CN101437503A

CN101437503A - 用于降低血糖水平和治疗糖尿病的组合物

Info

Publication number: CN101437503A
Application number: CNA2007800144082A
Authority: CN
Inventors: 埃里克·海斯; 亚历山大·佐洛托伊
Original assignee: Astrum Therapeutics Pty Ltd
Current assignee: Astrum Therapeutics Pty Ltd
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-21
Publication date: 2009-05-20
Also published as: EP1996176B1; US20070254047A1; WO2007098240A2; WO2007098240B1; DE602007006641D1; EP1996176A2; CA2643299A1; AU2007217500A1; ATE468121T1; WO2007098240A3; US20090169648A1

Abstract

本发明公开了能有效降低和稳定哺乳动物、尤其是糖尿病前期患者和2型糖尿病患者(T2DM)的血液中血糖水平的组合物。组合物1(Comp 1)通过Mg盐与抗炎剂魔芋葡甘露聚糖(KGM)、维生素C和α－硫辛酸(α－LA)的组合来增强Mg盐的疗效，以降低葡萄糖水平。组合物2(Comp 2)通过吡啶羧酸铬(CrPic)与抗炎剂KGM、维生素C和抑制氧自由基的α－硫辛酸(α－LA)的组合来提供吡啶羧酸铬的安全性。这些组合物可选择性地包括肉桂提取物(CE)或另一种胰岛素营养剂、西洋参(AG)、绒毛钩藤、圭亚那钩藤和异株荨麻。

Description

用于降低血糖水平和治疗糖尿病的组合物

技术领域

本发明涉及可有效降低包括人类在内的哺乳动物体内血糖水平的天然试剂的组合物。组合物1(Comp1)可增强抗高血糖的镁(Mg)盐的疗效。组合物2(Comp2)可抑制氧自由基的形成，该氧自由基是由胰岛素增效剂吡啶羧酸铬(CrPic)产生的。

背景技术

随着发达国家和发展中国家富足水平的日益提高，糖尿病的患者也与日递增。美国人已有0.16亿患有糖尿病，还每年新增加798,000例患者。在美国，80％的糖尿病例为2型糖尿病(T2DM)，并且在一些族裔有更快增长的趋势(http://www.wrongdiagnosis.com/d/diab2/basics.htm；http://www.5mcc.com/Assets/SUMMARY/TP0264.html)。在1987年至1996年的十年内，非西裔白人中2型糖尿病的患病率增加了300％(Burke J.P.etal.，Arch Intern Med.159：1450-1456，1999)。在澳大利亚，糖尿病的患病率估计占总人口的7.4％，而那些显示了不正常葡萄糖水平、并因此处在患上糖尿病的危险中的人占16.4％。后面该组随年龄增长而剧增：那些年龄为55-64岁的占37％，年龄为65-74岁的占47％，而那些年龄为75岁及以上者占53％。自1981年以来，澳大利亚糖尿病的患病率已超过原来的两倍，预计到2010年将有123万澳大利亚人患上糖尿病(Dunstan D.W.，Diabetes Care 25：829-834，2002；http://www.healthinsite.gov.au/content/internal/page.cfm？Obj1D＝00001 FB3-0318-1D2D-81CF83032BFA006D)。每4个二十五岁或年龄更大的澳大利亚人中大约有1个患有糖代谢异常或临床型糖尿病。澳大利亚和美国政府健康监管机构已经声明，糖尿病是最令人关注的健康问题之一(http://www.healthinsite.gov.au/content/internal/page.cfm？Obj1D＝00001FB3-0318-1D2D-81CF83032BFA006D)。自2003年至2010年，七个主要世界市场中统计的1型糖尿病患者(T1DM)和2型糖尿病患者的总人数从0.394亿增至0.494亿，其估计增长率为25.4％(http://www.ims-global.com/insight/news_story/0206/news_story_020611.htm)。

2型糖尿病会引发很多并发症，诸如心血管疾病、中风、色盲、神经和肾损害以及炎症。从人类和经济双重角度来说，糖尿病是世界上最费钱的疾病之一。美国糖尿病协会(ADA)估算，美国每年用于糖尿病医护的总直接成本为450亿美元且有增无减(Pardes H.，Science 283：36-37，1999)。很难测定其间接花销，但瑞典的最近一项研究表明，治疗糖尿病的间接花销是其直接成本的大约158％(Henriksson F.，Pharmacoeconomics 20：43-53，2002)。而且，用于2型糖尿病并发症导致了个人花销有3.5倍的增长，且医院住院花销有5.5倍的增长(Williams R.etal.，Diabeteologia 47：S13-S17，2002)。

导致糖尿病和糖尿病相关疾病的主要因素之一是高血糖(血糖水平的持续异常增长)。很明显，存在一个未得到满足的医疗需求，即以有效而又安全的医疗方式来降低异常血糖水平以及治疗和预防糖尿病及其并发病状。于此，在临床-和研究工作者中存在广泛的兴趣来开发出天然产品或化合物，它们已经存在于哺乳动物体内且起着降低血糖水平的作用。尽管推荐了数量可观的、对治疗2型糖尿病有用的组合物，但是不能保证其安全性，且大多数患者并没有报告如下述实例所述的组合物的疗效或安全性。美国专利号为6,787,163述及的组合物被建议用于调节血糖水平，该组合物包括硫酸氧钒、二乙基乙醇胺和铜。不过，需要分析确认硫酸氧钒对癌变的作用。文献述及硫酸氧钒对癌细胞具有细胞毒性。但是有报道显示，基于它对DNA产生破坏，硫酸氧钒有利于肿瘤活性(Wozniak K.，Arch Toxicol.78：7-15，2004)，并且有报道显示，含钒化合物将促发鼠胚胎细胞的不需要的变异(Rivedal E.et al.，Cell Biol Toxicol.6：303-314，1990)。人体暴露接触二乙醇胺将引发刺激症状，有些个体(0.6％)将由此而发展为哮喘(Gadon M.E.et at.，J.Occup.Med.36(6)：623-6，1994)。让时控怀孕的Sprague-Dawley大鼠一天吸入100ppm二乙基乙醇胺蒸气6小时，则在暴露期间会引发干罗音、产生统计学上显著的体重下降(下降9.5％)以及增重速度的减少(减少48％)(LeiungH.V.et al.，J Appl Toxicol.18：191-196，1998)。使鼠的鼻腔暴露于25或76ppm的二乙基二乙醇胺中14周，将出现如下症状：在其鼻前部的鼻甲的呼吸上皮有炎症细胞浸润、灶性增生和鳞状化生(Hinz J.P.etal.，FundamAppl Toxicol.-18(3)：418-24，1992)。在2型糖尿病患者中，铜量将增加而且促使心脏衰竭。铜螯合可使尿液中铜的水平增加，增加尿铜量，减少了血液中铜水平，从而对心脏衰竭起到了缓和作用，改善了心肌细胞的结构和逆转左心室肥大、胶原和整合素β(1)的沉积(Cooper G.J.etal.Diabetes 53：2501-2508，2004；美国专利20030203973A1)。因此，可推知铜将加剧糖尿病及其并发病症。

要重点考虑营养剂的有关糖尿病的两个方面：Mg盐的疗效和作为降血糖药的吡啶羧酸铬的安全性。

已报道的间接数据显示了糖尿病中镁的显著疗效，其中所耗镁量水平逆关联于糖尿病的发病，以及服用镁补充品导致血脂水平的显著改进。但是，七组有关镁补充品的临床试验并未表明其将导致血糖水平的减少。这就意味着有另外的因素(来自饮食或作为人体中的成分)与该Mg协同引发符合直接数据显示的高血糖效应。这些另外的因素尚未得到确认。

还有些问题关系到作为高葡萄糖试剂的吡啶羧酸铬。包括那些表达了对吡啶羧酸铬的安全性的关切的报告和没能证明其疗效的那些研究。

因此需要：a)确认可增强Mg的低血糖效应的试剂，和b)确认可减小吡啶羧酸铬的毒性及增强其低血糖效应的试剂。

发明内容

本发明提供了包括组合物1(Comp1)和组合物2(Comp2)的组合物。在一些实施方式中，组合物1包含镁盐、魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸。在另一些的实施方式中，组合物2包含吡啶羧酸铬、魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸。

在一些实施方式中，组合物1和/或组合物2可进一步包含一种胰岛素营养剂、西洋参(AG)、绒毛钩藤、圭亚那钩藤和/或异株荨麻。在一些该实施方式中，该胰岛素营养剂可以是肉桂提取物。在另一些该实施方式中，该胰岛素营养剂可以是、但并不限于匙羹藤或芦荟。

在一些实施方式中，通过组合物1和/或组合物2的给药，提供了组合物1和/或组合物2，它们用于预防和/或治疗包括人类在内的哺乳动物的糖尿病和/或降低血糖水平的方法中。在另一些其他具体实施方式中，提供了组合物1和/或组合物2的应用，通过组合物1和/或组合物2的给药，它们用于制备预防和/或治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症或与哺乳动物糖尿病相关的副作用的药物。在进一步的实施方式中，通过组合物1和/或组合物2的给药，提供了组合物1和/或组合物2，它们用于预防和/治疗包括人类在内的哺乳动物的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症和/或与哺乳动物糖尿病相关的副作用的方法中。在另一些其他实施方式中，提供了组合物1和/或组合物2的应用，通过组合物1和/或组合物2的给药，它们用以制备预防和/或治疗包括人类在内的哺乳动物的高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症和/或相关哺乳动物糖尿病的副作用的药物。糖尿病的副作用可包括但并不限于神经疾病、肾病、心肌病、中风和/或色盲。

在一些实施方式中，用于在此所述的方法中的或用于制造适用于在此所述的方法的药物的组合物1可增强镁盐的低血糖效应。在其他一些实施方式中，用于在此所述的方法中的或用于制造适用于在此所述的方法中的药物的组合物2可抑制氧自由基的形成、并预防由吡啶羧酸铬引发的DNA的破坏。

在一些实施方式中，提供了用于在此所述的方法中的或用于制造适用于在此所述的方法中的药物的组合物1，其中给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(1至3.5克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。在一些该实施方式中，提供了用于在此所述的方法中的或用于制造适用于在此所述的方法中的药物的组合物1，其中给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(2.5克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

在一些实施方式中，提供了用于在此所述的方法中的或用于制造适用于在此所述的方法中的药物的组合物2，其中给药的组合物2的各成分的量包含：氯化镁(1至6毫克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。在一些该实施方式中，提供了用于在此所述的方法中的或制造用于在此所述的方法中的药物的组合物2，其中给药的组合物2的各成分的量包含：氯化镁(3.2毫克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

在一些实施方式中，组合物1和/或组合物2的给药途径可以是口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或吸入给药。在一些该实施方式中，组合物1和/或组合物2可包含合适于该给药模式的生理上可接受载体。

在一些实施方式中，通过组合物1和/或组合物2的给药，提供了一种用以预防和/治疗包括人类在内的哺乳动物的糖尿病和/或降低血糖水平的方法。在一些实施方式中，提供了一种方法，其中组合物1可增强镁盐的低血糖效应，以有效治疗和/或预防糖尿病。在其他一些实施方式中，提供了这样的方法，其中组合物2用以抑制氧自由基的形成和预防由吡啶羧酸铬引发的DNA的破坏。

在一些实施方式中，通过组合物1和/或组合物2的给药，提供了一种用以预防和/治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症和/或相关哺乳动物糖尿病的副作用的方法。在一些实施方式中，提供了一种方法，其中组合物1可增强镁盐的低血糖效应，以有效治疗和/或预防糖尿病。在其他一些实施方式中，提供了这样的方法，其中组合物2用以抑制氧自由基的形成和预防由吡啶羧酸铬引发的DNA的破坏。

在一些实施方式中，提供了在此所述的方法，其中给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(1至3.5克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。在一些该实施方式中，提供了在此所述的方法，其中给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(2.5克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

在一些实施方式中，提供了在此所述的方法，其中给药的组合物2的各成分的量包含：氯化镁(1至6毫克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。在一些该实施方式中，提供了在此所述的方法，其中给药的组合物2的各成分的量包含：氯化镁(3.2毫克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

在一些实施方式中，提供了一种方法，其中组合物1和/或组合物2的给药途径可以是口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或吸入给药。在一些该实施方式中，组合物1和/或组合物2可包含合适于该给药模式的生理上可接受载体。

组合物1和/或组合物2中的成分与细胞、器官或***毒性没有关联。

参考下面具体描述，将会明白本发明的这些和其他方面的内容。本文所参考的所有文献在此声明以其全文内容并入本说明书，就如同每一篇被逐个地并入一样。

发明详述

本发明公开了对于降低和稳定哺乳动物、尤其是糖尿病前期患者和2型糖尿病(T2DM)患者的葡萄糖水平具有惊奇疗效的组合物。组合物1(Comp1)可增强镁盐的疗效以减少葡萄糖水平，这是通过Mg盐与抗炎剂魔芋葡甘露聚糖(KGM)、维生素C和α-硫辛酸(α-LA)的组合来实现的。组合物2(Comp2)提高吡啶羧酸铬(CrPic)的安全性，这是通过CrPic与抗炎剂魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸(α-LA)的组合、以抑制氧自由基的形成来实现的。

炎症和糖尿病

如下面实例所述，炎症和糖尿病之间呈现正关系。通过观察非糖尿病患者可知，胰岛素抗性与C-反应蛋白(CRP)水平(r＝0.83；p<0.001)呈正相关(Abatecolla A.M.et al.，J.Am.Geriatr.Sos.52：399-404，2004)。2型糖尿病患者表现出水平增大的免疫调节剂，诸如肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6和白细胞介素18(Spranger J.et al..Diabetes 52：812-817，2003；Desfalts A.C.et al.，Diabetes Care 21：487-493，1998；Chang F.Y.et al.，Diabetes Res Clin Pract 28：137-146，1995；Moriwaki Y.etal.，Metabolism52：605-608，2003；Esposito K.et al.，Am J Clin Nutr.78：1135-1140，2003)。人类患有高血糖(5小时内15mmol/L)将导致肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)和白细胞介素18(IL-8)水平的增加。对照实验表明，葡萄糖耐量递减的受试者所表现的效应更强和更持久(Esposito K.et al.，Circulation 106(16)：2067-72，2002)。这些调节剂的水平、特别是白细胞介素18的水平正相关于伴有微量白蛋白尿、作为糖尿病肾病的代用标记的患者的尿白蛋白的***率(Moriwaki Y.et al.，2003)。对比非糖尿病的受试者，采集于2型糖尿病患者的糖尿病单核细胞表达出更强的、肿瘤坏死因子-α调节的粘合于内皮的作用(例如可溶性细胞间黏附分子-1和可溶性选择素E表达增强)(Devaraj S.et al.，Circulation 102：191-196，2000；Kvasnicka J.et al.，SbLek.99：97-101，1998)。锻炼过程中从大腿释放出的白细胞介素6正相关于该大腿所摄取的葡萄糖。(R＝0.82，p＝0.03)(Helge J.W.etal.，J.Physiol.546(1)：299-305，2003)。类似地，脂肪细胞内白细胞介素6负相关于体内的葡萄糖处理(R＝-0.75，p<0.02)和体外刺激胰岛素的葡萄糖运输(R＝-0.767，p<0.02)(Bastard J.P.etal.，J Clin EndocrinolMetab 87：2084-2089，2002)。可从下述四个啮齿动物种类的脂肪组织观察到肿瘤坏死因子-α的增强的表达：db/db自发性糖尿病小鼠、ob/ob小鼠、tub/tub鼠、fa/fa大鼠。所有这四类模型的显著特征为：肥胖和胰岛素抗性。通过可溶性的TNF-接受体-1gG人类融合蛋白质中和肿瘤坏死因子-α，将引发肥胖胰岛素抗性鼠体内的皮下葡萄糖消耗增加2.5倍(Spiegelman B.M.etal，J.Biol.Chem.268(10)：6823-6826，1993)。把肿瘤坏死因子-α注入健康的病人(healthy patients)体内会完全抑制刺激胰岛素的葡萄糖摄取(Rask-Madsen C.et al，Circulation 108：1815-1821，2003)。该结果可得到Miyazaki Y.et al.(Int J Obes Relat Metab Disord.27：88-94，2003)研究的支持，该研究表明，肿瘤坏死因子-α的水平和刺激胰岛素的葡萄糖处理间为负相关(r＝-0.45，p<0.01)，而健全人和病人体内的瘤坏死因子-α的水平和空腹葡萄糖和胰岛素水平与葡萄糖耐量递减水平为正相关。同样的研究并未发现2型糖尿病患者体内瘤坏死因子-α和刺激胰岛素的葡萄糖之间有相关。总而言之，上述观测表明，2型糖尿病发病前肿瘤坏死因子-α增加了血糖水平和胰岛素水平。在肥胖患者体内的肿瘤坏死因子-α和脂联素(具有抗炎症性能的蛋白质)水平之间为所述的逆关联(Kern P.A.et at.，Diabetes 52：1779-1785，2003；Fernandez-Real J.M.etal.，J CHn Endocrinol Metab 88：2714-27188，2003)。脂联素水平的减少与2型糖尿病明显相关(Dalmon M.et al，Diabetes Care 26：2015-2020，2003；Yang WP.et al，J Clin Endocrinol Metab.86：3815-3819，2001；Monzillo L.U.et al，Obes Res.11：1048-1054，2003)。脂联素关联于胰岛素敏感性(r＝0.67，p<0.001)(Kern et al，2003)，且对1792个日本公民的分析得出如下结论：即低水平的脂联素与患糖尿病有关联(p＝0.009；DalmonM.et al.，2003)。

因此，预计应用抗炎症化合物将导致葡萄糖水平的下降。不过其结果随化合物的不同而发生变化。抗炎症谷胱甘肽减少葡萄糖的水平。大力提倡使用抗炎症镁，但是在2型糖尿病的七组临床研究中未见补充性镁盐的疗效(见下面参考内容)。抗炎症萨立多胺和美乐通宁增强了胰岛素抗性(Iqbal N.et al，Diabetes Care 23：1172-1176，2000；Wilson J.S.et al，Lancet 2：940-9411966；Figg et al，Semin Oncol 28(4Suppl.15)：62-66，2001；Clin Endocrinol(Oxf).54(3)：339-46，2001)。

镁在糖尿病中的显著作用

一队包括39,345位年龄大于45岁的没有糖尿病、癌症或心血管疾病病史的女性被跟踪观察了6年。根据她们所耗镁的量，通过昆泰(quintiles)将该队女性进行分类。该期间出现918例2型糖尿病。该队女性的全部都支持患糖尿病的相对风险(RR)与镁消耗量间为逆关联。发现体脂肪健康指数(BMI)≥25m²的女性具有最明显的效应。该亚组内自最低的镁摄取量至其最高值，相对风险依次为1.0、0.96、0.76、0.84和0.78(趋向P等于0.02)(P＝0.02 for trend)。空腹胰岛素水平与体脂肪健康指数≥25m²(P<0.03)的健康女性体内镁的摄取量呈现出负关联(Song Y.et al，Diabetes Care 27(1)：59-65，2004)。

对85,000个女性和43,000男性进行了回顾性分析。经过对女性进行18年和对男性进行12年的跟踪视察，作者通过调查证明，上述两组分别出现了4,085例和1,333例2型糖尿病患者。通过对比有最低镁摄取量(趋于P<0.001)(P<0.001 for the trend)的该亚组，发现最高镁摄取量者把患糖尿病的可能性降至0.66和0.67(R.Lopez-Ridaura etal，Diabetes Care27(1)：134-40，2004)。

很多出版物已报道了，相比于空腹葡萄糖、糖化血红蛋白和胰岛素的水平，人体内与作为测量某些代谢参数的镁的有益效果、镁等离子体的重复性限(r)自-0.3至-0.7时的统计学上显著的相关性(Alzald A.etal，J.CHn.Endocrin.Metabol.80：1376-81，1996；Mikhall N.et al.，South MedJ.92(12)：1162-6，1999；Schlienger J.L.etal，Presse Med.77(21)：1076-9，1988；Fort P.et al，J Am CollNutr.5(1)：69-78，1986)。

红细胞镁水平内诱导胰岛素的增加正相关与葡萄糖消耗(r自0.7至0.9；G.Paolisso et al，Diabetologia 1988，31，910-915；Paolisso G.et al，Diabete & Metabolism 16：328-33，1990；Paolisso G.et al.，Am.J.Hypertens.681-86，1992)。

另外，镁明显改善了液体的分布情况。例如，镁呈现出与总胆固醇(Srivastava V.etal.，lnd J Med ScL 47：119-123，1993)、甘油三酯(Delva P.et al，Life ScL 62：2231-2240，1998)、自由脂肪酸(Iskra M.etal，J TraceElem Electrolytes Health Dis.7：185-188，1993)为负关联，以及与高密度脂蛋白胆固醇为正关联(Nozue T.etal，Magnes Res.12：297-301，1999；ZidekV.et al，Med Wochenschr.112：1787-1789，1982)。补充镁导致高密度脂蛋白水平的增加和甘油三酯、低密度脂蛋白和总胆固醇水平的减少(La1 J.et al，J Assoc Physlnd.51：37-42，2003；Itoh K.et al，BrJ Nutr.78：737-50，1997；Corica F.et al，Magnes Res.7：43-47，1994)。

尽管镁在预防与治疗糖尿病中起到显著作用，用镁增补剂的七组临床试验却未能显示出葡萄糖水平的降低(Lima M.L.et al，Diabetes Care21：682-686，1994；de Valk H.W.et al，Diabetic Medicine 15：503-507，1998；Gullestad et al，Diabetes Care 17(5)：460-61，1994；Johnsen S.P.et al，Ugeskr Laeger.161(7)：945-8，1999；Eibl N.L.et al，Diabetes Care18(2)：188-192，1995；Lal J.etal，J Assoc Physicians India.1：37-42，2003；Eriksson J.et al，Ann Nutr Metab.39(4)：217-23，1995)。

因此，显然存在有其它共同因素(自饮食或作为人体中的成分)与镁协同得到低血糖效应，并为了在治疗与预防糖尿病中使镁起重要作用而成为必需的。尚未确认这些其它共同因素。

从药理学上分析，他们对镁起到了两个主要的作用：a)作为在生化反应中增加/去除磷酸基的其它共同因素，b)作为一种抗炎症剂。作为实例，发现减少镁的每日摄取量导致肿瘤坏死因子-α、P物质、白细胞介素6和其他炎症颗粒物量的增加(Vernet P.et al，Biochim Biophys Acta.1675(1-3)：32-45，2004；Rude R.K.etal，J Nutr.134(1)：79-85，2004；BussiereF.I.et al，BrJ Nutr.87(2)：107-13，2002；Malpuch-Brugere S.et al，BiochimBiophys Acta.1501(2-3)：91-8，2000)。使用镁补充剂导致对炎症的显著抑制或局部抑制(Ueshima K.et al.，Magnes Res.16(2)：120-6，2003；Lee K.H.et al.，MoI Endocrinol.4(11)：1671-8，1990)。

众所周知，炎症的加重将伴随葡萄糖水平的增加。能够预计到，镁的抗炎症效应要归于葡萄糖水平的减少，而补充使用附加的抗炎症剂可进一步刺激该效应。正如所述实例表示，α-硫辛酸(α-LA)、维生素C和魔芋葡甘露聚糖(KGM)补充了抗高血糖和高胰岛素血症的镁效应。

组合物1和组合物2的成分

α-硫辛酸(α-LA)是一种抗氧化剂，该抗氧化剂呈现多种效应以直接抵抗体外和一些动物模型体内的糖尿病，不过对人体内葡萄糖水平的减少显示出了边际效率。

α-硫辛酸显示出对NF-kappaB激活的明显限制(Suzuki et al.，1992；Bierhaus A et al.，1997；Hoffman et al.，1998；Cohen M.P.，J Lab Clin Med.141：242-249，2003)和部分抑制单核细胞黏附于内皮细胞(Yorek etal.，2002；Zhang WJ.et al.，FASEB J.75：2423-2432，2001)。进一步显示出，癌症患者体内肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6水平的减少(Mantovani G.etal.，J Environ Pathol Toxicol Oncol.22：17-28，2003)，以及在糖尿病患者体内过氧化物水平减少了34％(Borcea V.et al.，Free Radic Biol Med.26：1495-1500，1999)，并显示出了包括增加细胞内谷胱甘肽水平的许多抗炎症性能(Fuchs J.et al.，Arzneimittelforschung.43：1359-1362，1993；BuninA.etal.，Vestn Oftalmol.108：13-15，1992；Han D.et al.，Biofactors.6：321-338，1997)。患有酒精性肝病的患者服用谷胱甘肽将导致肿瘤坏死因子-α、白细胞介素6和白细胞介素18水平的显著减少(Pena L.R.et al.，J Parenter Enteral Nutr.23：1-6，1999)。防止谷胱甘肽亏损可防止肿瘤坏死因子-α引发的NF-kappaB激活(Ide N.et al.，J Nutr.131：1020S-1026S，2001)。

另外，α-硫辛酸增加了葡萄糖摄入肌肉的量(Rett K.et al.，Diabetes.45：S66-S69，1996)，增大了NAD+/NADH比率(Woo Je Lee et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.332：885-891，2005)，因而刺激了糖酵解(Roy S.etal.，Biochem Pharmacol.53：393-399，1997)，并抑制了正常鼠和患糖尿病鼠肝内的糖异生(Khamalsi M.et al.，Metabolism 48：504-510，1999)。已假设α-硫辛酸在肝内的抗糖异生作用归于线粒体内乙酰辅酶A诸如硫辛酰-CoA、双正硫辛酰-CoA或肆正硫辛酰-CoA的螯合(Blumental S.A.，Biochem J.219：773-780，1984)。乙酰辅酶A的减少将导致氯米芬水平的减少和因而随着激活磷酸果糖激酶而增强糖酵解。还假设α-硫辛酸调介的减少糖异生作用是生物素依赖性羧基酶上抑制效应的结果，其在糖异生中催化了起始速率控制步骤(Zemleni，J.Am J Clin Nutr.65：508，1997)。

尽管α-硫辛酸在体外和有些在体内的动物研究中起到了显著作用，但其在人的葡萄糖水平的影响微弱。两组临床试验显示，糖尿病性精神病患者体内的空腹葡萄糖水平减少了18％(Rom，J Intern Med.37(3)：297-306，1999)，而2型糖尿病患者体内减少了～15％(Konrad T.et al.，Diabetes Care 22：280-287，1999)。两组临床试验均未显示出硫辛酸在葡糖糖水平方面的影响(Hahm J.R.et al.，J.Diab.Compile.18：79-85，2004；Evans J.L.et al.，Endocr Pract.8(1)：29-35，2002)；在三项研究未述及在空腹葡萄糖水平方面的影响的同时，对受α-硫辛酸影响的胰岛素敏感性的要求却不断增加(Jacob S.et al.，Free Radio Biol Med.27(3-4)：309-14，1999；Jacob S.et al.，Exp Clin Endocrinol Diabetes.104(3)：284-8，1996；Jacob S.etal.，Arzneimitteiforschung.45(8)：872-4，1995)。

已经表明维生素C具有很多抗炎症性能，诸如主动吸烟者和被动吸烟者体内C-反应蛋白的减少(Block G.et al.，JAm Coll Nutr.23(2)：141-7，2004)，持续性心房颤动的患者体内C-反应蛋白和纤维蛋白原的减少(Korantzopoulos P.et al.，Int.J.Cardiol.)，细胞内还原性谷胱甘肽水平的增加(Paolisso G.et al.，J Am Coll Nutr.14(4)：387-92，1995；Naziroglu M.etal.，Clin Chim Acta.344(1-2)：63-71，2004；Lenton KJ.etal.，Am JClin Nutr.77(1)：189-95，2003)。

所报道的维生素C对葡萄糖和胰岛素水平的影响尚未具有持续性。大多数研究已表明，由维生素C会引发葡萄糖水平的减少和胰岛素敏感性的增加(Paolisso G.et al.，J Am Coll Nutr.14(4)：387-92，1995；Eriksson J.etal.，Ann Nutr Metab.39(4)：217-23，1995；Paolisso G.et al.，Am JPhysiol.266(2Pt1)：E261-8，1994)。然而，作为一种规律，尚未报道维生素C已经能够进行有效控制(Hiral N.et al.，Amer.J.Physiol.Heart Circul.Physiol.279(3)：H1172-78，2000；Hiroshima O.et al.，J Am Coll Cardiol.35(7)：1860-6，2000，Weykamp CW.et al.，Clin Chem.41(5)：713-6，1995)。而且，已经报道维生素C对2型糖尿病和肥胖受试者未有影响(Martinez-Abundis E.et al.，Rev Invest Clin.53(6)：505-10，2001；Upritchard J.E.et al.，Diabetes Care.23(6)：733-8，2000)。

已经报道有关魔芋葡苷聚糖的抗炎症性能，其包括载脂蛋白-B和载脂蛋白B/A-11比率的减少(Vuksan V.et al.，Diabetes Care.23(1)：9-14，2000)和总免疫反应性胰岛素的减少(Doi K.，Eur J Clin Nutr.49：S190-S197，1995)。

已经报道，进食时服用魔芋葡苷聚糖会普遍引发体重的减轻(平均2.75kg)，低密度脂蛋白和总胆固醇(分别为-23％和-12.7％)以及肝内胆固醇的减少，以及空腹和服糖后葡萄糖水平的减少(平均-22％)(HuangCheng-Yu et al.，Biomed Environ Sci 3：121-131，1990；Walsh D.E.et al.，lntJ Obes.8：289-293，1984；Doi K.etal.，Lancet 1：987-988，1979；Doi K.，EurJ Clin Nutr.49：S190-S197，1995；Chen Hsalo-Ling etal.，J Am Coll Nutr.22：36-42，2003)。

吡啶羧酸铬的疗效和副作用

一种存在于所有哺乳动物体内的蛋白质低分子铬结合物(LMWCr)以无活性的脱辅基(未键合)形式贮于胰岛素敏感性细胞的细胞溶质内，其通过把四个三价铬离子键合于多核配体(assembly)如钙调素内进行激活(Vincent J.B.，Acc Chem Res.33：503-510，2000)。该激活是由进行胰岛素信号刺激的系列步骤的结果。已显示，每当胰岛素已于其受体键合后，蛋白质低分子铬结合物将增强胰岛素的活性(Sun Y.et al.，J Biol lnorgChem.5：129-136，2000)。报道提及该胰岛素增强或自动扩增作用源自蛋白质低分子铬结合物维持刺激酪氨酸激酶活性的能力(Anderson R.J.，AmColl Nutr.17：548-555，1998；Vincent，2000)。并进一步报道，每当胰岛素已与其受体键合后，蛋白质低分子铬结合物与被激活的受体于细胞膜内壁上发生键合以及使激活胰岛素的蛋白酪氨酸激酶活性增强了8倍(Davis CM.et al.，Arch Blochem Biophys.339：335-343，1997)。

下述为用于支持吡啶羧酸铬疗效的数据。39位平均年龄为73岁的2型糖尿病患者每天用药200微克吡啶羧酸铬，一天两次，用药3周，并和39个年龄对应的对照者作对比。相对于基线的变化如下：葡萄糖降低(-21％；ρ<0.001)，糖化血色素(HbA₁c)降低(自8.2％至7.6％；p<0.01)，胆固醇降低(-9.4％；p<0.02)和甘油三酯降低(-10.5％)(Rabinovitz H.et al.，Int J Vitam Nutr Res.74：178-182，2004)。一天两次用药12周、每天用药200微克吡啶羧酸铬的2型糖尿病患者表现出空腹葡萄糖方面的改进(0.44mM；p<0.001)，餐后血清葡萄糖(1.97mM；p<0.001)和，相对于接受安慰剂对照物的年龄对应的对照者，其体内胰岛素水平显著减少(Ghosh D.et al.，J Nutr Biochem.13：690-697，2002)。通过吡啶羧酸铬进行观察分析，12个随机进行临床试验中有11个试验结果的葡萄糖水平显著减少(Diabetes Educ.2004；Suppl：2-14；editorial)。

已报道吡啶羧酸铬在减少葡萄糖水平中的副作用和非一致性。研究已报道，2型糖尿病或糖耐量减低患者体内未出现铬的功效(Gunton J.E.et al.，Diabetes Care 28(3)：712-3，2005；Lee N.A.et al.，Diabetes Care17(12)：1449-52，1994；Abraham A.S.etal.，Metabolism 41(7)：768-71，1992；Uusitupa M.I.et al.，Br J Nutr.68(1)：209-16，1992)。

所报道的人体内吡啶羧酸铬的副作用包括贫血、血小板减少、肝功能异常、肾衰竭(Ceruli J.et al.，Ann.Pharmac.32：428-31，1998；WasserW.G.et al.，Ann.Intern.Med.126：410，1997)，横纹肌溶解症(Martin W.R.etal.，Pharmacotherapy 18：860-2，1998)，接触性皮炎(Fowler Jr.J.F.，Cutis65：116，2000)和认知、知觉和动作改变的发作(Mertz W.et al.，Am JPhysiol 209：489-494，1965)。体外研究已表明，在超生理浓度(0.2-1mM)水平下由吡啶羧酸铬引发的诱变活性、线粒体的损坏和仓鼠卵巢细胞的细胞凋亡(Stearns D.M.etal.，FASEB J 9：1643-1648，1995；Bagchi D.et al.，Res.Commun.MoI.Pathol.Pharmacol.97：345-346，1997；Bagchi D.et al.，Toxicol.180：5-22，2002；Stearns D.M.et al.，Mutation Res.513：135-142，2002)。在有关生理浓度水平下(120nM)缺少还原剂时，吡啶羧酸铬会产生标记DNA的羟基自由基(Speetjens J.K.etal.，Chem Res Toxicol.72：483-487，1999)。由吡啶羧酸铬引发的活性氧自由基的形成和氧化损坏(Hepburn D.D.D.et al.，Polyhedron 22：455-63，2003)得到了体内研究的支持。因此实际使用吡啶羧酸铬时，需用抗生素以减少羟基的水平。

正如在此所述的实例所示，对比单独使用吡啶羧酸铬并不标记DNA，组合使用吡啶羧酸铬、α-硫辛酸(α-LA)、维生素C和魔芋葡甘露聚糖(KGM)将减少氧自由基的水平。

组合物的选择性组分

组合物1和组合物2可选择性地包括一种或多种其它组分，诸如胰岛素营养剂、肉桂提取物(CE)或西洋参(AG)、绒毛钩藤、圭亚那钩藤和异株荨麻。进一步的胰岛素营养剂包括但并不限于匙羹藤和芦荟。

当向饮用水中加入肉桂提取物(CE；300毫克/公斤/天)、以高果糖餐(HFD)喂食正常Wistar雄鼠三周，将改进葡萄糖利用率。高果糖餐导致摄取的葡萄糖相对控制量减少40％，而肉桂提取物提高了以高果糖餐(HFD)喂食鼠体内葡萄糖的摄取量以控制其水平。已经肯定，与对照组比较(p<0.05)，高果糖餐(HFD)喂食鼠体内相关于磷脂酰肌醇-3-激酶的肌肉刺激胰岛素IR-β和胰岛素受体底物1的酪氨酸磷酸化水平和胰岛素受体底物1分别降低了-70+/-9％、-76+/-5％和-72+/-6％，还肯定，由肉桂提取物处理后这些降低的到了显著改进。得出了肉桂提取物可减少骨骼肌内胰岛素抗性的结论(Quin B.et al，Horm Metab Res.36：119-125，2004)。用药AG(3g)之后进行口服葡萄糖耐量试验(OGTT；25g葡萄糖)，2型糖尿病受试者和正常糖耐量受试者体内的血糖呈现出19％的减少(Vuksan et al，J Am CoI Nutr.20：370S-380S，2001)。

绒毛钩藤、圭亚那钩藤和异株荨麻呈现出显著的抗炎症特性。已有报道绒毛钩藤和圭亚那钩藤可降低肿瘤坏死因子-α产生至其65％(Sandoval M.et al，Free Radic Biol Med.29(1)：71-8，2000.Piscoya J.et al，lnflamm Res.50(9)：442-8，2001)。已显示最高浓度的异株荨麻提取物可抑制79.5％的、由大肠杆菌脂多糖诱导的肿瘤坏死因子-α产生，以及几乎抑制所有IL-1β产物产生(Teucher T.et al，Arzneimittelforschung46(9)：906-10，1996)。异株荨麻水溶性提取物(250mg/kg)显示出葡萄糖试验过程中鼠体内强烈的葡萄糖降低效应。给予葡萄糖后1小时，血糖可降至对照组值的33+/-3.4％(Bnouham M.et al.，Fitoterapia.74(7-8)：677-81，2003)。

组合物1和2

组合物1和组合物2可包含如表1所提供的成分及其每日用药量的变化范围。组合物1和组合物2可包含如表2所提供的各成分的优选用量。镁盐可选自但并不限于氯化镁、柠檬酸镁、富马酸镁、苹果酸镁、戊二酸镁和丁二酸镁。α-硫辛酸可优选以外消旋形式或作为R-对映体使用。

表1

组合物

组合物	成分	用量(每天)
组合物	成分	用量(每天)	1	Mg	1至3.5g
1	α-LA	0.8至1.8g	1	Mg	1至3.5g
1	α-LA	0.8至1.8g	1	维生素C	0.8至4g
1	KM	3至8.6g	1	维生素C	0.8至4g
1	KM	3至8.6g	1	CE(可选择的)	2至5g
1	AG(可选择的)	3至9g	1	CE(可选择的)	2至5g
1	AG(可选择的)	3至9g	1	绒毛钩藤(可选择的)	0.35至2g
1	圭亚那钩藤(可选择的)	0.35至2g	1	绒毛钩藤(可选择的)	0.35至2g
1	圭亚那钩藤(可选择的)	0.35至2g	1	异株荨麻(可选择的)	0.25至1g
2	CrPic	1至6mg	1	异株荨麻(可选择的)	0.25至1g
2	CrPic	1至6mg	2	α-LA	0.8至1.8g
2	维生素C	0.8至4g	2	α-LA	0.8至1.8g
2	维生素C	0.8至4g	2	KM	3至8.6g
2	CE(可选择的)	2至5g	2	KM	3至8.6g
2	CE(可选择的)	2至5g	2	AG(可选择的)	3至9g
2	绒毛钩藤(可选择的)	0.35至2g	2	AG(可选择的)	3至9g
2	绒毛钩藤(可选择的)	0.35至2g	2	圭亚那钩藤(可选择的)	0.35至2g
2	异株荨麻(可选择的)	0.25至1g	2	圭亚那钩藤(可选择的)	0.35至2g

Mg，氯化镁；KM，魔芋葡甘露聚糖；CrPic，吡啶羧酸铬；α-LA，α-硫辛酸；CE，肉桂提取物；AG，西洋参

Mg自Sigma Chemicals，St.Louis，MO(正如MgCl₂)可得。KM自台湾台北市的Fucar International Company Ltd.可得。CrPic自美国新泽西州的nutrition 21可得。α-LA自美国加利福尼亚州的Natrol Inc.可得。作为肉桂精华的CE自美国佛罗里达州的Nutraceuticals International可得。AG自美国加利福尼亚州的Superior Trading Company可得。绒毛钩藤自美国佛罗里达州的Winthrow Pharmaceutical Inc.可得。圭亚那钩藤自佛罗里达州的St.Petersburg可得。异株荨麻自美国俄亥俄州的VitaNetHealth Food可得。

表2

优选组合物

组合物	成分	用量(每天)
组合物	成分	用量(每天)	1	Mg	2.5g
1	α-LA	1.8g	1	Mg	2.5g
1	α-LA	1.8g	1	维生素C	2g
1	KM	3.6g	1	维生素C	2g
1	KM	3.6g	1	CE(可选择的)	2至5g
1	AG(可选择的)	3g	1	CE(可选择的)	2至5g
1	AG(可选择的)	3g	1	绒毛钩藤(可选择的)	0.8g
1	圭亚那钩藤(可选择的)	0.8g	1	绒毛钩藤(可选择的)	0.8g
1	圭亚那钩藤(可选择的)	0.8g	1	异株荨麻(可选择的)	0.5g
2	CrPic	3.2mg	1	异株荨麻(可选择的)	0.5g
2	CrPic	3.2mg	2	α-LA	1.8g
2	维生素C	2g	2	α-LA	1.8g
2	维生素C	2g	2	KM	3.6g
2	CE(可选择的)	2至5g	2	KM	3.6g
2	CE(可选择的)	2至5g	2	AG(可选择的)	3g
2	绒毛钩藤(可选择的)	0.8g	2	AG(可选择的)	3g
2	绒毛钩藤(可选择的)	0.8g	2	圭亚那钩藤(可选择的)	0.8g
2	异株荨麻(可选择的)	0.5g	2	圭亚那钩藤(可选择的)	0.8g

新组合物的配方

此处所述使用的活性组分可包括在合适的药用载体中，选用该载体以使此类组合物易于通过口服、直肠给药、肠道外给药(例如静脉给药、肌肉注射给药、埋植式给药、腹腔给药等)或雾化吸入气道内给药途径、渗透泵给药等途径给药。试图用于实施本发明的药物组合物可以固体、溶液、乳化液、分散体、胶束、脂质体等的形式使用，其中所得组合物含有一种或多种试图在此使用的活性化合物成分，它(们)与适于鼻腔给药、消化道给药或注射给药使用的有机-或无机载体或赋形剂组合。该活性成分可以是与例如下述载体进行组合：该载体通常为无毒性的药学和生理上可接受载体，其使用形式为片剂、丸剂、胶囊、含片、锭剂、水悬剂或油悬剂、可分散粉剂或-颗粒剂、栓剂、溶液剂、乳剂、悬浮剂、硬-或软胶囊剂、片剂或糖浆剂或酏剂及其他任何适用形式。可用的该载体包括葡萄糖、乳糖、***胶、明胶、甘露糖醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、硫酸角质素、硅胶、马铃薯淀粉、尿素、中等碳链长度的甘油三酯、葡聚糖及其他适用于以固体、半固体或液体形式生产制备的载体。另外，可以使用辅助试剂、稳定剂、增稠剂和着色剂。

试图在此使用的活性化合物以下述量包含在药物组合物中，其量足对目标过程、状况或疾病产生所需的效果。另外，此组合物可含有选自调味剂(诸如薄荷、冬绿油或樱桃)、着色剂、保鲜剂等的一种或多种试剂，以提供药效极佳和适口性好的制品。也可通过已知方法来制造含有无毒性的药学可接受赋形剂和与其混合的活性成分的片剂。该所用的赋形剂可以是例如(1)惰性稀释剂，诸如碳酸钙、乳糖、磷酸钙、磷酸钠等；(2)成粒剂和崩解剂，诸如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；(3)粘合剂，诸如龙胶、玉米淀粉、明胶、***胶等；(4)润滑剂，诸如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉等。

片剂可不包覆或使用已知技术包覆，以延迟在消化道的分解和吸收，从而提供较长时期的持续性作用。例如，可采用一种时间延迟材料诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可通过美国专利号为4,256,108、4,160,452和4,265,874的专利中所述技术包覆片剂，在此声明并入本说明书，以形成渗透治疗片剂以产生受控释放。当用以口服的配方以硬胶囊形式使用时，可把活性成分与惰性固体稀释剂诸如碳酸镁、磷酸镁、高岭土等混合。也可以软胶囊的形式使用，其中活性成分与水或油介质例如花生油、液体石蜡、橄榄油等混合。

药物组合物可以注射用灭菌混悬剂的形式使用。可根据已知方法、使用合适的分散-或湿润剂和悬浮剂，以配制此悬浮剂。注射用灭菌制品可以是注射用灭菌溶液或悬浮剂，其含于无毒性的、肠道可接受的稀释剂或溶剂例如1，4-丁二醇溶液之中。灭菌的固化油(fixed oils)通常用作溶剂或悬浮介质。为此，可用的任何淡味的固化油包括合成的单-或双酸甘油酯、脂肪酸(包括油酸)、天然存在的植物油像紫草油、椰子油、花生油、棉籽油等，或脂肪性赋形剂如油酸乙烷基酯或其类似物。

如需要，可使用缓冲液、防腐剂、抗氧化剂及其类似物。试图用于实施本发明的组合物也可以栓剂的形式用于活性成分的直肠给药。可通过把活性成分与合适的无刺激赋形剂诸如可可脂、聚乙二醇的合成甘油酯(其常温下为固体，但在肠腔中液化或溶解以释放活性成分)及其类似物。另外，包括以成型物品(例如薄膜或微胶囊)形式存在的半渗透聚合物基质材料持续性释放***，也可用于在此所用的活性化合物的给药。

实施例

实施例1

把肥胖型Zucker大鼠分成三组，并接受三种喂食4周：a)喂食中含1％镁(高出对照喂食中镁量5倍)；b)一种组合物，包括2g维生素C/L饮用水，喂食中2.5％KM，400mgα-硫辛酸/kg；c)组合物1，包括喂食中所含1％镁、2g维生素C/L饮用水、喂食中2.5％KM、400mgα-硫辛酸/kg。

通过Mg的给药，没有观察到相对于基线的空腹葡萄糖水平变化。通过含有维生素C、KM和α-硫辛酸的组合物的给药，观察到相对于基线的葡萄糖减少17％。通过组合物1(维生素C、KM和α-硫辛酸与Mg盐的组合物)的给药，观察到相对于基线的葡萄糖减少28％。

实施例2

DNA的断裂反应

通过混合进样量的pUC19[溶于5mM Tris和500μM EDTA缓冲液中(pH 8.0)]，溶于水中的还原剂、溶于水中的CrPic、磷酸缓冲液(pH 7.0)和水，进行反应后得到的最终体积为15微升；最终磷酸缓冲液保持其浓度为50mM。作为水中的溶液、作为磷酸缓冲液中的溶液或作为净液体形式加入抑制剂。使反应持续20分钟，除非另有说明。通过加入下述负载缓冲液(24％甘油和0.1％溴酚蓝)来急冷终止反应体系。把进样量(7微升)直接加载于1％的琼脂糖凝胶并于70V下电泳。该凝胶用溴化乙锭进行染色，然后在紫外透射仪上成像。向样品管加入合适试剂来进行每一次定时的分析，并把DNA的加入标记为时间零点。在不同时间点加入负载缓冲液来急冷终止反应。通过向反应混合物鼓泡通入氩气气体来使反应在氩气气氛中进行。加入所有反应试剂，然后密封该容器直至加入负载缓冲液来急冷终止。

实施例3

在抗坏血酸水平增加或过氧化氢过量的条件下，用120nM(49微克)CrPic对DNA进行标记(J.B.Vincent Sports Med.2003，33，3，213-230)。

在抗坏血酸水平增加或过氧化氢过量的条件下，研究组合物2(400μgCrPic、2g维生素C、1.8gα-LA和3.6g KM)对DNA的效用。未发现组合物2对DNA的效用。

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.组合物1或组合物2，它们用于通过组合物1或组合物2的给药而用于预防和/或治疗糖尿病或者降低哺乳动物体内血糖水平的方法中，其中组合物1包含镁盐、魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸；且其中，组合物2包含吡啶羧酸铬、魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸。

2.根据权利要求1所述的组合物1或组合物2的应用，用于制备通过组合物1或组合物2的给药来预防和/或治疗糖尿病的、或者降低哺乳动物体内血糖水平的药物。

3.根据权利要求1所述的组合物1或组合物2，通过组合物1或组合物2的给药，它们用于一种预防和/或治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症或与哺乳动物的糖尿病相关的副作用的方法中。

4.权利要求1所述的组合物1或组合物2的应用，通过组合物1或组合物2的给药，它们用于制备预防和/或治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症或与哺乳动物糖尿病相关的副作用的药物。

5.根据权利要求1或3所述的组合物1或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，组合物1增强镁盐的低血糖效应，以有效治疗和/或预防糖尿病。

6.根据权利要求1或3所述的组合物2或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，组合物2抑制氧自由基的形成和预防由吡啶羧酸铬引发的DNA的破坏。

7.根据权利要求1或3所述的组合物1或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，所述的给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(1至3.5克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)。

8.根据权利要求1或3所述的组合物2或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，所述的给药的组合物2的各成分的量包含：吡啶羧酸铬(1至6毫克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)。

9.根据权利要求1或3所述的组合物1或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，所述的给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(2.5克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)。

10.根据权利要求1或3所述的组合物2或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，所述的给药的组合物2的各成分的量包含：吡啶羧酸铬(3.2毫克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)。

11.根据权利要求1或3所述的组合物1或组合物2或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，所述给药途径为口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或者吸入给药。

12.根据权利要求1或3所述的组合物1或组合物2或其根据权利要求2或4所述的应用，其中，组合物1或组合物2进一步包含适于口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或者吸入给药的生理上可接受载体。

Claims

1.组合物(组合物1、组合物2)，其中，组合物1包含镁盐、魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸；且其中，组合物2包含吡啶羧酸铬、魔芋葡甘露聚糖、维生素C和α-硫辛酸。

2.根据权利要求1所述的组合物1或组合物2，进一步包含一种胰岛素营养剂、西洋参、绒毛钩藤、圭亚那钩藤和/或异株荨麻。

3.根据权利要求2所述的组合物1或组合物2，其中，所述胰岛素营养剂为肉桂提取物。

4.根据权利要求1所述的组合物1或组合物2，通过组合物1或组合物2的给药，它们用于一种预防和/或治疗糖尿病的、或者降低哺乳动物体内血糖水平的方法中。

5.根据权利要求1所述的组合物1或组合物2的应用，用于制备通过组合物1或组合物2的给药来预防和/或治疗糖尿病的、或者降低哺乳动物体内血糖水平的药物。

6.根据权利要求1所述的组合物1或组合物2，通过组合物1或组合物2的给药，它们用于一种预防和/或治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症或与哺乳动物的糖尿病相关的副作用的方法中。

7.权利要求1所述的组合物1或组合物2的应用，通过组合物1或组合物2的给药，它们用于制备预防和/或治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症或与哺乳动物糖尿病相关的副作用的药物。

8.根据权利要求4或6所述的组合物1或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，组合物1增强镁盐的低血糖效应，以有效治疗和/或预防糖尿病。

9.根据权利要求4或6所述的组合物2或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，组合物2抑制氧自由基的形成和预防由吡啶羧酸铬引发的DNA的破坏。

10.根据权利要求4或6所述的组合物1或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，所述给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(1至3.5克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。

11.根据权利要求4或6所述的组合物2或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，所述给药的组合物2的各成分的量包含：吡啶羧酸铬(1至6毫克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。

12.根据权利要求4或6所述的组合物1或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，所述给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(2.5克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

13.根据权利要求4或6所述的组合物2或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，所述给药的组合物2的各成分的量包含：吡啶羧酸铬(3.2毫克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

14.根据权利要求4或6所述的组合物1或组合物2或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，所述给药途径为口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或者吸入给药。

15.根据权利要求4或6所述的组合物1或组合物2或其根据权利要求5或7所述的应用，其中，组合物1或组合物2进一步包含适于口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或者吸入给药的生理上可接受载体。

16.一种方法，所述方法通过权利要求1所述的组合物1或组合物2的给药来预防和/或治疗糖尿病或者降低血糖水平。

17.一种方法，所述方法通过权利要求1所述的组合物1或组合物2的给药来预防和/或治疗高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抗性、氧化应激、炎症或者与哺乳动物的糖尿病相关的副作用。

18.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述组合物1增强镁盐的低血糖效应以有效治疗和/或预防糖尿病。

19.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述组合物2抑制氧自由基的形成和预防由吡啶羧酸铬引发的DNA的破坏。

20.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(1至3.5克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。

21.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述给药的组合物2的各成分的量包含：吡啶羧酸铬(1至6毫克/天)、α-硫辛酸(0.8至1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3至8.6克/天)、维生素C(0.8至4克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3至9克/天)、绒毛钩藤(0.35至2克/天)、圭亚那钩藤(0.35至2克/天)、异株荨麻(0.25至1克/天)。

22.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述给药的组合物1的各成分的量包含：氯化镁(2.5克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

23.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述给药的组合物2的各成分的量包含：吡啶羧酸铬(3.2毫克/天)、α-硫辛酸(1.8克/天)、魔芋葡甘露聚糖(3.6克/天)、维生素C(2克/天)、肉桂提取物(2至5克/天)、西洋参(3克/天)、绒毛钩藤(0.8克/天)、圭亚那钩藤(0.8克/天)、异株荨麻(0.5克/天)。

24.根据权利要求16或17所述的方法，其中，所述给药途径为口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或者吸入给药。

25.根据权利要求16或17所述的方法，其中，组合物1或组合物2进一步包含适于口服给药、静脉注射给药、直肠给药、舌下给药或者吸入给药的生理上可接受载体。