DE2912409C2 - - Google Patents

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Description

Gegenstand vorliegender Erfindung sind Prosta­ glandin-I₂-analoge (PGI₂-Analoge), ein Verfahren zu deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
PGI₂ ist ein physiologischer Wirkstoff der folgenden Formel:
mit dem chemischen Namen (5Z,13E)-(9α,11a,15S)-6,9-Epoxy- 11,15-dihydroxyprosta-5,13-diensäure [Nature, 263, 663 (1976), Prostaglandins, 12, 685 (1976), a. a. O., 12, 915 (1976), a. a. O., 13,3 (1977, a. a. O., 13,375 (1977) und Chemical und Engineering News, 20. Dezember, 17 (1976)].
Wohlbekannterweise kann PGI₂ durch Bebrütung von Prostaglandin-G₂ (PGG₂) oder Prostaglandin-H₂ (PGH₂) mit aus Brusthauptschlagader oder Mesenterialschlagader des Schweins, Kaninchenhauptschlagader oder Fundus uteri der Ratte hergestellten Mikrosomenfraktionen erzeugt werden. PGI₂ hat eine erschlaffende Wirkung auf die Arterie, die für die Arterie spezifisch ist und keinen Einfluß auf die übrige glatte Muskulatur hat. Weiterhin wird die durch Arachidonsäure induzierte Blutplättchenaggregation am Menschen durch PGI₂ stark gehemmt.
Zieht man in Betracht, daß durch Bebrütung von PGG₂ oder PGH₂ mit Blutplättchenmikrosomen hergestelltes Thromboxan-A₂ eine kontrahierende Wirkung auf die Arterie und eine aggregierende Wirkung auf Blutplättchen aufweist, so zeigen die oben erwähnten Eigenschaften des PGI₂, daß dieses eine sehr wichtige physiologische Rolle im lebenden Körper erfüllt. PGI₂ kann bei der Behandlung von Arteriosklerose, Herzmuskelschwäche oder Thrombose nützlich sein.
Weitreichende Untersuchungen wurden ausgeführt, um unter anderem neue Produkte, die die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ bzw. eine oder mehrere solcher Eigenschaften in erhöhtem Maße oder bisher unbekannte pharmakologische Eigenschaften besitzen, aufzufinden. Aufgrund ausgedehnter Forschungs- und Versuchsarbeiten wurde nun gefunden, daß die pharmakologischen Eigenschaften des "natürlich vorkommenden" PGI₂ im Hinblick auf einige seiner Wirkungen verbessert oder abgewandelt werden, wenn man die 6,9-Epoxygruppe in PGI₂ und gewissen Analogen davon durch eine 6,9-Methanogruppe ersetzt.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind dementsprechend neue Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel:
worin Y für Äthylen (d. h. -CH₂-CH₂-) oder vorzugsweise trans-Vinylen (d. h.
R¹ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine -C m H2m COOR⁷-Gruppe, (worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12 und R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), eine -C n H2n OR⁸-Gruppe, (worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet), oder eine
(worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und n die oben angegebene Bedeutung hat), R² für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, R⁵ für eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen steht, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie     die α- bzw. β-Konfiguration (d. h. S- oder R-Konfiguration) bzw. gemischte Konfiguration bedeutet und Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E, Z oder ein Gemisch davon (d. h. EZ) ist und, falls R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester und, falls R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze (z. B. Natriumsalze). Vorzugsweise besitzt die an das Kohlenstoffatom C-15 in Formel II gebundene Hydroxyl- oder geschützte Hydroxylgruppe die α-Konfiguration. Sofern nicht anders angegeben ist die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E, Z oder ein Gemisch derselben (d. h. EZ).
Gegenstand vorliegender Erfindung sind alle Verbindungen der allgemeinen Formel II in der "natürlich vorkommenden" Form oder der dazu enantiomeren Form, oder deren Gemische, insbesondere in der racemischen Form, die aus äquimolaren Gemischen der natürlich vorkommenden und der dazu enantiomeren Form besteht.
Wie der Fachmann leicht erkennt, haben die durch die allgemeine Formel II dargestellten Verbindungen mindestens fünf Chiralitätszentren, welche sich an den Kohlenstoffatomen C-8, C-9, C-11, C-12 und C-15 befinden. Noch weitere Chiralitätszentren können auftreten, wenn R¹ oder R⁵ eine verzweigte Alkylgruppe darstellen oder eine C m H2m - oder C n H2n -Gruppierung eine verzweigte Alkylengruppe ist. Wohlbekannterweise führt das Vorhandensein der Chiralität zur Existenz von Isomerie. Die Verbindungen der allgemeinen Formel haben jedoch alle eine solche Konfiguration, daß die in den als 8 und 9 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppe sich in cis-Stellung zueinander und die in den als 8 und 12 bezeichneten Stellungen an die Ringkohlenstoffatome gebundenen Substituentengruppe sich in trans- Stellung zueinander befinden. Dementsprechend sind alle Isomeren der allgemeinen Formel II und deren Gemische, in denen jene Substituentengruppen in cis-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 9-Stellung und in trans-Konfiguration an die Ringkohlenstoffatome in 8- und 12-Stellung gebunden sind und die die Gruppe OR² wie abgebildet in 11-Stellung und die Gruppe OR³ wie abgebildet in 15-Stellung tragen, als in den Rahmen der Formel II fallend zu betrachten.
Eine durch R¹ dargestellte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl und Dodecyl bzw. deren Isomere.
Eine durch R¹ dargestellte Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Benzyl, 1-Phenyläthyl, 2-Phenyläthyl, 3-Phenylbutyl, 4-Phenylbutyl, 1-(2- Naphthyl)-äthyl und 2-(1-Naphthyl)-äthyl.
Eine durch R¹ dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatome ist beispielsweise Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Äthylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclomethyl, 1-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-3-propylcyclopentyl, 2-Methyl-4-propyl­ cyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropyl­ cyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,2-Dimethyl­ cyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,6-Dimethyl-4-priopyl­ cyclohexyl und Cycloheptyl.
Eine durch R¹ dargestellte, gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe ist beispielsweise Phenyl, 2-Chlorphenyl, 3-Chlorphenyl, 4-Chlorphenyl, 2,4-Dichlorphenyl, 2,4,6-Trichlorphenyl, 2-Tolyl, 3-Tolyl, 4-Tolyl, 4-Äthylphenyl, 4-tert.-Butylphenyl, 4-sek.-Butylphenyl, 3-Trifluormethylphenyl und 4-Biphenyl.
Eine C m H2m - bzw. C n H2n -Gruppierung der durch R¹ dargestellten C m H2m COOR⁷-, C n H2n OR⁸- und
ist beispielsweise Methylen (falls m in der C m H2m -Gruppierung 1 ist), Äthylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen, Octamethylen, Nonamethylen, Decamethylen, Undecamethylen, Dodecamethylen sowie deren Isomere.
Eine durch R⁷, R⁸, R⁹ und R¹⁰ dargestellte, geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl und tert.-Butyl.
Vorzugsweise steht R¹ für ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und besonders bevorzugt für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe.
Unter dem Begriff "Hydroxylschutzgruppe", wie in dieser Beschreibung und den beigefügten Ansprüchen angewandt, versteht man eine Gruppe, die unter Bedingungen, welche keinen erheblichen Einfluß auf den Rest des Moleküls haben, abspaltbar ist. Die durch R² und R³ dargestellten, unter sauren Bedingungen abspaltbaren Hydroxylschutzgruppen umfassen solche, die unter milden sauren Bedingungen leicht abgespalten werden, zum Beispiel (1) heterocyclische Gruppen wie Tetrahydropyranyl-2-, Tetrahydrofuranyl-2- und Tetrahydrothiopyranyl-2-gruppen, (2) Äthergruppen wie 1-Äthoxyäthyl-, (1-Methoxy-1- methyl)-äthyl-, 1-Methoxy-cyclohexyl- und (1-Methoxy-1- phenyl)-äthylgruppen und (3) trisubstituierte Silylgruppen wie Trimethylsilyl-, Triäthylsilyl, Tri-n-butylsilyl, tert.-Butyldimethylsilyl-, Tribenzylsilyl- und Triphenyl­ silylgruppen.
Vorzugsweise stehen R² und R³ beide für Wasserstoffatome, R² und R³ beide für Tetrahydropyranyl-2-gruppen oder R² für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe und R³ für ein Wasserstoffatom.
-R⁵ steht vorzugsweise für z. B. Cyclobutyl, 1-Propylcyclobutyl, 1-Butylcyclobutyl, 1-Pentylcyclobutyl, 1-Hexylcyclobutyl, 2-Methylcyclobutyl, 2-Propylcyclobutyl, 3-Äthylcyclobutyl, 3-Propylcyclobutyl, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 2-Pentylcyclopentyl, 2,2-Dimethylcyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, 3-Butylcyclopentyl, 3-tert.-Butyl­ cyclopentyl, (1-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-3-propyl)-cyclopentyl, (2-Methyl-4-propyl)- cyclopentyl, Cyclohexyl, 3-Äthylcyclohexyl, 3-Isopropylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-Äthylcyclohexyl, 4-Propylcyclohexyl, 4-Methylcyclohexyl, 4-tert.-Butylcyclohexyl, 2,6-Dimethylcyclohexyl, 2,2-Dimethylcyclohexyl, (2,6-Dimethyl-4-propyl)-cyclohexyl, Cycloheptyl.
Besonders bevorzugte, durch -R⁵ dargestellte Gruppierungen sind eine gegebenenfalls durch eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe substituierte Cyclobutyl, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, 3-Äthylcyclobutyl, Cyclopentyl, 3-Äthylcyclopentyl, 3-Propylcyclopentyl, Cyclohexyl und 4-Methylcyclohexyl.
Gemäß einem Merkmal der vorliegenden Erfindung kann man die Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II, worin Y für trans-Vinylen, R¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin R¹¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), nach einem Verfahren herstellen, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man die Gruppe OR¹⁵ in einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R¹⁵ für eine Hydroxylschutzgruppe, die unter sauren Bedingungen abspaltbar ist, vorzugsweise die Tetrahydropyran-2-ylgruppe, steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe hydrolisiert. Die Gruppe OR¹⁵ in Verbindungen der allgemeinen Formel IV läßt sich durch milde saure Hydrolyse in die Hydroxylgruppe überführen, (1) mit der wäßrigen Lösung einer organischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder der wäßrigen Lösung einer anorganischen Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, vorteilhafterweise in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren inerten organischen Lösungsmittels, z. B. eines Niederalkanols wie Methanol oder Äthanol, vorzugsweise Methanol, oder eines Äthers wie 1,2-Dimethoxyäthan, Dioxan oder Tetrahydrofuran, vorzugsweise Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur im Bereich von Raumtemperatur bis 75°C, vorzugsweise Raumtemperatur bis 45°C, oder (2) mit der wasserfreien Lösung einer organischen Säure wie p-Toluolsulfonsäure oder Trifluoressigsäure in einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von 10 bis 45°C, oder (3) mit der wasserfreien Lösung des p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplexes in einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von 10 bis 60°C. Zweckmäßig läßt sich die milde Hydrolyse unter sauren Bedingungen mit einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus verdünnter Salzsäure und Methanol, einem Gemisch aus Essigsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus Phosphorsäure, Wasser und Tetrahydrofuran, einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure und Methanol oder einem Gemisch aus p-Toluolsulfonsäure/Pyridinkomplex und Methanol durchführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich durch Umsetzung mit der wäßrigen Lösung eines Alkali-, z. B. Natrium- oder Kalium-, oder Erdalkali-, z. B. Calcium- oder Barium-, hydroxyds oder -carbonats in Gegenwart eines mit Wasser mischbaren Lösungsmittels, z. B. eines Äthers wie Dioxan oder Tetrahydrofuran oder eines Niederalkanols wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur von -10 bis 70°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin Y für trans-Vinylen und R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), überführen.
Verbindungen der allgemeinen Formel V können durch Veresterung nach an sich bekannten Methoden in Verbindungen der allgemeinen Formel II umgewandelt werden, worin Y für trans-Vinylen steht, R¹ von einem Wasserstoff verschieden ist, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
[worin R¹³ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom, eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine Gruppe -C m H2m COOR⁷, -C m H2n OR⁸ oder
(in denen die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben]. Die Veresterung kann, beispielsweise falls R¹³ für eine Alkylgruppe steht, unter Verwendung von (1) einem Diazoalkan, (2) einem Alkylhalogenid oder (3) einem N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal oder, falls R¹³ für eine Alkyl-, Aralkyl-, Cycloalkyl-, Phenyl-, -C m H2m COOR⁷-, -C n H2n OR⁸ oder
steht, unter Verwendung von (4) Dicyclohexylcarbodiimid (nach der in der japanischen Patenschrift Nr. 76/2305 beschriebenen Arbeitsweise), (5) einem Pivaloylhalogenid (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 13 64 125 beschriebenen Arbeitsweise) oder (6) einem Arylsulfonyl- oder Alkylsulfonylhalogenid (nach der in der britischen Patentschrift Nr. 13 62 956 beschriebenen Arbeitsweise) erfolgen. Unter dem Begriff "an sich bekannte Methoden", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Methoden, die bisher benutzt oder in der chemischen Literatur beschrieben wurden.
Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Diazoalkans wird durchgeführt, indem man die entsprechende Säure mit einem geeigneten Diazoalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Essigester, Methylenchlorid oder Aceton, oder einem Gemisch von zwei oder mehreren davon, im Bereich von -10°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, umsetzt. Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Alkylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem geeigneten Alkylhalogenid, z. B. Methyljodid, (i) in Aceton in Gegenwart eines Alkalicarbonats wie Kaliumcarbonat [vgl. J. Org. Chem., 34, 3717 (1969)] (ii) in N,N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid in Gegenwart eines Alkalibicarbonats wie Natrium- oder Kaliumbicarbonat [vgl. Advan. Org. Chem., 5, 37 (1965)] oder (iii) in Dimethylsulfoxyd in Gegenwart von Calciumoxyd im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur [Synthesis, 262 (1972)]. Bei der Herstellung der Ester unter Verwendung eines N,N-Dimethylformamid-dialkylacetals wird die entsprechende Säure mit einem N,N-Dimethylformamid- dialkylacetal, z. B. N,N-Dimethylformamid-dialkylacetal, in wasserfreiem Benzol im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur umgesetzt [vgl. Helv. Chem. Acta., 48, 1746 (1965)]. Die Herstellung der Ester unter Verwendung von Dicyclo­ hexylcarbodiimid wird so ausgeführt, daß man die entsprechende Säure mit dem geeigneten Alkohol in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Methylenchlorid, in Gegenwart einer Base wie Pyridin oder Picolin, vorzugsweise Pyridin im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur umsetzt. Die Herstellung der Ester unter Verwendung eines Pivaloylhalogenids, Arylsulfonylhalogenids oder Alkylsulfonylhalogenids erfolgt durch Umsetzung der entsprechenden Säure mit einem tertiären Amin, z. B. Triäthylamin oder Pyridin, und einem Pivaloylhalogenid (z. B. Pivaloylchlorid), Arylsulfonylhalogenid (z. B. Benzolsulfonylchlorid oder p-Toluol­ sulfonylchlorid) oder Alkylsulfonylhalogenid (z. B. Methan­ sulfonylchlorid oder Äthansulfonylchlorid) in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels wie eines halognierten Kohlenwasserstoffs, z. B. Chloroform oder Methylenchlorid, oder Diäthyläther zur Herstellung eines gemischten Säureanhydrids, welches man im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur mit einem geeigneten Alkohol versetzt.
Verbindungen der allgemeinen Formel IV
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), (1) falls R⁴ in Formel IV für ein Wasserstoffatom steht, durch Umsetzung mit einem bekannten Reduktionsmittel zur Umwandlung einer Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe, ohne daß Kohlenstoff-Kohlenstoffdoppel­ bindungen angegriffen werden, z. B. Natriumborhydrid, Kaliumborhydrid, Lithiumborhydrid, Zinkborhydrid, Tri-tert.-butoxylithiumaluminiumhydrid, Trimethoxylithium­ aluminiumhydrid oder Natriumcyanborhydrid, oder Diisobornyloxyaluminiumisopropylat (in der japanischen Patentanmeldung Kokai Nr. 54-76552 beschrieben, oder nach der in J. Amer. Chem. Soc., 94, 8616 (1972) beschriebenen Methode, sowie (2), falls R⁴ für eine Methyl- oder Äthylgruppe steht, durch Umsetzung mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel:
R¹⁶-MetVIII
(worin R¹⁶ für eine Methyl- oder Äthylgruppe und Met für ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe stehen) in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Hexan, bei niedriger Temperatur, vorzugsweise unter 0°C, insbesondere im Fall einer Organolithiumverbindung unter -20°C, oder mit einer Aluminiumverbindung der allgemeinen Formel:
(R¹⁶)₃AlIX
(worin R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat) nach der in J. Amer. Chem. Soc., 96, 5865 (1974) beschriebenen Methode herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel III sind auch aus Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel IV erwähnte Weise herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel X können aus Verbindungen der allgemeinen Formel VII, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, durch Hydrolyse unter sauren Bedingungnen auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in solche der allgemeinen Formel III erwähnte Weise hergestellt werden.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel III oder IV stellt ein Isomerengemisch dar, in dem die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- oder β-Konfiguration besitzt. Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in β-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode, z. B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnell­ chromatographie über Silikagel, trennen.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formeln III, IV und VI läßt sich durch die unten in Tafel A, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge darstellen.
Tafel A
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII lassen sich durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit dem Natriumderivat eines Dialkylphosphonats der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁷ für eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methyl oder Äthyl, steht und R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat), welches man durch Umsetzung eines Dialkylphosphonats der Formel XIII mit Natriumhydrid erhält, oder mit einer Phosphoranverbindung der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁸ für eine gegebenenfalls durch eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylgruppe, vorzugsweise eine unsubstituierte Phenylgruppe, oder eine Niederalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Butyl, oder die Cyclohexylgruppe steht und R⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) unter stereoselektiver Bildung der trans-Enonverbindung der allgemeinen Formel VII herstellen. Die Wittig-Reaktion wird in einem inerten organischen Lösungsmittel, z. B. einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1,2-Dimethoxyäthan, einem Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Hexan, einem Dialkylsulfoxyd wie Dimethylsulfoxyd, einem Dialkylformamid wie N,N-Dimethylformamid, einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol, im Bereich von 0°C bis zur Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt.
Die Dialkylphosphonate der allgemeinen Formel XIII und die Phosphoranverbindungen der allgemeinen Formel XIV sind nach an sich bekannten Methoden herstellbar.
Verbindungen der allgemeinen Formel XII kann man dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) zur Umwandlung der in 12-Stellung gebundenen Hydroxylmethylgruppe in eine Formylgruppe oxydiert. Die Oxydation erfolgt nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung einer Hydroxylmethylgruppe in eine Formylgruppe, beispielsweise nach den in (a) Tetsuji Kameya, "Synthetic Organic Chemistry III, Organic Synthesis 1" S. 176-206 (1976), Nankodo (Japan), oder in (b) "Compendium of Organic Synthetic Methods", Band 1 (1971), 2 (1974) und 3 (1977), Abschnitt 48, John Wiley & Sons, Inc. (USA) beschriebenen Methoden. Vorzugsweise führt man die Oxydation unter milden neutralen Bedingungen aus, beispielsweise mit Dimethylsulfid/N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlor­ succinimidkomplex, Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex [vgl. J. Amer. Chem. Soc., 94, 7586 (1972)], Dicyclohexylcarbodiimid/Dimethylsulfoxydkomplex [vgl. J. Amer Chem. Soc., 87, 5661 (1965)], Pyridiniumchlorochromat (C₅H₅NHCrO₃Cl) [vgl. Tetrahedron Letters, 2647 (1975)], Chromtrioxyd/Pyridinkomplex (z. B. Collins-Reagenz) oder Jones-Reagenz.
Die Oxydation unter Verwendung von Dimethylsulfid/ N-Chlorsuccinimidkomplex, Thioanisol/N-Chlorsuccinimidkomplex, Dimethylsulfid/Chlorkomplex oder Thioanisol/Chlorkomplex läßt sich durch Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Toluol bei -30 bis 0°C und nachfolgender Behandlung mit Triäthylamin durchführen.
Die Oxydation unter Verwendung von Dicyclohexylcabodiimid/ Dimethylsulfoxydkomplex wird üblicherweise durch Reaktion in überschüssigem Dimethylsulfoxyd in Gegenwart einer Säure, z. B. Phosphorsäure, phosphoriger Säure, Cyanessigsäure, Pyridin-phosphorsäuresalz oder Trifluoressigsäure, als Katalysator vorgenommen. Die Oxydation unter Verwendung von Pyridiniumchlorochromat kann durch Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff in Gegenwart von Natriumacetat, üblicherweise bei Raumtemperatur, erfolgen. Die Oxydation unter Verwendung von Chrom­ trioxyd/Pyridinkomplex läßt sich durch Reaktion in einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, Methylenchlorid oder Tetrachlorkohlenstoff im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur, vorzugsweise bei 0°C, durchführen. Die Oxydation unter Verwendung von Jones-Reagenz nimmt man üblicherweise mit Aceton und verdünnter Schwefelsäure im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur vor.
Verbindungen der allgemeinen Formel XV lassen sich durch Wittig-Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) mit (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran der Formel:
(C₆H₅)₃P=CH-(CH₂)₃-COOHXVIII
und anschließende Veresterung nach an sich bekannten Methoden herstellen. Die Methodik für die Wittig-Reaktion ist in Organic-Reactions, 14, 3. Kapitel (1965), John Wiley & Sons, Inc., beschrieben. Vorzugsweise führt man die Wittig-Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxyd, üblicherweise bei einer Temperatur von 10 bis 60°C, aus.
Das Phosphoran der allgemeinen Formel XVIII ist durch Umsetzung von Dimsylnatrium mit (4-Carboxybutyl)- triphenylphosphoniumbromid erhältlich.
Die Veresterung kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise erfolgen.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XV ist ein Isomerengemisch, in dem die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E oder Z ist. Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Doppelbindung in Z-Konfiguration von dem Isomer mit der Doppelbindung in E-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode, z. B. durch Dünnschicht- oder Säulenchromatographie über Silikagel oder Magnesiumtrisilikat trennen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XVII können aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin R¹⁵ die oben angegebene Bedeutung hat) durch reduktive Abspaltung der Benzylgruppe aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXI hergestellt werden. Zweckmäßig kann die Reduktion durch Hydrierung in Gegenwart eines Hydrierungskatalysators, z. B. Palladiumkohle, Palladiummohr oder Platindioxyd, in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol, oder Essigsäure oder einem Gemisch davon bei Labortemperatur und normalem oder erhöhtem Druck, beispielsweise bei einem Wasserstoffdruck von Atmosphärendruck bis 1472 kPa, erfolgen. Die Gruppe "C₆H₅" steht in Formel XXI und in den folgenden Formeln für die Phenylgruppe.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI kann man dadurch herstellen, daß man die Hydroxylgruppe in einer Verbindung der Formel:
nach an sich bekannten Methoden in eine geschützte Hydroxylgruppe umwandelt. Methoden für die Umwandlung sind beispielsweise in "Protective Groups in Organic Chemistry [Schutzgruppen in der organischen Chemie]", 3. Kapitel (1973), Plenum Press, insbesondere a. a. O., S. 104-106, für die Umwandlung einer Hydroxylgruppe in eine Tetrahydro­ pyran-2-ylaxygruppe, welche als OR¹⁵ vorzuziehen ist, beschrieben. Ist beispielsweise R¹⁵ eine heterocyclische Gruppe oder eine Äthergruppe, so kann die Umwandlung unter Verwendung von 2,3-Dihydropyran, 2,3-Dihydrofuran, 2,3-Dihydrothiopyran, Äthylvinyläther, 2-Methoxypropen, 1-Methoxycyclohexen oder α-Methoxystyrol in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z. B. p-Toluolsulfonsäure, Schwefelsäure, Trifluorboran-ätherat oder Phosphoroxychlorid, im Bereich von Raumtemperatur bis 30°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, erfolgen, oder falls R¹⁵ eine trisubstituierte Silylgruppe ist, so kann die Umsetzung unter Verwendung eines trisubstituierten Silylierungsmittels, z. B. Trimethylchlorsilan oder Trimethylsilyldiäthylamin, in Abwesenheit oder Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid oder Aceton im Bereich von Raumtemperatur bis 30°C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel XXII lassen sich durch Entbromung aus einer Verbindung der Formel:
herstellen. Die Entbromung kann beispielsweise durch Bestrahlung mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe unter Anwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von α,α′-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur erfolgen.
Die Verbindung der Formel XXIII kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII in solche der allgemeinen Formel XXI erwähnte Weise in eine Verbindung der allgemeinen Formel:
überführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXIV kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII in solche der allgemeinen Formel XXII erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XXI überführen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel XXIII sind aus einer Verbindung der Formel:
nach zur Umwandlung eines Olefins in ein Bromhydrin an sich bekannten Methoden herstellbar, beispielsweise durch Umsetzung mit N-Bromsuccinimid in wäßrigem Dimethylsulfoxyd bei Raumtemperatur.
Die oben beschriebene Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII sei durch die unten in Tafel B, worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebene Reaktionsfolge veranschaulicht.
Tafel B
Die als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XXV sind selbst aus einer in J. Amer. Chem. Soc., 93, 1492 (1971) beschriebenen Verbindung der Formel XXVI (weiter unten abgebildet) nach der unten in Tafel C, worin R¹⁹ und R²⁰ gleich oder verschieden sein können und je für eine Methyl- oder Äthylgruppe stehen, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar; die Gruppe COOR¹⁹ bzw. COOR²⁰ in Formel XXIX kann in 2- oder 4-Stellung gebunden sein.
Tafel C
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXVI in Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII kann durch Veresterung nach bekannten Methoden erfolgen, z. B. wie zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnt.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII in solche der allgemeinen Formel XXVIII kann durch Claisen-Umlagerung erfolgen, beispielsweise nach der in Angew. Chem. Internat. Edit., 14, 103 (1975) beschriebenen Methode.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII in solche der allgemeinen Formel XXIX läßt sich durch Dieckmann-Reaktion durchführen, beispielsweise durch Umsetzung in Gegenwart von Kalium-tert.-butylat in Benzol im Bereich von Raumtemperatur bis 80°C.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX in solche der allgemeinen Formel XXV kann durch Decarboxylierung mittels Erhitzen in einem inerten organischen Lösungsmittel mit hohen Siedepunkt, wie wäßrigem Hexamethylphophoramid (HMPA) oder wäßrigem Dimethylsulfoxyd, durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXI sind auch nach der unten in Tafel D, worin R¹⁵ und R¹⁹ die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII herstellbar.
Tafel D
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVII in solche der allgemeinen Formel XXX kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXII in solche der allgemeinen Formel XXI erwähnte Weise erfolgen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI können durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXX mit Lithiumäthylacetat (LiCH₂COOC₂H₅, aus Lithium­ diisopropylamid und Äthylacetat erhalten) in Tetrahydrofuran bei -78 bis 0°C hergestellt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII kann man durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXI mit p-Toluolsulfonylazid in Gegenwart von Triäthylamin in Acetonitril im Bereich von 0°C bis Raumtemperatur herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII lassen sich aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXII durch Erhitzen zum Rückfluß in Gegenwart von Kupfer-II-sulfat in Benzol herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV können aus Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIII durch Bestrahlung mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe unter Verwendung von Tributylzinnhydrid in Gegenwart von α,α′-Azobisisobutyronitril in Benzol bei Raumtemperatur hergestellt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIV in solche der allgemeinen Formel XXI kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX in solche der allgemeinen Formel XXV erwähnte Weise erfolgen.
Eine Verbindung der allgemeinen Formel XXI, worin R¹⁵ für eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe steht, d. h. eine Verbindung der Formel XL (weiter unten abgebildet), ist auch aus einer bekannten, in J. Amer. Chem. Soc., 93, 1490 (1971) beschriebenen Verbindung der Formel XXXV (weiter unten abgebildet) nach der unten in Tafel E, worin THP eine Tetrahydropyranyl-2-gruppe bedeutet, wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar; die Gruppe COOCH₃ in Formel XXXVII kann sich in E- oder Z-Konfiguration befinden, und die Gruppe COOCH₃ in Formel XXXIX kann in 2- oder 4-Stellung gebunden sein.
Tafel E
Die Verbindung der Formel XXXVI läßt sich aus der Verbindung der Formel XXXV dadurch herstellen, daß man letztere unter alkalischen Bedingungen auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise hydrolysiert, das entstandene Produkt auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise in den entsprechenden Methylester überführt und anschließend die Hydroxylgruppe in 5-Stellung nach an sich bekannten Methoden zur Oxogruppe oxydiert, beispielsweise nach der in J. Amer. Chem. Soc., 97, 5927 (1975) beschriebenen Methode.
Die Verbindung der Formel XXXVII läßt sich herstellen, indem man die Verbindung der Formel XXXVI nach der in J. Amer.Chem.Soc., 96, 1620 (1974) beschriebenen Methode mit Methyl-lithio-trimethylsilylacetat
umsetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXVII in die der Formel XXXVIII kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXI in solche der allgemeinen Formel XVII erwähnte Weise erfolgen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXVIII in die der Formel XXXIX kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXVIII in solche der allgemeinen Formel XXIX erwähnte Weise durchgeführt werden.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel XXXIX in die der Formel XL kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XXIX in eine Verbindung der Formel XXV erwähnte Weise vornehmen.
Die Verbindung der Formel XL kann durch Hydrolyse unter sauren Bedingungen auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in solche der allgemeinen Formel III erwähnte Weise in die Verbindung der Formel XXII überführt werden. Die so erhaltene Verbindung der Formel XXII läßt sich in Verbindungen der allgemeinen Formel XXI umwandeln, worin R¹⁵ für eine von einer Tetrahydropyranyl-2-gruppe verschiedene Gruppe steht.
Nach einem weiteren Merkmal vorliegender Erfindung kann man die Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II, worin R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
[worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E oder Z oder ein Gemisch davon (d. h. EZ) ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben], auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel IV in solche der allgemeinen Formel III erwähnte Weise aus einer Verbindung der allgemeinen Formel II herstellen, worin R³ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. einer Verbindung der allgemeinen Formel:
worin R²² für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben.
Ester der allgemeinen Formel XLII, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich durch Veresterung auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise aus Verbindungen der allgemeinen Formel XLII, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, d. h. Verbindungen der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben), herstellen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIII sind auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XVII in solche der allgemeinen Formel XV erwähnte Weise durch Wittig-Reaktion aus einer Verbindung der allgemeinen Formel:
(worin die verschiedenen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben) mit (4-Carboxybutyliden)-triphenylphosphoran der Formel XVIII herstellbar.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel XLIII ist ein Isomerengemisch, in dem die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E oder Z ist. Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Doppelbindung in Z-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode, z. B. durch Dünnschicht- oder Säulenchromatographie über Silikagel oder Magnesiumtrisilikat, von dem Isomer mit der Doppelbindung in E-Konfiguration trennen.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XLIV sind selbst nach der unten in Tafel F, worin CO⌀ für die Benzoylgruppe und Ac für die Acetylgruppe steht und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, schematisch wiedergegebenen Reaktionsfolge herstellbar. Die Gruppe COOCH₃ in Formel XLIX kann in 2- oder 4-Stellung gebunden sein.
Tafel F
Die Reaktionsfolge XLV → XLVI → XLVII → XLVIII → XLIX → L in Tafel F kann wie zuvor für die Reaktionsfolge XXXV → XXXVI → XXXVII → XXXVIII → XXXIX → XL → in Tafel E beschrieben erfolgen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel L in die der Formel LI kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in solche der Formel III erwähnte Weise durchgeführt werden.
Die Verbindung der Formel LII ist dadurch herstellbar, daß man die Verbindung der Formel LI in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei Raumtemperatur mit Benzoylchlorid umsetzt.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LII in die der Formel LIII kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel VII in solche der allgemeinen Formel IV, worin R⁴ für ein Wasserstoffatom steht, erwähnte Weise vornehmen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LIII in die der Formel LIV läßt sich unter Anwendung von Acetylchlorid oder Essigsäureanhydrid in Gegenwart eines tertiären Amins wie Pyridin oder Triäthylamin in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Methylenchlorid bei 0°C ausführen.
Die Umwandlung der Verbindung der Formel LIV in die der Formel LV ist nach den in J. Amer. Chem. Soc., 91, 5676 (1969) beschriebenen Methoden durchführbar.
Die Umwandlungen der Verbindung der Formel LV in die der Formel LVI, der Verbindung der Formel LVI in die Verbindung der allgemeinen Formel LVII bzw. der Verbindungen der allgemeinen Formel LVII in solche der allgemeinen Formel LVIII können auf die zuvor für die Umwandlung der Verbindungen der Formel XV in solche der Formel XII, der Verbindungen der Formel XII in solche der Formel VII bzw. der Verbindungen der Formel VII in solche der Formel IV erwähnte Weise erfolgen.
Das so erhaltene Produkt der allgemeinen Formel LVIII ist ein Isomerengemisch, in dem die Hydroxylgruppe in 15-Stellung die α- oder β-Konfiguration besitzt.
Gewünschtenfalls kann man das Isomer mit der Hydroxylgruppe in α-Konfiguration nach einer bekannten Trennungsmethode, z. B. durch Dünnschicht-, Säulen- oder Flüssigkeitsschnellchromatographie über Silikagel von dem Isomer mit der Hydroxylgruppe in β-Konfiguration trennen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII in solche der allgemeinen Formel LIX kann auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der Formel XXI in solche der Formel XVII erwähnte Weise durchgeführt werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel LX sind dadurch herstellbar, daß man die Hydroxylgruppe in Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder der allgemeinen Formel LIX nach an sich bekannten Methode in eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe umwandelt.
Verbindungen der allgemeinen Formel LXI kann man durch Entacetylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel LX unter Verwendung von Natrium- oder Kaliumcarbonat in einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur unterhalb Raumtemperatur herstellen. Vorzugsweise erfolgt die Entacetylierung bei 0°C, um die Gefahr des Entfernens der Benzoylgruppe auszuschließen.
Die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LXI in solche der allgemeinen Formel LXII kann man auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel XV in solche der allgemeinen Formel XII erwähnte Weise vornehmen.
Verbindungen der allgemeinen Formel XLIVA können aus Verbindungen der allgemeinen Formel LXII durch Abspaltung der Benzoylgruppe aus Verbindungen der Formel LXII mittels eines Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxyds oder -carbonats in einem Niederalkanol wie Methanol oder Äthanol bei einer Temperatur oberhalb Raumtemperatur hergestellt werden.
Gewünschtenfalls kann man Verbindungen der allgemeinen Formel XLIVA auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder LIX in solche der allgemeinen Formel LX erwähnte Weise in Verbindungen der allgemeinen Formel XLIVB überführen.
Die bei der oben beschriebenen Arbeitsweise als Ausgangsstoff verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel XLV können selbst durch Entacetylierung der Verbindungen der Formel:
[in J. Amer. Chem. Soc., 91, 5675 (1969) und a. a. O., 92, 397 (1970) beschrieben] auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LX in solche der allgemeinen Formel LXI erwähnte Weise und anschließende Überführung der Hydroxylgruppe in 7-Stellung der entstandenen Verbindung in eine Tetrahydropyran-2-yloxygruppe auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel LVIII oder LIX in solche der allgemeinen Formel LX erwähnte Weise hergestellt werden.
Ester der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, sind dadurch herstellbar, daß man die entspechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel V in solche der allgemeinen Formel VI erwähnte Weise, verestert.
Säuren der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, können durch Verseifung des entsprechenden Esters der allgemeinen Formel II, worin R¹ von einem Wasserstoffatom verschieden ist, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise auf die zuvor für die Umwandlung von Verbindungen der allgemeinen Formel III in solche der allgemeinen Formel V erwähnte Weise, hergestellt werden.
Cyclodextrin-clathrate der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II, worin R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, lassen sich dadurch herstellen, daß man das Cyclodextrin in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel auflöst und die Lösung mit dem Prostaglandin-analog mit einem mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittel versetzt. Anschließend erhitzt man das Gemisch und isoliert das erwünschte Cyclodextrin-clathratprodukt durch Einengen des Gemisches unter vermindertem Druck oder durch Abkühlen und Abtrennen des Produktes durch Filtrieren oder Abgießen. Je nach den Löslichkeiten der Ausgangsstoffe und Produkte kann man das Verhältnis organisches Lösungsmittel/Wasser variieren. Vorzugsweise darf die Temperatur während der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate 70°C nicht übersteigen. Bei der Herstellung der Cyclodextrin-clathrate kann man α, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Gemische verwenden. Die Umwandlung in Cyclodextrin-clathrate dient dazu, die Stabilität der Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel II zu erhöhen.
Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ für ein Wasserstoffatom stehen, kann man gewünschtenfalls nach an sich bekannten Methoden in Salze überführen. Vorzugsweise sind dies nicht-toxische Salze. Unter dem Begriff "nicht-toxische Salze", wie in dieser Patentschrift angewandt, versteht man Salze, deren Kationen bei der Anwendung in therapeutischen Dosierungen relativ unschädlich für den tierischen Organismus sind, so daß die heilsamen pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der allgemeinen Formel II nicht durch jenen Kationen zuzuschreibende Nebenwirkungen beeinträchtigt werden. Vorzugsweise sind die Salze wasserlöslich. Geeignete nicht-toxische Salze sind unter anderem die Alkali- z. B. Natrium- oder Kaliumsalze, Erdalkali- z. B. Calcium- oder Magnesiumsalze sowie Ammoniumsalze und pharmazeutisch unbedenkliche (d. h. nicht-toxische) Aminsalze. Für die Bildung solcher Salze mit Carbonsäuren geeignete Amine sind wohlbekannt und umfassen beispielsweise theoretisch durch Ersatz eines oder mehrerer Wasserstoffatome des Ammoniaks durch Gruppen, die gleich oder verschieden sein können, wenn mehr als ein Wasserstoffatom ersetzt ist, und die man beispielsweise unter Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und Hydroxyalkylgruppen mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen auswählt, abgeleitete Amine. Als nicht-toxische Aminsalze eignen sich beispielsweise Tetraalkylammonium- wie Tetramethylammoniumsalze und andere organische Aminsalze wie Methylaminsalze, Dimethylaminsalze, Cyclopentylaminsalze, Benzylaminsalze, Phenäthylaminsalze, Piperidinsalze, Monoäthanolaminsalze, Diäthanolaminsalze, Lysinsalze und Argininsalze.
Die Salze lassen sich aus den Säuren der allgemeinen Formel II, worin R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, nach an sich bekannten Methoden, beispielsweise durch Umsetzung stöchiometrischer Mengen einer Säure der allgemeinen Formel II mit der entsprechenden Base, z. B. einem Alkali- oder Erdalkalihydroxyd oder -carbonat, Ammoniumhydroxyd, Ammoniak ode einem organischen Amin, in einem geeigneten Lösungsmittel herstellen. Dabei können die Salze durch Lyophilisierung der Lösung oder, wenn sie im Reaktionsmedium genügend unlöslich sind, durch Filtrieren, wenn nötig nach teilweiser Entfernung des Lösungsmittels, isoliert werden.
Natriumsalze sind auch dadurch herstellbar, daß man einen Ester der allgemeinen Formel II, worin R¹ für eine Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen und R² und R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, mit einer äquivalenten Menge Natriumhydroxyd in Gegenwart eines wäßrigen Alkanols mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise wäßrigem Methanol, bei einer Temperatur von 0 bis 60°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, behandelt.
Die Prostaglandin-analogen der allgemeinen Formel II, worin R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, und deren Cyclodextrin-clathrate sowie, falls R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze besitzen in selektiver Weise die für Prostaglandine typischen wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, insbesondere eine blutdrucksenkende Wirkung, eine Hemmwirkung auf die Blutplättchenaggregation und eine stimulierende Wirkung auf die Uteruskontraktion, und sind zur Behandlung von hohem Blutdruck, von Störungen des peripheren Kreislaufes und zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Herzmuskelinfarkt und Arteriosklerose nützlich.
Beispielsweise erreicht man in standardisierten Laborversuchen (i) bei intravenöser Verabreichung am mit Allobarbital betäubten Hund mit (5EZ,13E)-(9a,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 2, 5 bzw. 10 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 7, 9 bzw. 14 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 24, 45 bzw. 69 mbar, mit (5EZ,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 5, 10 bzw. 20 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4, 10 bzw. 16 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 26, 59 bzw. 77 mbar, mit (5EZ,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure in einer Dosis von 5, 10 bzw. 30 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 4, 6 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 13, 37 bzw. 66 mbar, mit (5EZ,13E)- 9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo- butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 5, 10 bzw. 30 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 3, 6 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 21, 33 bzw. 51 mbar, (5EZ,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 30 bzw. 100 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 9 bzw. 12 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 29 bzw. 51 mbar und mit (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure in einer Dosis von 10 bzw. 50 µg/kg Körpergewicht des Tieres einen 6 bzw. 8 Minuten andauernden Blutdruckabfall um 37 bzw. 63 mbar und (ii) (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)- (9a,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo­ butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure bzw. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäure eine gegenüber Kontrollen 50%ige Hemmung der adenosindiphosphat-induzierten Blutplättchen­ aggregation in plättchenreichem Rattenplasma bei Konzentrationen von 4,7×10-2, 5,8×10-2, 4,8×10-2, 4,7×10-2, 4,7×10-1 bzw. 8,4×10-2 µg/ml.
Die folgenden PGI₂-Analogen der vorliegenden Erfindung werden bevorzugt:
(5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(1-propylcyclobutyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(1-butylcyclo­ butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (1-pentylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(1-hexylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(2-methylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-propylcyclobutyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo­ butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-propylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihy­ droxy-15-(2,3,4-triäthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(2-pentylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(2,2-dimethylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propyl­ cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-tert.-butylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(1-methyl-3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9- Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2-methyl-4- propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9a,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclohexyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15a )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-isopropyl­ cyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-äthylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-tert.-butylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(2,6-dimethylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15a )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-dihydroxy-(2,2-dimethylcyclohexyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5E,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(2,6-dimethyl- 4-propylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure, (5E,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-cycloheptyl-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäure, die entspechenden 15-Methyl- und 15-Äthylanalogen und entspechenden (5Z)-Isomeren und (5EZ)-Verbindungen und 13,14-Dihydroanlogen, Ester, Cyclodextrin-clathrate, und nicht-toxischen Salze solcher PGI₂-, 15-Methyl-PGI₂-, 15-Äthyl-PGI₂- und (5Z)- und (5EZ)-PGI₂-Analogen und Verbindungen; weitere bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind die entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Hydroxylschutzgruppen, insbesondere Tetrahydropyran-2-yloxy, oder R² für ein Wasserstoffatom und R³ für eine Hydroxylschutzgruppe, insbesondere Tetra­ hydropyran-2-yloxy, stehen.
Besonders bevorzugte erfindungsgemäße PGI₂-Analoge sind (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester, (5EZ,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-cyclopentyl- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester, (5EZ,13E)-(9a,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester, und (5EZ,13E)-(9α,11a,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester, und ganz besonders (5EZ,13E)-(9α,11a,15α )-6,9- Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15a )-6,9-Methano- 11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )- 6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)- (9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15-(3-äthylcyclo­ butyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure, (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure und (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure und Cyclodextrin-clathrate solcher Säuen und Methylester sowie nicht-toxische Salze solcher Säuren. (In Tests zur akuten Toxizität (Maus, i. v., 7 Tage) zeigte (5EZ,13E)-(9α,11α,15α )-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure einen LD₅₀-Wert von 110 mg/kg. Die geringe Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen macht sie für eine therapeutische Anwendung geeignet.)
Sämtliche Verbindungen der allgemeinen Formel II sind neu und stellen als solche eine Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar. Verbindungen der allgemeinen Formel II umfassen solche der allgemeinen Formel III, IV, IVA, IVB, V, VI, XLI, XLII und XLIII. Verbindungen der allgemeinen Formeln VII, X, XII, XV, XVII, XXI, XXII, XXIII, XXIV, XXV, XXVII, XXVIII, XXIX, XXX, XXXI, XXXII, XXXIII, XXXIV, XXXVI, XXXVII, XXXVIII, XXXIX, XL, XLIV, XLIVA, XLIVB, XLV, XLVI, XLVII, XLVIII, XLIX, L, LI, LII, LIII, LIV, LV, LVI, LVII, LVIII, LIX, LX, LXI und LXII sind ebenfalls neue Verbindungen.
Die nachfolgenden Bezugsbeispiele und Beispiele erläutern die Herstellung der erfindungsgemäßen neuen Prostaglandin-I₂-analogen. Dabei stehen "DSC", "IR", "NMR" bzw. "MS" für "Dünnschichtchromatographie", "Infrarotabsorptionsspektrum", "kernmagnetisches Resonanzspektrum" bzw. "Massenspektrum". Wo Lösungsmittelverhältnisse angegeben sind, z. B. bei chromatographischen Trennungen, sind dies Volumenverhältnisse. Die Lösungsmittel in Klammern bezeichnen das bei der Dünnschicht­ chromatographie verwendete Laufmittel. Falls nicht anders angegeben, werden die Infrarotspektren nach der Flüssigfilmmethode und die kernmagnetischen Resonanzspektren in Lösung in Deuterochloroform (CDCl₃) aufgenommen.
Bezugsbeispiel 1 4α-Methoxycarbonylmethyl-5β-benzyloxymethylcyclopent- 2-en-1a-ol
Man versetzt die Lösung von 23,6 g gemäß J. Amer. Chem. Soc., 93, 1492 (1971) hergestelltem 4α-Carboxymethyl- 5β-benzyloxymethylcyclopent-2-en-1 a-ol in 200 ml Aceton mit 27,6 g Kaliumcarbonat und 113,6 g Methyljodid. Man läßt 50 Minuten bei Raumtemperatur stehen und erhitzt dann 2 Stunden zum Rückfluß. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Man reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1) als Eluiermittel, wobei man 24,9 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=1 : 1): Rf=0,32;
IR: ν=3400, 1740, 1455, 1440, 1368, 1171, 1100, 743 und 705 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 5,67 (2H, s), 4,55 (1H, m), 4,47 (2H, s) und 3,58 (3H, s).
Bezugsbeispiel 2 3α-Äthoxycarbonylmethyl-4α-methoxycarbonylmethyl-5β- benzyloxymethylcyclopent-1-en
Man setzt ein Gemisch aus 4,14 g der gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellten Cylopent-2-en-1α-olverbindung, 8,2 ml Triäthylorthoacetat und 0,17 g Hydrochinon 20 Stunden bei 145°C unter Abdestillieren des gebildeten Äthanols um, engt das erhaltene Gemisch bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Chloroform/Cyclohexan (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,70 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester=2 : 1): Rf=0,38;
IR: ν=1736, 1372, 1260, 1163, 1100, 1029, 737 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 5,67 (2H, m), 4,44 (2H, s), 4,07 (2H, q), 3,56 (3H, s), 3,40 (2H, d) und 1,23 (3H, t);
MS: m/e=346 (M⁺), 228, 206,193, 192, 191, 179, 178, 177, 165, 164, 163, 151, 119, 105, 93, 92, 91, 79, 78 und 77. Bezugsbeispiel 3 3-Oxo-6-syn-benzyloxymethyl-cis-bicyclo[3,3,0]oct-7-en Man gibt die Lösung von 2,70 g der gemäß Bezugsbeispiel 2 hergestellten Cyclopent-1-enverbindung in 7 ml Benzol bei Raumtemperatur zur Lösung von 3,5 g Kalium-tert.- butylat und 60 ml Benzol und rührt 1,5 Stunden bei 65-70°C. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in ein Gemisch aus 2n-Salzsäure und Eis, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit 7 ml Hexamethylphosphoramid und 0,35 ml Wasser vermischt und 15 Minuten bei 155°C-160°C gerührt. Das Reaktionsgemisch gießt man dann in 40 ml Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,58 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,39; IR: ν=3040, 2900, 2860, 1740, 1452, 1401, 1363, 1159, 1100, 737 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,33 (5H, s), 5,72 (2H, m), 4,53 (2H, s), 3,41 (2H, dd), 3,30-3,60 (1H, m) und 2,78 (2H, m);
MS: m/e=242 (M⁺), 121, 92, 91, 79 und 77. Bezugsbeispiel 4 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-8-syn-brom-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on Man rührt ein Gemisch aus 1,02 g der gemäß Bezugsbeispiel 3 hergestellten Oct-7-enverbindung, 21 ml Dimethylsulfoxyd, 0,21 ml Wasser und 1,5 g N-Bromsuccinimid 25 Minuten bei 22-24°C. Das Reaktionsgemisch gießt man in Eiswasser, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulen­ chromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclo­ hexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,06 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält: DSC (Benzol/Essigester=2 : 1): Rf=0,36; IR: ν=3420, 3040, 2860, 1738, 1453, 1403, 1105, 740 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,33 (5H, s), 4,54 (2H, s), 4,12 (1H, t), 3,75 (1H, t) und 3,62 (2H, dd);
MS: m/e=340 (M⁺), 338, 108, 107, 92, 91 und 79. Bezugsbeispiel 5 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo [3,3,0]octan-3-on Man bestrahlt das Gemisch aus 54 mg der gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung, 1 ml Benzol, 0,09 ml Tributylzinnhydrid und einer kleinen Menge α,α′-Azobisisobutyronitril 30 Minuten bei Raumtemperatur mit dem Licht einer Hochdruckquecksilberlampe. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit überschüssiger gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung, läßt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur stehen, extrahiert dann mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säu­ lenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 29 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=1 : 3): Rf=0,33;
IR: ν=3430, 3040, 2930, 2860, 1737, 1451, 1403, 1099, 742 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,32 (5H, s), 4,52 (2H, s), 4,08 (1H, q) und 3,55 (2H, m).
Bezugsbeispiel 6 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-8- syn-brom-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure und 0,405 ml 2,3-Dihydropyran zur Lösung von 1,01 g der gemäß Bezugsbeispiel 4 hergestellten Bromverbindung in 10 ml Methylenchlorid. Man rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, gießt dann in gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,28 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,36;
IR: ν=3040, 2950, 2860, 1742, 1451, 1404, 1356, 1200, 1121, 1078, 1035, 968, 740 und 700 cm-1;
NMR: δ=7,34 (5H, s), 5,00-4,65 (1H, m), 4,55 (2H, s), und 4,50-3,20 (6H, m).
Bezugsbeispiel 7 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 6 hergestellten Bromverbindung, so erhält man die Titelverbindung (60% Ausbeute) mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Cyclohexan/Essigester=2 : 1): Rf=0,35;
IR: ν=3040, 2940, 2860, 1739, 1450, 1353, 1200, 1113, 1074, 1020, 970, 738 und 698 cm-1;
NMR: δ=7,20 (5H, s), 4,57 (1H, m), 4,46 (2H, s), 4,10 (1H, m) und 3,46 (2H, m).
Bezugsbeispiel 8 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0] octan-3-on
Man rührt das Gemisch aus 260 mg der gemäß Bezugsbeispiel 7 hergestellten Tetrahydropyran-2-ylverbindung, 1,5 ml 2n-Salzsäure und 3 ml Tetrahydrofuran 2 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch extrahiert man mit Diäthyläther, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Natriumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 156 mg der Titelverbindung mit denselben physikalischen Kennwerten wie die gemäß Bezugsbeispiel 5 hergestellte Verbindung erhält.
Bezugsbeispiel 9 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 5 oder 8 hergestellten Hydroxyverbindung, so erhält man die Titelverbindung mit denselben physikalischen Kennwerten wie die gemäß Bezugsbeispiel 7 hergestellte Verbindung (Ausbeute 99%).
Bezugsbeispiel 10 1α-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4α-methoxycarbonylmethyl- 5β-benzyloxymethylcyclopent-2-en
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 6 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 1 hergestellten Cyclopenten-1α-olverbindung, so erhält man die Titelverbindung (99% Ausbeute) mit folgendem physikalischen Kennwert
DSC (Cyclohexan/Essigester=7 : 3): Rf=0,43;
Bezugsbeispiel 11 1α-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4α-(2-oxo-3-äthoxycarbonyl­ propyl)-5β-benzyloxymethylcyclopent-2-en
Unter Argon gibt man 40 ml einer 1,5 m-Butyllithiumlösung in Hexan bei -78°C zur Lösung von 6,06 g Diisopropylamin in 100 ml Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Die so erhaltene Aminlösung versetzt man tropfenweise bei -78°C langsam mit 4,2 g Essigester in 30 ml Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Zur so erhaltenen Lösung tropft man bei -78°C langsam 7,20 g der gemäß Bezugsbeispiel 10 hergestellten Methoxycarbonylverbindung in 50 ml Tetrahydrofuran und rührt eine Stunde bei -20°C und dann noch 30 Minuten bei 0°C. Das Reaktionsgemisch säuert man mit Essigsäure auf pH 3 an, gießt in 200 ml Wasser, extrahiert mit Essigester, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (17 : 3) als Eluiermittel, wobei man 7,05 g Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester=7 : 3): Rf=0,30;
IR: ν=1745, 1720, 1625, 1455, 1370, 1320, 1205, 1115, 1030, 745 und 705 cm-1;
NMR: δ=7,25 (5H, m), 5,75 (2H, m), 4,48 (2H, s breit), 4,16 und 4,13 (2H, beide q) sowie 1,27 und 1,24 (3H, beide t.)
Bezugsbeispiel 12 1α-(Tetrahydropyran-2-yloxy)-4α-(2-oxo-3-diazo-3- äthoxycarbonylpropyl)-5β-benzyloxymethylcyclopent-2-en
Unter Argon vermischt man ein Gemisch aus 8,75 g der gemäß Bezugsbeispiel 11 hergestellten Oxoverbindung, 110 ml Acetonitril und 5,31 g Triäthylamin bei 0°C mit der Lösung von 4,97 g p-Toluolsulfonylazid in 10 ml Acetonitril und rührt 5 Minuten bei derselben Temperatur und danach 14 Stunden bei Raumtemperatur. Man engt das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Diäthyläther (7 : 3) als Eluiermittel, wobei man 8,89 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Methylenchlorid/Essigester = 5 : 5 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 2130, 1720, 1655, 1375, 1313, 1133, 1110, 1010, 742 und 700 cm-1;
NMR: δ = 7,32 (5H, m), 5,36 (2H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,28 (2H, q) und 1,31 (3H, t);
S: m/e = 414 (M⁺ - 28).
Bezugsbeispiel 13 2-Äthoxycarbonyl-6-syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-cis-tricyclo[3,3,0,02,8]octan-3-on
Unter Argon erhitzt man ein Gemisch aus 3,64 g der gemäß Bezugsbeispiel 12 hergestellten Diazoverbindung, 10,4 g wasserfreiem Kupfer-II-sulfat und 60 ml Benzol 25 Stunden zum Rückfluß. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,2 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Diäthyläther = 2 : 3): Rf = 0,33 und 0,28;
IR: ν = 1760, 1740, 1725, 1452, 1373, 1315, 1260, 1230, 1200, 1122, 1030, 979, 742 und 703 cm-1;
NMR: δ = 7,34 (5H, m), 4,54 (2H, s breit), 4,19 (2H, q) und 1,25 (3H, t);
MS: m/e = 414 (M⁺).
Bezugsbeispiel 14 2-Äthoxycarbonyl-6-syn-benzyloxymethyl-7-anti- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 5 beschrieben, jedoch unter Verwendung der gemäß Bezugsbeispiel 13 hergestellen Tricyclo[3,3,0,02,8]octan3-onverbindung, so erhält man die Titelverbindung (Ausbeute 27%) mit folgenden physikalischen Kennwerten:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 7 : 3): Rf = 0,45;
MS: m/e = 416 (M⁺).
Bezugsbeispiel 15 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Man rührt die Lösung von 5 mg der gemäß Bezugsbeispiel 14 hergestellten 2-Äthoxycarbonylverbindung, 1 ml Hexamethylphosphoramid und 1 Tropfen Wasser 15 Minuten bei 160°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Diäthyläther verdünnt, mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst man in 1 ml mit 0,01 ml 2,3-Dihydropyran und einer kleinen Menge p-Toluolsulfonsäure vermischtem Methylenchlorid, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur, versetzt mit 0,01 ml Triäthylamin, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (9 : 1) als Eluiermittel, wobei man 4 mg der Titelverbindung mit denselben physikalischen Kennwerten wie die in Bezugsbeispiel 7 beschriebene Verbindung erhält.
Bezugsbeispiel 16 2α -Methoxycarbonylmethyl-3β-benzyloxymethyl-4α- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan-1-on
Man versetzt die Lösung von 47 g 2-Oxa-6-syn-benzyloxymethyl- 7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo [3,3,0]octan-3-on (in J. Amer. Chem. Soc., 93, 1490 [1971] beschrieben) in 160 ml Methanol mit 100 ml wäßriger 2 n-Natronlauge und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand mit 15%iger (Gew./Vol.) Salzsäure auf pH 3 angesäuert, im Eisbad abgekühlt und dann mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Essigestervolumens ein. Die so erhaltene Lösung wird im Eisbad gekühlt und mit Diazomethanätherat versetzt, bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet. Danach wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man eine Methylesterverbindung erhält.
Man gibt die Lösung von 28,4 g Chromylchlorid (CrO₂Cl₂) in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff tropfenweise bei -78°C langsam zu einem Gemisch aus 35 ml tert.-Butanol, 44,5 ml Pyridin und 650 ml Methylenchlorid, versetzt dann bei Raumtemperatur mit der Methylesterverbindung in 200 ml Methylenchlorid und rührt 2,5 Stunden bei 35°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 2,5 ml Dimethylsulfid vermischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, bei vermindertem Druck auf ein Volumen von 200-300 ml eingeengt, dann in 1 Liter Diäthyläther gegossen und 15 Minuten kräftig gerührt. Man filtriert die so erhaltene Lösung, wäscht das Filtrat mit 1 n-Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 40 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,51;
IR: ν = 1740, 1495, 1450, 1435, 1370, 1200 und 970 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,50 (2H, s), 4,45-4,00 (1H, m) und 3,60 (3H, s).
Bezugsbeispiel 17 1-Methoxycarbonylmethyliden-2-methoxycarbonylmethyl-3β- benzyloxymethyl-4α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Unter Stickstoff gibt man 205 ml einer 1,55m-Butyllithiumlösung in Hexan bei -78°C tropfenweise zur Lösung von 44,5 ml Diisopropylamin in 1 Liter Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Die so erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise mit Methyltrimethylsilylacetat (gemäß J. Org. Chem., 32, 3535 [1967] hergestellt, Siedepunkt 70-75°C/140 mbar) (50 g) und rührt 20 Minuten bei -78°C. Man tropft 38 g der gemäß Bezugsbeispiel 16 hergestellten Cyclopentan-1-onverbindung in 100 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 2 Stunden bei -78°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 23 ml Essigsäure vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit 1 n-Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 19,8 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,58;
IR: ν = 1740, 1720, 1655, 1495, 1440, 1210 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 5,70 (1H, m), 460 (1H, m), 4,45 (2H, s), 410 (1H, m), 3,63 (3H, s) und 3,60 (3H, s).
Bezugsbeispiel 18 1,2-Bis-(methoxycarbonylmethyl)-3β-benzyloxymethyl-4α- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Man gibt 10 g 5gew.-%ige Palladiumkohle zur Lösung von 29 g der gemäß Bezugsbeispiel 17 hergestellten Methylidenverbindung in 600 ml Äthanol und hydriert bei Raumtemperatur. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 26,5 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kannwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,52;
IR: ν = 1740, 1495, 1440 und 1020 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,40 (2H, s), 4,20-3,85 (1H, m), 3,60 (3H, s) und 3,50 (3H, s).
Bezugsbeispiel 19 Gemisch aus 2(oder 4)-Methoxycarbonyl-6-syn-benzyloxymethyl- 7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on und 2(oder 4)-Methoxycarbonyl- 6-anti-benzyloxymethyl-7-syn-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Unter Stickstoff tropft man die Lösung von 26,5 g der gemäß Bezugsbeispiel 18 hergestellten Bis-(methoxycarbonylmethyl-) verbindung in 100 ml Benzol bei 30°C zur Lösung von 27,4 g Kalium-tert.-butylat in 700 ml Benzol und rührt 4 Stunden bei 70-80°C. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung im Eisbad mit 20 ml Essigsäure vermischt und dann in 150 ml Wasser gegossen und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 8,45 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,38;
IR: ν = 1760, 1730, 1660, 1620, 1495, 1450, 1025 und 700 cm-1;
NMR: δ = 7,20 (5H, s), 4,60 (1H, m), 4,45 (2H, s) und 4,15 (1H, m).
Bezugsbeispiel 20 6-Syn-benzyloxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Verfährt man wie in Bezugsbeispiel 15 beschrieben, jedoch unter Verwendung eines Gemischs der gemäß Bezugsbeispiel 19 hergestellten (2 oder 4)-Methoxycarbonylverbindungen, so erhält man die Titelverbindung (Ausbeute 25%) mit dens 58917 00070 552 001000280000000200012000285915880600040 0002002912409 00004 58798elben physikalischen Kennwerten wie die gemäß Bezugsbeispiel 7 hergestellte Verbindung.
Bezugsbeispiel 21 6-Syn-hydroxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on
In einer Wasserstoffatmosphäre rührt man ein Gemisch aus 3,78 g der gemäß Bezugsbeispiel 7, 9, 15 oder 20 hergestellten Benzyloxymethylverbindung, 1,4 g 5gew.-%iger Palladiumkohle, 70 ml Äthanol und 7 ml Essigsäure 3 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird filtriert und das Filtrat bei vermindertem Druck auf die Hälfte seines ursprünglichen Volumens eingeengt. Die eingeengte Lösung gießt man in wäßrige gesättigte Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Essigester, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 2,42 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,07;
IR: ν = 2945, 2870 und 1740 cm-1;
NMR: δ = 4,77-4,52 (1H, m), 4,28-3,36 (5H, m) und 2,95-1,35 (16H, m).
Bezugsbeispiel 22 3-(4-Methoxycarbonyl-EZ-butyliden)-6-syn-hydroxymethyl- 7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Unter Stickstoff versetzt man die Lösung von 2,22 g (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 5 ml Dimethylsulfoxyd tropfenweise bei Raumtemperatur mit 5 ml 2m-Dimsylnatriumlösung in Dimethylsulfoxyd, gibt dann 510 mg der gemäß Bezugsbeispiel 21 hergestellten Hydroxymethylverbindung in Dimethylsulfoxyd dazu und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch gießt man in Kaliumcarbonat enthaltendes Eiswasser, wäscht dann mit Essigester/Diäthyläther (1 : 1), säuert die wäßrige Schicht mit gesättigter wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 3 an, extrahiert mit Essigester/Diäthyläther (1 : 1), wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Extraktvolumen ein. Die so erhaltene Lösung wird mit Diazomethanätherat versetzt, bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet, und dann bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand reinigt man durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 520 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,31;
IR: ν = 3450, 1740, 1440, 1025 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,22 (1H, m), 4,65 (1H, m), 4,07-3,40 (5H, m) und 3,66 (3H, s).
Bezugsbeispiel 23 3-(4-Methoxycarbonyl-EZ-butyliden)-6-syn-formyl-7-anti- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Unter Stickstoff gibt man 2,9 g Chromtrioxyd zur Lösung von 4,7 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid, rührt 10 Minuten bei Raumtemperatur und setzt dann 14 g Infusorienerde dazu. Die so erhaltene Lösung versetzt man bei 0-5°C mit der Lösung von 1,04 g der gemäß Bezugsbeispiel 22 hergestellten Butylidenverbindung in 10 ml Methylenchlorid und rührt das entstandene Gemisch 15 Minuten. Man versetzt mit 4 ml Allylalkohol, rührt dann 10 Minuten, gibt anschließend 22 g Natriumbisulfat dazu und rührt 10 Minuten bei 0-5°C. Das Reaktionsgemisch wird durch eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat filtriert und das Filtrat wird durch eine Silikagelschicht nochmals filtriert und bei vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 0°C eingeengt, wobei man 800 mg der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,57.
Bezugsbeispiel 24 (5EZ,13E)-(9α ,11α ,16RS)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-16-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
Unter Argon gibt man die Lösung von 234 mg Dimethyl- 2-oxo-3RS-chlorheptylphosphonat in 2 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer Suspension von 23 mg 63,5%igem Natriumhydrid in 3 ml Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Bei Raumtemperatur gibt man die Lösung von 80 mg der gemäß Bezugsbeispiel 23 hergestellten Formylverbindung in 1 ml Tetrahydrofuran dazu und rührt 7 Stunden. Man neutralisiert das Reaktionsgemisch mit Essigsäure, filtriert durch eine Silikagelschicht, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (10 : 1) als Eluiermittel, wobei man 86 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,54;
IR: ν = 1740, 1700, 1683, 1628, 1440, 1035, 1080, 1040, 1025 und 978 cm-1;
NMR: δ = 7,20-6,80 (1H, m), 6,40 (1H, dd), 5,20 (1H, m) und 3,60 (3H, s).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus dem entsprechenden Phosphonat und der gemäß Bezugsbeispiel 23 hergestellten Formylverbindung.
  • (a) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,66;
    IR: ν = 2950, 2865, 1742, 1695, 1670 und 1630 cm-1;
    NMR: δ = 6,96-6,58 (1H, m), 6,25-5,97 (1H, m), 5,37-5,13 (1H, m), 4,76-4,49 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 0,98-0,68 (3H, s).
  • (b) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,72;
    IR: ν = 2945, 2860, 1740, 1695, 1655 und 1626 cm-1;
    NMR: δ = 7,00-6,63 (1H, m), 6,34-6,05 (1H, dd), 5,35-5,10 (1H, m), 4,72-4,50 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 1,00-0,88 (3H, t).
  • (c) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta 5,13-diensäuremethylester
    IR: ν = 2955, 2945, 2855, 1745, 1700, 1670, 1630, 1450, 1380, 1260, 1210, 1130, 1080, 1030 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 7,00-5,70 (2H, m), 5,30-4,80 (1H, m), 4,70-4,20 (1H, m), 4,10-3,00 (3H, m) und 3,60 (3H, s).
  • (d) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,79;
    IR: ν = 2950, 2870, 1740, 1695, 1663 und 1625 cm-1;
    NMR: δ = 7,00-6,62 (1H, m), 6,33-6,04 (1H, m), 5,37-5,10 (1H, m), 4,72-4,49 (1H, m), 3,66 (3H, s) und 1,01-0,76 (3H, m).
  • (e) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,68;
    NMR: δ = 7,0-5,66 (2H, m), 5,65-4,80 (1H, m), 4,50 (1H, s breit) und 3,56 (3H, s).
  • (f) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-oxo-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,67;
    NMR: δ = 7,0-6,27 (1H, m), 6,27-5,67 (1H, m), 5,5-4,8 (1H, m), 4,8-4,23 (1H, m) und 3,53 (3H, s).
Bezugsbeispiel 25 (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-hydroxy-15-oxo-15- (3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester
Man rührt die Lösung von 130 mg der gemäß Bezugsbeispiel 24(a) hergestellten 15-Oxoverbindung in 5 ml eines Gemischs aus Essigsäure, Tetrahydrofuran und Wasser (3 : 1: 1) 1,5 Stunden bei 50°C. Das Reaktionsgemisch neutralisiert man mit gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester als Eluiermittel, wobei man 91 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,22;
IR: ν = 2950, 2860, 1740, 1695, 1665 und 1622 cm-1;
MS: m/e = 374 (M⁺), 356 und 330.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß Bezugsbeispiel 24(e) bzw. (f) hergestellten 15-Oxoverbindungen.
  • (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α)-6,9-Methano-11-hydroxy-15-oxo- 15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,43;
    NMR: δ = 7,0-5,67 (2H, m), 5,6-4,8 (1H, m) und 3,58 (3H, s).
  • (b) (5EZ,13E)-(9α ,11a)-6,9-Methano-11-hydroxy-15-oxo- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylest-er
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,44;
    IR: ν = 3450, 2960, 2875, 1740, 1690, 1660, 1620, 1450 und 1435 cm-1;
    NMR: δ = 6,72 (1H, dd), 6,10 (1H, d), 5,5-4,92 (1H, m) und 3,6 (3H, s).
Bezugsbeispiel 26 (nicht zur Erfindung gehörig) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ ,16RS)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-hydroxy-16-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man versetzt die Lösung von 86 mg des gemäß Bezugsbeispiel 24 hergestellten 15-Oxoverbindung in 2 ml Methanol mit 8,2 mg Natriumborhydrid und rührt 30 Minuten bei -20 bis -30°C. Das Reaktionsgemisch säuert man mit Essigsäure auf pH 3 an, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 85 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,41;
IR: ν = 3400, 1740 und 978 cm-1.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß Bezugsbeispiel 24 (b)-(d), 25 bzw. 26 (a)-(b) hergestellten 15-Oxoverbindungen:
Beispiel 1
  • (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester
    (durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester [1 : 1] als Eluiermittel gereinigt) wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25 hergestellt:
    DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,34 (15β -Isomer, Rf = 0,64);
    IR: ν = 2950, 2850 und 1740 cm-1;
    NMR: δ = 5,57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08 (1H, m), 3,68 (3H, s), 3,35-3,10 (2H, s breit) und 0,92-0,68 (3H, m);
    MS: m/e = 358 (M⁺-18), 340, 327 und 314.
  • (b) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäuremethylester
    (durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester [1 : 1] als Eluiermittel gereinigt) wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25(a) hergestellt:
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,21;
    IR: ν = 3490, 2950, 2860, 1740, 1450, 1375, 1315, 1250, 1200, 1170, 1080 und 970 cm-1;
    BNMR: δ = 5,8-4,68 (3H, m), 4,35-3,30 (2H, m), 3,65 (3H, s) und 3,0 (2H, s breit).
  • (c) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylest-er
    (durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester [1 : 1] als Eluiermittel gereinigt) wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 25(b) hergestellt:
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,14;
    IR: n = 33,80, 2950, 2875, 1740, 1450, 1430, 1315, 1250, 1195, 1170, 1130, 1085, 1020 und 970 cm-1;
    NMR: δ = 5,87-4,83 (3H, m), 4,27-3,4 (2H, m) und 3,6 (3H, s);
  • (d) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-hydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(b) hergestellt:
    DSC (Cyclohexan/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,50;
    IR: ν = 3450, 2950, 2870 und 1740 cm-1.
  • (e) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-hydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(c) hergestellt:
    IR: ν = 3450, 2945, 2850, 1745, 1450, 1350, 1250, 1200, 1170, 1120, 1080, 1020, 980, 920 und 870 cm-1.
  • (f) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15αβ)-6,9-Methano-11-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-15-hydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    wird aus dem Produkt von Bezugsbeispiel 24(d) hergestellt:
    IR: ν = 2950, 2865 und 1740 cm-1.
Bezugsbeispiel 27 (nicht zur Erfindung gehörig) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α ,16RS)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 16-chlorprosta-5,13-diensäuremethylester
Man gibt eine kleine Menge p-Toluolsulfonsäure zur Lösung von 85 mg der gemäß Beispiel 1 hergestellten Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung in 2 ml Methanol und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man versetzt mit 0,1 ml Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester als Eluiermittel, wobei man 27 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester/Cyclohexan = 2 : 1): Rf = 0,37 (15β -Isomer, Rf = 0,46);
IR: ν = 3400, 1740, 1438, 1250, 1170, 1132, 1080 und 972 cm-1;
NMR: w = 5,80-5,40 (2H, m), 5,24 (1H, m), 4,30-3,60 (3H, m) und 3,68 (3H, s);
MS: m/e = 362 und 360 (M⁺-18), 344, 336, 326, 300 und 179.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß Beispielen 1 (d)-(f) hergestellten Tetrahydropyran- 2-yloxyverbindungen:
Beispiel 2
  • (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester
    wird aus dem Produkt von Beispiel 1(d) hergestellt:
    DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,26 (15β -Isomer, Rf = 0,51);
    IR: ν = 2950, 2860 und 1740 cm-1;
    NMR: δ = 5,57-5,40 (2H, m), 5,35-5,10 (1H, m), 3,67 (3H, s), 3,25-2,80 (2H, m) und 0,99-0,76 (3H, m);
    MS: m/e = 372 (M⁺-18), 354 und 328.
  • (b) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethyleste-r
    wird aus dem Produkt von Beispiel 1(e) hergestellt:
    DSC (Methylenchlorid/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,35 (15β -Isomer, Rf = 0,56);
    IR: ν = 3400, 2950, 2860, 1745, 1450, 1380, 1330, 1260, 1180, 1130, 1090, 1010, 980 und 900 cm-1;
    NMR: δ = 5,60-5,40 (2H, m), 5,40-5,00 (1H, m), 3,90-3,40 (2H, m) und 3,68 (3H, s);
    MS: m/e = 358 (M⁺-18), 340, 327, 314, 293, 275 und 257.
  • (c) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester
    wird aus dem Produkt von Beispiel 1(f) hergestellt:
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,26 (15β -Isomer, Rf = 0,39);
    IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 5,70-5,00 (3H, m), 4,20-3,90 (1H, m), 3,90-3,50 (1H, m), 3,68 (3H, s) und 1,00-0,80 (3H, m);
    MS: m/e = 386 (M⁺-18), 368, 355, 342 und 337.
Beispiel 3 (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15a)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy-15- (3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13- diensäure
Man vermischt 52 mg der gemäß Beispiel 1(a) hergestellten Methylesterverbindung in 1,3 ml Methanol mit 1,38 ml wäßriger 0,5 n-Natronlauge und rührt 1,5 Stunden bei 50°C. Die so erhaltene Lösung versetzt man mit 4 ml 0,2 n-Salzsäure, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 50 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,64;
IR: ν = 2970, 2935, 2870, 2800-2350 und 1715 cm-1;
NMR: δ = 5,97-5,60 (3H, m), 5,57-5,36 (2H, m), 5,34-5,08 (1H, m), 4,15-3,50 (2H, m) und 0,94-0,67 (3H, m);
MS: m/e = 344 (M⁺-18), 326 und 300.
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, gemäß Beispielen 1 (b)-(c) bzw. 2 (a)-(c) hergestellten Methylesterverbindungen:
  • (a) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure
    wird aus dem Produkt von Beispiel 2(a) hergestellt:
    DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): Rf = 0,65;
    IR: ν = 2950, 2855, 2800-2400 und 1715 cm-1;
    NMR: δ = 5,86-5,58 (3H, m), 5,56-5,40 (2H, m), 5,34-5,10 (1H, m), 3,95-3,54 (2H, m) und 1,00-0,76 (3H, m);
    MS: m/e = 358 (M⁺-18), 340 und 314.
  • (b) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
    wird aus dem Produkt von Beispiel 2(b) hergestellt:
    DSC (Essigester): Rf = 0,49;
    IR: ν = 3350, 2945, 2850, 2650, 1715, 1450, 1250, 1080, 980 und 900 cm-1;
    NMR: δ = 5,70-5,35 (2H, m), 5,35-5,10 (1H, m), 5,10-4,80 (3H, m) und 4,00-3,50 (2H, m);
    MS: m/e = 344 (M⁺-18), 326, 300, 261, 243 und 218.
  • (c) (5EZ,13E)-(9α ,11a ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure
    wird aus dem Produkt von Beispiel 2(c) hergestellt:
    DSC (Essigester/Ameisensäure = 400 : 5): RF = 0,65;
    IR: ν = 2950, 2870 und 1710 cm-1;
    NMR: δ = 5,75-5,36 (5H, m), 5,33-5,10 (1H, m), 3,94-3,53 (2H, m) und 0,99-0,75 (3H, m);
    MS: m/e = 372 (M⁺-18), 354 und 328.
  • (d) (5EZ,13E)-(9α ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure
    wird aus dem Produkt von Beispiel 1(b) hergestellt:
    DSC (Essigester/Methanol = 95 : 5): Rf = 0,42 und 0,45;
    NMR: δ = 5,94 (3H, s breit), 5,7-5,0 (3H, m) und 4,06-3,28 (2H, m);
    MS: m/e = 358 (M⁺-18), 341, 340, 314, 261, 243, 218, 165, 97, 55 und 41.
  • (e) (5EZ,13E)-(9a ,11α ,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
    wird aus dem Produkt von Beispiel 1(c) hergestellt:
    DSC (Essigester/Methanol = 95 : 5): Rf = 0,41 und 0,47;
    IR: ν = 3350, 2950, 2875, 2650, 1710, 1450, 1430, 1410, 1375, 1250, 1220, 1130, 1080, 1020 und 970 cm-1;
    NMR: δ = 6,55-4,95 (6H, m) und 4,2-3,35 (2H, m);
    MS: m/e = 330 (M⁺-18), 312, 286, 261, 243, 217, 165, 91, 69 und 41.
Bezugsbeispiel 28 2α-Methoxycarbonylmethyl-3β-methoxymethyl-4-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-cyclopentan-1-on
Man gibt 90 ml 2 n-Natronlauge zur Lösung von 32,5 g 2-Oxa-6-syn-methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on in 160 ml Methanol, rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur und engt dann bei vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird unter Kühlung im Eisbad mit 15%iger (Gew./Vol.) Salzsäure auf pH 3 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck auf die Hälfte des ursprünglichen Essigestervolumens ein. Die so erhaltene Lösung wird unter Kühlung im Eisbad mit ätherischer Diazomethanlösung versetzt, bis das Reaktionsgemisch schwachgelb wird. Beim Einengen des Reaktionsgemischs bei vermindertem Druck erhält man eine Methylesterverbindung.
Man tropft die Lösung von 20,9 g Chromylchlorid in 70 ml Tetrachlorkohlenstoff bei -78°C langsam zu einem Gemisch aus 25,6 ml tert.-Butanol, 34 ml Pyridin und 400 ml Methylenchlorid. Die so erhaltene Lösung versetzt man bei Raumtemperatur mit der wie oben beschrieben hergestellten Methylesterverbindung in 100 ml Methylenchlorid und rührt 1,5 Stunden bei Raumtemperatur und danach 2,5 Stunden bei 35°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 2 ml Dimethylsulfid vermischt, 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann bei vermindertem Druck eingeengt, bis das Volumen 100 bis 200 ml beträgt. Man gießt die Lösung in 1 Liter Diäthyläther, rührt kräftig 30 Minuten lang, filtriert, wäscht das Filtrat mit 1 n-Salzsäure, Wasser, gesättigter wäßriger Natriumbicarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 28,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Diäthyläther): Rf = 0,58;
IR: n = 1740, 1440, 1200 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 4,60 (1H, m), 3,60 (3H, s) und 3,30 (3H, s).
Das dabei verwendete Ausgangsmaterial 2-Oxa-6-syn- methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on wird wie folgt hergestellt:
Man rührt das Gemisch aus 30 g gemäß J. Amer. Che. Soc., 92, 397 [1970] hergestelltem 2-Oxa-6-syn- methoxymethyl-7-anti-acetoxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on in 400 ml Methanol und 18 g Kaliumcarbonat 30 Minuten bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 16 ml Eisessig, engt dann bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht die Lösung mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 23 g 2-Oxa-6-syn-methoxymethyl-7-anti- hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on mit folgendem Rf-Wert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,08.
Man vermischt die Lösung von 23 g der wie oben beschrieben hergestellten 7-Anti-hydroxyverbindung in 350 ml Methylenchlorid mit 20 ml 2,3-Dihydropyran und 200 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch versetzt man mit 10 ml Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 28 g 2-Oxa-6-syn-methoxymethyl-7- anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,26;
NMR: δ = 4,90 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,20-3,30 (5H, m) und 3,27 (3H, s).
Bezugsbeispiel 29 1-Methoxycarbonylmethyliden-2-methoxycarbonylmethyl-3β- methoxymethyl-4α-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Unter Stickstoff gibt man 195 ml einer 155m-n- Butyllithiumlösung in Hexan bei -78°C tropfenweise zur Lösung von 42,6 ml Diisopropylamin in 1 Liter Tetrahydrofuran und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Zur so erhaltenen Lösung tropft man 44 g Methyl-trimethylsilylacetat (gemäß J. Org. Chem., 32, 3535 [1967] hergestellt, Siedepunkt: 70-75°C/140 mbar) und rührt 20 Minuten bei -78°C. Zur so erhaltenen Lösung tropft man die Lösung von 28,4 g der gemäß Bezugsbeispiel 28 hergestellten Ketonverbindung in 80 ml Tetrahydrofuran und rührt 1,5 Stunden bei -78°C. Das Reaktionsgemisch wird mit 20 ml Essigsäure vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 15,3 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49;
IR: ν = 1740, 1720, 1655, 1440, 1360, 1220 und 1030 cm-1;
NMR: δ = 5,70 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,05 (1H, m), 3,60 (6H, s) und 3,25 (3H, s).
Bezugsbeispiel 30 1,2-Bis-(methoxycarbonylmethyl)-3β-methoxymethyl-4α- (tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan
Die Lösung von 24 g der gemäß Bezugsbeispiel 29 hergestellten Methylidenverbindung in 500 ml Methanol wird mit 7 g 5gew.-%iger Palladiumkohle versetzt und dann bei Raumtemperatur hydriert. Man filtriert das Reaktionsgemisch, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Methylenchlorid/Essigester (6 : 1) als Eluiermittel, wobei man 23,4 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 1740, 1440, 1200 und 1020 cm-1;
NMR: δ = 4,63 (1H, m), 3,67 (6H, s) und 3,31 (3H, s).
Bezugsbeispiel 31 Gemisch aus 2(oder 4)-Methoxycarbonyl-6-syn-methoxymethyl- 7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan- 3-on und 2(oder 4)-Methoxycarbonyl-6-anti-methoxymethyl- 7-syn-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan- 3-on
Unter Stickstoff tropft man 22,8 g der gemäß Bezugsbeispiel 30 hergestellten Bis-(methoxycarbonylmethyl-) verbindung in 100 ml Benzol bei 40°C zur Lösung von 28,5 g Kalium-tert.-butylat in 700 ml Benzol und rührt 4 Stunden bei 75°C. Das Reaktionsgemisch wird unter Kühlung im Eisbad mit 20 ml Eisessig vermischt und dann mit Essigester extrahiert. Man wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 9,86 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,48;
IR: ν = 1760, 1730, 1660 und 1620 cm-1.
Bezugsbeispiel 32 6-Syn-methoxymethyl-7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Man vermischt die Lösung von 9,56 g des Gemischs der gemäß Bezugsbeispiel 31 hergestellten 2(oder 4)-Methoxycarbonylverbindungen in 28,5 ml Hexamethylphosphoramid (HMPA) mit 1,5 ml Wasser und rührt 15 Minuten bei 175°C. Das Reaktionsgemisch wird dann in 200 ml Eiswasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Den Extrakt wäscht man mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 4,07 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,27;
IR: ν = 1740, 1120, 1020 und 975 cm-1;
NMR: δ = 4,64 (1H, m), 4,20-3,73 (3H, m) und 3,34 (3H, s).
Bezugsbeispiel 39 6-Syn-methoxymethyl-7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan- 3-on
Man rührt das Gemisch aus 1,25 g der gemäß Bezugsbeispiel 32 hergestellten 7-Tetrahydropyran-2-yloxyverbindung, 35 ml Tetrahydrofuran und 15 ml 1 n-Salzsäure 3,5 Stunden bei Raumtemperatur. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht den Extrakt mit gesättigter wäßriger Natriumcarbonatlösung und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 800 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 1 : 1): Rf = 0,10;
IR: ν = 3420, 1740, 1400 und 1100 cm-1;
NMR: δ = 4,20-3,95 (1H, m), 3,75-3,30 (2H, m) und 3,47 (3H, s).
Bezugsbeispiel 34 6-Syn-methoxymethyl-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo [3,3,0]octan-3-on
Man gibt 1 ml Benzoylchlorid bei Raumtemperatur zum Gemisch der Lösung von 800 mg der gemäß Bezugsbeispiel 33 hergestellten 7-Hydroxyverbindung in 25 ml Methylenchlorid und 1,6 ml Pyridin und rührt 2,5 Stunden. Nach Zusatz von 0,2 ml Äthanol wird 15 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Man extrahiert das Reaktionsgemisch mit Essigester, wäscht den Extrakt mit 1 n-Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,24 g der Titelverbindung mit folgendem physikalischen Kennwert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,43.
Bezugsbeispiel 35 6-Syn-methoxymethyl-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo [3,3,0]octan-3-ol
Man versetzt die Lösung von 1,24 g der gemäß Bezugsbeispiel 34 hergestellten Ketonverbindung in 30 ml Methanol bei -10°C mit 290 mg Natriumborhydrid in fünf Portionen und rührt 15 Minuten bei derselben Temperatur. Nach Zusatz von 1 ml Eisessig wird das Reaktionsgemisch dann bei vermindertem Druck eingeengt. Man löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,3 g der Titelverbindung als Rohprodukt mit folgendem physikalischen Kennwert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 3 : 1): Rf = 0,27 und 0,15.
Bezugsbeispiel 34 3-Acetoxy-6-syn-methoxymethyl-7-anti-benzoyloxy-cis- bicyclo[3,3,0]octan
Man versetzt das Gemisch aus 1,3 g der gemäß Bezugsbeispiel 35 hergestellten 3-Ölverbindung, 25 ml Methylenchlorid und 1,6 ml Pyridin bei 0°C mit 0,47 ml Acetylchlorid und rührt 30 Minuten bei derselben Temperatur. Die so erhaltene Lösung vermischt man mit 0,2 ml Äthanol, rührt 10 Minuten, extrahiert mit Essigester, wäscht den Extrakt mit 1 n-Salzsäure, Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,44 g der Titelverbindung als Rohprodukt mit folgendem physikalischen Kennwert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,52.
Bezugsbeispiel 37 3-Acetoxy-6-syn-hydroxymethyl-7-anti-benzoyloxy-cis- bicyclo[3,3,0]octan
Man gibt 2,47 ml Bortribromid tropfenweise bei -78°C zur Lösung von 1,44 g der gemäß Bezugsbeispiel 36 hergestellten 6-Methoxymethylverbindung in 22 ml Methylenchlorid und rührt 40 Minuten bei 0°C. Nach Zusatz von 30 ml Diäthyläther wird das Reaktionsgemisch unter Kühlung im Eisbad dann in 100 ml gesättigte wäßrige Natriumbicarbonatlösung gegossen. Man extrahiert die so erhaltene Lösung mit Essigester, trocknet den Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 1,04 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,26;
IR: = 3450, 1740, 1720, 1600, 1280, 1260, 1120 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,0-7,20 (5H, m), 5,20 (2H, m), 3,67 (2H, m) und 2,03 (3H, s).
Bezugsbeispiel 38 (E)-3-Acetoxy-6-syn-(3-oxooct-1-enyl)-7-anti-benzoyloxy- cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man gibt 2,9 g Chromtrioxyd bei Raumtemperatur zur Lösung von 4,7 ml Pyridin in 80 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten. Die so erhaltene Lösung wird mit 14 g Infusorienerde und anschließend bei 0°C mit der Lösung von 970 mg der gemäß Bezugsbeispiel 37 hergestellten 6-Hydroxymethylverbindung in 10 ml Methylenchlorid versetzt und 20 Minuten gerührt. Nach 10 Minuten Rühren mit 4 ml Allylalkohol vermischt man das Reaktionsgemisch mit 22 g Natriumbisulfat, rührt 10 Minuten bei 0°C, filtriert durch eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat und engt das Filtrat bei vermindertem Druck bei einer Temperatur unterhalb 0°C ein, um die entsprechende 6-Formylverbindung mit folgendem Rf-Wert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,54.
Man gibt 1,15 g Dimethyl-2-oxoheptylphosphonat
tropfenweise zu einer Suspension von 153 mg 63,5gew.-%igem Natriumhydrid in Tetrahydrofuran und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die so erhaltene Lösung versetzt man tropfenweise mit der wie oben beschrieben hergestellten 6-Formylverbindung in 6 ml Tetrahydrofuran und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 1 ml Eisessig, filtriert durch eine Silikagelschicht, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den erhaltenen Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (4 : 1) als Eluiermittel, wobei man 960 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,65;
IR: ν = 1740, 1720, 1670, 1630, 1600, 1280, 1250 und 720 cm-1;
NMR: δ = 7,90-7,30 (5H, m), 6,65 (1H, dd), 6,0 (1H, d), 5,15 (2H, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus der wie oben beschrieben hergestellten 6-Formylverbindung und dem entsprechenden Phosphonat.
  • (a) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3-oxo-3-(3-propylcyclopentyl)- prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,68;
    IR: ν = 1740, 1720, 1670, 1635 und 1600 cm-1;
    NMR: δ = 8,0-7,5 (5H, m), 6,5 (1H, dd), 6,1 (1H, d), 5,10 (2H, m), 2,00 (3H, s) und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 39 (E)-3-Acetoxy-6-syn-(3αβ-hydroxyoct-1-enyl)-7-anti- benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan
Man versetzt die Lösung von 1,09 g der gemäß Bezugsbeispiel 38 hergestellten 3-Oxoverbindung in 20 ml Methanol mit 380 mg Natriumborhydrid und rührt 1 Stunde 20 Minuten bei -40 bis -25°C. Nach Zusatz von 1 Tropfen Eisessig wird das Reaktionsgemisch dann 30 Minuten bei -40°C gerührt. Danach behandelt man mit 1,5 ml Eisessig, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man 1,03 g der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,45 und 0,38;
IR: ν = 3450, 1740, 1720, 1600, 1450, 1280, 1250 und 975 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,10 (5H, m), 5,50 (2H, m), 5,30-4,70 (2H, m), 4,00 (1H, m), 2,02 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise erhält man die folgende Verbindung mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, gemäß Bezugsbeispiel 38(a) hergestellten 3-Oxoverbindung.
  • (a) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3αβ-hydroxy-3-(3-propylcyclopentyl)- prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo- [3,3,0]octan
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49 und 0,40;
    IR: ν = 3450, 1740, 1720 und 1600 cm-1;
    NMR: δ = 8,05-7,10 (5H, m), 5,5 (2H, m), 5,2-4,6 (1H, m), 4,02 (1H, m), 2,01 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Bezugsbeispiel 40 (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-enyl]- 7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-ol
Man versetzt die Lösung von 1,02 g der gemäß Bezugsbeispiel 39 hergestellten 3-Hydroxyverbindung in 20 ml Methylenchlorid mit 0,4 ml 2,3-Dihydropyran und ungefähr 3 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man vermischt mit 1 ml Triäthylamin und engt bei vermindertem Druck ein, um 1,25 g (E)-3- Acetoxy-6-syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-enyl]- 7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan als Rohverbindung mit folgendem Rf-Wert zu erhalten:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,60.
Man löst die so erhaltene Verbindung in 20 ml Methanol, versetzt bei 0°C mit 220 mg Kaliumcarbonat und rührt 4 Stunden bei derselben Temperatur. Man vermischt mit 1 ml Eisessig, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (2 : 1) als Eluiermittel, wobei man 938 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,46, 0,40, 0,36 und 0,30;
IR: ν = 3450, 1720, 1600, 1450, 1280, 1025, 980 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-5,25 (2H, m), 5,20-4,80 (1H, m), 4,60 (1H, m), 4,50-4,15 (1H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus den entsprechenden, in Bezugsbeispiel 39(a) beschriebenen 3-Hydroxyverbindungen her:
  • (a-i) (E)-3-Acetoxy-6-syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 3-(3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy- cis-bicyclo[3,3,0]octan
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,63.
  • (a-ii) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3- (3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-ol
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49, 0,43, 0,38 und 0,33;
    IR: ν = 3450, 1720, 1600 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 8,0-7,1 (5H, m), 5,75-5,2 (2H, m), 5,2-4,75 (1H, m), 4,62 (1H, m), 4,5-4,1 (1H, m) und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 41 (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-enyl]- 7-anti-benzoyloxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Man gibt 2,1 g Chromtrioxyd bei Raumtemperatur zur Lösung von 3,4 ml Pyridin in 60 ml Methylenchlorid und rührt 15 Minuten. Die so erhaltene Lösung wird mit 10 g Infusorienerde und anschließend bei 0°C mit der Lösung von 938 mg der gemäß Bezugsbeispiel 40 hergestellten 3-Hydroxyverbindung in 5 ml Methylenchlorid versetzt und 20 Minuten gerührt. Nach 10 Minuten Rühren mit 2,9 ml Allylalkohol vermischt man das Reaktionsgemisch mit 16 mg Natriumbisulfat, rührt 10 Minuten, filtriert durch eine Schicht wasserfreies Magnesiumsulfat, engt das Filtrat bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/ Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 860 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,60 und 0,52;
IR: ν = 1740, 1720, 1600, 1280, 1030, 980 und 720 cm-1;
NMR: δ = 8,00-7,20 (5H, m), 5,70-4,90 (3H, m), 4,70-4,30 (1H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgende Verbindung mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel 40 (a-ii) beschriebenen Verbindung her:
  • (a) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3- (3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-benzoyloxy- cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,65 und 0,54;
    IR: ν = 1740, 1720, 1600 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 8,1-7,2 (5H, m), 5,7-4,2 (4H, m) und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 42 (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-enyl]- 7-anti-hydroxy-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
Man rührt ein Gemisch der Lösung von 860 mg der gemäß Bezugsbeispiel 41 hergestellten 7-Benzoyloxyverbindung in 15 ml Methanol und 410 mg Kaliumcarbonat 1,5 Stunden bei 40-45°C und danach weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird mit 0,6 ml Eisessig vermischt und bei vermindertem Druck eingeengt. Den Rückstand löst man in Essigester, wäscht mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säurenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (1 : 1) als Eluiermittel, wobei man 407 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,17 und 0,15;
IR: ν = 3430, 1740, 1020 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,40 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,20-3,20 (4H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgende Verbindung mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel 41(a) beschriebenen Verbindung her:
  • (a) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3- (3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-hydroxy-cis- bicyclo[3,3,0]octan-3-on
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,19 und 0,17;
    IR: ν = 3450, 1740 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 5,7-5,2 (2H, m), 4,65 (1H, m), 4,3-3,1 (4H, m) und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 43 (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-oct-1-enyl]- 7-anti-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]- octan-3-on
Man versetzt die Lösung von 407 mg der gemäß Bezugsbeispiel 42 hergestellten 7-Hydroxyverbindung in 9 ml Methylenchlorid mit 0,3 ml 2,3-Dihydropyran und ungefähr 2 mg p-Toluolsulfonsäure und rührt 30 Minuten bei Raumtemperatur. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 0,5 ml Triäthylamin, engt bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (5 : 1) als Eluiermittel, wobei man 488 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,44;
IR: ν = 1740, 1130, 1030 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,70-5,25 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,15 (6H, m) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgende Verbindung mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel 42(a) beschriebenen Verbindungen her:
  • (a) (E)-6-Syn-[3αβ-(tetrahydropyran-2-yloxy)-3- (3-propylcyclopentyl)-prop-1-enyl]-7-anti-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-cis-bicyclo[3,3,0]octan-3-on
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,49;
    IR: ν = 1740 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 5,7-5,2 (2H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m) und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 44 (nicht zur Erfindung gehörig) (5EZ,13E)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-prosta-5,13-diensäuremethylester
Ein Gemisch aus 155 mg 63,5gew.-%igem Natriumhydrid und 2,1 ml Dimethylsulfoxyd wird 1 Stunde bei 65-70°C gerührt. Die so erhaltene Lösung gibt man unter Kühlung im Eisbad tropfenweise zur Lösung von 886 mg (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphoniumbromid in 2 ml Dimethylsulfoxyd, versetzt die erhaltene Lösung tropfenweise mit 350 mg der gemäß Bezugsbeispiel 43 hergestellten 3-Oxoverbindung in 2 ml Dimethylsulfoxyd und rührt 15 Stunden bei 30-35°C. Nach Vermischen mit 35 ml Eiswasser säuert man mit wäßriger Oxalsäurelösung auf pH 4 an, extrahiert mit Diäthyläther/Essigester (1 : 1), wäscht den Extrakt mit Wasser und gesättigter wäßriger Kochsalzlösung, trocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat und engt bei vermindertem Druck ein, wobei man (5EZ,13E)-(9α,11α, 15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis-(tetrahydropyran-2-yloxy)- prosta-5,13-diensäure als Rohprodukt mit folgendem Rf-Wert erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,32 und 0,26.
Man löst die so erhaltene Säureverbindung in 20 ml Essigester und versetzt unter Kühlung im Eisbad mit Diazomethan- ätherat, bis die schwachgelbe Farbe nicht mehr verschwindet, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (7 : 1) als Eluiermittel, wobei man 330 mg der Titelverbindung mit folgenden physikalischen Kennwerten erhält:
DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,55;
IR: ν = 1740, 1440, 1025 und 980 cm-1;
NMR: δ = 5,60-5,00 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,15-3,20 (6H, m), 3,60 (3H, s) und 0,85 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen mit den unten angegebenen physikalischen Kennwerten aus der entsprechenden, in Bezugsbeispiel 43(a) beschriebenen 3-Oxoverbindung her:
Beispiel 4
  • (a-i) (5EZ,13E)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäure
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,32 und 0,27.
  • (a-ii) (5EZ,13E)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-bis- (tetrahydropyran-2-yloxy)-15-(3-propylcyclopentyl)- 16,17,18,19,20-pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester
    DSC (Benzol/Essigester = 4 : 1): Rf = 0,58;
    IR: ν = 1740 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 5,7-5,0 (3H, m), 4,65 (2H, m), 4,2-3,1 (6H, m) und 0,86 (3H, m).
Bezugsbeispiel 45 (nicht zur Erfindung gehörig) (5EZ,13E)-(9α,11α,15αβ)-6,9-Methano-11,15-dihydroxyprosta- 5,13-diensäuremethylester und dessen 15β-Isomer
Man rührt ein Gemisch der Lösung von 330 mg der gemäß Bezugsbeispiel 44 hergestellten Bis-(tetrahydropyran-2- yloxy)-verbindung in 6 ml Methanol und ungefähr 5 mg p-Toluolsulfonsäure 2 Stunden bei Raumtemperatur. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 1 ml Triäthylamin, engt dann bei vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie über Silikagel unter Verwendung von Cyclohexan/Essigester (3 : 1) als Eluiermittel, wobei man 115 mg der Titelverbindung (15α-Verbindung) und 72 mg des 15β-Isomeren erhält. Die 15α-Verbindung besitzt die folgenden physikalischen Kennwerte:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,22;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170, 975 cm-1;
NMR: δ = 5,50 (3H, m), 5,24 (1H, m), 4,02 (1H, m), 3,90-3,53 (1H, m), 3,67 (3H, s), 0,90 (3H, m).
Die 15β-Verbindung weist die folgenden physikalischen Kennwerte auf:
DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,35;
IR: ν = 3360, 1740, 1440, 1170 und 975 cm-1;
NMR: δ = 5,59 (2H, m), 5,24 (1H, m), 4,10 (1H, m), 3,90-3,55 (1H, m), 3,67 (3H, s) und 0,90 (3H, m).
Nach der oben beschriebenen Arbeitsweise stellt man die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden, in Beispiel 4 beschriebenen Bis-(tetrahydropyran- 2-yloxy)-verbindungen her:
  • (a) (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15-dihydroxy- 15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester und dessen 15β-Isomer
    Die 15α-Verbindung besitzt dieselben physikalischen Kennwerte wie die gemäß Beispiel 2(c) hergestellte Verbindung.
    Die 15β-Verbindung weist folgende physikalischen Kennwerte auf:
    DSC (Benzol/Essigester = 2 : 1): Rf = 0,39;
    IR: ν = 3360, 1740 und 980 cm-1;
    NMR: δ = 5,7-5,0 (3H, m), 4,3-4,0 (1H, m), 3,9-3,5 (1H, m), 3,68 (3H, s) und 1,0-0,80 (3H, m).
In den Rahmen vorliegender Erfindung fallen weiterhin pharmazeutische Zusammensetzungen, die mindestens eine neue therapeutisch verwendbare Verbindung der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Wasserstoffatome stehen und die übrigen Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Cyclodextrin-clathrat solcher Säuren und Ester oder, falls R¹ für ein Wasserstoffatom steht, ein nicht-toxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Überzug enthalten. In der klinischen Praxis werden die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Wasserstoffatome stehen, üblicherweise peroral, vaginal, rektal oder parenteral verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen gepreßte Tabletten, Pillen, dispergierbare Pulver und Granulate. Bei solchen festen Zusammensetzungen werden einer oder mehrere der Wirkstoffe mit mindestens einem inerten Streckmittel wie Calciumcarbonat, Kartoffelstärke, Alginsäure, Milchzucker oder Mannit vermischt. Die Zusammensetzungen können ebenfalls in üblicher Weise zusätzliche Stoffe außer den inerten Streckmitteln enthalten, z. B. Gleitmittel wie Magnesiumstearat. Flüssige Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen pharmazeutisch unbedenkliche Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere, welche die auf diesem Gebiet üblicherweise verwendeten inerten Verdünnungsmittel wie Wasser und Paraffinöl enthalten. Neben den inerten Streck- bzw. Verdünnungsmitteln können solche Zusammensetzungen auch Hilfsstoffe, wie Netz- und Suspensionsmittel, sowie Süßstoffe, Geschmacksstoffe, Duftstoffe und Konservierungsmittel enthalten. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die perorale Verabreichung umfassen ebenfalls Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine, die einen oder mehrere der Wirkstoffe mit oder ohne Zusatz von Streckmitteln oder Trägerstoffen enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die vaginale Verabreichung umfassen Pessarien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Wasserstoffatome stehen, enthalten.
Feste Zusammensetzungen für die rektale Verabreichung umfassen Suppositorien, die auf an sich bekannte Weise formuliert werden und einen oder mehrere der Wirkstoffe der allgemeinen Formel II, worin sowohl R² als auch R³ für Wasserstoffatome stehen, enthalten.
Erfindungsgemäße Zubereitungen für die parenterale Verabreichung umfassen sterile wäßrige oder nicht-wäßrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen. Beispiele für nicht-wäßrige Lösungsmittel oder Suspensionsmedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können außerdem Hilfsstoffe wie Konservierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Man kann sie beispielsweise durch Keimfiltrieren, durch Einverleibung von Sterilisiermitteln in die Zusammensetzungen oder durch Bestrahlung sterilisieren. Man kann sie ebenfalls in Form steriler fester Zusammensetzungen, die unmittelbar vor Gebrauch in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen, injizierbaren Medium aufgelöst werden können, herstellen.
Den Prozentgehalt an aktivem Bestandteil in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen kann man variieren, vorausgesetzt, daß sich ein als Dosis für die erwünschte therapeutische Wirkung geeigneter Anteil ergibt. Selbstverständlich können mehrere Dosiereinheiten zu ungefähr gleicher Zeit verabreicht werden. Im allgemeinen sollen die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,025 Gew.-% Wirkstoff enthalten, wenn sie zur Verabreichung durch Injektion bestimmt sind; für die perorale Verabreichung werden die Zubereitungen üblicherweise mindestens 0,1 Gew.-% Wirkstoff enthalten. Die verwendete Dosis hängt von der gewünschten therapeutischen Wirkung, dem Verabreichungsweg und der Dauer der Behandlung ab.
Beim erwachsenen Menschen liegt die individuelle Dosis im allgemeinen zwischen 0,05 und 500 µg bei parenteraler Verabreichung zur Behandlung von hohem Blutdruck oder Störungen des peripheren Kreislaufs und zwischen 0,05 und 500 µg bei parenteraler Verabreichung zur Verhütung und Behandlung von Gehirnthrombose, Hermuskelinfarkt und Arteriosklerose.
Das nachfolgende Beispiel erläutert erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzungen.
Beispiel für eine Zusammensetzung
(5EZ,13E)-(9α,11α,15α,17S)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäure (500 µg) wird in Äthanol (5 ml) gelöst. Danach sterilisiert man die Lösung, indem man sie durch ein Keimfilter laufen läßt, und füllt 0,1-ml-Portionen in 1-ml-Ampullen, was 10 µg (5EZ,13E)-(9α,11α,15α,17S)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-17,20-dimethylprosta-5,13-diensäure pro Ampulle ergibt. Die Ampullen werden zugeschmolzen. Auf ein geeignetes Volumen, z. B. mit 1 ml Tris-HCl-pufferlösung (pH 8,6) verdünnt gibt der Inhalt einer Ampulle eine zur Verabreichung durch Injektion gebrauchsfertige Lösung.

Claims (17)

1. Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel worin Y für Äthylen oder trans-Vinylen, R¹ für ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls durch mindestens ein Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe, Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Phenylgruppe substituierte Phenylgruppe, eine -C m H2m COOR⁷-Gruppe, worin m eine ganze Zahl von 1 bis 12 und R⁷ eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine -C n H2n OR⁸-Gruppe, worin n eine ganze Zahl von 2 bis 12 und R⁸ ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine worin R⁹ und R¹⁰ gleich oder verschieden sein können und je eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und n die oben angegebene Bedeutung hat, R² für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R³ für ein Wasserstoffatom oder eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe, R⁴ für ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe, eine gegebenenfalls durch mindestens eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen substituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 7 Kohlenstoffatomen stehen, die von dem Kohlenstoffatom in 15-Stellung ausgehende Wellenlinie     die α-Konfiguration, β-Konfiguration oder vermischte Konfiguration bedeutet und die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E, Z oder ein Gemisch davon ist und, falls R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, Cyclodextrin-clathrate solcher Säuren und Ester und, falls R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, deren nicht-toxische Salze.
2. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäuremethylester.
3. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäuremethylester.
4. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-cyclopentyl-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäuremethylester.
5. (5EZ,13E)-(9a,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
6. (5EZ,13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäuremethylester.
7. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäuremethylester.
8. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-propylcyclopentyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure.
9. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure.
10. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-äthylcyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäure.
11. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-äthylcyclobutyl)-16,17,18,19,20-pentanor­ prosta-5,13-diensäure.
12. (5EZ,13E)-(9α,11a,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(4-methylcyclohexyl)-16,17,18,19,20- pentanorprosta-5,13-diensäure.
13. (5EZ,13E)-(9α,11α,15α)-6,9-Methano-11,15- dihydroxy-15-(3-cyclopentyl)-16,17,18,19,20-pentanorprosta- 5,13-diensäure.
14. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-I₂-analogen entsprechend der allgemeinen Formel: worin R¹¹ für eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppe OR¹⁵ in einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R¹⁵ für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zur Hydroxylgruppe hydrolisiert und daß man gegebenenfalls anschließend
  • a) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und/oder
  • b) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
15. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-analogen entsprechend der allgemeinen Formel: worin die Doppelbindung zwischen C₅ und C₆ E oder Z oder ein Gemisch davon ist und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, dadurch gekennzeichnet, daß man die Gruppen OR² und OR²² in einer Verbindung der allgemeinen Formel: worin R²² für eine unter sauren Bedingungen abspaltbare Hydroxylschutzgruppe steht und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, zu Hydroxylgruppen hydrolisiert und daß man gegebenenfalls anschließend
  • a) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel XLI, worin R¹ eine von Wasserstoff verschiedene Bedeutung besitzt, nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und/oder
  • b) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel XLI, nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrinclathrat davon überführt.
16. Verfahren zur Herstellung von Prostaglandin-I₂-analogen der allgemeinen Formel III Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß man 1) zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit R⁴ gleich einem Wasserstoffatom, eine Verbindung der allgemeinen Formel: worin R¹¹ die in Anspruch 14 und die übrigen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einem bekannten Reduktionsmittel zur selektiven Umwandlung einer Oxogruppe in eine Hydroxylgruppe reduziert oder 2) zur Herstellung einer Verbindung mit R₄ gleich einer Methyl- oder Ethylgruppe eine Verbindung der Formel X mit einer organometallischen Verbindung der allgemeinen Formel:R¹⁶-Met (VIII)(worin R¹⁶ für eine Methyl- oder Ethylgruppe und Met für ein Lithiumatom oder eine Magnesiumhalogenidgruppe steht) in einem inerten organischen Lösungsmittel bei niedriger Temperatur oder mit einer Aluminiumverbindung der allgemeinen Formel:(R¹⁶)₃Al (XI)worin R¹⁶ die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und daß man gegebenenfalls anschließend
  • a) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden in eine entsprechende Säure der allgemeinen Formel II, worin R¹ für ein Wasserstoffatom steht, und/oder
  • b) das erhaltene Prostaglandin-I₂-analoge der allgemeinen Formel III nach an sich bekannten Methoden in ein Cyclodextrin-clathrat davon überführt.
17. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Wirkstoff mindestens ein Prostaglandin-analoges nach einem der Ansprüche 1 bis 13 (mit R² und R³ in Formel II gleich Wasserstoffatomen) oder ein Cyclodextrin-clathrat davon oder, falls R¹, R² und R³ für Wasserstoffatome stehen, ein nichttoxisches Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten.
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