DE3400496A1 - Durch osmose wirksame vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffs - Google Patents
Durch osmose wirksame vorrichtung zur abgabe eines wirkstoffsInfo
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Description
- O' DR.-ING. DIETER BEHRENS
lA-57 892 D-8000 MÜNCHEN
λ ™ λι, r-~ SCHWEIGERSTRASSE 2
Anm.: Alζa Corp.
telefon: (089) 66 20 51 telegramm: protectpatent
TELEX: 524070
stoffs
Die Erfindung betrifft eine neue und günstige osmotische Abgabevorrichtung zur Abgabe eines Wirkstoffs an
eine Umgebung (Wirkstoffspender). Insbesondere betrifft
die Erfindung eine Vorrichtung mit einer Wand, bestehend aus einem semipermeablen Bestandteil und einem darmlöslichen
bzw. magensaftresistenten Bestandteil zur Steuerung der Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs aus der Vorrichtung
an die Umgebung·
Durch Osmose wirksame Abgabevorrichtungen zur Verabreichung von Arzneimitteln, bei denen das Abgabemuster gesteuert
werden kann und mit längeren Abgabezeiten sind z. B. aus der US-PS 3 845 770 und 3 916 899 bekannt.
Die dort beschriebenen Abgabevorrichtungen bestehen aus einer semipermeablen Wand, die eine Kammer umgibt, in
der der Wirkstoff enthalten ist. Die semipermeable Wand ist für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit durchlässig,
für den Durchgang des Wirkstoffs jedoch undurchlässig und besitzt eine Öffnung zur Abgabe des Wirk-0
Stoffs aus der Vorrichtung.
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In den US-PS 4 036 227, 4 093 708, 4 096 238, 4 135 514
und 4 142 526 ist eine Verbesserung der osmotischen Abgabevorrichtungen
nach den US-PS 3 845 770 und 3 916 899 beschrieben. Die Verbesserung besteht darin, daß eine
enterale, d. h. darmlösliche Schicht vorgesehen ist, die sich im Magen nicht auflöst bzw. nicht zerfällt, sondern
erst im Darm und die auf die Außenseite der semipermeablen Wand der Abgabevorrichtung aufgebracht ist.
Die vollständig mit der darmlöslichen Schicht überzogene ο Abgabevorrichtung setzt den Wirkstoff erst im Darm und
noch nicht im Magen frei.
Die oben erwähnten Abgabevorrichtungen bedeuten auf dem Gebiet der osmotischen Abgabevorrichtungen eine außerordentliche
Verbesserung und sie sind geeignet zur Abgabe von zahllosen Wirkstoffen an die Umgebung ihrer Anwendung.
Nun hat es sich gezeigt, daß die Vorrichtung unerwartet verbessert werden kann, was zu noch besseren Ergebnissen
führt. Zum Beispiel wird vom Fachmann auf dem 0 Gebiet der Wirkstoffabgabe anerkannt, daß wenn eine
neue und wirksame Abgabevorrichtung zur Verfügung gestellt würde, zur Abgabe des Wirkstoffs mit durch die Vorrichtung
genau gesteuerter Abgabegeschwindigkeit bzw. Abgabegeschwindigkeiten, die eine Reaktion auf die biologische Umgebung
sind, in d^r die Vorrichtung angewandt wird(ein erheblicher
klinischer Vorteil eintreten würde und ein wesentlicher Beitrag auf dem Gebiet der .Wirkstoffreisetzung.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung; eine neue osmotische Abgabevorrichtung
zur Freisetzung eines Wirkstoffs zur Erzielung eines bestimmten Effekts zu entwickeln, die Vorteile
gegenüber den bekannten laminierten Vorrichtungen aufweist. Die Vorrichtung soll ihre Permeabilität als Reaktion auf Veränderungen
der flüssigen Umgebung selbst steuern.
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-£■
Diese Aufgabe wird gelöst durch die im Hauptanspruch näher gekennzeichnete Vorrichtung. Vorteilhafte Ausgestaltungen
dieser Vorrichtung sind in den Unteransprüchen angegeben.
Bei den beiliegenden Zeichnungen ist
Fig. 1 eine Ansicht einer osmotischen therapeutisch wirksamen
Abgabevorrichtung, die zur oralen (Einnahme und) Abgabe eines Arzneimittels geeignet isti
Fig. 2 eine Ansicht der osmotischen therapeutischen Abgabevorrichtung des Fig. 1, die entlang der Li
nie 2-2 aufgeschnitten ist, um das Innere der Vorrichtung zu zeigen,
Fig. 3a ein Diagramm (Abgabeprofil) einer osmotischen Abgabevorrichtung,
das die Abgabegeschwindigkeit in saurer Umgebung gegen die Zeit zeigt,
Fig. 3b eine graphische Darstellung der abgegebenen Gesamtmenge (kumulative Menge) in saurer Umgebung
für eine erfindungsgemäße osmotische Vorrichtung, Fig. 4a eine graphische Darstellung der Abgabegeschwindigkeit
in alkalischer Umgebung für eine erfindungs
gemäße osmotische Abgabevorrichtung und
Fig. 4b die Gesamtmenge, die von einer osmotischen Abgabevorrichtung
in einer alkalischen Umgebung abgegeben wird.
Bei den beiliegenden Figuren, die Beispiele für erfindungsgemäße osmotische Abgabevorrichtungen zeigen, ist in den
Figuren 1 und 2 eine Ausführungsform einer osmotische Abgabevorrichtung gezeigt, die als 10 bezeichnet wird. Die
Vorrichtung 10 umfaßt einen Körper 11 mit einer Wand 12, die
eine innere Kammer umgibt wie aus Fig. 2 hervorgeht. Ein Durchgang 13 in der Wand 12 verbindet das Innere der osmotischen
Abgabevorrichtung 10 mit dem Äußeren der Vorrichtung
1 0.
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- έ-
In Fig. 2 ist die osmotische Abgabevorrichtung 10 der Pig. I
in aufgeschnittener Form dargestellt, wobei ein Teil der Wand 12 aufgeschnitten und nach außen geschlagen ist, um
die innere Struktur der osmotischen Abgabevorrichtung 10
zu zeigen. Die Vorrichtung 10 umfaßt eine zusammengesetzte Wand, bestehend aus einem semipermeablen Polymer und einem
darmlöslichen Mittel, wobei die Wand die innere Kammer
14 umgibt und bildet. Die Wand 12 der Vorrichtung 10 besteht
aus einem semipermeablen Polymer, das für den Durchgang einer äußeren Flüssigkeit, die in der Umgebung der Anwendung
vorhanden ist durchlässig und für den Durchgang des Arzneimittels und anderer in der Kammer 14 vorhandener Verbindungen
oder in der Anwendungsumgebung vorhandener Verbindungen im wesentlichen undurchlässig ist,sowie einem darmlöslichen
Mittel, das in der Magenflüssigkeit im wesentlischen unlöslich und in der Darmflüssigkeit im wesentlichen
löslich ist. Die Wand 12 besteht aus einer Kombination der semipermeablen und darmlöslichen Materialien, die
nicht toxisch sind.
Die Kammer 14 enthält ein Arzneimittel, das durch Punkte
15 angegeben ist und das vorzugsweise in der äußeren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eindringt,löslich ist und
einen osmotischen Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt. Bei einer anderen
Ausführungsform besitzt das Arzneimittel 15 eine begrenzte
Löslichkeit in der äußeren Flüssigkeit, die in die Kammer 14 eindringtjund ist vermischt mit einer osmotisch wirksamen
Verbindung 16, die durch Striche angegeben ist und die in der Flüssigkeit löslich ist und einen osmotischen
Druckgradienten über die Wand 12 gegenüber der äußeren
Flüssigkeit erzeugt. Die Kammer 14 enthält gegebenenfalls
einen nicht toxischen Farbstoff zur Identifizierung des
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-sr-
Arzneimittels 15 und um die Freisetzung des Arzneimittels 15 für das bloße Auge sichtbar zu machen.
Die osmotische Abgabevorrichtung 10 setzt den in der Kammer
14 enthaltenen Wirkstoff 15 im Magenbereich frei, indem
Flüssigkeit in die Kammer 14 eingesaugt wird, um ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen mit einer Geschwindigkeit,
die gesteuert wird durch die Permeabilität der zusammengesetzten semipermeablen-darmlöslichen Wand 12 und
den osmotischen Druckgradienten über die Wand 12(um den
Wirkstoff 15 kontinuierlich zu lösen, wobei der Wirkstoff 15 aus der Vorrichtung 10 durch den Durchgang 13 mit gesteuerter
kontinuierlicher Geschwindigkeit über längere Zeit abgegeben wird. Das heißt in dem Magen dringt Flüssigkeit
durch das semipermeable Polymer in die Kammer ein und bildet eine Lösung, die das Arzneimittel enthält und
die im Verlauf der Zeit aus der Vorrichtung an den Magen abgegeben wird.
Die osmotische Abgabevorrichtung 10 setzt den in der Kammer
14 enthaltenen Wirkstoff 15 über den oben für den Magenbereich
beschriebenen Mechanismus im Darm frei und zusätzlich dadurch, daß das darmlösliche Mittel aus der
Wand 12 herausgelöst oder ausgelaugt wird, wodurch die Permeabilität der Wand 12 vergrößert wird und folglich
die kontinuierliche Abgabegeschwindigkeit des Wirkstoffs 15 an den Darm gesteuert wird.
Die osmotische Abgabevorrichtung 10 gibt den Wirkstoff 15,
der eine begrenzte Löslichkeit in der Flüssigkeit besitzt und mit einer osmotisch wirksamen Verbindung vermischt
ist frei, indem im Magen- oder Darmbereich Flüssigkeit durch die Wand 12 in die Kammer 14 eingesaugt wird, um
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ein osmotisches Gleichgewicht herzustellen,mit einer Geschwindigkeit,
die gesteuert wird durch die Permeabilität der Wand 12 und den osmotischen Druckgradienten über die
Wand 12, um kontinuierlich die osmotisch wirksame Verbindung in der Kammer 14 zu lösen. Dabei entsteht eine
Lösung, die den Wirkstoff 15 enthält und die aus der Vorrichtung
10 über die Austrittsöffnung 13 mit gesteuerter
und kontinuierlicher Geschwindigkeit über einen längeren Zeitraum abgegeben wird.
Die osmotische Abgabevorrichtung 10 der Figuren 1 und 2 .
kann in vielen Ausführungsformen einschließlich der bevorzugten
Ausführungsformen zur oralen Anwendung hergestellt werden. Das orale System ist geeignetem an den Gastrointestinaltrakt
entweder ein lokal oder ein systemisch wirkendes Arzneimittel über einen längeren Zeitraum hin
abzugeben. Die osmotische orale therapeutische Abgabevorrichtung 10 kann verschiedene übliche Formen und Größen
haben. So kann sie rund sein mit einem Durchmesser von 3,175 bis 14,287 cm oder sie kann kapseiförmig sein im
Bereich der oral verabreichbaren Größen von 000 bis 0 und von 1 bis 8 usw - liegen.
In den Figuren 3a und 3b sind die Abgabegeschwindigkeit eines Wirkstoffs gegen die Zeit und die Gesamtmenge (kumulative
Menge) des abgegebenen Wirkstoffs gegen die Zeit für eine osmotische Abgabevorrichtung und die Freisetzung
in saurer Umgebung wie der Magenflüssigkeit angegeben. In den Figuren 4a und 4b sind die Abgabegeschwindigkeit gegenüber
der Zeit und die Gesamtmenge des freigesetzten Wirkstoffs gegen die Zeit für eine alkalische Umgebung angegeben
wie sie in der Darmflüssigkeit im Darmbereich des Gastrointestinaltraktes vorliegt.
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Während die Figuren 1 und 2 beispielhaft für verschiedene osmotische Abgabevorrichtungen 10 sind, die erfindungsgemäß
hergestellt werden können, können diese Abgabevorrichtungen sehr verschiedene unterschiedliche Formen und
Größen annehmen und in ihrer Wirkungsweise geeignet sein zur Abgabe unterschiedlicher Arzneimittel bzw. Wirkstoffe
an unterschiedliche biologische Wirte und biologische Umgebungen .
Um die Aufgaben, Merkmale und Vorteile der Erfindung zu erreichen, hat ös sich gezeigt, daß eine osmotische Abgabevorrichtung
zur Freisetzung eines Wirkstoffs an den Gastrointestinaltrakt, umfassend den Magen und Darmyerfindungsgemäß
hergestellt werden kann. Die osmotische Ab-
T5 gabevorrichtung umfaßt eine Wand, die eine Kammer umgibt
und bildet. Die Kammer enthält einen Wirkstoff bzw. ein Arzneimittel und gegebenenfalls einen osmotisch wirksamen
löslichen Stoff. In der Wand befindet sich ein Durchgang zur Abgabe des Wirkstoffs aus der Vorrichtung.
Die Wand der osmotischen Abgabevorrichtung ist gebildet aus einem zusammengesetzten Material, bestehend im wesentlichen
aus Materialien, die den Wirkstoff, die Verbindung oder die biologische Umgebung nicht nachteilig beeinflussen.
5 Die Wand ist zusammengesetzt aus einem selektiv permeablen
polymeren Material und einem darmlöslichen Material, die homogen oder heterogen miteinander vermischt oder ineinander
dispergiert sind unter Bildung eines innigen Gemisches zur Herstellung einer osmotisch wirksamen Wand.
Als selektiv permeable Polymere, die geeignet sind zur Herstellung der semipermeablen Wand der osmotischen Abgabevorrichtung
kommen beispielhaft in Frage Glieder der Gruppe: Cellulose-acylat, Cellulose-diacylat, Cellulose-
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■/If·
triacylat, Cellulose-acetat, CeIlulose-diacetat, Cellulose-triacetat,
Alky]cellulose, Ethylcellulose, Polyamide
Polyurethane u. ä. Geeignete semipermeable Polymere zur Herstellung von osmotischen Abgabevorrichtungen sind angegeben
in den US-PS 3 845 770, 3 916 899, 4 008 719, 4 036 228 und 4 111 210.
Die darmlöslichen Materialien, die mit dem semipermeablen
Polymer zur Herstellung der Wand der Abgabevorrichtung angewandt werden können, sind nicht toxische enterale
bzw. darmlösliche Substanzen. Diese Substanzen und ihre Abbauprodukte sollten physiologisch inaktiv
sein und die darmlöslichen Materialien sollten sich während der Zeit, die die Abgabevorrichtung im Magen verbleibt
im Magen nicht lösen oder dort zerfallen und sie sollten sich lösen oder zerfallen,sobald die Abgabevorrichtung
in den Darm eintritt. Die darmlöslichen Materialien, die erfindungsgemäß geeignet sind umfassen solche
Materialien, die durch Enzyme im Darmtrakt abgebaut bzw. verdaut werden können, darmlösliche Materialien,
die eine ionisierbare Polysäure, vorzugsweise ein langkettiges Polymer mit ionisierbaren Carboxylgruppen enthalten
u. ä. Typische darmlösliche Materialien umfassen Keratin, Keratin-Sandarac-Tolubalsam, Salol, Salol mit ß-Naphthyl-benzoat
und Acetotannin, Salol mit Perubalsam, Salol mit Tolubalsam, Salol mit MastMiarz Salol und
Stearinsäure, Salol und Schellack, formalinisierte Gelatine,
formalinisierte vernetzte Gelatine und Austauscher-Harze, Fettsäuren,Fette, Wachse, Fettsäure-Wachs-Gemische,
Myristinsaure/hydriertes RhizinusöVCholesterin, Stearinsäure/Schaf
ta]g , Stearinsäure/Tolubalsam, Stearinsäure/ Rhizinusöl, Schellack, mit Ammoniak behandelter Schellack,
mit Ammoniak behandelter Schellack/Salol, Schellack/
Wollfett, Schellack/Cetylalkohol, Schellack/Stearinsäure-
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Tolubalsam, Schellack/n-Butylstearat, Abietinsäure, Methylabietat,
Benzoin, Tolubalsam, Sandarac, Mastix mit Tolubalsam, Mastix mit CetylalkoholjCelluloaeacetat-phthalat,
Cklliuoseaoetat -phthalat mit harzartigem Träger, Celluloseacetat
und Schellack, Stärkeacetat-phthalat, Polyvinylsäure-phthalat, saures Methylcellulose-phthalat, Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat,
2-Ethoxy-5-(2-hydroxyethoxymethyD-cellulose-Phthalsäure,
saure Phthalate von Kohlenhydraten, Zein, Alkylharz/ungesättigte Fettsäure/ Schellack, Hippursäure, ternäre Copolymere von Styrol,
Copolymere von Methacrylsäure und Methylmethacrylat wie Methacrylsäure/Methacrylat 50:50 und Methacrylsäure/Methylmethacrylat-Copolymer
30:70, hydrolysiertes Styrol/Maleinsäureanhydrid/Copolymer, Poly(methylvinylether-maleinsäureanhydrid),
carboxyliertes Copolymer von Vinylacetat, CoIophonium,£3=mische
von Zein und Carboxymethylcellulose, saures Methylcellulose-phthalat, Styrol/Maleinsäuremonoester-Copolymer,
Styrol/Maleinsäure/Maleinsäuremonoesterterpolymere,
Teilester von Isopropylpoly(vinyl-methylether/nialeinsäureanhydrid)
, Halbester von Poly (ethylen/ maleinsäureanhydrid), Halbester von Poly(vinyl-methylether/inaleinsäureanhydrid),
Fällungs-, Assoziations- und Polyelektrolytpolymere wie Polyacrylsäure vermischt mit
Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure mit Polyethylenoxid, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid mit Polyvinylpyrrolidon,
Calciumchlorid mit Poly(acrylamid), Aluminiumsulfat mit Polyacrylamid, Aminosäuren mit einem isoelektrischen
Punkt unter pH 7 wie Alanin, Asparaginsäure, Cystin, Glutaminsäure, Glycin, Isoleucin, Methionin, Phenylalanin,
Prolin, Sarconin, Serin, Threonin, Tryptophen, Tyrosin, Valin u. ä. Die Menge an darmlöslichem Material, das mit
dem semipermeablen Polymer vermischt wird, beträgt ungefähr 0,5 bis 40 Gew.-%. Typische darmlösliche Materialien sind
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diskutiert in Remington's Pharmaceutical Sciences, 3. Aufl. S. 604 bis 605, 1965, verlegt bei Mack Publishing
Co., Eaton, Penna., und in Biopharmaceutics and Relevant Pharmacokinetics, 1. Aufl. S.. 158 bis 165, 1971,
verlegt bei Drug Intelligence Publications, Hamilton, Illinois.
Der Ausdmiek"Durchgang" wie er hier verwendet wird, umfaßt
eine Öffnung, eine Bohrung , ein Loch oder ähnliches durch die Wand. Der Ausdruck umfaßt auch ein äbbaubares
Element in der Wand wie einen Gelatinestopfen, das in der Umgebung der Anwendung abgebaut wird und dadurch einen
Durchgang bildet. Eine detaillierte Beschreibung von osmotischen Durchgängen und die Maximal- und Minimaldimensionen
für derartige Durchgänge sind in den US-PS 3 845 und 3 916 899 angegeben.
Weichmacher können gegebenenfalls in der Zubereitung für
die Wand enthalten sein;um ihr Flexibilität zu verlei-0
hen und die Lösung und das anschließende Auslaugen der darmlöslichen Bestandteile zu erleichtern. Derartige Weichmacher
sind unter anderem Triethylcitrat, Tributylcitrat, Tributyrin, Butylphthalyl-butyl-glykolat, Triacetin, Triethylcitrat,
Polyethylenglykol, Acetyl-triethyleitrat,
Tributylcitrat, Acety-tributylcitrat, Acetyl-tri-2-ethylhexylcitrat,
Sorbit, Glycerin, Maisöl, Rhizinusöl, Baumwollsamenöl u. ä.
Der Ausdruck "Wirkstof f" wie er hier verwendet wird, bedeutet
allgemein irgendeine Verbindung,ein Mittel bzw. eine Masse, eine Wirkstoffzubereitung oder ein Gemisch davon,
das aus der Abgabevorrichtung (Wirkstoffspender) abgegeben
werden kann, um eine günstige Wirkung zu erzielen. Der Ausdruck Arzneimittel umfaßt speziell irgendeine Substanz,
'/II-
die eine lokale oder systemische Wirkung bei (Säuge)Tieren
Vögeln, Fischen und Reptilien ausüben kann. Der Ausdruck Tier umfaßt Primaten, Menschen, Warmblüter, Sport- und
landwirtschaftliche Tiere, Hunde, Katzen, Labortiere u. ä. Die Wirkstoffe bzw. Arzneimittel, die erfindungsgemäß
abgegeben werden können umfassen anorganische und organische Arzneimittel wie auf das zentrale Nervensystem wirkende
Substanzen( Hypnotica (Schlafmittel), Sedativa, psychische
Anregungsmittel, Tranquilizer, Antisteroide, Laxantien (Abführmittel), Antidepressiva, Antikrampfmittel,
Muskelrelaxantien, Antiparkinsonmittel, Anästhetica, entzündungshemmende Mittel, Malariamittel, Hormone, Sympathomimetica,
Antibiotica, Diuretica, Antiparasitenmittel, das Tumorwachstum hemmende Mittel (Neoplastics),
Blutzucker senkende Mittel (Hypoglycemics), Nährstoffe u. ä. Beispiele für spezielle Arzneimittel
sind Aminobarbital, Aminophyllin, Aminosalicylsäure, Ammoniumbiphosphat, Ammoniumchlorid, Amylase, Anti-histamin,
Aspirin, Atropinsulfat, Avazyme, Choledyl, Chymoral,
Chymoral-100, Chymotrypsin, Natriumdiason, Diethylstilböstrol,
E-Mycin, Ery-Tab, Erythromycin, Ephedrin-hydrochlorid, Eisen-II-sulfat, Gentian-violett, Hemicellulase,
Hydralazin, Hyoscin-hydrobromid, Hyoscyamin-sulfat, Hotycin,
Lipase, Methenamin-mandelat, Orenzym, Ochsengalle-Extrakt,
Oxtriphyllin, Pancreatin, Papain, Phenobarbital, Kaliumchlorid, Kaliumiodid, Kaliumthiocyanat, Chinidinsulfat,
r-p-Mycin, Robimycin, Natriumaminobenzoat, Natriumbiphosphat,
Natriumchlorid, Natriumsalicylat, Natriumsecobarbital, Stilböstrol, Stilbetin, Sulfalazin, Thyroid und
Urethan. Die Menge an Wirkstoff, die in der Abgabevorrichtung vorhanden ist, variiert abhängig von der Aktivität
und der Menge des zu verabreichenden Arzneimittels. Allgemein enthält die osmotische Abgabevorrichtung 0,05
bis 3 g oder darüber, wobei einzelne Abgabevorrichtungen
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beispielsweise 5, 25, 50, 125, 250, 500 mg usw. enthalten können. Der Wirkstoff kann in der Abgabevorrichtung in
verschiedenen Formen wie als Dispersion, Granulat, Pulver, verpreßte Masse, Film u. a. vorliegen. Die geeigneten
Wirkstoffe und die Dosen, in denen sie verabreicht werden, sind bekannt und z. B. angegeben in Pharmaceuticals
Sciences von Remington, 15. Aufl., 1975, verlegt bei Mack
Publishing Co., Easton,PA; The Drug, The Nurse, The Patient . Including Current Drug Handbook, 1974-1976 von Falconer
st al, verlegt bei Saunder Company, Philadelphia, PA; in
Physician Desk Reference, 33. Aufl., 1979, verlegt bei
Medical Economics, Oradell, NJ, in Ann. of Allergy, Bd. 41, Seiten 75 bis 77, 1979; in Arzneim. Forsch., Bd. 25, Seiten
1629 bis 1935, 1975 und in J. Inter. Med. Res., Bd. 7, Seiten 335 bis 338, 1979.
Der Ausdruck "osmotisch wirksame Verbindung", wie er hier gebraucht wird, umfaßt anorganische und organische Verbindungen,
die wirksame gelöste bzw. lösliche Stoffe darstellen, die einen osmotischen Druckgradienten über
die Wand der Abgabevorrichtung gegenüber einer äußeren Flüssigkeit erzeugen. Die osmotisch löslichen Stoffe werden
günstiger Weise angewandt durch homogenes oder heterogenes Vermischen eines löslichen Stoffes mit dem Wirkstoff
in der Kammer der Abgabevorrichtung. Bei der Anwendung ziehen diese löslichen Stoffe osmotisch Flüssigkeit in die
Abgabevorrichtung und bilden eine Lösung des löslichen Stoffes, die durch osmotische Wirkung aus der Vorrichtung
abgegeben wird und dabei gelösten und nicht gelösten Wirkstoff mittransportiert. Osmotisch wirksame lösliche Stoffe
sind unter anderem Verbindungen wie Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid,
Natriumchlorid^, Lithiumchlorid, Kaliumsulfat, Natriumsulfat, Kaliumchlorid, Kaliumsäure, Mannit,
Harnstoff, Inosit, Magnesiumsuccinat, Raffinose, Sucrose, Glucose u. ä. Der osmotisch wirksame lösliche Stoff liegt
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zu Anfang vorzugsweise im Überschuß vor und er kann in irgendeiner geeigneten physikalischen Form vorliegen wie
als Teilche,Kristalle, Pellets, Körner u. ä. Die Menge
an osmotisch löslichem Stoff in der Abgabevorrichtung beträgt ungefähr 0,5 bis 500 mg oder darüber.
Die osmotisch wirksame erfindungsgemäße Abgabevorrichtung
kann nach Standardverfahren hergestellt werden. Bei einer
Ausführungsform wird beispielsweise das Arzneimittel mit anderen Bestandteilen in einer Kugelmühle/durch K alandern,
Rühren oder ähnliches vermischt und in eine vorgewählte Form gepreßt. Die die Wand bildenden Materialien werden
ebenfalls zu einer Masse vermischt und durch Eintauchen, Formen oder Aufsprühen auf den verpreßten Wirkstoffkern
aufgebracht. Ein Verfahren zum Aufbringen des Wandmaterials ist das Verwirbelverfahren (Air Suspension Technique).
Dieses Verfahren kann angewandt werden zur Herstellung einer Wand, wie es beschrieben ist in der US-PS 2 799 341,
in J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 48, S. 451 bis 459, 1959 und
in J. Am. Pharm. Assoc, Bd. 49, S.82 bis 84, 1960.
Die zur Herstellung der Wand angewandtenLosungsmittel
sind unter anderem Wasser, Ketone, Ester, Ether, Alkohole, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Lösungsmittel,
cycloaliphatische Lösungsmittel, Aromaten, heterocyclische Lösungsmittel und deren Gemische. Typische Lösungsmittel
sind Aceton, Diaceton, Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol,
Methyl-isobutyl-keton, n-Heptan, Methylendichlorid,
Ethylen-dichlorid, Gemische wie Aceton mit Wasser, Ethanol mit Wasser, Aceton mit Ethalalkohol, Methylendichlorid
mit Methanol, Ethylen-dichlorid mit Methanol u. ä.
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel näher erläutert.
Eine osmotisch wirksame Abgabevorrichtung zur Abgabe des Wirkstoffs Hydralazin-hydrochlorid wurde folgendermaßen
hergestellt: Es wurde eine Wirkstoffzubereitung für die Kammer der Abgabevorrichtung hergestellt durch Erzeugung
von Wirkstoffkernen mit einem Gewicht von 275 mg, bestehend aus dem Wirkstoff in einer Menge von 18,2 Gew.-%
Hydralazin-hydrochlorid, 75,9 Gew.-% Mannit, 2,9 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose und 3 Gew.-% Stearinsäure.
Diese Bestandteile wurden zu einer homogenen Masse vermischt und ein die Kammerform bildender Kern hergestellt
durch Verpressen der Masse in einem 9,5 mm (3/8 inch) Standard Konkav-Stempel in einer Manestypresse mit einem
Stempeldruck von 1,5 t.
0 Anschließend wurde der Wirkstoffkern in eine Wirbel-Beschichtungs-Vorrichtung
eingebracht und mit eine.r semipermeablen-darmlöslichen Masse - bestehend aus 35 Gew.-%
Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 39,8 %, 35 Gew.-% Celluloseacetat mit einem Acetylgehalt von 32,0 %
und einem darmlöslichen Mittel, bestehend aus 15 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose-phthalat, Güte 50/ und
15 Gew.-% Triacetin überzogen. Diese hasse wurde in Form einer Lösung von 5 Gew.-% Feststoffe in einem LÖ-sungsmittelsystem,
bestehend im wesentlichen aus 1900 g Methylenchlorid und 1900 g Methanol aufgebracht. Die Abgabevorrichtungen
wurden bis auf ein Wandgewicht von etwa 19 mg beschichtet und in einem Luftofen bei 500C getrocknet.
Mit einem' Laserstrahl wurde eine Öffnung von 254 μτη (10 mil) durch die Wand gebohrt, um die Herstellung
der osmotischen Abgabevorrichtung zu vervollständigen.
/15
In Fig. 3a ist die Abgabe aus der Vorrichtung in Magenflüssigkeit
mit einer mittleren Geschwindigkeit von ungefähr 0,5 mg/h gezeigt. Die gemessene
Abgabegeschwindigkeit dieser Vorrichtung nimmt, wie in Fig. 4a angegeben, wenn sie in Darmflüssigkeit kommt auf
das 6-fache, d. h. etwa 3 mg/h zu. Die gesamte abgegebene Menge (des Wirkstoffs) in der Magenflüssigkeit ist in
Fig. 3b angegeben und die Gesamtabgabemenge (des Wirkstoffs) in der Darmflüssigkeit ist in Fig. 4b angegeben.
Gleiche Systeme wie das oben beschriebene, die jedoch mit einer nicht darmlösliche Kcrapcnente , bestehend aus
15 Gew.-% Hydroxypropyl-methylcellulose, Type 606, und 15 Gew.-% Polyethylenglykol 4000, Typ 4000 anstelle des
darmlöslichen Mittels in der Wand aus Celluloseacetat überzogen sind, geben den Wirkstoff mit der gleichen Geschwindigkeit
in der Darmflüssigkeit wie in aer Magenflüssigkeit ab.
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' AZ-
- Leerseite -
Claims (10)
1. Durch Osmose wirksame Vorrichtung zur Abgabe eines
Wirkstoffs mit geregelter Geschwindigkeit an den Magen-Darm -Trakt, umfassend
a) eine geformte Wand aus einer Masse, bestehend im wesentlichen aus einem semipermeablem Material, die umgibt und bildet
b) eine Kammer, enthaltend eine Wirkstoffzubereitung, die
in der äußeren Flüssigkeit, die in die Kammer eintritt löslich ist und einen osmotischen Druckgradienten über
die Wand gegenüber der äußeren Flüssigkeit erzeugt, wenn sich die Abgabevorrichtung im Magen-Darm-Trakt
befindet und
c) einen Durchgang in der Wand, der mit der Kammer und dem Äußeren der Abgabevorrichtung in Verbindung steht
5 und durch den die Wirkstoffzubereitung aus der Vorrichtung
über längere Zeit abgegeben werden kann, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand a
ein magensaftresistentes (darmlösliches) Material enthält
0
2. Vorrichtung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffzubereitung eine Dosiseinheit
des Wirkstoffs enthält.
/2
3. Vorrichtung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß die Wirkstoffzubereitung
einen osmotisch wirksamen löslichen Stoff umfaßt.
4. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet , daß die Wand so aufgebaut ist,
daß sie die Durchlässigkeit gegenüber den Flüssigkeiten des Magen-Darm-Traktes selbst steuert.
5. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet , daß das semipermeable Material
seine physikalische und chemische Integrität im Magen-Darm-Trakt beibehält.
6. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 5, dadurch g e •
kennzeichnet , daß das magensaftresistente Material sich im Darm löst.
7. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 6, dadurch g e -
kennzeichnet, daß das magensaftresistente Material
im Darm aus der Wand herausgelöst wird.
8. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet , daß das magensaftresistente Material
im Darm zerfällt.
9. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet , daß das magensaftresistente Material
sich durch die alkalische Umgebung des Darms verändert.
10. Vorrichtung nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet , daß sie eine solche Form besitzt,
das zur oralen Anwendung geeignet ist.
6238
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