DE2814709A1

DE2814709A1 - Durch osmose wirkende abgabevorrichtung

Info

Publication number: DE2814709A1
Application number: DE19782814709
Authority: DE
Inventors: Felix Theeuwes
Original assignee: Alza Corp
Current assignee: Alza Corp
Priority date: 1977-04-07
Filing date: 1978-04-05
Publication date: 1978-10-12
Also published as: SE7803690L; CH636276A5; CA1098442A; JPS6011887B2; GB1556149A; AU3426778A; DE2814709C2; SE435897B; FR2386316A1; IT7867760A0; US4160452A; IT1109132B; AU515935B2; FR2386316B1; JPS53124611A

Description

DR. ING. F. WTTESTIIOFF DIt. E. ν. PEOlI MANN DR. ING. I). BHIIRENS DIPIi. IN«. R. GOKTZ PATENTANWÄLTE

80OO MÜNCHEN OO SCIl WLICJ KItSTRASSl) 2 TELEFON (08D) GO 20 51

28 Ί A709

PHOTHOTl'ATKNT ΜϋΐίΟΠΕΝ

1Α-50 666

Patentanmeldung

Anmelder: ALZA CORPORATION

950 Page Mill Road, Palo Alto, California 94304, U. S. A.

Titel: Durch Osmose wirkende Abgabevorrichtung

6292

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DR. ING. Τ·'. WUHSTIIOKF I)H-K. ν. 1'KCIIMANX' IJIt. INC I). IJKIIKKNS

I)IIM,. Ι.\(ί. U. COKTZ ΡΑΤΕΝΤΛ HW λ LTIi

HOOO Λ* tr NO TI KN 90 .T II AVEI'I EIlSTHASS E S TKLWCiK (OHf)) 00 20 Sl 524 OTO

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I*HOTKOTI¹AXKiTT MftNCIIES

28U709

1Α-50 666 Anmelder: Alza Corp.

Beschreibung

Die Erfindung betrifft eine durch Osmose wirkende Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines Wirkstoffs in einer flussigkeitshaltigöi Umgebung. Die Yorrichtung umfaßt einen Kern aus einem osmotisch wirksamen Mittel, eine laminierte semipermeable Wand um diesen Kern und eine Ausgangsöffnung in der "Wand. Eine der Laminatschichten der Wand ist mikroporös und die andere ist semipermeabel.

Osmotisch wirksame Abgabevorrichtungen zur Freisetzung eines Wirkstoffs in einer flussigkeitshaltigei Umgebung sind bekannt. In den US-PS 3 760 984, 3 845 770 und 3 916 899 sind Vorrichtungen beschrieben, umfassend eine Wand aus~ einem Material, das für die Flüssigkeit in der Umgebung durchlässig und für das Mittel undurchlässig ist; eine Kammer, die durch die Wand gebildet wird, die das Mittel enthält und eine Austrittsöffnung durch die Wand zur Abgabe des Mittels an_die Umgebung. Diese Vorrichtungen sind sehr wirksam zur Abgabe eines MttteJLs, das in Lösung einen osmotischen Druck erzeugt, der größer ist als der osmotische Druck der Flüssigkeit in der Umgebung oder zur Abgabe &ines Mittels, das keinen derartigen osmotischen Druck erzeugt, aber das-mit einer Verbindung vermischt werden kann, die einen derartigen osmotischen Druck erzeugt. Ein Mittel oder eine Verbindung, die einen solchen Druck erzeugt, wird als"osmotisch wirksame" Verbindung bzw. Mittel bezeichnet. Die Vorrichtungen setzen die Mittel dadurch frei, daß Flüssigkeit kontinuierlich durch die Wand in die Kammer eingesaugt wird mit einer Geschwindigkeit,

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die bestimmt wird durch die Durchlässigkeit der Wand für die Flüssigkeit und die osmotische Druckdifferenz zwischen der Lösung des osmotisch wirksamen Mittels und der Flüssigkeit der Umgebung, wodurch kontinuierlich eine Lösung der osmotisch wirksamen Verbindung gebildet wird, die durch die Austrittsöffnung an die Umgebung abgegeben wird.

Die Wand derartiger Vorrichtungen wurde bisher aus einer einzigen Schicht aus einem homogenen Material hergestellt. Das Material war entweder ein vollständig reines Polymer (wie in den oben angegebenen Patentschriften erwähnt) oder Gemische von Polymeren und Zusätzen, wie Stabilisatoren (DE-OS 2 653 232). Die Erfindung umfaßt die Anwendung einer laminierten Wand anstelle einer homogenen Wand. Diese laminierten Wände können eine verbesserte Beständigkeit gegenüber einem chemischen Abbau durch den Wirkstoff und eine verbesserte physikalische Festigkeit ergeben.

Speziell betrifft die Erfindung eine osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur Abgabe eines osmotisch wirksamen Mittels an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine Wand, die für die Flüssigkeit durchläl3sTg^£fe-■^l·e^Γ^:W^ ist, -______

und die eine innere Kammer bildet, ein osmotisch wirksames Mittel, -das in der Kammer enthalten ist und eine Austrittsöffnung durch die Wand, durch die das wirksame Mittel aus der Kammer an die Umgebung abgegeben werden kann. Die Vorrichtung ist dadurch gekennzeichnet, daß die Wand^atf-s- einem Laminat aus einer semi- _permeablen und^e^ner^JjiiSroporösen Schich-t besteht.

Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der oben angegebenen Abgabevorrichtung. DaJbel^iirT^as-^tfi-r-ksalne Mittel zu einer festen Masse geformt und diese nacheinander mit

einem polymeren Mittel überzogen, das in situ mikroporös wird

und anschließend mit einem Polymer, das für die Flüssigkeit durchlässig und für das wirksame Mittel undurchlässig ist, wobei die mikroporöse Schicht bzw. die semipermeable Schicht entstehen,

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und dann wird ein Durchgang durch die beiden Schichten gebildet.

Die Erfindung wird anhand der beiliegenden Zeichnungen näher erläutert:

Fig. 1 ist ein Querschnitt durch eine osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur gastrointestinalen Verabreichung eines Arzneimittels, und

Fig. 2 und 3 zeigen Kurven, die daa Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten für Vorrichtungen zeigen, die ohne mikroporöse Schicht hergestellt sind, zu Vorrichtungen mit einer mikroporösen Schicht, die jeweils die gleiche Dicke der semipermeablen Schicht besitzen als Funktion des Widerstandes der semipermeablen Wand.

Die Vorrichtung der Fig. 1 wird allgemein als 10 bezeichnet. Sie umfaßt einen Körper 11 mit einer laminierten Viand 12, die für die Flüssigkeit der Umgebung, in der die Vorrichtung angewandt wird, durchlässig ist und die ein Reservoir oder eine Kammer 13 umschließt. Die Vorrichtung 10 besitzt eine Öffnung oder einen Durchgang 14 in der laminierten Wand 12, der durch die Wand 12 hindurchreieht und das Reservoir 13 mit dem Äußeren der Vorrichtung 10 verbindet. Das Reservoir 13 enthält ein wirksames Mittel 15, wie ein Arzneimittel.

Das wirksame Mittel 15 ist osmotisch wirksam. Das heißt, wenn der lösliche bzw. gelöste Stoff sich in Lösung befindet, zeigt er einen größeren osmotischen Druck als die Flüssigkeit der Umgebung. In dieser Beziehung kann das Mitter"~ein Wirkstoff sein, der selbst einen solchen Stoff darstellt oder es kann mit einem Träger vermischt oder zubereitet sein, der ebenfalls einen solchen Stoff darstellen kann oder auch nicht oder das Mittel kann kein solcher Stoff sein und mit einem Träger zubereitet sein, der einen solchen osmotisch wirksamen Stoff darstellt. Aufgrund seiner osmotischen Wirksamkeit saugt das Mittel Flüssigkeit aus der Umgebung d,urch die Wand 12 in das Innere der Vorrichtung 10. Das eingesaugte

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Wasser löst das Mittel und es entsteht eine statische Druckdifferenz über die Wand 12 zwischen der lösung des wirksamen Mittels und der Flüssigkeit der Umgebung, Die Flüssigkeit wird kontinuierlich als Reaktion auf den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 in die Vorrichtung 10 eingesaugt. Die Einsauggeschwindigkeit wird bestimmt durch die Größe dieses Gradienten und die Durchlässigkeit der Wand 12 für die Flüssigkeit. Die eingesaugte Flüssigkeit verdrängt die Lösung des Mittels aus der Vorrichtung über die Austrittsöffnung 14.

Die Wand 12 umfaßt eine Schicht 17 aus einem mikroporösen Material und eine Schicht 18 aus einem semipermeablen Material. In Fig. ist die Schicht 17 die innere Schicht der Wand 12, die an das Reservoir 13 angrenzt und als Träger oder Verstärkung für die Schicht 18 dient. Die Schicht 17 zeigt einen geringen bis keinen Widerstand für den Durchgang der Flüssigkeit und ist im wesentlichen inert in Beziehung auf das Mittel 15 und dessen Lösungen. Die Schicht 18 ist die äußere Schicht der Wand 12 und grenzt an die äußere Umgebung. Sie besitzt eine geregelte Durchlässigkeit für die Flüssigkeit der Umgebung, ist für das wirksame Mittel undurchlässig und behält ihre physikalische und chemische Inte grität in der Umgebung der Anwendung, d. h. sie ist im wesentlichen nichterodierbar und bezüglich der Umgebung inert. Wahl weise kann die Schicht 12 so hergesteilt^w^fae"n7~^:äB^tL4e_mikroporöse Schicht 17 die äußere Schicht ist (sich an der äußeren— Umgebung befindet)und die semipermeable Schicht 18 die innere Schicht,(die an die Kammer 13 angrenzt).

Während in Fig. 1 eine Vorrichtung angegeben ist,'ttl~e—oral^ eingenommen werden kann, kann die VoiricixfrtHig verschiedene Formen and"— Größen besitzen und dazu geeignet sein, ein Mittel an verschiedene Umgebungen abzugeben. Zum Beispiel kann die Vorrichtung so ausgebildet sein, daß sie bukal, subkutan, nasal, rektal, cervikal, intrauterin, arteriell, venös oder im Auge angewandt werden kann. Die Systeme können auch so ausgebildet sein, daß sie einen Wirkstoff an eine andere Umgebung als den Körper abgeben.

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ORIGINAL INSPECTED

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Materialien, die zur Herstellung der Schicht 18 geeignet sind, umfassen bekannte Homopolymere und Copolymere, die für Osmose und umgekehrte Osmose angewandt werden, wie Celluloseester mit einem Substitutionsgrad (D.S.) der Anhydroglucoseeinheit von mehr als 0 bis zu 3. Unter "Substitutionsgrad", wie der Ausdruck hier gebraucht wird, ist die mittlere Anzahl an Hydroxylgruppen an den Anhydroxylgruppen der Anhydroglucoseeinheit des Polymers zu verstehen, die durch substituierende Gruppen ersetzt sind. Solche Polymere umfassen Celluloseacetat mit einem D.S. bis zu 1 und einem Acetylgehalt bis zu 21 $, Cellulosediacetat mit einem D₀S. von 1 bis 2 und einem Acetylgehalt von 21 bis 35 $, Cellulosetriacetat mit einem D.S. von 2 bis 3 und einem Acetylgehalt von 35 bis 44,8 $, Cellulosepropionat mit einem D.S. von 1,8 und einem Propionylgehalt von 38,5 %, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 1,5 bis 7 $ und einem Propionylgehalt von 39 bis 42 %, Celluloseacetatpropionat mit einem Acetylgehalt von 2,5 bis 3 i° und einem mittleren Gesamtpropionylgehalt von 39,2 bis 45 fo und einem Hydroxylgehalt von 2,8 bis 5,4 fo, Celluloseacetatbutyrat mit einem D.S. von 1,8 und einem Acetylgehalt von 13 bis 15 io und einem Butyrylgehalt von 34 bis 39 $, Celluloseacetatbutyrat mit einem Acetylgehalt von 2 bis 29,5 $» einem Butyrylgehalt von 17 bis 53 $> und einem Hydroxylgehalt von 0,5 bis 4»7 %i Cellulosetriacylatemit einem D.S. von 2,9 bis 3» wie Cellulosetrivaler^-at, Cellulosetrilaurat, Cellulosetripalmitat, Cellulosetrisuccinat, Cellulosetriheptylat, Cellulosetricaprylat, Cellulosetrioctanoat und Oellulosetripropionat; Cellulosediester mit einem geringe /Substitutionsgrad, die hergestellt worden sind durch Hydrolyse des entsprechenden Triesters unter Bildung von Cellulosediacylaten mit einem D.S. von 2,2 bis 2,6, wie Cellulosedisuccinat, Cellulosedipalmitat, Cellulosedioctanoat, Cellulosedicaprylat und Cellulosedipentanoat, und Ester, die hergestellt worden sind aus Acylanhydriden oder Acylsäuren in einer Veresterungsreaktion unter Bildung von Estern, enthaltend unterschiedliche Acylgruppen, die an das gleiche Cellulosepolymer gebunden sind, wie Celluloseacetatvalerat, Celluloseacetatsuccinat, Cellulosepropionatsuccinat, Celluloseacetatoctanoat, Cellulosevaleratpalmitat, Celluloseacetatpalmitat und Celluloseacetatheptanoat.

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Die semipermeablen Materialien, die geeignet sind zur Herstellung der Schicht 18 besitzen eine !Flüssigkeitspermeabilität

—5 —1 3 ? bzw.Durchlässigkeit von 10 bis 10 (ein.mil/cm . h atm), ausgedrückt in Atmosphären (atm) hydrostatischer oder osmo-

T)T¹H öle·™

tischer differenz über die Schicht 18 bei der Anwendungstemperatur, während sie eine hohe Undurchlässigkeit gegenüber dem wirksamen Mittel 15 besitzen. Das die Schicht 18 bildende Polymer kann Zusätze, wie Stabilisatoren enthalten, die der Schicht 18 eine physikalische und chemische Integrität bzw. Unversehrtheit verleihen, einen Durchflußregulator, der mit dazu dient, den Durchgang der Flüssigkeit durch die Schicht zu regeln, einen Weichmacher, der der Schicht Flexibilität verleiht, ein Dispersionsmittel, das es ermöglicht, solche Zusätze mit dem Polymer zu vermischen. Solche Zusätze sind im einzelnen in der DE-OS 26 53 232 beschrieben.

Mikroporöse Materialien zur Herstellung der Schicht 17 sollten im wesentlichen inert sein und sollten ihre physikalische und chemische Integrität während der Abgabezeit beibehalten. Sie besitzen ein schwammartiges Aussehen und können isotrop (homogene Struktur über den ganzen Querschnitt) oder anisotrop (nichthomogene Struktur über einen Querschnittsbereich) sein. Die Poren des Materials können kontinuierliche Poren sein, die nach beiden Seiten der Schichten offen sind^ oder untereinander durch regelmäßig oder unregelmäßig geformte Gänge verbundene Poren sein. Allgemein können Materialien mit einer Porosität von 5 bis 95 $» einer Porengröße von 0,001 /um (10 1) bis 100 /um und einem osmotischen Reflexionskoeffizienten von weniger als 1, vorzugsweise 0 bis 0,5, zur Herstellung der Schicht 18 angewandt werden.

Mikroporöse Materialien sind allgemein erhältlich und werden hergestellt durch Ätzen *), Abkühlen einer Lösung eines fließfähigen Polymers unter den Gefrierpunkt, wodurch das Lösungsmittel aus der Lösung austritt in Form von Kristallen, die in dem Polymer dispergiert sind und anschließendes Härten des Polymers und anschließende Entfernung der Lösungsmittelkristalle durch KaIt-

*) (etched nucleartracking) - 7 -

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oder Heißverstreckeη bei niederen oder hohen Temperaturen, bis Poren entstehen, durch Auslaugen einer löslichen Komponente aus einem Polymer mit Hilfe eines geeigneten Lösungsmittels, durch Ionenaustauschreaktion oder durch Polyelektrolytyerfahren. Beispiele für mikroporöse Materialien zur Herstellung der Schicht 18 sind mikroporöse Polycarbonate, umfassend lineare Polyester

bei denen
von Kohlensäure, / die Garbonatgruppen in der Polymerkette wiederkehren^ mikroporöse Materialien, die hergestellt worden sind durch Phosgenierung eines Dihydroxylaromaten, wie Bisphenol, mikroporöses Poly(vinylchlorid), mikroporöse Polyamide, wie Polyhexamethylen-adipinsäureamid, mikroporöse Modacrylsäurecopolymere, umfassend solche, die hergestellt worden sind aus Vinylchlorid und Acrylnitril, Styrol und Acrylnitril und dessen Copolymere , poröse Polysulfone, die gekennzeichnet sind durch Diphenylsulfongruppen in einer linearen Kette, halogeniertes Polyvinyliden, Polychloräther, Acetalpolymere, Polyester, die hergestellt worden sind durch Veresterung einer Dicarbonsäure oder eines Anhydrids mit einem Alkylenpolyol, Poly(alkylensulfide), phenolische Polyester, mikroporöse Polysaccharide und mikroporöse Polysaccharide mit substituierten und unsubstituierten Anhydroglucoseeinheiten₀

Die Austrittsöffnung 15 in der Vorrichtung 10 kann nach den in den US-PS 5 845 770, 5 916 899 und 4 063 064 angegebenen Verfahren hergestellt werden.

Der Ausdruck "Wirkstoff" bzw. "wirksames Mittel", wie er hier verwendet wird, umfaßt allgemein - "eine Verbindung, ein Mittel oder ein G-emisch, das aus dem System abgegeben werden kann, um eine günstige Wirkung zu erreichen. Beispiele für Wirkstoffe sind Pesticide, Herbicide, Germicide, Biocide, Algicide, Rodenticide, Fungicide, Insecticide, Antioxidantien, Pflanzenwachstumsbeschleuniger, Pflanzenwactefcumshemmstoffe, Konservierungsmittel, Desinfektionsmittel, Sterilisationsmittel, Katalysatoren, chemische Reaktionspartner, Permentationsmittel, Nahrungsmittel,

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- β- - 1A-50 G66 "

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zusätze, Nährstoffe, Kosmetika, Arzneimittel, Vitamine, Sexualsterilisantien, Frucbtbarkeitshemmstoffe, fruchtbarkeitsfordernde Mittel, Luftreiniger und Mittel zur Abschwächung von Mikroorganismen. Der Ausdruck "Arzneimittel" bedeutet irgendeine physiologisch oder pharmakologisch wirksame Substanz, die eine lokalisierte oder systemische Wirkung hervorrufen kann.

Das Mittel kann in dem Reservoir als Lösung, Dispersion, Paste, Creme in Form von Teilchen, Körnern_f als Emulsion, Suspension oder Pulver vorliegen. Die Menge an Wirkstoff in der Vorrichtung ist anfangs größer als die Menge, die in der in das Reservoir eintretende Flüssigkeit gelöst werden kann. In diesem physikalischen Zustand, wenn das Mittel in einem Überschuß vorliegt, wirkt das System so, daß es eine kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit aufweist.

Die Vorrichtung kann nach verschiedenen Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel können das Mittel und ein Lösungsmittel in fester, halbfester oder Gelform nach üblichen Verfahren, wie in der Kugelmühle durch Kalendern, Verrühren auf dem Walzenstuhl usw.,hergestellt und dann in die entsprechende Form gepreßt werden. Die Schichten 17 und 18 können aufgebracht werden durch Formen, Aufsprühen oder Eintauchen des gepreßten Kernes in entsprechende Substanzen. Wahlweise können die Schichten 17 und 18 zu Filmen gegossen, laminiert und zu einem Behälter geformt werden, der dann mit dem Mittel gefüllt und verschlossen wird.

Die Erfindung wird durch die folgenden, nicht einschränkenden Beispiele näher erläutert.

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- θ- - 1Α-50 66 b

Beispiel 1

Die Freisetzungsgeschwindigkeit aus der Vorrichtung 10 wird angegeben durch die Gleichung 1, in der dm die Masse pro Zeiteinheit dt bedeutet.

dm

In der Gleichung 1 ist A der Oberflächenbereich der Vorrichtung, S die Löslichkeit des wirksamen Mittels und R, der Widerstand der laminierten Wand für den Durchgang von Wasser, der weiter definiert wird durch die Gleichung

R₊ = R₁ + R₉ (2)

C.

In Gleichung 2 ist R₁ dör "Widerstand der mikroporösen Schicht 17 und Rp der Widerstand der semipermeablen Schicht 18. Die Widerstände R₁ und Rp sind angegeben durch die Gleichungen 3 und 4·

R₁ = ^b1 (3)

R₂ = ^h2 (4)

UÖTT

In den Gleichungen 3 und 4 sind h.. bzw. hr, die Dicken der mikroporösen Schicht 17 und der semipermeablen Schicht 18. D^ ist der Diffusionskoeffizient von Wasser, £ die Porösität der mikroporösen Schicht 17 und T die Krümmung der mikroporösen Schicht 17· In Gleichung 4 ist (kTT)p die Durchgangsgeschwindigkeit für Wasser durch die semipermeable Schicht 18 in Gleichung 2 und ferner definiert durch die Gleichung 5

(5)

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in der dv/dt das durch die semipermeable Schicht·18 der Dicke hp in dem Oberflächetibereich A hiadurchfließende Volumen,

Die Gesamtabgabegeschwindigkeit (dm/dt) kann (wissenschaftlich) bestimmt werden aus den Gleichungen 1 bis 4 nach der G-leichung

dm

Die Löslichkeit S des Arzneimittels und die Dimensionen A, h und hp können leicht nach üblichen Verfahren bestimmt werden. Die Menge (k ίΓ)_ο wird erhalten durch osmotische Messungen, so

6/ΖΓ

daß nur der Ausdruck D. bestimmt werden muß. Da die mikroporöse Schicht auf das Arzneimittelreservoir aufgebracht (laminiert) wird, bestehen zwei Möglichkeiten, den Widerstand R.. vollständig zu charakterisieren.

Verfahren 1: Bestimmung von R. durch Diffusionsversuche des Arzneimittels.

Fach der Stokes-Einstein-Beziehung (Concise Dictionary of Physics, Thewlis, J., S. 314, 1973, Press, Few York) ergibt sich, daß der Diffusionskoeffizient D der Moleküle mit dem Radius r und dem Molekulargewicht M zusammenhängt nach der Gleichung 7·

^-. 1 1

Daraus folgt, daß das Verhältnis des Diffusionskoeffizienten von Wasser D₁ zu dem Diffusionskoeffizienten von Arzneimittel Dy, angegeben wird durch die Gleichung 8^

M_n 1/3

»1 = ^ HT ⁽⁸⁾

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Jl^ 28H709

in der M₁ das Molekulargewicht von Wasser und K₀ das Molekulargewicht des Arzneimittels ist» Durch Multiplikation beider Seiten der Gleichung 8 mit £/T erhält man das Verhältnis zwischen dem Widerstand der mikroporösen Schicht gegenüber

τ, dem Widerstand gegen . _n _n -, . , Wasser, R^ zu/ArzneimittefyRL entsprechend der Gleichung 9.

Der Widerstand R-p. wird berechnet durch Messung der Abgabegeschwindigkeit nullter Ordnung des Arzneimittels (dm/dt),, durch Diffusion aus dem Arzneimittelreservoir, das mit einer mikroporösen Schicht überzogen (laminiert) ist und ausgedrückt durch die folgende Gleichung 10.

dm

Hier ist R_ definiert durch die Gleichung 11

^RD

Eine weitere Verfeinerung des Verfahrens kann angewandt werden, indem man den Diffusionskoeffizienten angibt als Funktion des Molekulargewichts entsprechend der Gleichung 12, (Biochemica et Biophysica Acta, Bd. 5, S. 358, 1950)

D = f(M) (12)

^{f(M) = + + (13)}

wobei a = 2,74 χ 1O~⁵, b = 1,65 χ 10~⁵, c = 17· x 10~⁵ ist. Bei Anwendung der Gleichung 12 anstelle der Gleichung 8 erhält man die Gleichung 14»

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in der R^ berechnet wird aus Gleichung 10, f(M₁) und ₇₅ aus Gleichungen 13 und 14 durch Einsetzen der entsprechenden Molekulargewichte M₁ und M₇₅.

Verfahren 2: Bestimmung von R₁ durch Vergleich der Abgabegeschwindigkeiten einer Reihe von Systemen mit laminierten Wänden aus mikroporösen und semipermeablen Schichten und laminierten semipermeablen Schichten.

Die Abgabegeschwindigkeit eines osmotischen Systems, das nur mit einer semipermeablen Wand (2) hergestellt worden ist, wird angegeben durch die folgende Gleichung 15,

dm A S /·.,-%

IT ₂ ⁼ IT" ⁽¹⁵⁾

mit R₉ = h2 (16)

die im Vergleich zu einer Vorrichtung 10 mit dem gleichen Arzneimittelreservoir, die aber hergestellt worden ist mit einer zusätzlichen mikroporösen Schicht 17, das Verhältnis der Abgabegeschwindigkeiten aus den Gleichungen 1, 2 und 15 ergibt entsprechend der folgenden Gleichung 17_f

(dm/dt) ₂ R₁

(dm/at)_t ^{= 1 +}

wobei R₁ berechnet werden kann aus der Kurve, die (dm/dt), gegen 1/Rp angibt entsprechend Pig. 3, wobei der Ausdruck (dm/dt)₂ sich auf die semipermeable Schicht (dm/dt)^ auf die laminierte Wand, umfassend eine semipermeable und eine mikroporöse Schicht, bezieht, und die Ziffern/auf der Abszisse

- 13 -

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Werte für 1/Rp sind, die Probennummern bezeichnen und die Ziffern auf der Ordinate das Verhältnis _Nder beiden Abgabe-

(obigen) geschwindigkeiten angeben durch die Ausdrücke,und R₁ die Steigung der Geraden ist.

Fig. 2 wird folgendermaßen erhalten: Arzneimittelreservoiis mit einer mikroporösen Überzugsschicht werden hergestellt. Zu Yergleichszwecken werden identische Reservoirs ohne mikroporöse Schicht ebenfalls hergestellt. Alle Reservoirs werden zum Überziehen mit einem semipermeableη Material in eine

Beschichtungs-Wirbelschicht-/ vorrichtung gegeben. Die Reservoirs werden aus der Maschine in aufeinanderfolgenden Zeitintervallen (1, 2, 5 usw. in Pig. 2) entnommen, so daß die Dicke der semipermeablen Überzüge variiert. Reservoirs, die zu dem gleichen Zeitpunkt entnommen werden, besitzen den gleichen Wert für Rp, der berechnet werden kann aus der Gleichung 15 durch Messung von (dm/dt)p· Polgende Werte (dm/dt)+ werden auch für die Torrichtungen gemessen, die eine mikroporöse Überzugsschicht besitzen, so daß das Verhältnis (dm/d"^₂/(dm/dt)^ für jeden Wert von Rp berechnet und wie in Fig. 3 angegeben aufgetragen werden kann. Der Widerstand der mikroporösen Schicht R. wird dann aus der Steigung der Geraden erhalten, die die Ordinate bei dem Wert 1 schneidet.

Beispiel 2

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Kaliumchlorid an den Magendarmtrakt wurde folgendermaßen hergestellt: 500 mg handelsübliches Kaliumchlorid wurden nach Standardpreßverfahren mit einem konkaven 2 cm Stempel verpreßt, wobei man eine Masse mit einem

ρ
Oberflächenbereich von 2,3 cm erhielt. Eine Vielzahl derartiger Kerne (Gewicht 2 kg) wurden in eine Überzugsvorrichtung (Wurster air suspension coating machine) gegeben, die eine lösung enthielt, die eine semipermeable Schicht bildete. Die die Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Lösen von 116 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32 /₀ in 2 204 g Aceton

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zu Wasser im Verhältnis von 88,5 : 11,5(_Gewicht). Die entstehende semipermeable Schicht besaß eine Dicke von 100 /Um.

Anschließend wurde eine mikroporöse Schicht auf die semipermeable Schicht aufgebracht. Die Schicht wurde aufgebracht aus einer Lösung, die hergestellt worden war durch Vermischen von 48 g Oellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32 $, 32 g Sorbit und 1 520 g Aceton zu Wasser mit einem Gewichtsverhältnis von 80 : 20. Die Bestandteile wurden in einer Mischvorrichtung mit hoher Geschwindigkeit vermischt. Die Schicht besaß eine Dicke von 75 /um. Die entstehenden Anordnungen wurden in einem Ofen bei 5O⁰G getrocknet, bis das Lösungsmittel von der Wand verdampft war.

Schließlich wurde eine Öffnung mit einem Durchmesser von 280 /Um mechanisch durch die Wand gebohrt. Die laminierte Wand behielt ihre physikalische und chemische Integrität in Gegenwart von Kaliumchlorid und die Vorrichtung besaß eine kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit von 34 mg/h über 14 h.

Beispiel 3

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Lithiumsulfat an den Magendarmtrakt wurde entsprechend den folgenden Parametern hergestellt.

a) Die Wasserdurchgangsgeschwindigkeit durch Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32 <fo (Lithiumsulfat ist das OSmotisch wirksame Mittel) betrug _Λ ^ cnuyum .

''^ cm ' h

b) Ein weichgestellter Oellulosediacetatfilm mit einem Acetylgehalt von 32 % und einem Gehalt von 10 # Polyäthylenglykol 400 besaß eine Durchgangsgeschwindigkeit für Wasser (Lithiumsulfat als osmotisch wirksames Mittel) von _{? ς} cm^ /.um .

^Ci>D cm ^;h

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^ 28H

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c) Daher müßte für eine Abgabegeschwindigkeit von 60 mg Lithiumsulfat pro Stunde die Wand der Vorrichtung eine Dicke besitzen von . _ AxSxKTT , oder , _ 1,92 χ 310 x 2,5 , ~ dm/dt ⁿ - giT

oder 25 /um.

Eine Vorrichtung mit einer einzigen semipermeablen Wand mit einer Dicke von 25 /um könnte der mechanischen Beanspruchung, der sie im Magendarmtrakt ausgesetzt wird, nicht standhalten. Unter Anwendung einer laminierten Wand wurde jedoch eine Abgabevorrichtung, die dieser Beanspruchung standhält, folgendermaßen

reservoirs
hergestellt: Arzneimittel/wurden hergestellt durch Sieben eines Mittels aus 95 i° Lithiumsulfat und 5 % Polyvinylpyrrolidon in Äthanol : Wasser 90 : 10 (Volumen) durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite -von 0,6 mm (30 mesh) und !Trocknen zur Entfernung des Lösungsmittels. Das trockene Mittel wurde durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,42 mm (40 mesh) gegeben und das gesiebte Produkt mit 1 % Magnesiumstearat vermischt, Reservoirs von jeweils 400 mg wurden mit einem 0,8 cm konkaven Stempel in einer Manesty Tablettierungsmaschine gepreßt, wobei das gesiebte Mittel, enthaltend Magnesiumstearat, verwendet wurde. Die Reservoirs besaßen einen Oberflächenbereich von 1,92 cm · Die gewünschte Abgabegeschwindigkeit dm/dt von 60 mg/h für Vorrichtungen mit einer semipermeablen Schicht von 25 /um

mikro.— /

Dicke und einer porösen Schicht von 125 ,um Dicke wurden erhalten durch folgende Herstellung der Vorrichtung: 2 kg Lithiumsulfatreservoirs wurden in eine Beschichtungsmaschine (suspension machine) gegeben und mit einer mikroporösen Schicht überzogen, bis eine Dicke von 125 /um auf jedes Reservoir aufgebracht war. Die die mikroporöse Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Vermischen von 88,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,8 <?o mit 22,2 g Polyäthylenglykol und 111 g Sorbit in 4 310 ml Aceton : Wasser als Lösungsmittel (78 : 22, Gewicht), bis eine klare Lösung erhalten worden war.

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Auf die mikroporöse Schicht wurde dann eine semipermeable Schicht mit einer Dicke von 25 /um aufgebracht. Die die semipermeable Schicht bildende Lösung wurde hergestellt durch Vermischen von 27 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32 fi und 3 g Polyäthylenglykol 400 in einer Mischvorrichtung mit hoher Geschwindigkeit unter Verwendung von Aceton : Wasser, 90 : 10, als Lösungsmittel.

Die entstehenden Vorrichtungen wurden im Ofen zur Entfernung des Lösungsmittels getrocknet und dann eine 200 /Um große Öffnung durch die Wand gebohrt. Die Vorrichtungen besaßen eine Abgabegeschwindigkeit von 58 mg Lithiumsulfat pro Stunde über 7 h.

Beispiel 4

Eine Reihe von Vorrichtungen wurde nach den Verfahren des Beispiels 1, Verfahren 2, hergestellt, um den.Widerstand . gegen den Wassertransport für die mikroporöse Schicht zu bestätigen. Die Vorrichtungen wurden zur gastrointestinalen Abgabe von Acetazolamid bestimmt. Die Systeme enthielten Arzneimittelkerne aus Natriumacetazolamid mit einem Äquivalent von 500 mg Acetazolamid.

Die Vorrichtungen wurden folgendermaßen hergestellt: Kapseiförmige Arzneimittelkerne aus Natriumacetazolamid wurden mit und ohne mikroporöse Schicht _f MP. hergestellt. Anschließend wurden die nichtüberzogenen und die mit der mikroporösen Schicht überzogenen Kerne mit einer semipermeablen Schicht h„ überzogen. Der Widerstand R₂ der semipermeablen Schicht und ös s Laminate aus semipermeabler und mikroporöser Schicht wurden aus dem Gewicht der semipermeablen Schicht berechnet. Die Werte für h₂ und R₂ sind in Tabelle 1 angegeben.

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9JÖ

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In Tabelle 1 ist (dm/dt)₂ die Abgabegeschwindigkeit für Uatriumacetazolamid, das überzogen ist mit einer semipermeablen Schicht, gemessen in physiologischer Kochsalzlösung; (dm/dt)^ ist die Abgabegeschwindigkeit für Natriumacetazolamid, das mit einem Laminat aus einer mikroporösen Schicht und einer semipermeablen Schicht übersogen ist, ebenfalls gemessen in physiologischer Kochsalzlösung; h, ist die Dicke der mikroporösen Schicht, 130 /Um, h~ die Dicke der semipermeablen Schicht, die auf die mikroporöse Schicht laminiert ist, E... der Widerstand gegenüber dem Wassertransport der mikroporösen Schicht mit einer Dicke von h..=130/Um, während ]L· 5,55 h/cm entspricht, berechnet aus der Steigung der Geraden in Fig. 3· Die mikroporöse Schicht bestand aus 55 fo Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 $ und 45 <fo Sorbit, Die mikroporöse Schicht war aufgebracht aus einem Lösungsmittel, bestehend aus Aceton : Wasser, 79 : 21 (Gewicht). Die semipermeable Schicht bestand aus 58,7 i° Cellulosediacetat mit einem Diacetylgehalt von 32 fo, 26 fo Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 io und 15 ^ Sorbit. Die Schicht wurde aus dem angegebenen Lösungsmittel aufgebracht.

Tabelle 1

Abgabegeschwindigkeiten und Schichtwiderstände gegenüber dem Wassertransport für Vorrichtungen nach Beispiel 4.

(dm/dt)2 mg/h 1/R₂ (cm/h)	7,74 x 10~² 9,9 x 1O~² 13,5 x 1O~² 21,6 χ 10"²	(dm/dt), mg/h	h₂ /um	(dm/dt)₂
			(dm/dt). Ti
100 123 174,7 279	70 80 100 120	58 46 28 17	1,42 1,53 1,76 2,32

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^\ 28H709

Betspiel 5

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Theophyllinmonoäthanolamin in dem Magendarmtrakt wurde folgendermaßen hergestellt: Eine Vielzahl von gepreßten Arzneimittelkernen wurde in einer üblichen Manesty Tablettierungsmaschine hergestellt. In der Maschine wurde ein konkaver Stempel mit einem Durchmesser von 0,8 cm angewandt, um Kerne mit einer Hart von ungefähr 8,4 kg zu erhalten (Strong-Cobb Härtetester). Die Kerne besaßen einen

ρ
Oberflächenbereich von 1,45 cm und enthielten jeweils 125 mg Tbeophyllinmonoäthanolamin. Die Kerne wurden in eine Wurster Überzugsvorrichtung gegeben und nacheinander mit einem Mittel, das eine mikroporöse Schicht bildete, und semipermeablen Celluloseacetat überzogen. Einzelheiten der Überzugsschichten sind die folgenden: Das Mittel zur Bildung der mikroporösen Schicht bestand aus 116 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 58,3 i° und 95 g Sorbit. Die beiden Materialien wurden gründlich vermischt und dann ein Lösungsmittel aus 80 Teilen Aceton und 10 Teilen Wasser (4 298 ml Aceton, 845 ml Wasser) zugegeben. Die mikroporöse Schicht besaß eine Dicke von 115 /Um. Die semipermeable Celluloseacetatschicht wurde hergestellt aus einem Mittel, enthaltend 34,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 %, 34,8 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 32 <fo und 104 g Sorbit in 1 520 g Aceton : Wasser (90 : 10).

Schließlich wurde eine 250 /um große Austrittsöffnung durch die laminierte Viand gebohrt. Die entstehenden Vorrichtungen gaben Theophyllinmonoäthanolamin mit einer Geschwindigkeit von 15 mg pro Stunde 7 h lang ab.

Beispiel 6

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Matriumacetazolamid an den Magendarmtrakt wurde folgendermaßen hergestellt:

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2 kg Eatriumacetazolamid wurden in einer üblichen Manesty Tablettierungsmaschine mit einem konkaven Stempel mit einem Durchmesser von 1,1 cm hergestellt, wobei man Arzneimittelkerne mit einem Oberflächenbereich von 3,36 cm erhielt. Datin wurde der Kern in einer Vorrichtung (air suspension machine) mit einer 190 /um dicken mikroporösen Schicht überzogen, die erhalten wurde aus einem Mittel, bestehend aus 115g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 ^ und 45» 1 g Sorbit. Anschließend wurde eine semipermeable Schicht auf die mikroporöse Schicht mit Hilfe einer Air Suspension Machine aufgebracht. Das Mittel zur Herstellung der semipermeableη Schicht bestand aus 42,08 g Cellulosediacetat mit einem Acetylgehalt von 32 $, 49,35 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 $ und 16,16 g d-Glucitol in 2 045 g Wasser : Aceton (90 : 10 Gewicht). Die semipermeable Schicht besaß eine Dicke von 13 /Um. Die Vorrichtung gab 40 mg Fatriumacetazolamid pro Stunde über eine 250 /um große Austrittsöffnung 15h lang ab.

Beispiel 7

Eine Vorrichtung zur Abgabe von Hatriumacetazolamid an den Magendarmtrakt wurde folgendermaßen hergestellt: 170 g Natriumacetazolamid und 8,5 g 5 % Polyvinylpyrrolidon in Isopropanol wurden in einem Standard-v-Mischer 45 min unter Bildung von nassen Körnern vermischt. Die Körner wurden 48 h in einem Ofen bei 50⁰C getrocknet und durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,b gesiebt. Dann wurden 1,8 g Magnesiumstearat getrennt durch das gleiche Sieb gegeben und die Körner mit dem M§gnesiumstearat ungefähr 30 min in dem Mischer vermischt oder so lange, bis ein gleichmäßiges Gemisch erhalten wurde,, Das Gemisch wurde dann in einer üblichen Manesty Vorrichtung mit einem 0,8 cm konkaven Stempel zu einem Kern verpreßt. Die Kerne besaßen eine Härte von ungefähr 9 kg (Strong-Cobb Härtetester). Die Kerne enthielten 125 mg Acetazolamid und einen Oberflächenbereich von 1,4 cm .

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Eine laminierte Wand wurde folgendermaßen um die Kerne gebildet:

Ein Gemisch, das eine semipermeable Schicht bildete, wurde hergestellt durch Vermischen von 90 $> Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 # und 10 # Polyäthylenglykol mit einem Molekulargewicht von 400 in ausreichend Aceton, um eine 5 $-ige Lösung zu erhalten. Anschließend wurde ein Gemisch zur Herstellung einer äußeren mikroporösen Schicht hergestellt durch Vermischen von 115 g Cellulosetriacetat mit einem Acetylgehalt von 38,3 # und 95,1 g Sorbit in 3 972 g Aceton s Wasser.

Dann wurden die Kerne in eine Wurster Vorrichtung gegeben und

dem
mit die semipermeable Schicht bildenden Gemisch überzogen.

Die überzogenen Kerne wurde eine Woche in einem Ofen bei 50⁰C getrocknet. Anschließend wurden die getrockneten Kerne erneut in die Wurster Vorrichtung gegeben und mit einem Gemisch zur Bildung der äußeren mikroporösen Schicht überzogen. Das laminierte Produkt wurde, wie beschrieben, getrocknet. Schließlich wui.de eine 190 /Um große Austrittsöffnung mechanisch durch die laminierte Wand gebohrt.

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Claims

Patentansprüche

1. Osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur Freisetzung eines osmotisch wirksamen, aktiven Mittels an eine flüssigkeitshaltige Umgebung, umfassend eine Wand, die für die Flüssigkeit durchlässig ist und für das wirksame Mittel undurchlässig ist und die eine innere Kammer abgrenzt sowie ein osmotisch wirksames Mittel in der Kammer und eine · Austrittsöffnung durch die Wand, dadurch gekennzeichnet, daß die Wand aus einem Laminat aus einer semipertneablen und einer mikroporösen Schicht besteht.

2. Vorrichtung nach Anspruch .1, dadurch gekennzeichnet, daß die mikroporöse Schicht im wesentlichen gegenüber dem wirksamen Mittel und Lösungen daraus in der Flüssigkeit inert ist und die innere Schicht bildet, und die semipermeable Schicht die äußere Schicht bildet.

3. Torriohtung/nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Material, das die semipermeable Schicht bildet, eine Flüssigkeitsdurchlässigkeit von 10 bis 10 cm.mil/cm .h.atm besitzt und das Material, das die mikroporöse Schicht bildet, eine Porosität von 5 bis 95 %, eine Porengröße von 10 I bis 100 /um und einen osmotischen Reflektionskoeffizienten von weniger als 1 besitzt.

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ORIGINAL INSPECTED

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28 U709

4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Flüssigkeit Wasser ist, die mikroporöse Schicht aus mikroporösem Cellulosediacetat oder mikroporösem Cellulosetriacetat und die semipermeable Membran aun Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat oder deren Gemischen besteht.

5e Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff ein Arzneimittel ist.

Ö.Vorrichtung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Arzneimittel Kaliumchlorid, Lithiumsulfat, Natriumacetatazolamid oder Theophyllin ist.

7. Verfahren zur Herstellung der Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet , daß man das wirksame Mittel zu einer festen Masse formt und diese nacheinander mit einem Polymer überzieht, das in situ mikroporös wird und mit einem Polymer, das für die Flüssigkeit durchlässig, aber für das wirksame Mittel undurchlässig ist, und anschließend die Austrittsöffnung durch die Wände bohrt.

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