DE2912409C2 - - Google Patents
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Description
Gegenstand vorliegender Erfindung sind Prosta
glandin-I₂-analoge (PGI₂-Analoge), ein Verfahren zu deren
Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGI₂ ist ein physiologischer Wirkstoff der
folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9α,11a,15S)-6,9-Epoxy-
11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure [Nature, 263, 663
(1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a. a. O., 12, 915
(1976), a. a. O., 13,3 (1977, a. a. O., 13,375 (1977) und
Chemical und Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)].
Wohlbekannterweise kann PGI₂ durch Bebrütung von
Prostaglandin-G₂ (PGG₂) oder Prostaglandin-H₂ (PGH₂) mit
aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des
Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der
Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden.
PGI₂ hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie,
die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluß auf
die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die
durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am
Menschen durch PGI₂ stark gehemmt.
Zieht man in Betracht, daß durch Bebrütung von
PGG₂ oder PGH₂ mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes
Thromboxan-A₂ eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie
und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist,
so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI₂, daß
dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden
Körper erfüllt. PGI₂ kann bei der Behandlung von
Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich
sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um
unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ bzw. eine
oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Maße oder
bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen,
aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeiten
wurde nun gefunden, daß die pharmakologischen
Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ im
Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt
werden, wenn man die 6,9-Epoxygruppe in PGI₂ und
gewissen Analogen davon durch eine 6,9-Methanogruppe ersetzt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend
neue Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel:
worin
Y für Äthylen (d. h. -CH₂-CH₂-) oder
vorzugsweise trans-Vinylen (d. h.
R¹ für ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch
mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine
-C m H2m COOR⁷-Gruppe, (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12
und R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine
-C n H2n OR⁸-Gruppe, (worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 und
R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet),
oder eine
(worin R⁹ und R¹⁰ gleich
oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
und n die oben angegebene Bedeutung hat), R² für
ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren
Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R³ für ein
Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare
Hydroxylschutzgruppe, R⁴ für ein Wasserstoffatom
oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R⁵ für
eine gegebenenfalls durch mindestens
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis
7 Kohlenstoffatomen
steht, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende
Wellenlinie die α- bzw. β-Konfiguration (d. h. S-
oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet
und
Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E, Z oder ein Gemisch davon
(d. h. EZ) ist
und, falls R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen, Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren
und Ester und, falls R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen, deren nicht-toxische Salze (z. B. Natriumsalze).
Vorzugsweise besitzt die
an das Kohlenstoffatom C-15 in Formel II gebundene
Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe die α-Konfiguration.
Sofern nicht anders angegeben ist die Doppelbindung
zwischen C₅ und C₆ E, Z oder ein Gemisch derselben (d. h. EZ).
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen
der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden"
Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren
Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus
äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der
dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch
die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens
fünf Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen
C-8, C-9, C-11, C-12 und C-15 befinden.
Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R¹
oder R⁵ eine verzweigte Alkylgruppe darstellen oder eine
C m H2m - oder C n H2n -Gruppierung eine verzweigte Alkylengruppe ist.
Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der
Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen
der allgemeinen Formel haben jedoch alle eine solche
Konfiguration, daß die in den als 8 und 9 bezeichneten
Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppe
sich in cis-Stellung zueinander und die in
den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome
gebundenen Substituentengruppe sich in trans-
Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle
Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in
denen jene Substituentengruppen in cis-Konfiguration an die
Ringkohlenstoffatome in 8- und 9-Stellung und in trans-Konfiguration
an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung
gebunden sind und die die Gruppe OR² wie abgebildet in
11-Stellung und die Gruppe OR³ wie abgebildet in 15-Stellung
tragen, als in den Rahmen der Formel II fallend zu betrachten.
Eine durch R¹ dargestellte geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise
Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl,
Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren
Isomere.
Eine durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis
12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenyläthyl,
2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, 1-(2-
Naphthyl)-äthyl und 2-(1-Naphthyl)-äthyl.
Eine durch R¹ dargestellte, gegebenenfalls durch
mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatome ist beispielsweise Cyclobutyl,
1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
2-Propylcyclobutyl, 3-Äthylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl,
3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclomethyl, 1-Methyl-3-propylcyclopentyl,
2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propyl
cyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropyl
cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl,
4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,2-Dimethyl
cyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-priopyl
cyclohexyl und Cycloheptyl.
Eine durch R¹ dargestellte, gegebenenfalls durch
mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe
ist beispielsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl,
4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl,
2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 4-Äthylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl,
4-sek.-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und
4-Biphenyl.
Eine C m H2m - bzw. C n H2n -Gruppierung der durch R¹
dargestellten C m H2m COOR⁷-, C n H2n OR⁸- und
ist beispielsweise Methylen (falls m in der C m H2m -Gruppierung
1 ist), Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen,
Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen,
Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen
sowie deren Isomere.
Eine durch R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ dargestellte, geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl,
Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Vorzugsweise steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder
eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt für ein Wasserstoffatom
oder eine Methylgruppe.
Unter dem Begriff "Hydroxylschutzgruppe", wie in
dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen angewandt,
versteht man eine Gruppe, die unter Bedingungen,
welche keinen erheblichen Einfluß auf den Rest des Moleküls
haben, abspaltbar ist. Die durch R² und R³ dargestellten,
unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxylschutzgruppen
umfassen solche, die unter milden sauren
Bedingungen leicht abgespalten werden, zum Beispiel (1)
heterocyclische Gruppen wie Tetrahydropyranyl-2-,
Tetrahydrofuranyl-2- und Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppen,
(2) Äthergruppen wie 1-Äthoxyäthyl-, (1-Methoxy-1-
methyl)-äthyl-, 1-Methoxy-cyclohexyl- und (1-Methoxy-1-
phenyl)-äthylgruppen und (3) trisubstituierte Silylgruppen
wie Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl, Tri-n-butylsilyl,
tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- und Triphenyl
silylgruppen.
Vorzugsweise stehen R² und R³ beide für Wasserstoffatome,
R² und R³ beide für Tetrahydropyranyl-2-gruppen oder
R² für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe und R³ für ein
Wasserstoffatom.
-R⁵ steht vorzugsweise für z. B.
Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl,
1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl,
2-Propylcyclobutyl, 3-Äthylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl,
2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl,
2-Pentylcyclopentyl,
2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl,
3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butyl
cyclopentyl, (1-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl,
(2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)-
cyclopentyl, Cyclohexyl,
3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl,
4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl,
4-Methylcyclohexyl,
4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl,
2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl,
Cycloheptyl.
Besonders bevorzugte, durch -R⁵ dargestellte
Gruppierungen sind
eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Äthyl- oder
Propylgruppe substituierte Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder
Cyclohexylgruppe,
3-Äthylcyclobutyl, Cyclopentyl,
3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, Cyclohexyl
und 4-Methylcyclohexyl.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung
kann man die Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen
Formel II, worin Y für trans-Vinylen, R¹ für eine geradkettige
oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen,
R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und
die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin R¹¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), nach
einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet
ist, daß man die Gruppe OR¹⁵ in einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
worin R¹⁵ für eine Hydroxylschutzgruppe, die unter sauren
Bedingungen abspaltbar ist, vorzugsweise die Tetrahydropyran-2-ylgruppe, steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe
hydrolisiert. Die Gruppe OR¹⁵ in Verbindungen der
allgemeinen Formel IV läßt sich durch milde saure Hydrolyse
in die Hydroxylgruppe überführen, (1) mit der wäßrigen
Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure,
Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wäßrigen
Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure
oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart
eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels,
z. B. eines Niederalkanols wie Methanol oder
Äthanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Äthers wie
1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise
Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von
Raumtemperatur bis 75°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis
45°C, oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen
Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in
einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer
Temperatur von 10 bis 45°C, oder (3) mit der wasserfreien
Lösung des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes in einem
Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur
von 10 bis 60°C. Zweckmäßig läßt sich die milde
Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus
verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch
aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus
Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus
Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch
aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol oder einem Gemisch
aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen
sich durch Umsetzung mit der wäßrigen Lösung eines
Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkali-,
z. B. Calcium- oder Barium-, hydroxyds oder -carbonats in
Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B.
eines Äthers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder eines
Niederalkanols wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur
von -10 bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur,
in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y für
trans-Vinylen und R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben), überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch
Veresterung nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen
der allgemeinen Formel II umgewandelt werden, worin Y für
trans-Vinylen steht, R¹ von einem Wasserstoff verschieden
ist, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen
der allgemeinen Formel:
[worin R¹³ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch
mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch
mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe
substituierte Phenylgruppe, eine Gruppe -C m H2m COOR⁷,
-C m H2n OR⁸ oder
(in denen die verschiedenen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) steht und die
übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben]. Die Veresterung kann,
beispielsweise falls R¹³ für eine Alkylgruppe steht, unter
Verwendung von (1) einem Diazoalkan, (2) einem Alkylhalogenid
oder (3) einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal oder,
falls R¹³ für eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-,
-C m H2m COOR⁷-, -C n H2n OR⁸ oder
steht,
unter Verwendung von (4) Dicyclohexylcarbodiimid (nach der
in der japanischen Patenschrift Nr. 76/2305
beschriebenen Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid
(nach der in der britischen Patentschrift Nr. 13 64 125
beschriebenen Arbeitsweise) oder (6) einem Arylsulfonyl-
oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der britischen
Patentschrift Nr. 13 62 956 beschriebenen
Arbeitsweise) erfolgen. Unter dem Begriff "an sich
bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt,
versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der
chemischen Literatur beschrieben wurden.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines
Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende
Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Essigester,
Methylenchlorid oder Aceton, oder einem Gemisch von zwei
oder mehreren davon, im Bereich von -10°C bis Raumtemperatur,
vorzugsweise bei 0°C, umsetzt. Die Herstellung der
Ester unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt durch
Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten
Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, (i) in Aceton in Gegenwart
eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat [vgl. J. Org.
Chem., 34, 3717 (1969)] (ii) in N,N-Dimethylacetamid oder
N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonats
wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat [vgl. Advan. Org. Chem.,
5, 37 (1965)] oder (iii) in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart
von Calciumoxyd im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur
[Synthesis, 262 (1972)]. Bei der Herstellung der Ester
unter Verwendung eines N,N-Dimethylformamid-dialkylacetals
wird die entsprechende Säure mit einem N,N-Dimethylformamid-
dialkylacetal, z. B. N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal,
in wasserfreiem Benzol im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur
umgesetzt [vgl. Helv. Chem. Acta., 48, 1746 (1965)].
Die Herstellung der Ester unter Verwendung von Dicyclo
hexylcarbodiimid wird so ausgeführt, daß man die entsprechende
Säure mit dem geeigneten Alkohol in einem inerten
organischen Lösungsmittel, z. B einem halogenierten
Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in
Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise
Pyridin im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur umsetzt.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids,
Arylsulfonylhalogenids oder Alkylsulfonylhalogenids
erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit
einem tertiären Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, und
einem Pivaloylhalogenid (z. B. Pivaloylchlorid), Arylsulfonylhalogenid
(z. B. Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluol
sulfonylchlorid) oder Alkylsulfonylhalogenid (z. B. Methan
sulfonylchlorid oder Äthansulfonylchlorid) in Gegenwart
oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels
wie eines halognierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform
oder Methylenchlorid, oder Diäthyläther zur Herstellung
eines gemischten Säureanhydrids, welches man im Bereich von
0°C bis Raumtemperatur mit einem geeigneten Alkohol versetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben), (1) falls R⁴ in Formel IV für ein Wasserstoffatom
steht, durch Umsetzung mit einem bekannten Reduktionsmittel
zur Umwandlung einer Oxogruppe in eine
Hydroxylgruppe, ohne daß Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppel
bindungen angegriffen werden, z. B. Natriumborhydrid,
Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid,
Tri-tert.-butoxylithiumaluminiumhydrid, Trimethoxylithium
aluminiumhydrid oder Natriumcyanborhydrid, oder
Diisobornyloxyaluminiumisopropylat (in der japanischen
Patentanmeldung Kokai Nr. 54-76552 beschrieben, oder nach der
in J. Amer. Chem. Soc., 94, 8616 (1972) beschriebenen
Methode, sowie (2), falls R⁴ für eine Methyl- oder Äthylgruppe
steht, durch Umsetzung mit einer organometallischen
Verbindung der allgemeinen Formel:
R¹⁶-MetVIII
(worin R¹⁶ für eine Methyl- oder Äthylgruppe und Met für
ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe stehen)
in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther,
Tetrahydrofuran oder Hexan, bei niedriger Temperatur,
vorzugsweise unter 0°C, insbesondere im Fall einer
Organolithiumverbindung unter -20°C, oder mit einer Aluminiumverbindung
der allgemeinen Formel:
(R¹⁶)₃AlIX
(worin R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat) nach der in
J. Amer. Chem. Soc., 96, 5865 (1974) beschriebenen Methode
herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind auch
aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen
Formel IV erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel X können aus
Verbindungen der allgemeinen Formel VII,
worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, durch Hydrolyse unter sauren Bedingungnen auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel IV in solche der allgemeinen Formel III erwähnte
Weise hergestellt werden.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III
oder IV stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die Hydroxylgruppe
in 15-Stellung die α- oder β-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe
in α-Konfiguration von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe
in β-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode,
z. B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnell
chromatographie über Silikagel, trennen.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von
Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formeln III, IV
und VI läßt sich durch die unten in Tafel A, worin die
verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII lassen
sich durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen
Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats
der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁷ für eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Methyl oder Äthyl, steht und
R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat), welches
man durch Umsetzung eines Dialkylphosphonats der Formel
XIII mit Natriumhydrid erhält, oder mit einer Phosphoranverbindung
der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁸ für eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe,
vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe,
oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
vorzugsweise Butyl, oder die Cyclohexylgruppe steht und
R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) unter
stereoselektiver Bildung der trans-Enonverbindung der allgemeinen
Formel VII herstellen. Die Wittig-Reaktion
wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem
Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder
1,2-Dimethoxyäthan, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol,
Toluol, Xylol oder Hexan, einem Dialkylsulfoxyd wie
Dimethylsulfoxyd, einem Dialkylformamid wie
N,N-Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Niederalkanol
wie Methanol oder Äthanol, im Bereich von 0°C bis zur
Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XIII
und die Phosphoranverbindungen der allgemeinen Formel XIV
sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann man
dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) zur Umwandlung der in 12-Stellung gebundenen
Hydroxylmethylgruppe in eine Formylgruppe oxydiert.
Die Oxydation erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur
Umwandlung einer Hydroxylmethylgruppe in eine Formylgruppe,
beispielsweise nach den in (a) Tetsuji Kameya, "Synthetic
Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1" S. 176-206
(1976), Nankodo (Japan), oder in (b) "Compendium of Organic
Synthetic Methods", Band 1 (1971), 2 (1974) und 3 (1977),
Abschnitt 48, John Wiley & Sons, Inc. (USA) beschriebenen
Methoden. Vorzugsweise führt man die Oxydation unter
milden neutralen Bedingungen aus, beispielsweise mit
Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlor
succinimidkomplex, Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder
Thioanisol/Chlorkomplex [vgl. J. Amer. Chem. Soc., 94,
7586 (1972)], Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplex
[vgl. J. Amer Chem. Soc., 87, 5661 (1965)],
Pyridiniumchlorochromat (C₅H₅NHCrO₃Cl) [vgl. Tetrahedron
Letters, 2647 (1975)], Chromtrioxyd/Pyridinkomplex
(z. B. Collins-Reagenz) oder Jones-Reagenz.
Die Oxydation unter Verwendung von Dimethylsulfid/
N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplex,
Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex
läßt sich durch Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff
wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff,
oder Toluol bei -30 bis 0°C und nachfolgender
Behandlung mit Triäthylamin durchführen.
Die Oxydation unter Verwendung von Dicyclohexylcabodiimid/
Dimethylsulfoxydkomplex wird üblicherweise durch Reaktion
in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer
Säure, z. B. Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure,
Pyridin-phosphorsäuresalz oder Trifluoressigsäure,
als Katalysator vorgenommen. Die Oxydation unter Verwendung
von Pyridiniumchlorochromat kann durch Reaktion
in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform,
Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart
von Natriumacetat, üblicherweise bei Raumtemperatur, erfolgen.
Die Oxydation unter Verwendung von Chrom
trioxyd/Pyridinkomplex läßt sich durch Reaktion in einem
halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid
oder Tetrachlorkohlenstoff im Bereich von 0°C bis
Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, durchführen.
Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz nimmt man
üblicherweise mit Aceton und verdünnter Schwefelsäure im
Bereich von 0°C bis Raumtemperatur vor.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV
lassen sich durch
Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) mit
(4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran der Formel:
(C₆H₅)₃P=CH-(CH₂)₃-COOHXVIII
und anschließende Veresterung nach an sich bekannten
Methoden herstellen. Die Methodik für die Wittig-Reaktion
ist in Organic-Reactions, 14, 3. Kapitel (1965),
John Wiley & Sons, Inc., beschrieben. Vorzugsweise
führt man die Wittig-Reaktion in einem inerten organischen
Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, üblicherweise bei einer
Temperatur von 10 bis 60°C, aus.
Das Phosphoran der allgemeinen Formel XVIII ist
durch Umsetzung von Dimsylnatrium mit (4-Carboxybutyl)-
triphenylphosphoniumbromid erhältlich.
Die Veresterung kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche
der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise erfolgen.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XV
ist ein Isomerengemisch, in dem die Doppelbindung
zwischen C₅ und C₆ E oder Z ist. Gewünschtenfalls kann
man das Isomer mit der Doppelbindung in Z-Konfiguration
von dem Isomer mit der Doppelbindung in E-Konfiguration
nach einer bekannten Trennungsmethode, z. B. durch Dünnschicht-
oder Säulenchromatographie über Silikagel oder
Magnesiumtrisilikat trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) durch
reduktive Abspaltung der Benzylgruppe aus Verbindungen der
allgemeinen Formel XXI hergestellt werden. Zweckmäßig
kann die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines
Hydrierungskatalysators, z. B. Palladiumkohle, Palladiummohr
oder Platindioxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel,
beispielsweise einem Niederalkanol wie
Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure oder einem Gemisch
davon bei Labortemperatur und normalem oder erhöhtem Druck,
beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck
bis 1472 kPa, erfolgen. Die Gruppe
"C₆H₅" steht in Formel XXI und in den folgenden Formeln für die
Phenylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI kann man
dadurch herstellen, daß man die Hydroxylgruppe in einer
Verbindung der Formel:
nach an sich bekannten Methoden in eine geschützte Hydroxylgruppe
umwandelt. Methoden für die Umwandlung sind
beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry
[Schutzgruppen in der organischen Chemie]", 3. Kapitel
(1973), Plenum Press, insbesondere a. a. O., S. 104-106, für
die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro
pyran-2-ylaxygruppe, welche als OR¹⁵ vorzuziehen ist, beschrieben.
Ist beispielsweise R¹⁵ eine heterocyclische Gruppe
oder eine Äthergruppe, so kann die Umwandlung unter Verwendung
von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran,
2,3-Dihydrothiopyran, Äthylvinyläther, 2-Methoxypropen,
1-Methoxycyclohexen oder α-Methoxystyrol in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart
eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure,
Schwefelsäure, Trifluorboran-ätherat oder Phosphoroxychlorid,
im Bereich von Raumtemperatur bis 30°C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, erfolgen, oder falls R¹⁵ eine trisubstituierte
Silylgruppe ist, so kann die Umsetzung unter Verwendung
eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z. B.
Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin, in
Abwesenheit oder Gegenwart eines tertiären Amins wie
Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen
Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Aceton im Bereich
von Raumtemperatur bis 30°C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XXII lassen sich durch
Entbromung aus einer Verbindung der Formel:
herstellen. Die Entbromung kann beispielsweise durch
Bestrahlung mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe
unter Anwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von
α,α′-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur
erfolgen.
Die Verbindung der Formel XXIII kann auf die zuvor
für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII
in solche der allgemeinen Formel XXI erwähnte Weise
in eine Verbindung der allgemeinen Formel:
überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV kann man
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIII in solche der allgemeinen Formel XXII
erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XXI
überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII sind
aus einer Verbindung der Formel:
nach zur Umwandlung eines Olefins in ein Bromhydrin an
sich bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch
Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in wäßrigem Dimethylsulfoxyd
bei Raumtemperatur.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von
Verbindungen der allgemeinen Formel VII sei durch die unten
in Tafel B, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge
veranschaulicht.
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der
allgemeinen Formel XXV sind selbst aus einer in J. Amer.
Chem. Soc., 93, 1492 (1971) beschriebenen Verbindung der
Formel XXVI (weiter unten abgebildet) nach der unten in
Tafel C, worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein
können und je für eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen,
schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar;
die Gruppe COOR¹⁹ bzw. COOR²⁰ in Formel XXIX kann in 2-
oder 4-Stellung gebunden sein.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXVI in
Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII kann durch Veresterung
nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. wie zuvor
für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V
in solche der allgemeinen Formel VI erwähnt.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVII in solche der allgemeinen Formel XXVIII kann
durch Claisen-Umlagerung erfolgen, beispielsweise nach der
in Angew. Chem. Internat. Edit., 14, 103 (1975) beschriebenen
Methode.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVIII in solche der allgemeinen Formel XXIX läßt
sich durch Dieckmann-Reaktion durchführen, beispielsweise
durch Umsetzung in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat in
Benzol im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIX in solche der allgemeinen Formel XXV kann durch
Decarboxylierung mittels Erhitzen in einem inerten organischen
Lösungsmittel mit hohen Siedepunkt, wie wäßrigem
Hexamethylphophoramid (HMPA) oder wäßrigem Dimethylsulfoxyd,
durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind auch
nach der unten in Tafel D, worin R¹⁵ und R¹⁹ die oben angegebene
Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge
aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII
herstellbar.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXVII in solche der allgemeinen Formel XXX kann auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXII in solche der allgemeinen Formel XXI
erwähnte Weise erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI können
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXX
mit Lithiumäthylacetat (LiCH₂COOC₂H₅, aus Lithium
diisopropylamid und Äthylacetat erhalten) in Tetrahydrofuran
bei -78 bis 0°C hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII kann man
durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI
mit p-Toluolsulfonylazid in Gegenwart von Triäthylamin
in Acetonitril im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII lassen
sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII durch
Erhitzen zum Rückfluß in Gegenwart von Kupfer-II-sulfat
in Benzol herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können
aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII durch Bestrahlung
mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe
unter Verwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von
α,α′-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur
hergestellt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXXIV in solche der allgemeinen Formel XXI kann auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XXIX in solche der allgemeinen Formel XXV
erwähnte Weise erfolgen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI, worin
R¹⁵ für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht, d. h. eine
Verbindung der Formel XL (weiter unten abgebildet), ist
auch aus einer bekannten, in J. Amer. Chem. Soc., 93,
1490 (1971) beschriebenen Verbindung der Formel XXXV
(weiter unten abgebildet) nach der unten in Tafel E, worin
THP eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe bedeutet, wiedergegebenen
Reaktionsfolge herstellbar; die Gruppe COOCH₃ in Formel XXXVII
kann sich in E- oder Z-Konfiguration befinden,
und die Gruppe COOCH₃ in Formel XXXIX kann in 2- oder
4-Stellung gebunden sein.
Die Verbindung der Formel XXXVI läßt sich aus der
Verbindung der Formel XXXV dadurch herstellen, daß man letztere
unter alkalischen Bedingungen auf die zuvor für die
Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in
solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise hydrolysiert,
das entstandene Produkt auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der
allgemeinen Formel VI erwähnte Weise in den entsprechenden
Methylester überführt und anschließend die Hydroxylgruppe
in 5-Stellung nach an sich bekannten Methoden zur Oxogruppe
oxydiert, beispielsweise nach der in J. Amer. Chem. Soc., 97,
5927 (1975) beschriebenen Methode.
Die Verbindung der Formel XXXVII läßt sich herstellen,
indem man die Verbindung der Formel XXXVI nach
der in J. Amer.Chem.Soc., 96, 1620 (1974) beschriebenen
Methode mit Methyl-lithio-trimethylsilylacetat
umsetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXVII in die der
Formel XXXVIII kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der allgemeinen Formel XXI in solche der allgemeinen
Formel XVII erwähnte Weise erfolgen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXVIII
in die der Formel XXXIX kann auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII in solche
der allgemeinen Formel XXIX erwähnte Weise durchgeführt
werden.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXIX
in die der Formel XL kann man auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX in eine
Verbindung der Formel XXV erwähnte Weise vornehmen.
Die Verbindung der Formel XL kann durch Hydrolyse
unter sauren Bedingungen auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in solche der
allgemeinen Formel III erwähnte Weise in die Verbindung der
Formel XXII überführt werden. Die so erhaltene Verbindung
der Formel XXII läßt sich in Verbindungen der allgemeinen
Formel XXI umwandeln, worin R¹⁵ für eine von einer
Tetrahydropyranyl-2-gruppe verschiedene Gruppe steht.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung
kann man die Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen
Formel II, worin R² und
R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen
Formel:
[worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E oder Z oder
ein Gemisch davon (d. h. EZ) ist und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben], auf die zuvor für
die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV
in solche der allgemeinen Formel III erwähnte Weise aus
einer Verbindung der allgemeinen Formel II herstellen, worin
R³ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare
Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. einer Verbindung
der allgemeinen Formel:
worin R²² für
eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe
steht und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben.
Ester der allgemeinen Formel XLII, worin R¹ von
einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch
Veresterung auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen
der Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte
Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLII,
worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole
die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen
der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben), herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII sind auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XVII in solche der allgemeinen Formel XV erwähnte
Weise durch Wittig-Reaktion aus einer Verbindung der
allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben) mit (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran
der Formel XVIII herstellbar.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XLIII
ist ein Isomerengemisch, in dem die Doppelbindung
zwischen C₅ und C₆ E oder Z ist. Gewünschtenfalls kann
man das Isomer mit der Doppelbindung in Z-Konfiguration
nach einer bekannten Trennungsmethode, z. B. durch Dünnschicht-
oder Säulenchromatographie über Silikagel oder
Magnesiumtrisilikat, von dem Isomer mit der Doppelbindung in
E-Konfiguration trennen.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als
Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XLIV
sind selbst nach der unten in Tafel F, worin CO⌀
für die Benzoylgruppe und Ac für die Acetylgruppe steht
und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben,
schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar.
Die Gruppe COOCH₃ in Formel XLIX kann in 2- oder 4-Stellung
gebunden sein.
Die Reaktionsfolge XLV → XLVI → XLVII →
XLVIII → XLIX → L in Tafel F kann wie zuvor für die Reaktionsfolge
XXXV → XXXVI → XXXVII → XXXVIII → XXXIX → XL →
in Tafel E beschrieben erfolgen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel L in die
der Formel LI kann auf die zuvor für die Umwandlung von
Verbindungen der Formel IV in solche der Formel III erwähnte
Weise durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel LII ist dadurch herstellbar,
daß man die Verbindung der Formel LI in Gegenwart
eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem
inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid
bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid umsetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LII in die
der Formel LIII kann man auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der
allgemeinen Formel IV, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom
steht, erwähnte Weise vornehmen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LIII in
die der Formel LIV läßt sich unter Anwendung von Acetylchlorid
oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären
Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten
organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei 0°C ausführen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LIV in
die der Formel LV ist nach den in J. Amer. Chem. Soc., 91,
5676 (1969) beschriebenen Methoden durchführbar.
Die Umwandlungen der Verbindung der Formel LV in
die der Formel LVI, der Verbindung der Formel LVI in die
Verbindung der allgemeinen Formel LVII bzw. der Verbindungen
der allgemeinen Formel LVII in solche der allgemeinen
Formel LVIII können auf die zuvor für die Umwandlung der
Verbindungen der Formel XV in solche der Formel XII, der
Verbindungen der Formel XII in solche der Formel VII bzw.
der Verbindungen der Formel VII in solche der Formel IV
erwähnte Weise erfolgen.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel
LVIII ist ein Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe
in 15-Stellung die α- oder β-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe
in α-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode,
z. B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie
über Silikagel von dem Isomer mit der
Hydroxylgruppe in β-Konfiguration trennen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel LVIII in solche der allgemeinen Formel LIX kann auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXI
in solche der Formel XVII erwähnte Weise durchgeführt
werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LX sind dadurch
herstellbar, daß man die Hydroxylgruppe in Verbindungen
der allgemeinen Formel LVIII oder der allgemeinen
Formel LIX nach an sich bekannten Methode in eine unter
sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe
umwandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXI kann man
durch Entacetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel LX
unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumcarbonat in
einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer
Temperatur unterhalb Raumtemperatur herstellen. Vorzugsweise
erfolgt die Entacetylierung bei 0°C, um die Gefahr
des Entfernens der Benzoylgruppe auszuschließen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel LXI in solche der allgemeinen Formel LXII kann man
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel XV in solche der allgemeinen Formel XII erwähnte
Weise vornehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIVA können
aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXII durch Abspaltung
der Benzoylgruppe aus Verbindungen der Formel LXII
mittels eines Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds
oder -carbonats in einem Niederalkanol wie Methanol oder
Äthanol bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur hergestellt
werden.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen
Formel XLIVA auf die zuvor für die Umwandlung von
Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder LIX in solche
der allgemeinen Formel LX erwähnte Weise in Verbindungen
der allgemeinen Formel XLIVB überführen.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als
Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen
Formel XLV können selbst durch Entacetylierung der Verbindungen
der Formel:
[in J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) und a. a. O., 92,
397 (1970) beschrieben] auf die zuvor für die Umwandlung
von Verbindungen der allgemeinen Formel LX in solche der
allgemeinen Formel LXI erwähnte Weise und anschließende
Überführung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung der entstandenen
Verbindung in eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe auf
die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel LVIII oder LIX in solche der allgemeinen
Formel LX erwähnte Weise hergestellt werden.
Ester der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen
Formel II, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden
ist, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen
Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind dadurch
herstellbar, daß man die entspechende Säure der allgemeinen
Formel II, worin R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte
Weise, verestert.
Säuren der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen
Formel II, worin R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, können durch Verseifung des entsprechenden
Esters der allgemeinen Formel II, worin R¹ von einem Wasserstoffatom
verschieden ist, R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen
Formel III in solche der allgemeinen Formel V erwähnte
Weise, hergestellt werden.
Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-I₂-analogen
der allgemeinen Formel II, worin R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene
Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, daß
man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die
Lösung mit dem Prostaglandin-analog mit einem mit Wasser
mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschließend
erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte
Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des
Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und
Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen.
Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte
kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser
variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der
Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70°C nicht übersteigen.
Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate
kann man α, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden.
Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient
dazu, die Stabilität der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen
Formel II zu erhöhen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹,
R² und R³ für ein Wasserstoffatom stehen, kann man gewünschtenfalls
nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen.
Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem
Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift
angewandt, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung
in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich
für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen
pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen
Formel II nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende
Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind
die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind
unter anderem die Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumsalze,
Erdalkali- z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze
und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nicht-toxische)
Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren
geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise
theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer
Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich
oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom
ersetzt ist, und die man beispielsweise unter
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen
mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete
Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich
beispielsweise Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze
und andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze,
Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze,
Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze,
Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen
Formel II, worin R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise
durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der
allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Base, z. B.
einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat,
Ammoniumhydroxyd, Ammoniak ode einem organischen Amin, in
einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können
die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie
im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren,
wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels,
isoliert werden.
Natriumsalze sind auch dadurch herstellbar, daß
man einen Ester der allgemeinen Formel II, worin R¹ für
eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R² und
R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die
oben angegebene Bedeutung haben, mit einer äquivalenten
Menge Natriumhydroxyd in Gegenwart eines wäßrigen Alkanols
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise wäßrigem
Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, vorzugsweise
bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II,
worin R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, und deren
Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R¹, R² und R³ für
Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze
besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine
typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften,
insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung,
eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und eine
stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, und sind
zur Behandlung von hohem Blutdruck, von Störungen des
peripheren Kreislaufes und zur Verhütung und Behandlung von
Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose
nützlich.
Beispielsweise erreicht man in standardisierten
Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit
Allobarbital betäubten Hund mit
(5EZ,13E)-(9a,11α,15α )-6,9-Methano-
11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 2, 5 bzw.
10 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7, 9 bzw. 14 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 24, 45 bzw. 69 mbar,
mit (5EZ,13E)-
(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis
von 5, 10 bzw. 20 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4,
10 bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26, 59
bzw. 77 mbar,
mit
(5EZ,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-
(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäure in einer Dosis von 5, 10 bzw. 30 µg/kg Körpergewicht
des Tieres einen 4, 6 bzw. 12 Minuten andauernden
Blutdruckabfall um 13, 37 bzw. 66 mbar, mit (5EZ,13E)-
9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo-
butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure in
einer Dosis von 5, 10 bzw. 30 µg/kg Körpergewicht des Tieres
einen 3, 6 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um
21, 33 bzw. 51 mbar, (5EZ,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-
11,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 30 bzw.
100 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 12 Minuten
andauernden Blutdruckabfall um 29 bzw. 51 mbar und mit
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
in einer Dosis von 10 bzw. 50 µg/kg Körpergewicht des
Tieres einen 6 bzw. 8 Minuten andauernden Blutdruckabfall
um 37 bzw. 63 mbar und (ii)
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-
6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-
11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-
6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)-
(9a,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo
butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure bzw. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-
11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor
prosta-5,13-diensäure eine gegenüber Kontrollen 50%ige
Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchen
aggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen
von 4,7×10-2, 5,8×10-2,
4,8×10-2, 4,7×10-2,
4,7×10-1 bzw. 8,4×10-2 µg/ml.
Die folgenden PGI₂-Analogen der vorliegenden Erfindung
werden bevorzugt:
(5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(1-propylcyclobutyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclo butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (1-pentylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(1-hexylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor prosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(2-methylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-propylcyclobutyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihy droxy-15-(2,3,4-triäthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(2-pentylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor prosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(2,2-dimethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-tert.-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(1-methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9- Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-4- propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9a,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclohexyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-isopropyl cyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-äthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-tert.-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(2,6-dimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-dihydroxy-(2,2-dimethylcyclohexyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2,6-dimethyl- 4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-cycloheptyl-16,17,18,19,20-pentanor prosta-5,13-diensäure, die entspechenden 15-Methyl- und 15-Äthylanalogen und entspechenden (5Z)-Isomeren und (5EZ)-Verbindungen und 13,14-Dihydroanlogen, Ester, Cyclodextrin-clathrate, und nicht-toxischen Salze solcher PGI₂-, 15-Methyl-PGI₂-, 15-Äthyl-PGI₂- und (5Z)- und (5EZ)-PGI₂-Analogen und Verbindungen; weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Hydroxylschutzgruppen, insbesondere Tetrahydropyran-2-yloxy, oder R² für ein Wasserstoffatom und R³ für eine Hydroxylschutzgruppe, insbesondere Tetra hydropyran-2-yloxy, stehen.
(5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(1-propylcyclobutyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclo butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (1-pentylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(1-hexylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor prosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(2-methylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-propylcyclobutyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihy droxy-15-(2,3,4-triäthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(2-pentylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor prosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(2,2-dimethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-tert.-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(1-methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9- Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-4- propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9a,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclohexyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-isopropyl cyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-äthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-tert.-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(2,6-dimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-dihydroxy-(2,2-dimethylcyclohexyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2,6-dimethyl- 4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-cycloheptyl-16,17,18,19,20-pentanor prosta-5,13-diensäure, die entspechenden 15-Methyl- und 15-Äthylanalogen und entspechenden (5Z)-Isomeren und (5EZ)-Verbindungen und 13,14-Dihydroanlogen, Ester, Cyclodextrin-clathrate, und nicht-toxischen Salze solcher PGI₂-, 15-Methyl-PGI₂-, 15-Äthyl-PGI₂- und (5Z)- und (5EZ)-PGI₂-Analogen und Verbindungen; weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Hydroxylschutzgruppen, insbesondere Tetrahydropyran-2-yloxy, oder R² für ein Wasserstoffatom und R³ für eine Hydroxylschutzgruppe, insbesondere Tetra hydropyran-2-yloxy, stehen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße PGI₂-Analoge
sind (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäuremethylester, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-
11,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester, (5EZ,13E)-
(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-
(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäuremethylester,
(5EZ,13E)-(9a,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäuremethylester,
und (5EZ,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester,
und ganz besonders
(5EZ,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-
Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-
11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-
6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)-
(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo
butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure,
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-
(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäure und (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuen
und Methylester sowie nicht-toxische Salze solcher Säuren.
(In Tests zur akuten Toxizität (Maus, i. v., 7 Tage) zeigte
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-
cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
einen LD₅₀-Wert von 110 mg/kg. Die geringe Toxizität der
erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie für eine therapeutische
Anwendung geeignet.)
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel II
sind neu und stellen als solche eine Gegenstand der vorliegenden
Erfindung dar. Verbindungen der allgemeinen
Formel II umfassen solche der allgemeinen Formel III, IV,
IVA, IVB, V, VI, XLI, XLII und XLIII. Verbindungen der
allgemeinen Formeln VII, X, XII, XV, XVII,
XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX,
XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX,
XL, XLIV, XLIVA, XLIVB, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L,
LI, LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI und
LXII sind ebenfalls neue Verbindungen.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele
erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen
Prostaglandin-I₂-analogen. Dabei stehen "DSC", "IR",
"NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie",
"Infrarotabsorptionsspektrum", "kernmagnetisches Resonanzspektrum"
bzw. "Massenspektrum". Wo Lösungsmittelverhältnisse
angegeben sind, z. B. bei chromatographischen
Trennungen, sind dies Volumenverhältnisse. Die Lösungsmittel
in Klammern bezeichnen das bei der Dünnschicht
chromatographie verwendete Laufmittel. Falls nicht
anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der
Flüssigfilmmethode und die kernmagnetischen Resonanzspektren
in Lösung in Deuterochloroform (CDCl₃) aufgenommen.
Man versetzt die Lösung von 23,6 g gemäß J. Amer.
Chem. Soc., 93, 1492 (1971) hergestelltem 4α-Carboxymethyl-
5β-benzyloxymethylcyclopent-2-en-1 a-ol in 200 ml Aceton mit
27,6 g Kaliumcarbonat und 113,6 g Methyljodid. Man
läßt 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen und erhitzt
dann 2 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird
filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt.
Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 24,9 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=1 : 1): Rf=0,32;
IR: ν=3400, 1740, 1455, 1440, 1368, 1171, 1100, 743 und 705 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 5,67 (2H, s), 4,55 (1H, m), 4,47 (2H, s) und 3,58 (3H, s).
DSC (Cyclohexan/Essigester=1 : 1): Rf=0,32;
IR: ν=3400, 1740, 1455, 1440, 1368, 1171, 1100, 743 und 705 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 5,67 (2H, s), 4,55 (1H, m), 4,47 (2H, s) und 3,58 (3H, s).
Man setzt ein Gemisch aus 4,14 g der gemäß Bezugsbeispiel 1
hergestellten Cylopent-2-en-1α-olverbindung,
8,2 ml Triäthylorthoacetat und 0,17 g Hydrochinon 20 Stunden
bei 145°C unter Abdestillieren des gebildeten Äthanols
um, engt das erhaltene Gemisch bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Cyclohexan (3 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 2,70 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester=2 : 1): Rf=0,38;
IR: ν=1736, 1372, 1260, 1163, 1100, 1029, 737 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 5,67 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,07 (2H, q), 3,56 (3H, s), 3,40 (2H, d) und 1,23 (3H, t);
MS: m/e=346 (M⁺), 228, 206,193, 192, 191, 179, 178, 177, 165, 164, 163, 151, 119, 105, 93, 92, 91, 79, 78 und 77. Bezugsbeispiel 3 3-Oxo-6-syn-benzyloxymethyl-cis-bicyclo[3,3,0]oct-7-en Man gibt die Lösung von 2,70 g der gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten Cyclopent-1-enverbindung in 7 ml Benzol bei Raumtemperatur zur Lösung von 3,5 g Kalium-tert.- butylat und 60 ml Benzol und rührt 1,5 Stunden bei 65-70°C. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in ein Gemisch aus 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 7 ml Hexamethylphosphoramid und 0,35 ml Wasser vermischt und 15 Minuten bei 155°C-160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in 40 ml Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,58 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,39; IR: ν=3040, 2900, 2860, 1740, 1452, 1401, 1363, 1159, 1100, 737 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,33 (5H, s), 5,72 (2H, m), 4,53 (2H, s), 3,41 (2H, dd), 3,30-3,60 (1H, m) und 2,78 (2H, m);
MS: m/e=242 (M⁺), 121, 92, 91, 79 und 77. Bezugsbeispiel 4 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-8-syn-brom-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on Man rührt ein Gemisch aus 1,02 g der gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellten Oct-7-enverbindung, 21 ml Dimethylsulfoxyd, 0,21 ml Wasser und 1,5 g N-Bromsuccinimid 25 Minuten bei 22-24°C. Das Reaktionsgemisch gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulen chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclo hexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,06 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester=2 : 1): Rf=0,36; IR: ν=3420, 3040, 2860, 1738, 1453, 1403, 1105, 740 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,33 (5H, s), 4,54 (2H, s), 4,12 (1H, t), 3,75 (1H, t) und 3,62 (2H, dd);
MS: m/e=340 (M⁺), 338, 108, 107, 92, 91 und 79. Bezugsbeispiel 5 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo [3,3,0]octan-3-on Man bestrahlt das Gemisch aus 54 mg der gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung, 1 ml Benzol, 0,09 ml Tributylzinnhydrid und einer kleinen Menge α,α′-Azobisisobutyronitril 30 Minuten bei Raumtemperatur mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit überschüssiger gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, extrahiert dann mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säu lenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 29 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=1 : 3): Rf=0,33;
IR: ν=3430, 3040, 2930, 2860, 1737, 1451, 1403, 1099, 742 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,32 (5H, s), 4,52 (2H, s), 4,08 (1H, q) und 3,55 (2H, m).
DSC (Benzol/Essigester=2 : 1): Rf=0,38;
IR: ν=1736, 1372, 1260, 1163, 1100, 1029, 737 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 5,67 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,07 (2H, q), 3,56 (3H, s), 3,40 (2H, d) und 1,23 (3H, t);
MS: m/e=346 (M⁺), 228, 206,193, 192, 191, 179, 178, 177, 165, 164, 163, 151, 119, 105, 93, 92, 91, 79, 78 und 77. Bezugsbeispiel 3 3-Oxo-6-syn-benzyloxymethyl-cis-bicyclo[3,3,0]oct-7-en Man gibt die Lösung von 2,70 g der gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten Cyclopent-1-enverbindung in 7 ml Benzol bei Raumtemperatur zur Lösung von 3,5 g Kalium-tert.- butylat und 60 ml Benzol und rührt 1,5 Stunden bei 65-70°C. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in ein Gemisch aus 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 7 ml Hexamethylphosphoramid und 0,35 ml Wasser vermischt und 15 Minuten bei 155°C-160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in 40 ml Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,58 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,39; IR: ν=3040, 2900, 2860, 1740, 1452, 1401, 1363, 1159, 1100, 737 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,33 (5H, s), 5,72 (2H, m), 4,53 (2H, s), 3,41 (2H, dd), 3,30-3,60 (1H, m) und 2,78 (2H, m);
MS: m/e=242 (M⁺), 121, 92, 91, 79 und 77. Bezugsbeispiel 4 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-8-syn-brom-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on Man rührt ein Gemisch aus 1,02 g der gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellten Oct-7-enverbindung, 21 ml Dimethylsulfoxyd, 0,21 ml Wasser und 1,5 g N-Bromsuccinimid 25 Minuten bei 22-24°C. Das Reaktionsgemisch gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulen chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclo hexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,06 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester=2 : 1): Rf=0,36; IR: ν=3420, 3040, 2860, 1738, 1453, 1403, 1105, 740 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,33 (5H, s), 4,54 (2H, s), 4,12 (1H, t), 3,75 (1H, t) und 3,62 (2H, dd);
MS: m/e=340 (M⁺), 338, 108, 107, 92, 91 und 79. Bezugsbeispiel 5 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo [3,3,0]octan-3-on Man bestrahlt das Gemisch aus 54 mg der gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung, 1 ml Benzol, 0,09 ml Tributylzinnhydrid und einer kleinen Menge α,α′-Azobisisobutyronitril 30 Minuten bei Raumtemperatur mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit überschüssiger gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, extrahiert dann mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säu lenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 29 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=1 : 3): Rf=0,33;
IR: ν=3430, 3040, 2930, 2860, 1737, 1451, 1403, 1099, 742 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,32 (5H, s), 4,52 (2H, s), 4,08 (1H, q) und 3,55 (2H, m).
Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure und
0,405 ml 2,3-Dihydropyran zur Lösung von 1,01 g der gemäß
Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung in 10 ml
Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur,
gießt dann in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit
gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 1,28 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,36;
IR: ν=3040, 2950, 2860, 1742, 1451, 1404, 1356, 1200, 1121, 1078, 1035, 968, 740 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,34 (5H, s), 5,00-4,65 (1H, m), 4,55 (2H, s), und 4,50-3,20 (6H, m).
DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,36;
IR: ν=3040, 2950, 2860, 1742, 1451, 1404, 1356, 1200, 1121, 1078, 1035, 968, 740 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,34 (5H, s), 5,00-4,65 (1H, m), 4,55 (2H, s), und 4,50-3,20 (6H, m).
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben,
jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellten
Bromverbindung, so erhält man die Titelverbindung
(60% Ausbeute) mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,35;
IR: ν=3040, 2940, 2860, 1739, 1450, 1353, 1200, 1113, 1074, 1020, 970, 738 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 4,57 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,10 (1H, m) und 3,46 (2H, m).
DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,35;
IR: ν=3040, 2940, 2860, 1739, 1450, 1353, 1200, 1113, 1074, 1020, 970, 738 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 4,57 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,10 (1H, m) und 3,46 (2H, m).
Man rührt das Gemisch aus 260 mg der gemäß Bezugsbeispiel 7
hergestellten Tetrahydropyran-2-ylverbindung,
1,5 ml 2n-Salzsäure und 3 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch extrahiert man
mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger
Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei
man 156 mg der Titelverbindung mit denselben physikalischen
Kennwerten wie die gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellte
Verbindung erhält.
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben,
jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 5 oder
8 hergestellten Hydroxyverbindung, so erhält man die Titelverbindung
mit denselben physikalischen Kennwerten wie die
gemäß Bezugsbeispiel 7 hergestellte Verbindung (Ausbeute
99%).
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben,
jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellten
Cyclopenten-1α-olverbindung, so erhält man die
Titelverbindung (99% Ausbeute) mit folgendem physikalischen
Kennwert
DSC (Cyclohexan/Essigester=7 : 3): Rf=0,43;
DSC (Cyclohexan/Essigester=7 : 3): Rf=0,43;
Unter Argon gibt man 40 ml einer 1,5 m-Butyllithiumlösung
in Hexan bei -78°C zur Lösung von 6,06 g Diisopropylamin
in 100 ml Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten bei
derselben Temperatur. Die so erhaltene Aminlösung versetzt
man tropfenweise bei -78°C langsam mit 4,2 g Essigester
in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei
derselben Temperatur. Zur so erhaltenen Lösung tropft
man bei -78°C langsam 7,20 g der gemäß Bezugsbeispiel 10
hergestellten Methoxycarbonylverbindung in 50 ml Tetrahydrofuran
und rührt eine Stunde bei -20°C und dann noch
30 Minuten bei 0°C. Das Reaktionsgemisch säuert man
mit Essigsäure auf pH 3 an, gießt in 200 ml Wasser,
extrahiert mit Essigester, trocknet den Extrakt über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(17 : 3) als Eluiermittel, wobei man 7,05 g Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=7 : 3): Rf=0,30;
IR: ν=1745, 1720, 1625, 1455, 1370, 1320, 1205, 1115, 1030, 745 und 705 cm-1;
NMR: δ=7,25 (5H, m), 5,75 (2H, m), 4,48 (2H, s breit), 4,16 und 4,13 (2H, beide q) sowie 1,27 und 1,24 (3H, beide t.)
DSC (Cyclohexan/Essigester=7 : 3): Rf=0,30;
IR: ν=1745, 1720, 1625, 1455, 1370, 1320, 1205, 1115, 1030, 745 und 705 cm-1;
NMR: δ=7,25 (5H, m), 5,75 (2H, m), 4,48 (2H, s breit), 4,16 und 4,13 (2H, beide q) sowie 1,27 und 1,24 (3H, beide t.)
Unter Argon vermischt man ein Gemisch aus 8,75 g
der gemäß Bezugsbeispiel 11 hergestellten Oxoverbindung,
110 ml Acetonitril und 5,31 g Triäthylamin bei 0°C mit der
Lösung von 4,97 g p-Toluolsulfonylazid in 10 ml Acetonitril
und rührt 5 Minuten bei derselben Temperatur und danach
14 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt das Reaktionsgemisch
bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Diäthyläther (7 : 3) als Eluiermittel,
wobei man 8,89 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Methylenchlorid/Essigester = 5 : 5 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 2130, 1720, 1655, 1375, 1313, 1133, 1110, 1010, 742 und 700 cm-1;
NMR: δ = 7,32 (5H, m), 5,36 (2H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,28 (2H, q) und 1,31 (3H, t);
S: m/e = 414 (M⁺ - 28).
DSC (Cyclohexan/Methylenchlorid/Essigester = 5 : 5 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 2130, 1720, 1655, 1375, 1313, 1133, 1110, 1010, 742 und 700 cm-1;
NMR: δ = 7,32 (5H, m), 5,36 (2H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,28 (2H, q) und 1,31 (3H, t);
S: m/e = 414 (M⁺ - 28).
Unter Argon erhitzt man ein Gemisch aus 3,64 g der
gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellten Diazoverbindung,
10,4 g wasserfreiem Kupfer-II-sulfat und 60 ml Benzol
25 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert das Reaktionsgemisch,
engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 2,2 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Diäthyläther = 2 : 3): Rf = 0,33 und 0,28;
IR: ν = 1760, 1740, 1725, 1452, 1373, 1315, 1260, 1230, 1200, 1122, 1030, 979, 742 und 703 cm-1;
NMR: δ = 7,34 (5H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,19 (2H, q) und 1,25 (3H, t);
MS: m/e = 414 (M⁺).
DSC (Cyclohexan/Diäthyläther = 2 : 3): Rf = 0,33 und 0,28;
IR: ν = 1760, 1740, 1725, 1452, 1373, 1315, 1260, 1230, 1200, 1122, 1030, 979, 742 und 703 cm-1;
NMR: δ = 7,34 (5H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,19 (2H, q) und 1,25 (3H, t);
MS: m/e = 414 (M⁺).
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben,
jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 13 hergestellen
Tricyclo[3,3,0,02,8]octan3-onverbindung, so erhält
man die Titelverbindung (Ausbeute 27%) mit folgenden
physikalischen Kennwerten:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3): Rf = 0,45;
MS: m/e = 416 (M⁺).
DSC (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3): Rf = 0,45;
MS: m/e = 416 (M⁺).
Man rührt die Lösung von 5 mg der gemäß Bezugsbeispiel 14
hergestellten 2-Äthoxycarbonylverbindung, 1 ml
Hexamethylphosphoramid und 1 Tropfen Wasser 15 Minuten bei
160°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Diäthyläther
verdünnt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung
gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet
und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst
man in 1 ml mit 0,01 ml 2,3-Dihydropyran und einer kleinen
Menge p-Toluolsulfonsäure vermischtem Methylenchlorid,
rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt mit 0,01 ml
Triäthylamin, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (9 : 1) als Eluiermittel,
wobei man 4 mg der Titelverbindung mit denselben
physikalischen Kennwerten wie die in Bezugsbeispiel 7 beschriebene
Verbindung erhält.
Man versetzt die Lösung von 47 g 2-Oxa-6-syn-benzyloxymethyl-
7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo
[3,3,0]octan-3-on (in J. Amer. Chem. Soc., 93, 1490 [1971]
beschrieben) in 160 ml Methanol mit 100 ml wäßriger
2 n-Natronlauge und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt
und der Rückstand mit 15%iger (Gew./Vol.) Salzsäure auf pH 3
angesäuert, im Eisbad abgekühlt und dann mit Essigester
extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf die
Hälfte des ursprünglichen Essigestervolumens ein. Die
so erhaltene Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit Diazomethanätherat
versetzt, bis die schwachgelbe Farbe nicht
mehr verschwindet. Danach wird das Gemisch bei vermindertem
Druck eingeengt, wobei man eine Methylesterverbindung
erhält.
Man gibt die Lösung von 28,4 g Chromylchlorid
(CrO₂Cl₂) in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise bei
-78°C langsam zu einem Gemisch aus 35 ml tert.-Butanol,
44,5 ml Pyridin und 650 ml Methylenchlorid, versetzt dann
bei Raumtemperatur mit der Methylesterverbindung in 200 ml
Methylenchlorid und rührt 2,5 Stunden bei 35°C. Das
Reaktionsgemisch wird mit 2,5 ml Dimethylsulfid vermischt,
10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bei vermindertem
Druck auf ein Volumen von 200-300 ml eingeengt, dann in
1 Liter Diäthyläther gegossen und 15 Minuten kräftig gerührt.
Man filtriert die so erhaltene Lösung, wäscht
das Filtrat mit 1 n-Salzsäure, Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 40 g der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,51;
IR: ν = 1740, 1495, 1450, 1435, 1370, 1200 und 970 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,45-4,00 (1H, m) und 3,60 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,51;
IR: ν = 1740, 1495, 1450, 1435, 1370, 1200 und 970 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,45-4,00 (1H, m) und 3,60 (3H, s).
Unter Stickstoff gibt man 205 ml einer 1,55m-Butyllithiumlösung
in Hexan bei -78°C tropfenweise zur Lösung
von 44,5 ml Diisopropylamin in 1 Liter Tetrahydrofuran
und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Die so
erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise mit Methyltrimethylsilylacetat
(gemäß J. Org. Chem., 32, 3535 [1967]
hergestellt, Siedepunkt 70-75°C/140 mbar) (50 g) und rührt
20 Minuten bei -78°C. Man tropft 38 g der gemäß Bezugsbeispiel 16
hergestellten Cyclopentan-1-onverbindung in
100 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 2 Stunden bei -78°C.
Das Reaktionsgemisch wird mit 23 ml Essigsäure vermischt
und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand
löst man in Essigester, wäscht mit 1 n-Salzsäure, Wasser
und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 19,8 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,58;
IR: ν = 1740, 1720, 1655, 1495, 1440, 1210 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 5,70 (1H, m), 460 (1H, m), 4,45 (2H, s), 410 (1H, m), 3,63 (3H, s) und 3,60 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,58;
IR: ν = 1740, 1720, 1655, 1495, 1440, 1210 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 5,70 (1H, m), 460 (1H, m), 4,45 (2H, s), 410 (1H, m), 3,63 (3H, s) und 3,60 (3H, s).
Man gibt 10 g 5gew.-%ige Palladiumkohle zur Lösung
von 29 g der gemäß Bezugsbeispiel 17 hergestellten
Methylidenverbindung in 600 ml Äthanol und hydriert bei
Raumtemperatur. Man filtriert das Reaktionsgemisch,
engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den
Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter
Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel,
wobei man 26,5 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kannwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,52;
IR: ν = 1740, 1495, 1440 und 1020 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,20-3,85 (1H, m), 3,60 (3H, s) und 3,50 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,52;
IR: ν = 1740, 1495, 1440 und 1020 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,20-3,85 (1H, m), 3,60 (3H, s) und 3,50 (3H, s).
Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 26,5 g
der gemäß Bezugsbeispiel 18 hergestellten Bis-(methoxycarbonylmethyl-)
verbindung in 100 ml Benzol bei 30°C zur
Lösung von 27,4 g Kalium-tert.-butylat in 700 ml Benzol
und rührt 4 Stunden bei 70-80°C. Das Reaktionsgemisch
wird unter Kühlung im Eisbad mit 20 ml Essigsäure vermischt und
dann in 150 ml Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert.
Den Extrakt wäscht man mit Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 8,45 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,38;
IR: ν = 1760, 1730, 1660, 1620, 1495, 1450, 1025 und 700 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,45 (2H, s) und 4,15 (1H, m).
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,38;
IR: ν = 1760, 1730, 1660, 1620, 1495, 1450, 1025 und 700 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,45 (2H, s) und 4,15 (1H, m).
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben,
jedoch unter Verwendung eines Gemischs der gemäß Bezugsbeispiel 19
hergestellten (2 oder 4)-Methoxycarbonylverbindungen,
so erhält man die Titelverbindung (Ausbeute 25%)
mit dens 58917 00070 552 001000280000000200012000285915880600040 0002002912409 00004 58798elben physikalischen Kennwerten wie die gemäß
Bezugsbeispiel 7 hergestellte Verbindung.
In einer Wasserstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch
aus 3,78 g der gemäß Bezugsbeispiel 7, 9, 15 oder 20 hergestellten
Benzyloxymethylverbindung, 1,4 g 5gew.-%iger
Palladiumkohle, 70 ml Äthanol und 7 ml Essigsäure 3 Stunden
bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird
filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck auf die
Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Die
eingeengte Lösung gießt man in wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Essigester, trocknet den Extrakt
über wasserfreiem Magnesiumsulfat engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,42 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,07;
IR: ν = 2945, 2870 und 1740 cm-1;
NMR: δ = 4,77-4,52 (1H, m), 4,28-3,36 (5H, m) und 2,95-1,35 (16H, m).
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,07;
IR: ν = 2945, 2870 und 1740 cm-1;
NMR: δ = 4,77-4,52 (1H, m), 4,28-3,36 (5H, m) und 2,95-1,35 (16H, m).
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 2,22 g
(4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml
Dimethylsulfoxyd tropfenweise bei Raumtemperatur mit 5 ml
2m-Dimsylnatriumlösung in Dimethylsulfoxyd, gibt dann
510 mg der gemäß Bezugsbeispiel 21 hergestellten Hydroxymethylverbindung
in Dimethylsulfoxyd dazu und rührt
16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch
gießt man in Kaliumcarbonat enthaltendes Eiswasser,
wäscht dann mit Essigester/Diäthyläther (1 : 1), säuert die
wäßrige Schicht mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung
auf pH 3 an, extrahiert mit Essigester/Diäthyläther (1 : 1),
wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung,
trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt
bei vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen
Extraktvolumen ein. Die so erhaltene Lösung wird mit
Diazomethanätherat versetzt, bis die schwachgelbe Farbe
nicht mehr verschwindet, und dann bei vermindertem Druck
eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 520 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,31;
IR: ν = 3450, 1740, 1440, 1025 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,22 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,07-3,40 (5H, m) und 3,66 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,31;
IR: ν = 3450, 1740, 1440, 1025 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,22 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,07-3,40 (5H, m) und 3,66 (3H, s).
Unter Stickstoff gibt man 2,9 g Chromtrioxyd zur
Lösung von 4,7 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid, rührt
10 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 14 g Infusorienerde
dazu. Die so erhaltene Lösung versetzt man
bei 0-5°C mit der Lösung von 1,04 g der gemäß Bezugsbeispiel 22
hergestellten Butylidenverbindung in 10 ml Methylenchlorid
und rührt das entstandene Gemisch 15 Minuten.
Man versetzt mit 4 ml Allylalkohol, rührt dann 10 Minuten,
gibt anschließend 22 g Natriumbisulfat dazu und rührt 10 Minuten
bei 0-5°C. Das Reaktionsgemisch wird durch
eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und
das Filtrat wird durch eine Silikagelschicht nochmals filtriert
und bei vermindertem Druck bei einer Temperatur
unterhalb 0°C eingeengt, wobei man 800 mg der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,57.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,57.
Unter Argon gibt man die Lösung von 234 mg Dimethyl-
2-oxo-3RS-chlorheptylphosphonat in 2 ml Tetrahydrofuran
tropfenweise zu einer Suspension von 23 mg 63,5%igem
Natriumhydrid in 3 ml Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden
bei Raumtemperatur. Bei Raumtemperatur gibt man
die Lösung von 80 mg der gemäß Bezugsbeispiel 23 hergestellten
Formylverbindung in 1 ml Tetrahydrofuran dazu
und rührt 7 Stunden. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch
mit Essigsäure, filtriert durch eine Silikagelschicht,
engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (10 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 86 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,54;
IR: ν = 1740, 1700, 1683, 1628, 1440, 1035, 1080, 1040, 1025 und 978 cm-1;
NMR: δ = 7,20-6,80 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 5,20 (1H, m) und 3,60 (3H, s).
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,54;
IR: ν = 1740, 1700, 1683, 1628, 1440, 1035, 1080, 1040, 1025 und 978 cm-1;
NMR: δ = 7,20-6,80 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 5,20 (1H, m) und 3,60 (3H, s).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man
die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus dem entsprechenden Phosphonat
und der gemäß Bezugsbeispiel 23 hergestellten Formylverbindung.
- (a) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-oxo-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,66;
IR: ν = 2950, 2865, 1742, 1695, 1670 und 1630 cm-1;
NMR: δ = 6,96-6,58 (1H, m), 6,25-5,97 (1H, m), 5,37-5,13 (1H, m), 4,76-4,49 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 0,98-0,68 (3H, s). - (b) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-oxo-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,72;
IR: ν = 2945, 2860, 1740, 1695, 1655 und 1626 cm-1;
NMR: δ = 7,00-6,63 (1H, m), 6,34-6,05 (1H, dd), 5,35-5,10 (1H, m), 4,72-4,50 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 1,00-0,88 (3H, t). - (c) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-oxo-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta
5,13-diensäuremethylester
IR: ν = 2955, 2945, 2855, 1745, 1700, 1670, 1630, 1450, 1380, 1260, 1210, 1130, 1080, 1030 und 980 cm-1;
NMR: δ = 7,00-5,70 (2H, m), 5,30-4,80 (1H, m), 4,70-4,20 (1H, m), 4,10-3,00 (3H, m) und 3,60 (3H, s). - (d) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,79;
IR: ν = 2950, 2870, 1740, 1695, 1663 und 1625 cm-1;
NMR: δ = 7,00-6,62 (1H, m), 6,33-6,04 (1H, m), 5,37-5,10 (1H, m), 4,72-4,49 (1H, m), 3,66 (3H, s) und 1,01-0,76 (3H, m). - (e) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-oxo-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,68;
NMR: δ = 7,0-5,66 (2H, m), 5,65-4,80 (1H, m), 4,50 (1H, s breit) und 3,56 (3H, s). - (f) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-oxo-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,67;
NMR: δ = 7,0-6,27 (1H, m), 6,27-5,67 (1H, m), 5,5-4,8 (1H, m), 4,8-4,23 (1H, m) und 3,53 (3H, s).
Man rührt die Lösung von 130 mg der gemäß Bezugsbeispiel 24(a)
hergestellten 15-Oxoverbindung in 5 ml
eines Gemischs aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser
(3 : 1: 1) 1,5 Stunden bei 50°C. Das Reaktionsgemisch
neutralisiert man mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung,
extrahiert mit Essigester, wäscht den
Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet
über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester als Eluiermittel, wobei man 91 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,22;
IR: ν = 2950, 2860, 1740, 1695, 1665 und 1622 cm-1;
MS: m/e = 374 (M⁺), 356 und 330.
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,22;
IR: ν = 2950, 2860, 1740, 1695, 1665 und 1622 cm-1;
MS: m/e = 374 (M⁺), 356 und 330.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man
die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß
Bezugsbeispiel 24(e) bzw. (f) hergestellten 15-Oxoverbindungen.
- (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-hydroxy-15-oxo-
15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,43;
NMR: δ = 7,0-5,67 (2H, m), 5,6-4,8 (1H, m) und 3,58 (3H, s). - (b) (5EZ,13E)-(9α ,11a)-6,9-Methano-11-hydroxy-15-oxo-
15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylest-er
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 3450, 2960, 2875, 1740, 1690, 1660, 1620, 1450 und 1435 cm-1;
NMR: δ = 6,72 (1H, dd), 6,10 (1H, d), 5,5-4,92 (1H, m) und 3,6 (3H, s).
Man versetzt die Lösung von 86 mg des gemäß Bezugsbeispiel 24
hergestellten 15-Oxoverbindung in 2 ml
Methanol mit 8,2 mg Natriumborhydrid und rührt 30 Minuten
bei -20 bis -30°C. Das Reaktionsgemisch säuert man
mit Essigsäure auf pH 3 an, verdünnt mit Essigester, wäscht
mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung
und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 85 mg der Titelverbindung mit folgenden
physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,41;
IR: ν = 3400, 1740 und 978 cm-1.
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,41;
IR: ν = 3400, 1740 und 978 cm-1.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält
man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß
Bezugsbeispiel 24 (b)-(d), 25 bzw. 26 (a)-(b) hergestellten
15-Oxoverbindungen:
- (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäuremethylester
(durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester [1 : 1] als Eluiermittel gereinigt) wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25 hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,34 (15β -Isomer, Rf = 0,64);
IR: ν = 2950, 2850 und 1740 cm-1;
NMR: δ = 5,57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,35-3,10 (2H, s breit) und 0,92-0,68 (3H, m);
MS: m/e = 358 (M⁺-18), 340, 327 und 314. - (b) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-
diensäuremethylester
(durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester [1 : 1] als Eluiermittel gereinigt) wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25(a) hergestellt:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,21;
IR: ν = 3490, 2950, 2860, 1740, 1450, 1375, 1315, 1250, 1200, 1170, 1080 und 970 cm-1;
BNMR: δ = 5,8-4,68 (3H, m), 4,35-3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s) und 3,0 (2H, s breit). - (c) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylest-er
(durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester [1 : 1] als Eluiermittel gereinigt) wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25(b) hergestellt:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,14;
IR: n = 33,80, 2950, 2875, 1740, 1450, 1430, 1315, 1250, 1195, 1170, 1130, 1085, 1020 und 970 cm-1;
NMR: δ = 5,87-4,83 (3H, m), 4,27-3,4 (2H, m) und 3,6 (3H, s); - (d) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-hydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(b) hergestellt:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,50;
IR: ν = 3450, 2950, 2870 und 1740 cm-1. - (e) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-hydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(c) hergestellt:
IR: ν = 3450, 2945, 2850, 1745, 1450, 1350, 1250, 1200, 1170, 1120, 1080, 1020, 980, 920 und 870 cm-1. - (f) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-15-hydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(d) hergestellt:
IR: ν = 2950, 2865 und 1740 cm-1.
Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure zur
Lösung von 85 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten
Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung in 2 ml Methanol und
rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit
0,1 ml Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
als Eluiermittel, wobei man 27 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester/Cyclohexan = 2 : 1): Rf = 0,37 (15β -Isomer, Rf = 0,46);
IR: ν = 3400, 1740, 1438, 1250, 1170, 1132, 1080 und 972 cm-1;
NMR: w = 5,80-5,40 (2H, m), 5,24 (1H, m), 4,30-3,60 (3H, m) und 3,68 (3H, s);
MS: m/e = 362 und 360 (M⁺-18), 344, 336, 326, 300 und 179.
DSC (Essigester/Cyclohexan = 2 : 1): Rf = 0,37 (15β -Isomer, Rf = 0,46);
IR: ν = 3400, 1740, 1438, 1250, 1170, 1132, 1080 und 972 cm-1;
NMR: w = 5,80-5,40 (2H, m), 5,24 (1H, m), 4,30-3,60 (3H, m) und 3,68 (3H, s);
MS: m/e = 362 und 360 (M⁺-18), 344, 336, 326, 300 und 179.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man
die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß
Beispielen 1 (d)-(f) hergestellten Tetrahydropyran-
2-yloxyverbindungen:
- (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel 1(d) hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,26 (15β -Isomer, Rf = 0,51);
IR: ν = 2950, 2860 und 1740 cm-1;
NMR: δ = 5,57-5,40 (2H, m), 5,35-5,10 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,25-2,80 (2H, m) und 0,99-0,76 (3H, m);
MS: m/e = 372 (M⁺-18), 354 und 328. - (b) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethyleste-r
wird aus dem Produkt von Beispiel 1(e) hergestellt:
DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,35 (15β -Isomer, Rf = 0,56);
IR: ν = 3400, 2950, 2860, 1745, 1450, 1380, 1330, 1260, 1180, 1130, 1090, 1010, 980 und 900 cm-1;
NMR: δ = 5,60-5,40 (2H, m), 5,40-5,00 (1H, m), 3,90-3,40 (2H, m) und 3,68 (3H, s);
MS: m/e = 358 (M⁺-18), 340, 327, 314, 293, 275 und 257. - (c) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester
wird aus dem Produkt von Beispiel 1(f) hergestellt:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,26 (15β -Isomer, Rf = 0,39);
IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,70-5,00 (3H, m), 4,20-3,90 (1H, m), 3,90-3,50 (1H, m), 3,68 (3H, s) und 1,00-0,80 (3H, m);
MS: m/e = 386 (M⁺-18), 368, 355, 342 und 337.
Man vermischt 52 mg der gemäß Beispiel 1(a) hergestellten
Methylesterverbindung in 1,3 ml Methanol mit
1,38 ml wäßriger 0,5 n-Natronlauge und rührt 1,5 Stunden
bei 50°C. Die so erhaltene Lösung versetzt man mit
4 ml 0,2 n-Salzsäure, extrahiert mit Essigester, wäscht den
Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet
über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 50 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,64;
IR: ν = 2970, 2935, 2870, 2800-2350 und 1715 cm-1;
NMR: δ = 5,97-5,60 (3H, m), 5,57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08 (1H, m), 4,15-3,50 (2H, m) und 0,94-0,67 (3H, m);
MS: m/e = 344 (M⁺-18), 326 und 300.
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,64;
IR: ν = 2970, 2935, 2870, 2800-2350 und 1715 cm-1;
NMR: δ = 5,97-5,60 (3H, m), 5,57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08 (1H, m), 4,15-3,50 (2H, m) und 0,94-0,67 (3H, m);
MS: m/e = 344 (M⁺-18), 326 und 300.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält
man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß
Beispielen 1 (b)-(c) bzw. 2 (a)-(c) hergestellten Methylesterverbindungen:
- (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 2(a) hergestellt:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,65;
IR: ν = 2950, 2855, 2800-2400 und 1715 cm-1;
NMR: δ = 5,86-5,58 (3H, m), 5,56-5,40 (2H, m), 5,34-5,10 (1H, m), 3,95-3,54 (2H, m) und 1,00-0,76 (3H, m);
MS: m/e = 358 (M⁺-18), 340 und 314. - (b) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 2(b) hergestellt:
DSC (Essigester): Rf = 0,49;
IR: ν = 3350, 2945, 2850, 2650, 1715, 1450, 1250, 1080, 980 und 900 cm-1;
NMR: δ = 5,70-5,35 (2H, m), 5,35-5,10 (1H, m), 5,10-4,80 (3H, m) und 4,00-3,50 (2H, m);
MS: m/e = 344 (M⁺-18), 326, 300, 261, 243 und 218. - (c) (5EZ,13E)-(9α ,11a ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 2(c) hergestellt:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): RF = 0,65;
IR: ν = 2950, 2870 und 1710 cm-1;
NMR: δ = 5,75-5,36 (5H, m), 5,33-5,10 (1H, m), 3,94-3,53 (2H, m) und 0,99-0,75 (3H, m);
MS: m/e = 372 (M⁺-18), 354 und 328. - (d) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 1(b) hergestellt:
DSC (Essigester/Methanol = 95 : 5): Rf = 0,42 und 0,45;
NMR: δ = 5,94 (3H, s breit), 5,7-5,0 (3H, m) und 4,06-3,28 (2H, m);
MS: m/e = 358 (M⁺-18), 341, 340, 314, 261, 243, 218, 165, 97, 55 und 41. - (e) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
wird aus dem Produkt von Beispiel 1(c) hergestellt:
DSC (Essigester/Methanol = 95 : 5): Rf = 0,41 und 0,47;
IR: ν = 3350, 2950, 2875, 2650, 1710, 1450, 1430, 1410, 1375, 1250, 1220, 1130, 1080, 1020 und 970 cm-1;
NMR: δ = 6,55-4,95 (6H, m) und 4,2-3,35 (2H, m);
MS: m/e = 330 (M⁺-18), 312, 286, 261, 243, 217, 165, 91, 69 und 41.
Man gibt 90 ml 2 n-Natronlauge zur Lösung von 32,5 g
2-Oxa-6-syn-methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on in 160 ml Methanol, rührt 30 Minuten
bei Raumtemperatur und engt dann bei vermindertem
Druck ein. Der Rückstand wird unter Kühlung im Eisbad mit
15%iger (Gew./Vol.) Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit
Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit
gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf
die Hälfte des ursprünglichen Essigestervolumens ein.
Die so erhaltene Lösung wird unter Kühlung im Eisbad mit
ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis das Reaktionsgemisch
schwachgelb wird. Beim Einengen des Reaktionsgemischs
bei vermindertem Druck erhält man eine Methylesterverbindung.
Man tropft die Lösung von 20,9 g Chromylchlorid
in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff bei -78°C langsam zu einem
Gemisch aus 25,6 ml tert.-Butanol, 34 ml Pyridin und 400 ml
Methylenchlorid. Die so erhaltene Lösung versetzt man
bei Raumtemperatur mit der wie oben beschrieben hergestellten
Methylesterverbindung in 100 ml Methylenchlorid und
rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und danach 2,5 Stunden
bei 35°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Dimethylsulfid
vermischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt
und dann bei vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen
100 bis 200 ml beträgt. Man gießt die Lösung in 1 Liter
Diäthyläther, rührt kräftig 30 Minuten lang, filtriert,
wäscht das Filtrat mit 1 n-Salzsäure, Wasser, gesättigter
wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 28,4 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Diäthyläther): Rf = 0,58;
IR: n = 1740, 1440, 1200 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 4,60 (1H, m), 3,60 (3H, s) und 3,30 (3H, s).
DSC (Diäthyläther): Rf = 0,58;
IR: n = 1740, 1440, 1200 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 4,60 (1H, m), 3,60 (3H, s) und 3,30 (3H, s).
Das dabei verwendete Ausgangsmaterial 2-Oxa-6-syn-
methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-
bicyclo[3,3,0]octan-3-on wird wie folgt hergestellt:
Man rührt das Gemisch aus 30 g gemäß J. Amer.
Che. Soc., 92, 397 [1970] hergestelltem 2-Oxa-6-syn-
methoxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
in 400 ml Methanol und 18 g Kaliumcarbonat 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit
16 ml Eisessig, engt dann bei vermindertem Druck ein, löst
den Rückstand in Essigester, wäscht die Lösung mit Wasser
und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem
Druck ein, wobei man 23 g 2-Oxa-6-syn-methoxymethyl-7-anti-
hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on mit folgendem Rf-Wert
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,08.
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,08.
Man vermischt die Lösung von 23 g der wie oben
beschrieben hergestellten 7-Anti-hydroxyverbindung in
350 ml Methylenchlorid mit 20 ml 2,3-Dihydropyran und
200 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 10 ml
Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 28 g 2-Oxa-6-syn-methoxymethyl-7-
anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,26;
NMR: δ = 4,90 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,20-3,30 (5H, m) und 3,27 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,26;
NMR: δ = 4,90 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,20-3,30 (5H, m) und 3,27 (3H, s).
Unter Stickstoff gibt man 195 ml einer 155m-n-
Butyllithiumlösung in Hexan bei -78°C tropfenweise zur Lösung
von 42,6 ml Diisopropylamin in 1 Liter Tetrahydrofuran und
rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Zur so erhaltenen
Lösung tropft man 44 g Methyl-trimethylsilylacetat
(gemäß J. Org. Chem., 32, 3535 [1967] hergestellt,
Siedepunkt: 70-75°C/140 mbar) und rührt 20 Minuten bei
-78°C. Zur so erhaltenen Lösung tropft man die Lösung
von 28,4 g der gemäß Bezugsbeispiel 28 hergestellten Ketonverbindung
in 80 ml Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden
bei -78°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml
Essigsäure vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser
und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 15,3 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 1740, 1720, 1655, 1440, 1360, 1220 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 5,70 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,60 (6H, s) und 3,25 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 1740, 1720, 1655, 1440, 1360, 1220 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 5,70 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,60 (6H, s) und 3,25 (3H, s).
Die Lösung von 24 g der gemäß Bezugsbeispiel 29
hergestellten Methylidenverbindung in 500 ml Methanol wird
mit 7 g 5gew.-%iger Palladiumkohle versetzt und dann bei
Raumtemperatur hydriert. Man filtriert das Reaktionsgemisch,
engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester
(6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 23,4 g der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 1740, 1440, 1200 und 1020 cm-1;
NMR: δ = 4,63 (1H, m), 3,67 (6H, s) und 3,31 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 1740, 1440, 1200 und 1020 cm-1;
NMR: δ = 4,63 (1H, m), 3,67 (6H, s) und 3,31 (3H, s).
Unter Stickstoff tropft man 22,8 g der gemäß Bezugsbeispiel 30
hergestellten Bis-(methoxycarbonylmethyl-)
verbindung in 100 ml Benzol bei 40°C zur Lösung von 28,5 g
Kalium-tert.-butylat in 700 ml Benzol und rührt 4 Stunden
bei 75°C. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung im
Eisbad mit 20 ml Eisessig vermischt und dann mit Essigester
extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 9,86 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,48;
IR: ν = 1760, 1730, 1660 und 1620 cm-1.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,48;
IR: ν = 1760, 1730, 1660 und 1620 cm-1.
Man vermischt die Lösung von 9,56 g des Gemischs der gemäß
Bezugsbeispiel 31 hergestellten 2(oder 4)-Methoxycarbonylverbindungen
in 28,5 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) mit
1,5 ml Wasser und rührt 15 Minuten bei 175°C. Das Reaktionsgemisch
wird dann in 200 ml Eiswasser gegossen und mit
Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit
gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 4,07 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,27;
IR: ν = 1740, 1120, 1020 und 975 cm-1;
NMR: δ = 4,64 (1H, m), 4,20-3,73 (3H, m) und 3,34 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,27;
IR: ν = 1740, 1120, 1020 und 975 cm-1;
NMR: δ = 4,64 (1H, m), 4,20-3,73 (3H, m) und 3,34 (3H, s).
Man rührt das Gemisch aus 1,25 g der gemäß Bezugsbeispiel 32
hergestellten 7-Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung,
35 ml Tetrahydrofuran und 15 ml 1 n-Salzsäure 3,5 Stunden
bei Raumtemperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch
mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter
wäßriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter wäßriger
Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat,
engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei
man 800 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,10;
IR: ν = 3420, 1740, 1400 und 1100 cm-1;
NMR: δ = 4,20-3,95 (1H, m), 3,75-3,30 (2H, m) und 3,47 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,10;
IR: ν = 3420, 1740, 1400 und 1100 cm-1;
NMR: δ = 4,20-3,95 (1H, m), 3,75-3,30 (2H, m) und 3,47 (3H, s).
Man gibt 1 ml Benzoylchlorid bei Raumtemperatur
zum Gemisch der Lösung von 800 mg der gemäß Bezugsbeispiel 33
hergestellten 7-Hydroxyverbindung in 25 ml Methylenchlorid
und 1,6 ml Pyridin und rührt 2,5 Stunden. Nach
Zusatz von 0,2 ml Äthanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur
weitergerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch
mit Essigester, wäscht den Extrakt mit 1 n-Salzsäure, Wasser
und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,24 g der Titelverbindung
mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,43.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,43.
Man versetzt die Lösung von 1,24 g der gemäß Bezugsbeispiel 34
hergestellten Ketonverbindung in 30 ml
Methanol bei -10°C mit 290 mg Natriumborhydrid in fünf
Portionen und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur.
Nach Zusatz von 1 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch
dann bei vermindertem Druck eingeengt. Man löst den
Rückstand in Essigester, wäscht mit gesättigter wäßriger
Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,3 g der Titelverbindung
als Rohprodukt mit folgendem physikalischen
Kennwert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 3 : 1): Rf = 0,27 und 0,15.
DSC (Benzol/Essigester = 3 : 1): Rf = 0,27 und 0,15.
Man versetzt das Gemisch aus 1,3 g der gemäß Bezugsbeispiel 35
hergestellten 3-Ölverbindung, 25 ml
Methylenchlorid und 1,6 ml Pyridin bei 0°C mit 0,47 ml
Acetylchlorid und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur.
Die so erhaltene Lösung vermischt man mit 0,2 ml
Äthanol, rührt 10 Minuten, extrahiert mit Essigester,
wäscht den Extrakt mit 1 n-Salzsäure, Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,44 g
der Titelverbindung als Rohprodukt mit folgendem physikalischen
Kennwert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,52.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,52.
Man gibt 2,47 ml Bortribromid tropfenweise bei
-78°C zur Lösung von 1,44 g der gemäß Bezugsbeispiel 36
hergestellten 6-Methoxymethylverbindung in 22 ml Methylenchlorid
und rührt 40 Minuten bei 0°C. Nach Zusatz von
30 ml Diäthyläther wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung
im Eisbad dann in 100 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung
gegossen. Man extrahiert die so erhaltene
Lösung mit Essigester, trocknet den Extrakt über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein
und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 1,04 g der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,26;
IR: = 3450, 1740, 1720, 1600, 1280, 1260, 1120 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,0-7,20 (5H, m), 5,20 (2H, m), 3,67 (2H, m) und 2,03 (3H, s).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,26;
IR: = 3450, 1740, 1720, 1600, 1280, 1260, 1120 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,0-7,20 (5H, m), 5,20 (2H, m), 3,67 (2H, m) und 2,03 (3H, s).
Man gibt 2,9 g Chromtrioxyd bei Raumtemperatur zur
Lösung von 4,7 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid und
rührt 15 Minuten. Die so erhaltene Lösung wird mit
14 g Infusorienerde und anschließend bei 0°C mit der Lösung
von 970 mg der gemäß Bezugsbeispiel 37 hergestellten
6-Hydroxymethylverbindung in 10 ml Methylenchlorid versetzt
und 20 Minuten gerührt. Nach 10 Minuten Rühren
mit 4 ml Allylalkohol vermischt man das Reaktionsgemisch
mit 22 g Natriumbisulfat, rührt 10 Minuten bei 0°C, filtriert
durch eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat
und engt das Filtrat bei vermindertem Druck bei einer
Temperatur unterhalb 0°C ein, um die entsprechende
6-Formylverbindung mit folgendem Rf-Wert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,54.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,54.
Man gibt 1,15 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
tropfenweise zu einer Suspension von
153 mg 63,5gew.-%igem Natriumhydrid in Tetrahydrofuran
und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die so erhaltene
Lösung versetzt man tropfenweise mit der wie oben
beschrieben hergestellten 6-Formylverbindung in 6 ml Tetrahydrofuran
und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man
vermischt das Reaktionsgemisch mit 1 ml Eisessig, filtriert
durch eine Silikagelschicht, engt das Filtrat bei vermindertem
Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch
Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von
Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man
960 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,65;
IR: ν = 1740, 1720, 1670, 1630, 1600, 1280, 1250 und 720 cm-1;
NMR: δ = 7,90-7,30 (5H, m), 6,65 (1H, dd), 6,0 (1H, d), 5,15 (2H, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,65;
IR: ν = 1740, 1720, 1670, 1630, 1600, 1280, 1250 und 720 cm-1;
NMR: δ = 7,90-7,30 (5H, m), 6,65 (1H, dd), 6,0 (1H, d), 5,15 (2H, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält
man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus der wie oben beschrieben hergestellten
6-Formylverbindung und dem entsprechenden Phosphonat.
- (a) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3-oxo-3-(3-propylcyclopentyl)-
prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,68;
IR: ν = 1740, 1720, 1670, 1635 und 1600 cm-1;
NMR: δ = 8,0-7,5 (5H, m), 6,5 (1H, dd), 6,1 (1H, d), 5,10 (2H, m), 2,00 (3H, s) und 0,86 (3H, m).
Man versetzt die Lösung von 1,09 g der gemäß Bezugsbeispiel 38
hergestellten 3-Oxoverbindung in 20 ml
Methanol mit 380 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde
20 Minuten bei -40 bis -25°C. Nach Zusatz von 1 Tropfen
Eisessig wird das Reaktionsgemisch dann 30 Minuten
bei -40°C gerührt. Danach behandelt man mit 1,5 ml
Eisessig, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand
in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat
und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man
1,03 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen
Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,45 und 0,38;
IR: ν = 3450, 1740, 1720, 1600, 1450, 1280, 1250 und 975 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,10 (5H, m), 5,50 (2H, m), 5,30-4,70 (2H, m), 4,00 (1H, m), 2,02 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,45 und 0,38;
IR: ν = 3450, 1740, 1720, 1600, 1450, 1280, 1250 und 975 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,10 (5H, m), 5,50 (2H, m), 5,30-4,70 (2H, m), 4,00 (1H, m), 2,02 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man
die folgende Verbindung mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, gemäß
Bezugsbeispiel 38(a) hergestellten 3-Oxoverbindung.
- (a) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3αβ-hydroxy-3-(3-propylcyclopentyl)-
prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo-
[3,3,0]octan
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49 und 0,40;
IR: ν = 3450, 1740, 1720 und 1600 cm-1;
NMR: δ = 8,05-7,10 (5H, m), 5,5 (2H, m), 5,2-4,6 (1H, m), 4,02 (1H, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Man versetzt die Lösung von 1,02 g der gemäß
Bezugsbeispiel 39 hergestellten 3-Hydroxyverbindung in
20 ml Methylenchlorid mit 0,4 ml 2,3-Dihydropyran und
ungefähr 3 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Man vermischt mit 1 ml Triäthylamin
und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,25 g (E)-3-
Acetoxy-6-syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-enyl]-
7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan als Rohverbindung
mit folgendem Rf-Wert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,60.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,60.
Man löst die so erhaltene Verbindung in 20 ml
Methanol, versetzt bei 0°C mit 220 mg Kaliumcarbonat und
rührt 4 Stunden bei derselben Temperatur. Man vermischt
mit 1 ml Eisessig, engt bei vermindertem Druck ein, löst
den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter
wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem
Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 938 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,46, 0,40, 0,36 und 0,30;
IR: ν = 3450, 1720, 1600, 1450, 1280, 1025, 980 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-5,25 (2H, m), 5,20-4,80 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,50-4,15 (1H, m) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,46, 0,40, 0,36 und 0,30;
IR: ν = 3450, 1720, 1600, 1450, 1280, 1025, 980 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-5,25 (2H, m), 5,20-4,80 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,50-4,15 (1H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man
die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezugsbeispiel
39(a) beschriebenen 3-Hydroxyverbindungen
her:
- (a-i) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
3-(3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-
cis-bicyclo[3,3,0]octan
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,63. - (a-ii) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-
(3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-
cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-ol
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49, 0,43, 0,38 und 0,33;
IR: ν = 3450, 1720, 1600 und 980 cm-1;
NMR: δ = 8,0-7,1 (5H, m), 5,75-5,2 (2H, m), 5,2-4,75 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,5-4,1 (1H, m) und 0,86 (3H, m).
Man gibt 2,1 g Chromtrioxyd bei Raumtemperatur zur
Lösung von 3,4 ml Pyridin in 60 ml Methylenchlorid und
rührt 15 Minuten. Die so erhaltene Lösung wird mit
10 g Infusorienerde und anschließend bei 0°C mit der Lösung
von 938 mg der gemäß Bezugsbeispiel 40 hergestellten
3-Hydroxyverbindung in 5 ml Methylenchlorid versetzt und
20 Minuten gerührt. Nach 10 Minuten Rühren mit 2,9 ml
Allylalkohol vermischt man das Reaktionsgemisch mit 16 mg
Natriumbisulfat, rührt 10 Minuten, filtriert durch eine
Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat, engt das Filtrat bei vermindertem
Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/
Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 860 mg der
Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,60 und 0,52;
IR: ν = 1740, 1720, 1600, 1280, 1030, 980 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-4,90 (3H, m), 4,70-4,30 (1H, m) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,60 und 0,52;
IR: ν = 1740, 1720, 1600, 1280, 1030, 980 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-4,90 (3H, m), 4,70-4,30 (1H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt
man die folgende Verbindung mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel
40 (a-ii) beschriebenen Verbindung
her:
- (a) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-
(3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-
cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,65 und 0,54;
IR: ν = 1740, 1720, 1600 und 980 cm-1;
NMR: δ = 8,1-7,2 (5H, m), 5,7-4,2 (4H, m) und 0,86 (3H, m).
Man rührt ein Gemisch der Lösung von 860 mg der
gemäß Bezugsbeispiel 41 hergestellten 7-Benzoyloxyverbindung
in 15 ml Methanol und 410 mg Kaliumcarbonat 1,5 Stunden
bei 40-45°C und danach weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur.
Das Reaktionsgemisch wird mit 0,6 ml Eisessig
vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt.
Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser
und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über
wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck
ein und reinigt den Rückstand durch Säurenchromatographie
über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester
(1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 407 mg der Titelverbindung
mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,17 und 0,15;
IR: ν = 3430, 1740, 1020 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,40 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,20-3,20 (4H, m) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,17 und 0,15;
IR: ν = 3430, 1740, 1020 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,40 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,20-3,20 (4H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt
man die folgende Verbindung mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel
41(a) beschriebenen Verbindung her:
- (a) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-
(3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-hydroxy-cis-
bicyclo[3,3,0]octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,19 und 0,17;
IR: ν = 3450, 1740 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,7-5,2 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,3-3,1 (4H, m) und 0,86 (3H, m).
Man versetzt die Lösung von 407 mg der gemäß
Bezugsbeispiel 42 hergestellten 7-Hydroxyverbindung in
9 ml Methylenchlorid mit 0,3 ml 2,3-Dihydropyran und ungefähr
2 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei
Raumtemperatur. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit
0,5 ml Triäthylamin, engt bei vermindertem Druck ein und
reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über
Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1)
als Eluiermittel, wobei man 488 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 1740, 1130, 1030 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,70-5,25 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,15 (6H, m) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 1740, 1130, 1030 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,70-5,25 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,15 (6H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man
die folgende Verbindung mit den unten angegebenen physikalischen
Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel
42(a) beschriebenen Verbindungen her:
- (a) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3-
(3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 1740 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,7-5,2 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m) und 0,86 (3H, m).
Ein Gemisch aus 155 mg 63,5gew.-%igem Natriumhydrid
und 2,1 ml Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde bei
65-70°C gerührt. Die so erhaltene Lösung gibt man
unter Kühlung im Eisbad tropfenweise zur Lösung von 886 mg
(4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 2 ml Dimethylsulfoxyd,
versetzt die erhaltene Lösung tropfenweise mit
350 mg der gemäß Bezugsbeispiel 43 hergestellten
3-Oxoverbindung in 2 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 15
Stunden bei 30-35°C. Nach Vermischen mit 35 ml Eiswasser
säuert man mit wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 4
an, extrahiert mit Diäthyläther/Essigester (1 : 1), wäscht
den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung,
trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt
bei vermindertem Druck ein, wobei man (5EZ,13E)-(9α,11α,
15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)-
prosta-5,13-diensäure als Rohprodukt mit folgendem Rf-Wert
erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,32 und 0,26.
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,32 und 0,26.
Man löst die so erhaltene Säureverbindung in 20 ml
Essigester und versetzt unter Kühlung im Eisbad mit Diazomethan-
ätherat, bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet,
engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt
den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel
unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (7 : 1) als
Eluiermittel, wobei man 330 mg der Titelverbindung mit
folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,55;
IR: ν = 1740, 1440, 1025 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,60-5,00 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,20 (6H, m), 3,60 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,55;
IR: ν = 1740, 1440, 1025 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,60-5,00 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,20 (6H, m), 3,60 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt
man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen
physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel
43(a) beschriebenen 3-Oxoverbindung
her:
- (a-i) (5EZ,13E)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,32 und 0,27. - (a-ii) (5EZ,13E)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis-
(tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)-
16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,58;
IR: ν = 1740 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,7-5,0 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m) und 0,86 (3H, m).
Man rührt ein Gemisch der Lösung von 330 mg der
gemäß Bezugsbeispiel 44 hergestellten Bis-(tetrahydropyran-2-
yloxy)-verbindung in 6 ml Methanol und ungefähr 5 mg
p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man
vermischt das Reaktionsgemisch mit 1 ml Triäthylamin, engt
dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand
durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung
von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man
115 mg der Titelverbindung (15α-Verbindung) und 72 mg des
15β-Isomeren erhält. Die 15α-Verbindung besitzt die folgenden
physikalischen Kennwerte:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,22;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170, 975 cm-1;
NMR: δ = 5,50 (3H, m), 5,24 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,90-3,53 (1H, m), 3,67 (3H, s), 0,90 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,22;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170, 975 cm-1;
NMR: δ = 5,50 (3H, m), 5,24 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,90-3,53 (1H, m), 3,67 (3H, s), 0,90 (3H, m).
Die 15β-Verbindung weist
die folgenden physikalischen Kennwerte auf:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,35;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170 und 975 cm-1;
NMR: δ = 5,59 (2H, m), 5,24 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,90-3,55 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 0,90 (3H, m).
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,35;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170 und 975 cm-1;
NMR: δ = 5,59 (2H, m), 5,24 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,90-3,55 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 0,90 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt
man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden,
in Beispiel 4 beschriebenen Bis-(tetrahydropyran-
2-yloxy)-verbindungen her:
- (a) (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-
15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester und dessen 15β-Isomer
Die 15α-Verbindung besitzt dieselben physikalischen Kennwerte wie die gemäß Beispiel 2(c) hergestellte Verbindung.
Die 15β-Verbindung weist folgende physikalischen Kennwerte auf:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,39;
IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,7-5,0 (3H, m), 4,3-4,0 (1H, m), 3,9-3,5 (1H, m), 3,68 (3H, s) und 1,0-0,80 (3H, m).
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin
pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine
neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen
Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Wasserstoffatome
stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung
haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat solcher Säuren
und Ester oder, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht,
ein nicht-toxisches Salz davon
zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder
Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die
neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel
II, worin sowohl R² als auch R³ für Wasserstoffatome
stehen, üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder
parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver
und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen
werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens
einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke,
Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt.
Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise
zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten,
z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat.
Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung
umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen,
Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem
Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel
wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten
Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen
auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel,
sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel
enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen
für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls
Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen
oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von
Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung
umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe der
allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für
Wasserstoffatome stehen, enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung
umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise
formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe
der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für
Wasserstoffatome stehen, enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale
Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige
Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für
nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind
Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie
Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat.
Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie
Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel
enthalten. Man kann sie beispielsweise
durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln
in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung
sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler
fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in
sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren
Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren,
vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte
therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt.
Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr
gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen
sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens
0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung
durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung
werden die Zubereitungen üblicherweise mindestens
0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis
hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem
Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle
Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 µg bei parenteraler
Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck oder
Störungen des peripheren Kreislaufs und zwischen 0,05 und
500 µg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung und
Behandlung von Gehirnthrombose, Hermuskelinfarkt und Arteriosklerose.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzungen.
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α,17S)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäure (500 µg)
wird in Äthanol (5 ml) gelöst. Danach sterilisiert man
die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen
läßt, und füllt 0,1-ml-Portionen in 1-ml-Ampullen, was
10 µg (5EZ,13E)-(9α,11α,15α,17S)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäure pro Ampulle
ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein
geeignetes Volumen, z. B. mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung
(pH 8,6) verdünnt gibt der Inhalt einer Ampulle eine zur
Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.
Claims (17)
1. Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel
worin
Y für Äthylen oder trans-Vinylen, R¹ für ein
Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe
mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch
mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe
mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls
durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe,
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder
Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine
-C m H2m COOR⁷-Gruppe, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12
und R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine -C n H2n OR⁸-Gruppe,
worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 und R⁸ ein Wasserstoffatom
oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine
worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden
sein können und je eine geradkettige oder verzweigte
Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten
und n die oben angegebene Bedeutung hat, R² für ein
Wasserstoffatom oder eine unter sauren
Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R³ für ein
Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare
Hydroxylschutzgruppe, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder
eine Methyl- oder Äthylgruppe,
eine
gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder
verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte
Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen
stehen, die von dem Kohlenstoffatom
in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie die
α-Konfiguration, β-Konfiguration oder vermischte Konfiguration
bedeutet und
die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E, Z oder ein
Gemisch davon ist
und, falls R² und R³ für Wasserstoffatome
stehen, Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und
Ester und, falls R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen,
deren nicht-toxische Salze.
2. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor
prosta-5,13-diensäuremethylester.
3. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor
prosta-5,13-diensäuremethylester.
4. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor
prosta-5,13-diensäuremethylester.
5. (5EZ,13E)-(9a,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
6. (5EZ,13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäuremethylester.
7. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
8. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäure.
9. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure.
10. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor
prosta-5,13-diensäure.
11. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor
prosta-5,13-diensäure.
12. (5EZ,13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-
pentanorprosta-5,13-diensäure.
13. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-
dihydroxy-15-(3-cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-
5,13-diensäure.
14. Verfahren zur Herstellung
von Prostaglandin-I₂-analogen entsprechend der allgemeinen
Formel:
worin R¹¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die
übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung
haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppe OR¹⁵
in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹⁵ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare
Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe
hydrolisiert und daß man gegebenenfalls anschließend
- a) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und/oder
- b) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
15. Verfahren zur Herstellung von
Prostaglandin-analogen entsprechend der allgemeinen
Formel:
worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E oder Z
oder ein Gemisch davon ist und die übrigen Symbole
die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch
gekennzeichnet, daß man die Gruppen OR² und OR²² in
einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R²² für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare
Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen
Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,
zu Hydroxylgruppen hydrolisiert und daß man gegebenenfalls
anschließend
- a) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel XLI, worin R¹ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und/oder
- b) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel XLI, nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrinclathrat davon überführt.
16. Verfahren zur Herstellung
von Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel III Anspruch 14,
dadurch gekennzeichnet, daß man 1) zur Herstellung einer
Verbindung der allgemeinen Formel III mit R⁴ gleich einem Wasserstoffatom,
eine Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹¹ die in Anspruch 14 und die übrigen Symbole die
in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem
bekannten Reduktionsmittel zur selektiven Umwandlung
einer Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe reduziert oder 2)
zur Herstellung einer Verbindung mit R₄ gleich einer
Methyl- oder Ethylgruppe eine Verbindung der Formel X mit
einer organometallischen Verbindung der allgemeinen
Formel:R¹⁶-Met (VIII)(worin R¹⁶ für eine Methyl- oder Ethylgruppe und Met für
ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe steht)
in einem inerten organischen Lösungsmittel
bei niedriger Temperatur oder mit einer Aluminiumverbindung
der allgemeinen Formel:(R¹⁶)₃Al (XI)worin R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt
und daß man gegebenenfalls anschließend
- a) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und/oder
- b) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch
gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein
Prostaglandin-analoges nach einem der Ansprüche 1 bis 13
(mit R² und R³ in Formel II gleich Wasserstoffatomen)
oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R¹,
R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, ein nichttoxisches
Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch
unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
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