt

10 Methoxycarbonyl-2,4-penta- Methyl-7-[3-tert.-butyldlmethyl-

dienyltriphenylphosphonium- silyloxy-2a-(5-tert.-butyldimethylbromid sllyloxy-1-octenyl)-4-cyclohexen-

ß-yl]-2,4,6-heptatrienoat, Mischung der 6-Doppelbindungs-Isomeren und epimeren Silyläther NMR 2,50 - 4,90 (10-Vinyl-H), 5,94 (2H, CH-OSi-tert.-Bu Me₂),_CH

6,15 (ococH,), 9,80 r(si' ""⁵ ).

CH₃

S ^{13 9} Äthoxycarbonyl^^-pentadienyl- _Ätftyl.₇._[>acetoxy-2a-(3-tert.-buty]-

σ> triphenylphosphoniumbromid dimethylsilyloxy-1-octeny^-4-cyclo-

hexen-ß-yl]-2,4,6-heptatrienoat (Mischung der 6-Doppelbindungs-Isomeren und epimeren Acetate und.Silyläther; NMR 3,45 - 4,5 (10-Vinyl-H), 4,80 (CH-OAc), 5,85 (CH-O Si Bu¹¹Me₂), 5,76 (q, J - 7 Hz, COCH₀CH,), 8,0

j ·

i.

Methyl-7-r3-acetoxy-2a(3-tert,-butyldlmethylsllyloxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl)-heptanoat. (Mischungen von Acetat und Sllyläthern).

Man hydrierte 2,2 g Produkt von Beispiel 11 bei Raumtemperatur und 1,41 at (20 psi) in Äthanol über einem Pl Nickelkatalysator [siehe CA. Brown, J. Org. Chem. (1970), 35, 1900], hergestellt aus 2,2 g Nickelacetat. Nach 16 Stdn. wurde die Hydrierung abgebrochen, der Katalysator entfernt und die Lösung erneut hydriert, bis die erforderlichen vier Äquivalente Wasserstoff aufgenommen worden waren. Das Produkt wurde durch Abfiltrieren vom Katalysator, Verdampfen des Äthanols und erneute Isolierung des Rückstands aus einer Ätherlösung, die mit 5 #iger wäßriger Citronensäure gewaschen wurde, isoliert. Das Produkt war ein farbloses öl, das normalerweise ohne weitere Reinigung bei der nächsten Verfahrensstufe verwendet wurde. Jedoch ergab es bei einer Reinigung durch Chromatographie an Silicagel die folgenden NMR-Daten 4,59 (2-Vinyl-H), 5,06 (CH-OAc, ax.), 5,44 (CH-OAc, äq.), 5*96 (CH-O Si Bu ^fcMe₂), 6,35 (COOCH,), 7,96 (OCOCH₃), 9,9v(sicgJ3 )·

Beispiele 15 bis 16

Die Heptatrienoatester der Tabelle III wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 14 analoges Verfahren behandelt, um die angegebenen Produkte zu erhalten.

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Ausgangs-Heptatrienoat Beispiel von Beispiel

TABELLE III Produkt

Methyl-7-[j5-tert.-butyldimethylsilyloxy-2a-(3-tert, butyldimethylsilyloxy-i-octenylj-cyclohex-ß-yl]-heptanoat (Mischung der epimeren Silyläther) NMR 4,3 (2-Vinyl-H), 6,15 (2H, CH 0 Si Bu^e₃) 6,30 (COO CH₅) 9,9«(Si<gj3 ).

CD OO OO

16 Rthyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-tert.-butyldimethylsilyloxy-i-octenylj-cyclohex-ß-ylj-heptanoat (Mischungen von epimeren Acetaten und Silyläthern)

NMR 4,60 (2-Vinyl-H), 5*11 (CH-OAc, ax.)» 5.46 (CHOAc, äq.) 5,92 (CH-O Si Bu¹⁵Me₂), 5,82 (q, J - 7 Hz, CO CH₃CH,), 7,95 (OCOCH₃), 9,8v(S1Cch5)·

Üc 273U59

Beispiel 17 *

Methyl-7-f 3-acetoxy-2a-(3-oxo-i-octenyl)-cyclohex-ß-ylΊ-heptanoat (Mischung von epimeren Acetaten)» Man erwärmte 5*8 g Produkt von Beispiel 14 in 58 ml Tetrahydrofuran, 58 ml Essigsäure und 29 ml Wasser während 24 Stdn. auf 50 C. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der verbliebene rohe Alkohol in 50 ml Äther durch kräftiges 24 Stdn.-langes Rühren bei Raumtemperatur mit 50 ml einer wäßrigen Lösung von 2,6 g Natriumdichromat, die 2,37 ml Schwefelsäure enthielt, oxidiert. Nach Verdünnen mit Wasser wurde das Rohprodukt durch Ätherextraktion isoliert und durch präparative DUnnschlchtchromatographie gereinigt (4:1 Leichtpetroleum/Äthylacetat). Die Elution der erforderlichen Bande mit Äther ergab die Titelverbindung, NMR 3»28 (d,d,J = 16 Hz, J = 10 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zum Ring, überwiegendes Isomeres), 3*52 (d,d,J = 16 Hz, J β 10 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zum Ring, in geringerer Menge vorhandenes Isomeres), 3,88 (d,J =16 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zu C=O, überwiegendes Isomeres), 3,94 (d, J = 16 Hz, 1-Vinyl-H benachbart zu C=O, in geringerer Menge vorhandenes Isomeres), 4,98 (CH-OAc, ax.), 5,24 (CH-OAc, äq.), 6,32 (COOCH₃), 7,48 (CH₂-CO), 7,72 (CH₂-CO₂-Me), 7,94^(OCOCH₅).

Beispiel 18

Methyl-7-[3-acetoxy-2q-(3-oxo-octyl)-cyclohex-ß-yl)-heptanoat (Mischung der epimeren Acetate).

Man hydrierte 0,8 g Produkt von Beispiel 17, gelöst in 90 ml Äthanol bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck über 5 % Palladium auf Aktivkohle (0,1 g). Nach Stattfinden der theor. Wasserstoffaufnahme wurde der Katalysator abfiltriert und die Titelverbindung durch Lösungsmittelverdampfung isoliert; NMR 4,92 (CH-OAc, ax.), 5*34 (CH-OAc, äq.), 6,29 (COOCH₃), 7,66* (CH₂-CO-CH₂ und CH₂CO₃Me).

709883/0966

- yr -

Beispiel 19

7-[2g-(3-Hydroxyoctyl)-3-oxocyclohex-ß-yl]-heptansäure (Mischung der eplmeren Alkohole)

Man behandelte 0,6 g Produkt von Beispiel 18 in 6 ml Methanol, das zwei Tropfen 2N Natriumhydroxidlö'sung enthielt, mit 0,22 g Natriumborhydrid. Nach 4-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde die erhaltene Mischung angesäuert und mit Äther extrahiert. Das erhaltene öl wurde in 2,5 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 0,23 g Imidazol und 0,23 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid behandelt. Nach dem Stehenlassen bei Raumtemperatur in einem geschlossenen Gefäß während 68 Stdn. wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden sorgfältig mit Wasser, dann mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung von 0,7 g rohem Silyläther eingedampft. Dieser wurde in J>6 ml Methanol gelöst und mit wäßrigem Natriumhydroxid (0,53 g in 9 ml Wasser) behandelt. Nach 3-tägigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die rohe silylierte Hydroxysäure durch Ansäuern und Ätherextraktion isoliert. 0,6 g rohe Säure wurden dann in 6 ml ätherischer Lösung durch Rühren mit einer wäßrigen Lösung von Natriumdichromat (0,32 g in 6 ml Wasser), die 0,29 ml Schwefelsäure enthielt, oxidiert. Nach 24 Stdn. bei Raumtemperatur wurde das Produkt durch Verdünnen mit Wasser und Ätherextraktion isoliert. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 0,5 g rohen Ketosäuresilyläther. Dieser wurde dann in einer 3ϊ2:1 Mischung von Tetrahydrofuran, Essigsäure und Wasser (5 ml) gelöst und über Nacht auf 50⁰C erhitzt. Das Abdampfen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck ergab ein Rohprodukt, das durch präparative Dünnschichtchromatographie (20:1 Chloroform/Methanol) gereinigt wurde. Die Eluierung der gewünschten Bande mit Methanol und anschließende erneute Isolierung mit Äther, gewaschen mit 5 #iger Citronensäure, ergab die Titelverbindung, NMR 6,3 (CH-OH), 7,641* (CH₂CO₂H und CHgCO).

709883/0966

273U59 .

Beispiel 20

7-[3-Hydroxy-2a-(3-tert.-butyldlmethylsilyloxy-1~octenyl)-cyclohex-ß-yl]-heptansäure (Mischung der epimeren Alkohole und Sllyläther)

Man rührte 11,3 g Produkt von Beispiel 14 in 240 ml Methanol mit 120 ml einer wäßrigen Lösung von 12,2 g Natriumhydroxid während 16 Stdn. (eine Homogenität wurde nach ca. 8 Stdn. erreicht). Die erhaltene Mischung wurde in einen Überschuß von 5 #iger Citronensäurelösung gegossen und mit Xther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter Erzielung von 8 g Rohprodukt eingedampft, das normalerweise ohne weitere Reinigung bei den folgenden Verfahrensstufen verwendet wurde.

Beispiel 21

7-r3g-Hydroxy-2q-(3S-hydroxy-i-octenyl)-cyclohex-ß-yl1-heptansäure und das entsprechende 3R-Isomere.

Man erwärmte 4 g Produkt von Beispiel 20 in 75 ml Tetrahydrofuran 16 Stdn. mit 50 ml Eisessig und 25 ml Wasser auf 50⁰C. Die Lösungsmittel wurden dann im Vakuum entfernt und der Rückstand von verbliebener Essigsäure und Silylnebenprodukten durch wiederholte Auflösung in Toluol und Eindampfen befreit. Die Reinigung des Rückstands durch präparative Dünnschichtchromatographie an Sillcagel ergab die Titelverbindungen. Das polarere S-Isomere (0,8 g) kristallisierte aus Xthylacetat/Petroläther mit einem F. = 94 - 96°C. NMR (CD,0D) 4,42 (2-Vinyl-H),

OH 5,96 (CH-C-C), 6,12 (CH-OH), 7*72 ^(CHgCOOH). Das weniger

polare R-Isomere (1,1 g) kristallisierte beim Stehenlassen und wurde aus Xthylacetat/Cyclohexan mit einem F. = 76 - 77°C . tunkristallisiert. NMR (CD₃OD), 4,50 (2-Vinyl-H), 5,96

OH
(CH-C=C), 6,18 (CH-OH), 7,74X (CH₂COOH).

709883/096$

Beispiel 22 ^*

7-[2a-(3-tert.-Butyldimethylsllyloxy-1-octenyl)-3-oxocyclohexfl-yl]-heptansäure (Mischung der epimeren Silyläther).

Man behandelte 10 g Produkt von Beispiel 20 in 100 ml Äther mit einer Lösung von 30 g Natriumdichromat in 100 ml Wasser und 5>5 g Schwefelsäure. Die Zweiphasenmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt; das Produkt wurde dann mit Wasser isoliert und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei sie ein farbloses öl ergaben, das durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel unter Entwicklung mit einer 2:1 Mischung von Petroläther und Äthylacetat gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde in Form von 3,7 g eines farblosen Öls eluiert. NMR 4,50 ( 2-Vinyl-H), 5,9^ (CH-O Si Bu ¹^Me₂),7,32 (CO-CH-CH=CH), 7,70 (CH₂-CO und CHgCOgH), 9,9 t

CH,

Beispiel 23

7-r2q-(3-Hydroxy-1-octenyl)-3-oxocyclohex-ß-yl]-heptansäure (gemischte Eplmere).

3,2 g Produkt von Beispiel 22 in 48 ml Tetrahydrofuran, 32 ml Essigsäure und 16 ml Wasser wurden 18 Stdn. auf 50⁰C erwärmt. Nach Entfernen der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand von verbliebenen Spuren Essigsäure durch wiederholtes Eindampfen von Toluollösungen befreit. Das Rohprodukt wurde dann durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man eine mehrfache Entwicklung mit einer Hexan/Methylenchlorid/ Tetrahydrofuran/Essigsäure (3O:1O:3:3)-Mischung verwendete.

610 mg erhaltenes öl, das aus einer Mischung der Tltel-3S- und 3R-Isomeren bestand, kristallisferte beim Stehen. Die Umkristallisation aus Äthylacetat/Cyclohexan ergab 380 mg Titelverbindung. F. - 62 - 63⁰C; NMR 4,48 (2-Vinyl-H), 5,82 (CH-OH), 7,27 (CO-CH-C=C), 7,68 t (CH₂-CO und CH₂COOH).

709883/0966

3 273H59

Beispiel 24

Methyl-7-r3-tert.-butyldlmethylsllyloxy-2g-(3-hydroxy-»i-octenyl)-cyclohex-ß-yll-heptanoat (Mischung der epimeren Alkohole und Silyläther).

2,8 g Produkt von Beispiel 15 in 50 ml Tetrahydrofuran wurden mit einer Mischung von 33 ml Essigsäure und 17 ml Wasser während 6 Tagen bei 50⁰C behandelt. Nach Entfernen der Lösungsmittel unter vermindertem Druck und Eindampfen einer Toluollösung des Rückstands zur Entfernung von Spuren Säure und Silylnebenprodukten wurde das Rohprodukt an Silicagel chromatographiert. Aus den Fraktionen, die mit einer 5:1-Mischung von Petroläther und Äthylacetat eluiert wurden, erhielt man die Titel-Monosilyläther. NMR 4,50 (2-Vinyl-H), 5,6 (CHOH), 6,15 (CHOSi Bu *Μβ₂), 6,32 (COOCH,), 7,72 (CHgCO 9,98* (Si(JI ).

Beispiel 25

Methyl-7-*r2g-(3S-acetoxy-i-octenyl)-3-tert.-butyldimethylsllyloxy-cyclohex-ß-yl]-heptanoat und das entsprechende 3R-Isomere. (Mischung der epimeren Silyläther)

Man löste 300 mg Monosilyläther-Produkt von Beispiel 24 in 0,6 ml Pyridin und behandelte die erhaltene Lösung mit 0,3 ml Essigsäureanhydrid. Man hielt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und Isolierte dann das gebildete Produkt nach Standardmethoden. Die Reinigung unter Verwendung der präparativen Dünnschichtchromatographie ergab das Titel-3S-Isomere in Form der polareren Verbindung. NMR 4,55 (2-Vinyl-H), 4,74 (CH-OAc), 6,16 (CH-O Si Bu ^fcMe₂), 6,33 (COOCH₅), 7,69 (CHgCOOMe), 7,97

• ^CH.-=S
(OCOCH,), 9,98 r (Si ** ) und das 3R-Isoniere als weniger polare

^NCH

Verbindung; NMR 4,55 (2-Vinyl-H), 4,73 (CH-OAc), 6,14 (CH-O Si Bu ^e₂), 6,31 (COOCH₅), 7,68 (CH₂COOMe), 7,96 (OCOCH₅),9,98 f

CH

709883/0966

ä 273H59

Beispiel 26

3a-Acetoxy-2-(4,4-dimethyl-3-oxo-1-octenyl)-4-cyclohexen-ßcarboxaldehyd-dlmethylacetal (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die Ringstellung 2)

Man fügte zu einer gerührten Lösung von 8,5 g Diisopropylarain und einer katalytischen Menge 2,2-Bipyridyl in 100 ml trockenem Äther,die auf -70⁰C gekühlt worden war, unter Stickstoff 45 ml einer 1,6M-Lösung von Butyllithium in Hexan während 5 Min.. Die Lösung wurde dann bei -70⁰C während 1 Std. gerührt, wonach 11,6 g 3j3-Dimethyl-2-heptanon in 30 ml trockenem Äther zugegeben wurden. Nach einer weiteren Stunde Rühren bei -70⁰C wurde eine Lösung von 20 g 6a-Acetoxy-2ß-dimethoxymethyl-4-cyclohexen-a-carboxaldehyd (Beispiel 1) in 100 ml trockenem Äther zugegeben und man ließ die Temperatur während 1 1/2 Stdn. auf -20°C ansteigen. Man fügte dann wäßrige Citronensäure (20 g in 100 ml) zu der erhaltenen Mischung und die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde während 1 Std. bei 25°C gerührt, bevor man sie mit Äther extrahierte, um 33 g rohes Zwischenprodukt zu erhalten. Dieses wurde in 100 ml Methanol, das 5 g Kaliumhydroxid enthielt, gelöst und die erhaltene Lösung während 10 Min. auf 40°C erwärmt. Die Verdünnung mit Wasser und die Ätherextraktion ergaben 31 g öl, das mit einer Mischung von 60 ml Pyridin und 30 ml Essigsäureanhydrid während 18 Stdn. bei 25⁰C acetyliert wurde. Nach Verdünnen mit Äther und Waschen mit verdünnter Salzsäure und anschließend mit einer Natriumcarbonatlösung wurde die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und unter Erzielung von 30,5 g Rohprodukt eingedampft. Die Reinigung wurde durch Chromatographie an Silicagel (2:1 Petroläther/Äthylacetat) unter Erzielung von 12,5 g Titelverbindung durchgeführt.

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Z73U59

Beispiel 27

3a-Acetoxy-2-(4,4-dlmethyl-3S-hydroxy-i-octenyl)-4-cyclohexenß-carboxaldehyd-dimethylacetal (Mischung der Epimeren im Hinblick auf die Ringstellung 2) und das entsprechende 3R-Isomere.

Die Titelverbindungen wurden nach einem zum Verfahren des Beispiels 9 analogen Verfahrens hergestellt,wobei Jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 26 war. Die Trennung der R- und S-Isomeren wurde durch präparative DünnschichtChromatographie (2:1 Petroläther/Äthylacetat) bewirkt. Das polarere S-Isomere zeigte folgendes NMR-Spektrum: 3,9 - 4,4, 4,80, 5,7"», 6,28, 6,60, 7,98, 9,14"Z" und das R-Isomere besaß folgendes NMR-Spektrum: 3,9 - 4,4, 4,78, 5,74, 6,1 - 6,3, 6,61, 7,96,9,122.

Beispiel 28

3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-4-cyclohexen-ßcarboxaldehyd-dlmethylacetal (Mischung der Eplmeren im Hinblick auf die Ringstellung 2 und die Seltenkette).

20 g Produkt von Beispiel 3, gelöst in 200 ml trockenem Äther, wurden tropfenweise unter Rühren bei -15⁰C zu einer Lösung von Methylmagnesiumjodid in 500 ml trockenem Äther, hergestellt aus 9 g Magnesium und 48 g Methyljodid, zugegeben. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Rühren während 3 Stdn. bei -15⁰C fortgesetzt. Die erhaltene Mischung wurde dann nach und nach unter Rühren auf überschüssiges zerstoßenes Eis gegossen und die erhaltene Mischung mit einer 5 #igen Citronensäurelösung auf pH 4 angesäuert. Die Extraktion mit Äther ergab 20 g Titelverbindung.

Beispiel 29 bis 35

Die in Tabelle IV angegebenen Produkte wurden nach einem dem Verfahren von Beispiel 28 analogen Verfahren hergestellt, wobei jedoch die angegebenen Ausgangsmaterialien und Grignard-Reagentien verwendet wurden.

709883/0966

TABELLE IV Beispiel

29

Ausgangs-Dimethylacetal von Beispiel

Grignard-Reagens

Methylmagnesiumjodid

Produkt

3a-Acetoxy-2-(5-hydroxy-3-methyl-1-nonenyl)-4-cyclohexen-ß-earboxaldehyddimethylacetal (Mischung der Isomeren im Hinblick auf die Ringstellung 2 und die Seitenkette)

Methy!magnesiumjodid

3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-decenyl) -^cyclohexen-ß-carboxaldehyddimethylacetal (Mischung der Isomeren im Hinblick auf die Ringstellung 2 und die Seitenkette)

Methy!magnesiumjodid

5a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3*7-dimethyl-1 octenyl)-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyddimethylacetal (Mischung der Isomeren im Hinblick auf die Ringstellung 2 und die Seitenkette)

Beispiel Ausgangs-Dimethylacetal von Beispiel

33

35

TABELLE IV Fortsetzung Grlgnard-Reagens Produkt

ω cn

Methylmagnesium-Jodld

3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3,4,4-trimethyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyddlmethylacetal (Mischung der Isomeren Im Hinblick auf die Ringstellung 2 und die

» 4*6 - 4,9, 5,66,

Seitenkette) NMR 3,
7,2 - 7,6, T,78, 7,

- 4.
4 8,5

Me thylmagne s iumjodid

3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)- 4-cyclohexen-ß-carboxaldehyd^dimethylacetal (Mischung der Isomeren Im Hinblick auf die

Ringstellung 2 und die Seltenkette)

NMR 3,8 - 4,6, 4,6 - 4,9, 5,6 - 5,8, 6,56, 7,2 - 8,8, 7,97, 8,9 -

Äthylmagnesiumbromid

3a-Acetoxy-2-(3-äthyl-3-hydroxy-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyd-dimethylacetal (Eplmerenmlschung) '

Cyclopentylmagneslumbromld

3a-Aoetoxy-2-(3-cyclopentyl-3-hydroxy-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-carboxaldehyd-dlmethyl· acetal (Eplmerenmlschung)

-Ai- 273U59

Beispiel 36

^-Acetoxy^-^-acetoxy-i-octenyl^^-cyclohexen-fi-carboxaldehyddlmethylacetal.

Man löste 1,5 g Produkt von Beispiel 9 (Mischung der R- und S-Isomeren) in einer Mischung von 3 ml Pyridin und 1,5 ml Essigsaureanhydrid und ließ die erhaltene Mischung in Abwesenheit von Feuchtigkeit über Nacht bei Raumtemperatur stehen. Das so gebildete Produkt wurde durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther isoliert. Die Ätherextrakte wurden mit einer verdünnten Lösung von Salzsäure und dann von Natriumcarbonat gewaschen, getrocknet und unter Erzielung von 1,5 g Titelverbindung eingedampft.
NMR 3,9 - 4,9, 5,80, 6,65, 7,98, 9,12t.

Beispiel 37

3tt-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-4-cyclohexencarboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren).

10 g Produkt von Beispiel 28, gelöst in 200 ml Dimethylformamid, wurden während 18 Stdn. mit 10 ml 2N Salzsäure auf 38⁰C erwärmt. Die erhaltene Mischung wurde dann in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte wurden sorgfältig mit Wasser und dann Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, um die rohe Titelverbindung zu ergeben. Diese wurde normalerweise ohne weitere Reinigung verwendet, jedoch konnte eine reine Probe durch Chromatographie an Silicagel unter Eluierung mit Petroläther/ Äthylacetat-Mischungen erhalten werden.

Beispiele 38 bis 47

Die in Tabelle V angegebenen Produkte wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 37 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch die angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden.

709883/0968

TABELLE V

Beispiel Ausgangs-Dimethylacetal Produkt von Beispiel

3ot-Acetoxy-2-(3-hydroxy-5-methyl-1 -nonenyl)-4-cyclohexen-

carboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren)

30 3a-Acetoxy-2-(5-hydroxy-3-methyl-1-decenyl)-4-cyclohexen- ^j

carboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren)—^k Jj NMR 0,33, 3,8 - 4,6, 4,78, 7,96, 8,94 - 9,3 t. J

u» CD c

<» 40 31 3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3,7-dimethyl-1-octenyl)-4-cyclohexen- <

oj, carboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren)

NMR 0*36, 3,9 - 4,7, 4,79, 7,97, 7,99, 7,1 - 7,4, 9,11, 9,19*.

β» 41 32 3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3,4,4-trimethyl-1-octenyl)-4-cyclo-

hexencarboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren)

-33 3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-j3-methyl)-i-octenyl)-4-cyclohexen-

carboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren) NMR 0,34, 3,8 - 5,0, 6,60, 7,86, 4,75, 7,5, 9,11 ν.

34 3a-Acetoxy-2-(3-hydroxy-j5-äthyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-

carboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren)

Ausgangs-Dimethylacetal

Beispiel von Beispiel

44

TABELLE V Fortsetzung

Produkt

3oc-Acetoxy-2-(3-hydroxy-3-cyelopentyl-1-octenyl)-4-cyclohexencarboxaldehyd (Mischung der Ring- und Seitenketten-Isomeren)

45	27	(3S-Epimeres)	3a-Acetoxy-2-(3S-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-4-cyclohexen- carboxaldehyd (Mischung der Ring-Epimeren)
46	27	(3R-Epimeres)	3a-Acetoxy-2-(3R-hydroxy-4_J4-dimethyl-'!-octenyl)-4-cyclohexen- carboxaldehyd (Mischung der Ring-Epimeren)
47	36		3a-Acetoxy-2-(3-acetoxy-i-octenyl)-4-cyclohexencarboxaldehyd (Epimerenmischung)

273H59

Beispiel 48

4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-heptatrlenoat (Mischung der Acetate)

Man schüttelte eine Suspension von 5,8 g 5-Methoxycarbonyl-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumbromld in 19O ml Toluol und 190 ml Wasser mit einer Natriumhydroxidlösung (0,76 g in 5 ml), bis eine vollständige Auflösung errreicht wurde. Die erhaltene blutrote Lösung des Phosphorans in Toluol wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt.

Zu dieser Lösung fügte man 1,2 g Produkt von Beispiel j57 in 10 ml Toluol und erhitzte die erhaltene Mischung während 18 Stdn. unter Rückfluß. Nach Verdampfen des Toluols und Behandeln des Rückstandsmit Petroläther/Äthylacetat-Mischungen wurde etwas kristallines Material abfiltriert und das Filtrat nach Eindampfen an Sillcagel chromatographiert. Die Elution mit einer Petrol-Hther/Äthylacetat-Mischung ergab 1,2 g Titelverbindung in Form eines gelben viskosen Öls. NMR 5,1 - 4,6, 2,5 - 2,9, 4,76, 6,23, 7,9*, 7,97, 8,9 - 9,3*.

Beispiele 49 bis 58

Die in Tabelle VI angegebenen Produkte wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 48 analoges Verfahren hergestellt, wobei Jedooh die angegebenen Ausgangsmaterialien und Phosphoniumealze verwendet wurden.

709883/0366

TABELLE VI

Beispiel Cyclohexen- Salz Produkt

carboxaldehyd
von Beispiel

³⁸

phosphoniumbromid nonenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-heptatri

enoat (Mischung der Acetate)

^ phosphoniumbromid decenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-heptatri-

enoat (Mischung der Acetate)

u> NMR 2,5 - 2,9, 3,3 - 4,6, 4,78, 6,28, 7,99, 9,12

phosphoniumbromid i-octenyl)-4-cyclohexen-i3-yl]-2,4,6-hepta-

trienoat (Mischung der Acetate) NMR 3,3 - 4,6, 4,5 - 5,0, 4,78, 6,28, 7,99, 8,81, 9,17?.

⁴¹ ?ÄtidlS?u53i^" Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3,4,4-tri-

phosphoniumbromid methyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-

heptatrienoat (Mischung der Acetate) NMR 3,0 - 4,8, 4,7 - 4,9, 6,29, 8,04, 9,0-9,3if.

47 ^Methoxycarbonyl-2,4. _Methyl_₇__[>acetoxy-2a-(3-acetoxy-

^yy, _Methyl_₇__[>acetoxy-2a-(3-acetoxyphosphoniumbromid 1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-hepta-

trienoat

Beispiel Cyclohexen-

carboxaldehyd
von Beispiel

43

Salz

TABELLE VI Fortsetzung Produkt

5-Methoxycarbonyl-2,4-

pentadienyltriphenyl-

phosphoniumbromid Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-äthyl-3-hydroxy-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-heptatrienoat (Mischung der Acetate) NMR 2,5 - 3,0, 3,3 - 4,9, 5,09, 6,27, 7,99, 8,9 - 9,3*.

ro

-ο

U)

cn CO

CO
OO
OO

55

56

42

5-Methoxycarbonyl-2,4 pentadienyltriphenylphosphoniumbromid Me thyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-cyclopenty1-3-hydroxy-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4,6-heptatrienoat (Mischung der Acetate)

Äthoxycarbonylmethyltriphenylphosphoniumbromid

Äthyl-3-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2-propenoat (Mischung der Acetate) NMR 4,78, 5,82, 7,96, 7,98, 8,72, 9,12 χ.

57

42

3-Äthoxycarbonyl-2-

propenyltriphenyl-

phosphoniumbromid Sthyl-5-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-2,4_rpentadienoat (Mischung der Acetate) NMR 3,5 - 4,6, 4,80, 5,79, 7,97, 9,12 γ.

58

42

5-Methoxycarbonyl-4,4-dimethyl-2-oxopentyltriphenylphosphoniumbromid

Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl]-?,3-dimethyl-5-oxo-6-heptenoat (Mischung der Acfetate) NMR 3,32, 3,6 - 4,6, 4,85, 6,32, 7,93-7,95, 8,9-9,3, 8,72

-jf- 273H59

Beispiel 59

Methyl-7-r3-acetoxy-2a-(3S-tert.-butyldlmethylsllyloxy-4,4-dimethyl-1 -octenyl) ^-cyclohexen-ß-yll^, 4,6-heptatrienoat (Mischung der Acetate)

Man schüttelte eine Suspension von 7,6 g 5-Methoxycarbonyl-2,4-pentadienyltriphenylphosphoniumbromid in 38O ml Toluol und 580 ml Wasser mit Natriumhydroxid (1,52 g in 5 ml), bis eine vollständige Auflösung erhalten wurde. Die erhaltene blutrote Lösung des Phosphorans in Toluol wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und auf die Hälfte ihres Volumens eingeengt. Zu dieser Lösung fügte man 2,4 g Produkt von Beispiel 45 in 20 ml Toluol und erhitzte die erhaltene Mischung während 18 Stdn. unter Rückfluß. Nach Abdampfen des Toluols und Behandlung des Rückstands mit Petroläther/Äthylacetat-Mischungen wurde etwas kristallines Material abfiltriert und das Filtrat wurde nach Eindampfen in 30 ml trockenem Dimethylformamid gelöst und mit 3 g Imidazol und 3 g tert.-Butyldimethylsilylchlorid behandelt. Die Mischung wurde in Abwesenheit von Wasser während 16 Stdn. auf 40⁰C erwärmt. Das erhaltene Produkt wurde durch Verdünnen mit Wasser und Extraktion mit Äther isoliert. Die mit Wasser gewaschenen Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei ein gelbes öl erhalten wurde, das durch Chromatographie an Silicagel unter Eluierung mit einer 20:1-Mischung von Petroläther und Äthylacetat gereinigt, wurde. 2,1 g Titelverbindung wurden in Form eines gelben Öls eluiert.

Beispiel 60

Methyl-7-r3-acetoxy-2q-(3R-tert.-butyldimethylsilyloxy-4,4-dlmethyl-1-octenyl)-4-cyclohexen-ß-yl1-2,4,6-heptatrlenoat (Mischung der Acetate)

Die Tltelverbindung wurde nach einem dem in Beispiel 59 verwendeten Verfahren analogen Verfahren hel-gestellt, wobei jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt: von Beispiel 46 war.

09 8 83/096 6

273U59

Beispiel 61

6-Γ 3-Acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-niethyl-1-octenyl)-4-cyclohexenß-yli-5-cis-hexensäure (Mischung der Acetate) und der entsprechenden Methylester

Man befreite Natriumhydrid in Form einer 50 #igen Dispersion in öl (3*12 g) durch dreimaliges Waschen mit Petroläther

vom öl. Die erhaltene Petroläther-feuchte Aufschlämmung wurde in einem Stickstoffstrom getrocknet. Man fügte dann 60 ml trockenes Dimethylsulfoxld zu und erhitzte die erhaltene Mischung auf 70 bis 80°C, bis die Gasentwicklung vollständig aufgehört hatte. Man ließ die erhaltene Lösung abkühlen und einen etwaigen Niederschlag sich absetzen. Man entnahm sorgfältig 30 ml der klaren überstehenden Lösung und überführte sie in einen 1,2.% 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid enthaltenden Kolben, der mit Stickstoff gespült worden war. Die erhaltene Mischung wurde 15 Min. unter Stickstoff gerührt, bevor man 2,5 g Produkt von Beispiel 42 in 10 ml trockenem Dimethylsulfoxid zugab, wonach die erhaltene Mischung 1 Std. bei 25°C gehalten und 3 Stdn. auf 50⁰C erwärmt wurde. Die rohe Säure wurde durch Verdünnen mit Wasser, Extraktion mit Äther zur Entfernung von unerwünschtem neutralen Material und anschließende Ansäuerung der wäßrigen Phase mit 5 #iger Citronensäure, gefolgt von einer Ätherextraktion isoliert.

Das Eindampfen der Extrakte ergab 3,5 g rohe Säure, die durch präparative DünnschichtChromatographie gereinigt wurde. (9:1 CHCl,/MeOH). NMR 3,6 - 5,2, 7,96« . Die Säure wurde dann durch Behandlung mit einem Überschuß an ätherischem Diazomethan verestert. Überschüssiges Diazomethan wurde dann mit Essigsäure zerstört und die erhaltene ätherische Lösung des Produkts wurde mit verdünnter Natriumcarbonatlösung und mit Salzlösung gewaschen und eingedampft. Der Titelester war ein farbloses öl, NMR 4,0 - 5,0, 6,28, 7,62, 7,9 - 8,0, 9,08 r.

709883/0966

273U59

Beispiel 62

Methyl-7-[3-acetoxy-2g-(3-hydroxy-3-niethyl-1-heptenyl)-cyclohex-ß-yll-heptanoat (Mischung der Acetate)

Man fügte vorsichtig zu einer Lösung von 1,2 g Nickelacetat in 10 ml Wasser, die in einem 250 ml-Kolben, der mit Stickstoff gespült wurde, enthalten war, pulverisiertes Natriumborhydrid. Nachdem die kräftige Gasentwicklung nachgelassen hatte, wurde der niedergeschlagene schwarze granuläre Katalysator durch Dekantieren unter Stickstoff abgetrennt und zweimal mit 30 ml Methanol durch ein Dekantationsverfahren gewaschen.

Man fügte dann eine Lösung von 1,2 g Produkt von Beispiel 48 in 50 ml Methanol zu dem Katalysator und hydrierte die Mischung bei Raumtemperatur und Atmosphärendruck, bis die erforderliche Menge Wasserstoff aufgenommen worden war (normalerweise ca. 24 Stdn.). Die Entfernung des Katalysators durch Filtration und Lösungsmitte!verdampfung ergab dann 1,2 g Titelverbindung.

Beispiele 63 bis 73

Man stellte die in Tabelle VII angegebenen Produkte durch ein dem Verfahren von Beispiel 62 analoges Verfahren her, wobei jedoch die angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden.

709883/0966

TABELLE VII

Beispiel Ausgangsester Produkt CJ

von Beispiel —*

63 49 Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-nonenyl)-cyclohex-ß-yl]- (J₁

heptanoat (Mischung der Acetate) <&

64 50 Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-decenyl)-cyclohex-ß-yl]-

heptanoat (Mischung der Acetate) NMR 4,2 - 4,6, 6,34, 7,70 (t,J - 7),7,96, 8,03, 8,9 - 9,·3 V.

ο 65 51 Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3,7-dimethyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yll-

00 heptanoat (Mischung der Acetate) NMR 4,2 - 4,6, 5,02, 6,32, 7,8θ, 7,96,

2 8,02, 8,73, 8,76, 9,12 (d, J = 6) τ·. Ο

° 66 52 Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3,4,4-trlmethyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-σ> heptanoat (Mischung der Acetate) NMR 4,0 - 4,6, 4,98, 6,28, 7,1 - 7,5,

^OT 7,70, 7,96, 8,02, 8,9 - 9,4 tr.

67 56 Xthyl-3-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-

propionat (Mischung der Acetate) NMR 4,2 - 4,6, 4,99, 5,86, 7,72, 7,94, 8,01, 8,70, 9,11

68 57 Äthyl-5-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-i-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-

pentanoat (Mischung der Acetate) NMR 4,3 - 4,6, 5,00, 5,86, 7,71,7,94,9,11 V.

TABELLE VII Fortsetzung

Beispiel Ausgangsester Produkt

von Beispiel

69

73

61

55

Methyl-6-[5-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]- <*J hexanoat (Mischung der Acetate) ^*»

58 Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-

5,5-dimethyl-5-oxoheptanoat (Mischung der Acetate) NMR 4,5 - 4,6, 5,00, 6,34, 7,94, 8,01, 9,0 - 9,5 γ.

53 Methyl-7-[5-acetoxy-2a-(5-acetoxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-heptanoat

(Mischung der Acetate)

NMR 4,2 - 4,9, 5,03, 5,84, 6,53, 7,70 (t, J = 7), 7,95, 7,97,

8,02, 8,9 - 9,3, 7,8 - 9,0 f.

5^ Methyl-7-[3-acetoxy-2a-(3-äthyl-3-hydroxy-i-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-

heptanoat (Mischung der Acetate)

NMR 4,3 - 4,8, 4,9 - 5,5, 6,55, 7,73, 8,03, 9,0 - 9,3*.

Methyl-7- [ 3-ace toxy-2.cz- (5-cyclopentyl-5-hydroxy-1 -oc tenyl) -cyclohex-ß-yl ] heptanoat (Mischung der Acetate)

mm 4,2 - 4,7, 5,04, 5,96, 6,56, 7,72, 7,98, 8,9 - 9,3 *.

ST 273U59

Beispiel 74

Methyl-7-r3tt-acetoxy-2a-(3S-tert.-butyldimethylsllyloxy-4,4-dimethyl-i-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-heptanoat und das entsprechende 3ß-Acetat

Die Titelverbindungen wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 62 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 59 war. Die Trennung der 3a- und 3ß-Aeetate wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel (10:1 Petroläther/Äthylacetat) bewirkt. Das polarere ß-(äquatoriales) Acetat zeigte das folgende NMR-Spektrum: 4,4 - 4,6, 5,1 - 5,3, 6,1 - 6,3, 6,32, 7,70, 8,00, 9,16 t.

Das weniger polare α-(axiales) Acetat zeigte das folgende NMR-Spektrum: 4,4 - 4,8, 6,2 - 6,4, 6,33, 7,70, 7,99, 8,01 *.

Beispiel 75

Methyl-7-[3g-acetoxy-2q-(3R-tert.-butyldlmethylsilyloxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-heptanoat und das entsprechende 3ß-Acetat

Die Titelverbindungen wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 52 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 60 war.

Die Trennung der 3a- und 3ß-Acetate wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie an Silicagel (10:1 Petroläther/ Äthylecetat) bewirkt. Das polarere ß-(äquatoriales) Acetat zeigte das folgende NMR-Spektrum: 4,3 - 4,6, 6,31, 6,58, 7,99, 9,04 t und das weniger polare α-(axiales) Acetat besaß das folgende NMR-Spektrum: 4,4 - 4,7, 4,9 - 5,1, 6,2 - 6,3, 6,26, 7,61, 7,87,

9,09 r.

709883/0966

"5" 273U59

Beispiel 76

3-r3-Acetoxy-2tt-(3-hydroxy-3-methyl-1-(octenyl)-cyclohex-ß-yl]-propionaldehyd

Man brachte in einen mit Stickstoff gespülten,34 ml Toluol enthaltenden 250-ml-Kolben 34 ml einer 70 prozentigen Lösung von Natrium-bis-(2-methoxyäthoxy)-aluminiumhydrid in Benzol ein. Der Kolben wurde dann mit einem Septum-Verschluß versehen. Die erhaltene Lösung wurde in Eis abgekühlt und langsam mit Hilfe einer Spritze mit 11g Morpholin und 60 ml Toluol behandelt. (Die Wasserstoffentwicklung machte die Anwesenheit einer kleinen Entnahmenadel in dem 7-teiligen Verschluß zur Vermeidung eines Druckaufbaus erforderlich).

Nach Vervollständigung der Zugabe wurde das Reagens tropfenweise über eine Spritze in eine gerührte auf -40⁰C gekühlte Lösung von 4,8 g Produkt von Beispiel 67 in 100 ml Toluol unter Stickstoff übergeführt. Die Temperatur wurde während der Zugabe unterhalb -40⁰C gehalten. Die so erhaltene Reaktionsmischung wurde bei -40 bis -60⁰C während 5 Stunden unter Stickstoff gerührt und die Mischung wurde dann auf überschüssiges zerstossenes Eis gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 5 prozentiger Citronensäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und ergaben 4,5 g Rohprodukt, das durch Chromatographie an Silicagel (Petrcüäther/Äthylacetat 1:1) gereinigt wurde. Die 1,1 g Titelverbindung besaßen folgendes NMR-Spektrum: 0,28, 4,2 - 4,6, 5,01, 7,59, 7,96, 8,02, 8,9 - 9,3T.

Beispiel 77

Methyl-8-r3-acetoxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohexß-yli-5-cis-octenoat (Mischung der Acetate)

Die Titelverbindung wurde nach einem dem Verfahren von Beispiel 61 analogen Verfahren hergestellt, wobei jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 32 war. NMR-Spektrum: 4,4 - 4,8, 5,08, 6,38, 7,72, 8,00, 8,07, 8,81, 8,78, 8,9-9,3T-

709883/0966

273U59

Beispiel 78

Hethyl-9~r5-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyI)-cyclohex-ß-yl1-2_t4t6-nonatrlenoat (Mischung der Acetate)

NMR-Spektrum: 2,5 - 3,0, 3,4 - 4.6, 5,00, 6,23, 7,93, 8,0OT. Die Titelverbindung wurde nach einem Verfahren analog demjenigen von Beispiel 48 hergestellt, wobei jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 76 war.

Beispiel 79

Methyl-8-r3-acetoxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yll-octanoat (Mischung der Acetate)

Die Titelverbindung wurde nach einem dem Verfahren von Beispiel 62 analogen Verfahren hergestellt, wobei jjedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 77 war.

Beispiel 80

Methyl-9-r3-acetoxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yli-nonanoat (Mischung der Acetate)

JJMR-Spektrum; 4,3 - 4,6, 5,00, 6,31, 7,68, 7,93, 8,00, 8,9 - 9,2 r. -

Die Titelverbindung wurde nach einem dem Verfahren von Beispiel 62 analogen Verfahren hergestellt, wobei ;Jedoch das Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 78 war,

Beispiel 81

Methyl-7-r3-acetoxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyolohex-ß-yl1-heptanoat (Mischung der Eplmeren)

Man fügte 2,45 g Produkt von Beispiel 17 in 400 ml trockenem Xther langsam unter Rühren zu einer Lösung von Methylmagne-Biumjodid (aus 1,83 g Magnesium und 9,6 g Methyljodid in 100 ml trockenem Äther), die zuvor auf -15⁰C abgekühlt worden war. Nach 2 Stunden bei -15⁰C wurde die erhaltene Mischung in überschüssiges Eis und 5-prozentige Citronensäurelösung gegossen. Fach Abtrennen der organischen Schicht und Rtickextraktion der wäßrigen Schicht mit Xther wurden die vereinigten

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273U59

organischen Extrakte mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wurde an Silicagel (2 : 1 Leichtpetroleum/Athylacetat) unter Erzielung der Titelverbindung chromatographiert; NMR-Spektrum: 4,5 (2 Vinyl H), 5,00 (CH-OAc, ax.), 5,38 (CH-OAc, äq.) 6,32 (COOCH₃), 7,70 (CH₂COOMe), 7,96T(OCOCH₅).

Beispiel 82

7-r3-Hydroxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ßyl "l-heptansäure (Mischung der Epimeren)

Man löste 0,56 g Produkt von Beispiel 81 in 12 ml Methanol und behandelte die erhaltene Lösung mit einer wäßrigen Lösung von Natriumhydroxid (0,56 g in 6 ml) während 16 Stunden bei Raumtemperatur. Nach Ansäuerung und Ätherextraktion wurde das erhaltene Rohprodukt durch präparative Dünnschichtchromatographie (9:1 Chloroform/Methanol) gereinigt. Die Elution der erforderlichen Bande mit Methanol und anschließende erneute Isolierung des Rückstands aus einer ätherischen Lösung, die mit 5-prozentiger Citronensäure gewaschen wurde, ergaben die Titelverbindung; NMR-Spektrum: 4,38 (2 Vinyl H), 4,76 (3H, OH und COOH), 6,14 (CH-OH), 7,68 fTcHg-COOH).

Beispiele 83 bis 95

Die in Tabelle 8 angegebenen Produkte wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 82 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch die angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden.

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CO CD OO

84 85 86

Tatelle VIII

Ausgangsester Beispiel von Beispiel

Produkt

62

63

65

7-r3-Hydro3cy-2tt-C3-hydroxy-3-methyl-1-'heptenyl)-cyclohex-ß-yli-heptansäure (Mischung der Eplmeren) KMR: 4,1 - 4,6, 4,9 - 5,3, 6,13, 7,67 , 9,08 r-

7-r3-Hydro3cy»2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-nonenyl)«- cyclohex-ß-yli-Heptansäure (Mischung der Epimeren) NMR: 4,2 - 4,5, 5,0 - 5,6, 6,12, 7,64, 8,9 - 9,3 T.

7-r3-Hydroxy-2tt-(3-hydroxy-3-methyl--1--decenyl)-cyclohex-ß-yli-heptansäure (Mischung der Epimeren) NMR: 4,2 - 4,5, 4,9 - 5,5, 8,95 - 9,3

7-r3~Hydroxy-2tt~(3-hydroxy-3,7-dimethyl~1-octenyl)' cyclohex-ß-yli-heptansäure (Mischung der Epimeren) NMR: 4,2 - 4,5, 4,9 - 5,5, 6,1, 7,67, 9,1

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Ausgangsester
Beispiel von Beispiel Produkt

66 7- r3-Hydro3r7-2a- (3-hydroxy-3 « 4«4-t rime thy 1-»1 -octeny1)-

cyclohex-ß-yli-heptansäure (Mischung der Epimeren) NMR: 3,8 - 4,5, 4,97, 5,86, 7,94, 7,64, 6,Ot.

ο 88 68 5-r3-Acetoxy-2tt-(3-hydroxy~3~methyl-1-octenyl)-cyclohex-

££ ß-yl1-pentansäure (Mischung der Eplmeren)

NMR: 4,2 - 4,5, 4,6 - 5,0, 6,12, 7,66, 9,1Or- '

*? 89 69 6-r3-Hydroxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex- '

ß-yll-hexansäure (Mischung der Epimeren)
NMR: 4,1 - 4,4, 4,3 - 4,8, 7,68, 9,11* .

70 7-r3-Hydroxy~2tt-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-

ß-yl]-3,3-dlmethyl-5-oxoheptansäure (Mischung der Epimeren)

J. J. C ^₀

NMR: 4,1 - 4,7, 6,12, 7,3 - 7,8, 8,9 - 9,3 t. ^

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Ausgangsester Beispiel von Beispiel Produkt

91 80 9~r3-Hydroxy-2a-(3~hydroxy-3-methyl-1-octenyl)'-cyclohex-

ß-yli-nonansäure (Mischung der Epimeren) NMR: 4,2 - 4,5, 5,0 - 5,6, 6,12, 7,64, 8,9 - 9,3U.

° 92 79 8-r3-Hydroxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-1~octenyl)~cyclohex-'

OD

°* ß-yl1-octan8äure (Mischung der Epimeren)

ti NMR: 4,2 - 4,6, 4,7 - 5,2, 6,13, 7,67, 8,9 - 9,3Έ·

ο> 93 77 8-[3-Hydroxy~2g-(3~hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex~

_σ> — — —

ß-yl1-5-cis-oc1:ensäure (Mischung der Epimeren)

NMR: 4,1 - 4,5, 4,5 - 4,9, 4,9 - 5,3, 6,14, 7,63, 8,9 - 9,3t;.

Tabelle VIII (Fortsetzung)

Ausgangsester Beispiel von Beispiel Produkt

94- 78 9-[3-Hydroxy-2g-(5-hydroxy-3-niethy 1-1-octeny I)-Cy

ß-yl 1-2,4 ,6-nonatriengäure
NMR: 2,3 - 2,8, 3,4 - 4,5, 5,0 - 5,4, 6,10, 8,9 - 9,3f

71 7-r3-Hydroxy-2a-(3-hydroxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl1-

——

heptansäure (Mischung der Epimeren)

Beispiel 96

7-r2g-(3-Hydroxy-3-methyl-1-heptenyl)-3-oxocyclohexß-yl1-heptansäure

Man kühlte 0,7 g Produkt von Beispiel 83 in 20 ml Äther auf -12⁰C und rührte während der tropfenweisen Zugabe einer Lösung von 0,4 g Natriumdiehromat in 12 ml Wasser, die 0,26 ml konzentrierte Schwefelsäure enthielt. Die Temperatur wurde während der Zugabe unterhalb -1O⁰C gehalten. Die erhaltene Mischung wurde 4 Stunden bei -15°C gerührt. Das so gebildete Rohprodukt wurde · durch Verdünnen mit Wasser und Ätherextraktion isoliert. Die Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (9:1 Chloroform/Methanol) ergab 0,22 g Titelverbindung. NMR: 4,2 - 4,6, 3,0, 3,7, 7,1 - 7,45, 7,66, 8,95 - 9,3Of.

Beispiele 97 bis 100

Die in Tabelle 9 angegebenen Produkte wurden durch ein dem Verfahren von Beispiel 96 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch die angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden.

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Tabelle IX

Ausgangssäure
Beispiel von Beispiel Produkt

97 82 7~r2a-(3-Hydroxy-3-methvl-1-octenyl)"5-oxocyclohex-ß-yll-

heptansäure

NMR: 2,92 (2H, OH und COOH), 4,42 (2 Vinyl H), 7,24

(CH-CO), 7,66 1^(CH₂COOH und CH₂CO)

S ^^{8 8}^ 7-r2g-(3»Hydroxy-3-methyl-1-decenyl)»3-oxocyclohex~ß-ylV oo heptansäure
o» —^c

5J NMR: 3,8 - 4,4, 4,4 - 4,6, 7,66, 9,0 - 9,3 τΊ

ο» 99 86 7-r2g-(3-Hydroxy-3,7-dlmethyl-1 -octenyl) ^-oxocyclohex- °* ß-yl1-heptansäure

NMR: 3,9 - 4,8, 4,4 - 4,6, 7,66, 9,11 T.

100 91 9-r2g-(3-Hydroxy~3-methyl-1-octenyl)-3~oxocyclohex-ß-yl1-

nonansäure

NMR: 3,7 - 4,6, 7,1 - 7,4, 7,61, 8,9 - 9,3r«

273U59

Beispiel 101

Methyl-7-r3-acetoxy~2a-(3~hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl1-3»3-dimethy1-5-hydroxyheptanoat (Mischung der Isomeren)

Die Titelverbindung wurde durch ein dem Verfahren von Beispiel 27 analoges Verfahren hergestellt, wobei jedoch als Ausgangsmaterial das Produkt von Beispiel 70 verwendet wurde. NMR: 4,2 - 4,7, 5,04, 6,36, 7,59, 7,99, 8,97, 8,9 - 9,3 χ..

Beispiel 102

7-f3tt-Hydroxy-2a-(3S-hyäroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl1-heptansäure

Man fügte zu einer lösung von 0,7 g 3a-Produkt von Beispiel in 7 ml Dimethylformamid 0,7 ml 5 N Salzsäure. Die erhaltene Mischung wurde während 72 Stunden auf 50⁰C erwärmt. Die Verdünnung mit Wasser und die Ätherextraktion ergaben 0,65 g rohes Zwischenprodukt, das ohne weitere Reinigung in 13 ml Methanol gelöst und mit 6,5 ml einer 10-prozentigen Natriumhydroxydlösung während 18 Stunden bei 25⁰C behandelt wurde. Die erhaltene Mischung wurde dann mit gesättigter Salzlösung verdünnt, mit 5-prozentiger Citronensäurelösung angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei ein Rohprodukt erhalten wurde, das durch präparative Dünnechichtchromatographie (10 : 1 Chloroform/Methanol) gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde in Form von 0,3 g eines farblosen viskosen Öls erhalten. NMR: 4,3 - 4,4, 4,8 - 5,3, 6,0 - 6,2, 7,68, 9,0 - 9,2T<

Beispiele 103 bis 105

Die in Tabelle X angegebenen Produkte wurden nach einem Verfahren, das demjenigen von Beispiel 102 analog war, hergestellt, wobei jedoch die angegebenen Ausgangsmaterialien verwendet wurden.

709883/0966

Tabelle I

Auegangseeter Seispiel von Beispiel

Produkt

74 7-r3ß-Hydroxy-2g-(3S-hydroxy-4«4-dlmethyl-1-octenyl)-

(3ß-Acetat) cyclohex-ß-yl1-heptansäure

KMR: 4,28, 5,0 - 5,4, 6,08, 6,2 - 6,5, 7,66, 9,1Of.

7-r3g~Hydroxy~2g-(3R"hydroxy-4,4-dlmethyl-1-octenyl)~ cyclohex-ß-yll-heptanaäiire

HMR: 4,2 - 4,5, 4,9 - 5,30, 6,0 - 6,3, 7,67, 9,0 - 9,2 Tl

7-f3ß-Hydroxy-2tt-(3R-hydroxy-4i4-dimethyl-1-octenyl)-cy clohex-ß-yl 1«-heptansäure

KMR: 4,2 - 4,5, 4,7 - 5,1, 6,1 - 6,6, 7,68, 9,1OT*

104 75

(3ß-Acetat)

105 75

(3ß-Acetat)

273U59

Beispiel 106

Methyl-7-r3-hydroxy~2tt-(3-oxo-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl1-heptanoat (Mischung der Eplmeren)

Man fügte zu einer ätherischen Lösung von 0,4 g Produkt des Beispiels 95 einen Überschuß an ätherischem Diazomethan. Das überschüssige Diazomethan wurde mit Essigsäure zerstört und die erhaltene lösung wurde dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die 0,4 g erhaltener Methylester in 20 ml Dioxan wurden während der Zugabe von 0,62 g Dichlordicyanobenzochinon gerührt und die so gebildete orangerote Lösung wurde 72 Stunden bei Raumtemperatur gehalten. Nach dem Filtrieren zur Entfernung von niedergeschlagenen Peststoffen wurde das Plltrat eingedampft und der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel (2 : 1 Petroläther/Ä'thy lace tat) gereinigt. Die Titelverbindung wurde als blasses öl erhalten. NMR: 3,10, 3,91, 6,0 - 6,2, 6,33, 7,44, 7,72, 8,9 - 9,3 T. Beispiel 107

Methyl-7-r3g-hydroxy-2a-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yli-heptanoat und das entsprechende 3ß-Eplmere

Man behandelte eine Lösung von 0,2 g Produkt des Beispiels 82 in 2 ml Äther mit überschüssigem ätherischen Diazomethan und anschließend ausreichend Eisessig, um überschüssiges Diazomethan zu zerstören. Die ätherische Lösung wurde dann mit verdünnter Natriumcarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Die erhaltene Mischung der Titelester wurde dann in die 3a- und 3ß-Epimeren durch präparative Dünnschichtchromatographie (2 : 1 Petroläther/Xthylacetat) getrennt. Der weniger polare 3a- (axiale) Alkohol (0,1 g) zeigte das folgende NMR-Spektrum: 4,0 - 4,8, 6,32, 7,69, 9,O9f ·

Der polarere 3ß- (äquatoriale) Alkohol (0,05 g) zeigte das folgende NMR-Spektrum: 4,2-4,6, 6,33
7,71 (t, J - 7), 8,0 - 8,9, 8,9 - 9,3τ·

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273H59

^Beispiel 108

fteptansäure

Pie Hydrolyse des 3a-Epimeren von Beispiel 107 unter den in Beispiel 82 verwendeten Bedingungen ergab das Titel-Jot-Epimere. JfMRf 4,3 - 4,5, 4,8 *- 5,3, 6,17, 7,69, 9,13f, Beispiel 109

7*-f3ß-Hydroxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl'l-Aßalog pu Beispiel 108 erhielt man das 3ß-Epimere. ,heptansäure NMR; 4,3 - 4,5, 4,8 - 5,3, 6,17, 7,70, 9,12 V*

Beispiel 110

Methyl-7-r3-acetoxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-octyl)-cyclohexß-yl 1-heptanoat (Mischung der Epimeren)

Das Produkt von Beispiel 81 wurde nach einem dem Verfahren von Betspiel 18 analogen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung PU erhalten,

geisplel 111

7"[3-Hydroxy-2g-(3-hydroxy-3-methyl-octyl)-cyclohex-ß-yl1- ^eptansäure (Mischung der Epimeren)

Das Produkt von Beispiel 110 wurde nach einem dem Verfahren von Beispiel 82 analogen Verfahren behandelt, um die Titelverbindung PU erhalten,

gelBPiel 112

Herstellung von 2-Oxononyltriphenylphosphoniumbromld

Man fttgte gu einer JJtJsung von 142,2 g 2-Nonanon in 750 ml trokkenem Methanol, die 4,5 g Cupribromid enthielt, eine Lösung von §0 g Brom in 250 ml Methanol. Die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt bis ein Farbwecheel von tiefrot zu grünschwarz beobachtet wurde (ca. 12 Minuten). Die Mischung wurde dann unmittelbar darauf in eine abgeschreckte gesättigte wäßrige Iip'sung von Natriumcarbonat gegossen und die erhaltene

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273H59

Mischung wurde auf ca. 4500 ml mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und mit 500 ml Benzol verdünnt. Nach dem Destillieren bei Atmosphärendruck zur Entfernung von Äther wurde eine Lösung von 52 g Triphenylphosphin in 250 ml Benzol zugegeben und die langsame Destillation während einer weiteren Stunde fortgesetzt.

Die heiße Lösung wurde dann mit überschüssigem Äthylacetat verdünnt, das das Rohprodukt in Form eines Öls zum Ausfallen brachte, welches durch Dekantieren der überstehenden Flüssigkeit gewonnen wurde. Die erneute Auflösung des Öls in Benzol und anschließende weitere Behandlung mit überschüssigem Äthylacetat brachte ein Produkt zum Ausfallen, das beim Stehenlassen kristallisierte. Die ümkristallisation aus Methylenchlorid/ Äthylacetat bei Raumtemperatur ergab 50 g reine Titelverbindung in Form von weißen Nadeln.
NMR: 1,8 - 2,6, 4,2 (d, J -> 11,5) 8,1 - 9,1, 9,0 - 9,4 T.

Die folgenden Phosphoniumsalze wurden nach einem analogen Verfahren unter Verwendung des geeigneten Ausgangsketons hergestellt.

(a) 2-Oxo-octyltriphenylphosphoniumbromid aus 2-Octanon.

(b) 2-Oxoheptyltriphenylphosphoniumbromid aus 2-Heptanon.

(c) 2-Oxohexyltriphenylphosphoniumbromid aus 2-Hexanon.

(d) 2-0xo-6-methylheptylphosphoniumbromid aus 6-Methyl-2-heptanon.

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273U59

Die Produktausbeuten der vorangegangenen Beispiele und das Gewicht der verwendeten Ausgangscyclohexylverbindung sind in der folgenden Tabelle angegeben.

Tabelle

Beispiel	Gewicht dei	• Produkt	Beispiel	Gewicht der	Produkt
Nr.	Ausgangs	gewicht	Nr.	Ausgangs	gewicht
	cyclohexyl	■ (g)		cyclohexyl	(g)
	verbindung			verbindung
	(g)			(g)
1	22 (Acetoxy	19	13	7.5	2.0
	butadien)
			14	2,2	1.18
	26
	(Dimethoxy-		15	2.7	2.6
	crojtonalde-
	hyd)		16	2.0	1.5
2	127	175 (roh)	17	5.8	2.32
3	6	3.75	18	0.8	0.7
4	6.05-	4.2	19	0.6	0.09
5	6.05	4.6	20	11.6	8.0
6	6.0	3.6	21	4	0.8 (S)
					1-1 (R)
7	20	18
			22	10	3.7 I
8	175	57
			23	3.2	0.61
9	7.2	2.2 (S)
		2.0 (R)	24	2.8	0.350 (SiIy]
					äther]
10	12.3	12.4			D. 200 (R)
					0.100 (S)
11	3.7	2.2
			25	0.3	D. 018 (R)
12	12.4	5.4			3.066 (S)

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273H59

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel Nr.

Gewicht de: Ausgangscyclohexyl·-; verbindung (g)

jProduktgewicht

(g)

Beispiel

Gewicht der
Ausgangscyclohexyl-
verbindung

(g)

Produktgewicht

(g)

26 27

28 29 30 31 32 33 34 35 36

20 11

3.5

4.6

3.6

5.2

20

4.0

1.5

3.5

4.1

3.5

12.5

4 (S) 5.2 (R)

3.5 4

4.1 3.5

20

4.2

4.3

1.5

1.2

3.6

1.8

1.45

41 42

4.9
15

43	4.2
44	4.0
45	4
46	5.1
47	.4.8
48	1.2
49	3.6
50	1.8
51	1.45
52	4.7
53	3.8
54	2.4
55	4.3
56	0.80

4.7 6

2.4

3.9

3.3

4.9

3.8

1.2

2.0

1.7

2.0

3.5.

2.2

3.0

0.44

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273U59

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel Nr.	Gewicht de Ausgangs- cyclohexyl verbindung (g)	ι Produkt- gewicht (g)	Beispiel Nr.	Gewicht der Ausgangs- cyclohexyl- verbindung (g)	Produkt gewicht (g)
57	2.0	1.6	72	2.2	1.9
58	UO	1.2	73	3.0	2.8
59 60 61	2.4 5.3 3.12	2.1 6.0 3. 5($äure) 0.7 (Ester)	74 75 76	3.0 6.0 4.8	0.73 (α-) 0.95 (β-) . 2.25 (α-) 1.95 (β-) 1.1
62	U2	1.2	77	0.4	0.32
63	2.0	2.0	78	1.38	0.61
64	. 2.0	1.9	79	0.15	0.14
65 .	1.65	1.3	80	0.50	0.46
66	1.8	1.8	81	2.45	1.50
67	0.44	0.35	82	0.56	0.31
68	1.6	1.5	83	' 1.20	0.85
69	0.7	0.32	84	2.0	0.5
70 I	1.1	0.8	85	1.9	1.1
71	3.5	3.6	86	1.3	• 0.38 ——.

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η -SZ

273U59

Tabelle (Fortsetzung)

Beispiel	Gewicht de]	Produkt-	Beispiel	j Gewicht der	Produkt
Nr.	Ausgangs-	gewicht	Kr.	I Ausgangs-	gewicht
	cyclohexyl-	(g)		cyclohexyl-	(g)
	verbindung (g)			verbindung (g)
87	0,.5	0.12	103	1.50	0. 80
88	1.5	0.45	104	1.90	1.05
89	0.28	0,06	105	1.50	0.80
90	0.20	0.09	106	0.40	0.23
91	0.44	0.38	107	0.20	0.10 (α-)
					P.P5 (β-)
92	0.090	0.074
			108	0.10	0.060
93	0.054	0.040
			109	0.05	0.028
94	0.10.	0.09
			110	0. 50	0.36
95	3.5	1.8
			111	0.36	0.15
96	0.7	0.22
97	0.41	0.12
98	0.80	0.50
99	0.25	0.15
100	0.32	0.11
101	0.14,	0.04
102	0.70	0. 30

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Claims

Patentansprüche

X eine Carbonyl- oder geschützte Carbonylgruppe oder eine Hydro-

xymethylen- oder geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet,

A eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische Kette mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die ein oder mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geschützte Oxogruppen enthalten kann und

B eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische Kette mit 5 bis 16 Kohlenstoffatomen bedeutet, die eine endständige Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe enthält und die ein oder mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geschützte Oxogruppen enthalten kann,

und wenn B eine Carboxylgruppe enthält, deren Salze.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, worin A und/oder B eine freie Hydroxylgruppe enthält.

3. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 2, worin A und/oder B eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe in Allylstellung im Hinblick auf eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthält, die von dem 6-gliedrigen Ring weiter entfernt ist als

die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.

4. Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 3, worin A und/oder B zumindest eine geschützte Hydroxylgruppe, ausgewählt unter Acyloxy- und labilen Äthergruppen, enthält.

709883/0966 INSPECTED

5. Verbindungen gemäß Anspruch 4, worin A und/oder B zumindest eine geschützte Hydroxylgruppe, ausgewählt unter Alkanoyl-, Aralkanoyl-, Carbamoyl- und Carbonatestergruppen mit bis zu

24 Kohlenstoffatomen, Tetrahydropyranyläthergruppen und Trihydrocarbylsilyläthergruppen mit insgesamt 3 bis 24 Kohlenstoffatomen in der Äthergruppe, enthalten.

6. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A und/oder B eine Ketalgruppe enthalten.

7. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin A und/oder B eine gem-Dimethyl-Gruppierung umfassen.

8. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche,

2 worin A eine Gruppe der Formel -Q.V/.Alk bedeutet, worin Q eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder eine Äthylengruppe bedeutet, die eine Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe in ß-Stellung zur Gruppe W enthalten kann oder eine trans-Vinylengruppe ist, W eine Carbonylgruppe oder eine Hydroxymethylenoder geschützte Hydroxymethylengruppe bedeutet, gegebenenfalls enthaltend eine Alkylgruppe (die cyclisch sein kann oder einen Phenylsubstituenten enthalten kann) an der

Methylengruppe und Alk eine geradkettige oder verzweigte Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet.

9· Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin A eine Gruppe der Formeln

-CH₂ CH₂.CO.CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₅, -CH=CH CO CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₅, -CH=CH CH(OH)-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃, -CH₂ CH₂ CH(OH)-CH₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₅, -CH=CH CO C(CH₃)₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃, -CH=CH CH(OH).C(CH₃)₂ CH₂ CH₂ CH₂ CH₃, -CH=CH.C(OH)(CH₃).CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃

709883/0066

-CH₂CH₂C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₃

bedeutet, worin t eine trans-Doppelbindung bedeutet.

10. Verbindungen gemäß Anspruch 8, worin A eine Gruppe der Formeln

-CH(OH).CH=CH-CH₂CH₂CH₂Ch₂CH₃, -ch-ch.c(oh)(ch₃)ch₂ch₂ch₂ch(ch₃)₂, -ch=ch-c(oh)(c₂h₅)ch₂ch₂ch₂ch₂ch₃, -CH=CH-C(OH)(cyclo C₅H₉₂₂₂₂₃

-CHiCH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃, -CH = CH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₃ oder -CH=CH-C(OH)(CH₃)CH₂CH₂CH₂CH₃

bedeutet, worin t eine trans-Doppelbindung bedeutet.

11. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin B

1a 1a

eine Gruppe der Formel -Alk R bedeutet, worin Alk eine Al kylengruppe darstellt und R eine Carboxyl- oder geschützte Carboylgruppe bedeutet.

12. Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin B eine Gruppe der Formel

-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂R bedeutet, worin R wie in Anspruch 11 definiert ist.

13· Verbindungen gemäß Anspruch 11, worin B eine Gruppe der Formeln

₂₂₂₂CH₂CH₂CH₂R, worin R wie in Anspruch 11 definiert ist,

-CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Ch₂R, worin R wie in Anspruch 11 definiert ist oder

709883/0966

worin R wie in Anspruch 11 definiert ist, bedeutet.

14. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9, worin B eine Gruppe der Formel -Alk R bedeutet, worin Alk eine Alkenylengruppe darstellt und R wie in Anspruch 11 definiert ist.

15. Verbindungen gemäß Anspruch 14» worin B eine Gruppe der Formeln

-CH=CH-CH=CH-CH=CH-R,

worin R wie in Anspruch 11 definiert ist,

-CH₂CH₂CH=CH.CH₂CH₂CH₂R,
worin R wie in Anspruch 11 definiert ist oder

-CH₂CH₂CH=CH.CH=CH.CH=CHR,

worin R wie in Anspruch 11 definiert ist, bedeutet, wobei t eine trans-Doppelbindung bedeutet und c eine cis-Doppelbindung bedeutet.

16. Verbindungen gemäß Anspruch 10, worin B wie in einem der Ansprüche 11 bis 15 definiert ist.

1-7. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin B eine Carboxyl- oder Niedrigalkoxycarbonylgruppe enthält.

18. Verbindungen gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin X ein cyclisches oder acyclisches Ketal oder Thioketal bedeutet.

19· Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin X eine Gruppe der Formel ^CHOZ darstellt, worin Z eine Acyl-, Tri-(hydrocarbyl)-silyl-, Alkyl-(einschließlich Cycloalkyl), Aralkyl- oder Tetrahydropyranylgruppe bedeutet. 20. Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 17, worin X eine Carbonyl- oder Hydroxymethylengruppe bedeutet.

'21. Verbindung, ausgewählt unter den folgenden:

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a) 7-[2a-(3R,S-Hydroxy-3-methyl-1-octenyl)-3^;i£Ocyclohexß-yι]-heptansäure,

b) 7-[3|-Hydroxy-2a-(3R,S-hydroxy-3-methy1-1-octeny1)-cyclohex-ß-yl]-heptansäure,

c) 7-[3a-Hydroxy-2a-(3R,S-hydroxy-3-methy1-1-octenyl)-cyclohex-ß-y1]-heptansäure,

d) 7-[3ß-Hydroxy-2a-(3R-hydroxy-4,4-dimethyl-1-octenyl)-cyclohex-ß-y1]-heptansäure,

e) 7-[3a-Hydroxy-2a-(3S-hydroxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-heptansäure,

f) 7-[3a-Hydroxy-2a-(3R-hydroxy-1-octenyl)-cyclohex-ß-yl]-heptansäure,

g) 7-[3£-Hydroxy-2a-(3R,S-hydroxy-3-methyl-octyl)-cyclohexß-y 1 ]-heptansäure

und deren Salzen.

22. Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, worin B eine endständige Carboxylgruppe enthält, in Form von physiologisch annehmbaren Salzen.

23. Pharmazeutische Zusammensetzungen, enthaltend als Wirkstoff zumindest eine Verbindung der Formel I gemäß Anspruch 1 oder wenn B eine endständige Carboxylgruppe enthält, ein physiologisch annehmbares Salz hiervon, zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

24. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23 in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Kapseln, Fastillen, Ampullen oder Lösungen.

25. Zusammensetzungen gemäß Anspruch 23 oder 24 in Form von Dosierungseinheiten.

26. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel II

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-aö -* 273U59

HC HC

⁵^CH (II)

R¹

worin R eine geschützte Hydroxylgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III

/ V H CHO

ρ
worin R eine maskierte oder geschützte Aldehydgruppe bedeutet, unter Erzielung einer Verbindung der Formel IV

.2

(IV)

""'CHO

R¹

1 2
worin R und R wie vorstehend definiert sind, behandelt, woran sich ein oder mehrere der folgenden Reaktionen anschließen, die in jeder geeigneten Reihenfolge entsprechend den Erfordernissen durchgeführt werden können, wobei die gewünschte Verbindung der Formel I erhalten wird:

a) Wenn eine freie und eine geschützte maskierte Aldehydgruppe gleichzeitig vorliegen, das Schützen oder Maskieren der freien Aldehydgruppe derart, daß eine selektive Überführung der geschützten oder maskierten Aldehydgruppe, die anfänglich vorlag, in eine freie Aldehydgruppe möglich wird,

b) Schutzgruppenabspaltung von einer geschützten Aldehydgruppe und erneute Überführung einer maskierten Aldehydgruppe in eine freie Aldehydgruppe,

c) Umsetzung einer freien Aldehydgruppe in 2-Stellung des 6-gliedrigen Rings mit einem Reagens der Formel Va

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2.73U59

R³\

CH - (CO) -R^ba

^na (Va)

worin entweder na 1 ist, R^5a Wasserstoff bedeutet und R^^a eine Dialkylphosphonylgruppe oder Wasserstoff bedeutet oder na 0 oder 1 ist und R^ia und R zusammen eine Trialkylphosphoranyliden- oder Triarylphosphoranylidengruppe bilden, wobei die Umsetzung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, wenn R

5a
Wasserstoff ist und R eine gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische„Kette darstellt. wobei die

. . ς« ausschließlich der Substituenten Gruppe -(CO)-R bis zu 14 Kohlenstoffatome/besitzt und die

Il et

aliphatische Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxyl- oder geschützte Hydroxyl-, Oxo- oder geschützte Oxogruppen substituiert ist,

wodurch die Gruppe -CH^CH- (CO)„ -R oder -CH-CH₀COR^ in die

na ι c.

OH 2-Stellung des 6-gliedrigen Rings eingeführt wird,

d) umsetzung einer freien Aldehydgruppe in 1-Stellung des 6-gliedrigen Rings mit einem Reagens der Formel Vb

worin nb, R* und R^ wie vorstehend für na, R^^a bzw. R^^a definiert ist und die Umsetzung in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, wenn r' Wasserstoff bedeutet und R^ eine gesättigte oder ungesättigte gerade oder verzweigte aliphatische

Gruppe bedeutet, wobei die Gruppe -(CO) ^R bis zu 14 Kohlenhlißlih JSbtitt ^nD

ausschließlich <Jer^Substituenten, , . ._ . . . , ... .. stoffatome /besitzt und die aliphatische Kette eine endständige Carboxyl- oder geschützte Carboxylgruppe enthält und gegebenenfalls durch ein oder mehrere Hydroxyl-, geschützte Hydroxyl- , Oxo- oder geschützte Oxogruppen substituiert ist, wodurch die Gruppe -CH=CH-(CO)_nb-R^5b oder -CH-CH₂COR^ in

OH 709883/0966

273U59

1-Stellung dee 6-gliedrigen Rings eingeführt wird,

e) Schutzgruppenabspaltung von R , wobei eine freie Hydroxylgruppe in 3-Stellung des 6-gliedrigen Rings erhalten wird,

f) Behandlung von etwaigen Hydroxylgruppen mit einem geeigneten Veresterungs- oder Verätherungsreagens zur Bildung von geschützten Hydroxylgruppen,

g) Schutzgruppenabspaltung von etwaigen geschützten Carboxylgruppen,

h) Reduktion der Doppelbindung in dem 6-gliedrigen Ring und gewünschtenfalls Reduktion von ein oder mehreren weiteren ungesättigten Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen,

i) Reduktion von etwaigen Ketogruppen,

j) Schutzgruppenabspaltung von anderen geschützten Hydroxylgruppen als R ,

k) Oxidation von etwaigen -CHOH-Gruppen unter Bildung von Carbonylgruppen,

l) Reaktion einer Carbonylgruppe in einer Seitenkette in Stellung 1 oder 2 in dem 6-gliedrigen Ring mit einem organometaiiisehen Reagens.

27· Abänderung eines Verfahrens gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, daß eine freie Aldehydgruppe in 1- oder 2-Stellung des 6-gliedrigen Rings zuerst mit einem Reagens der Formel

(R^5m)(R^4m).CH.R^m, worin R^3m und R^4m zusammen eine Trialkylphosphoranylidino- oder Triarylphosphoranylidinogruppe bilden und R^m eine veresterte Carboxylgruppe oder gesättigte oder ungesättigte geradkettige oder verzweigte aliphatische Gruppe mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ausschließlich der Substituenten darstellt, die eine endständige veresterte Carboxylgruppe enthält, umgesetzt wird, das auf diese Weise gebildete Produkt reduziert wird, wobei die endständige veresterte Carboxylgruppe in der Gruppe R^m in eine Aldehydgruppe übergeführt wird und diese auf diese Weise eingeführte Aldehyd enthaltende Gruppierung in die

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"j}" 273U59

gewünschte Seitenkette B oder A durch Umsetzung mit einem weiteren Reagens der Formel Va bzw. Vb wie In Anspruch 26 definiert, (worin (COV _eR oder (CO) ,R bis zu 12 Kohlenstoffatome ausschließlich der Substituenten besitzen und R zusätzlich eine Carboxylgruppe sein kann, wenn nb 0 ist) übergeführt wird.

28. Abänderung des Verfahrens gemäß Anspruch 26 oder 27, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Stufe eines Schutzes einer Oxo- oder Carboxylgruppe und/oder die Stufe einer Schutzgruppenabspaltung einer geschützten Oxogruppe umfaßt.

29. Verbindung der Formel IV gemäß Anspruch 26, worin R eine

Di-(niedrig-Alkoxy)-methyl- oder Alkylendioxymethylgruppe bedeutet.

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