DE2749105C2 - Verfahren zur Herstellung von Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und Propinylsteroiden der Östranreihe - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und Propinylsteroiden der Östranreihe

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    • C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J33/00—Normal steroids having a sulfur-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
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Description

(Γ) beschrieben, worin
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit
1 — 16 C-Atomen und
R2 eine Chloräthinyl- oder Propinylgruppe
ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe mit — 16 C-Atomen und
eine Chloräthinyl- oder Propinylgruppe bedeuten, durch S^AIkinylierung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
20 bedeuten. Als Acylreste R2 kommen solche von organischen Carbonsäuren mit 1 — 16 Kohlenstoffatomen, insbesondere 1 — 11 Kohlenstoffatomen, in Frage.
Die zP5-Steroide der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle Steroidhormoneigenschaften und können als Pharmazeutika eingesetzt werden.
Die Herstellung der ^-Steroide der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Patent 26 36 405 dadurch, daß man ein 17-Oxosteroid der allgemeinen Formel II
(ID
35
worin
eine geschützte Ketogruppe und eine der ==; Bindungen in 4,5-, 5,6- oder 5,10-Position, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A—B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung
45
worin
eine freie oder geschützte Ketogruppe und eine der = Bindungen in 43, 5,6- oder 5,10-Positionen, eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung und die anderen Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen und A-B eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung oder die Gruppierung
OR'
bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine SiIyI-, Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, die primär eingeführte Schutzgruppe abgespalten und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert wird,
dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel II, in der Y eine mit Äthandithiol-(1,2) geschützte Ketogruppe bedeutet und die Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung in 4,5-Position liegt, einsetzt.
C16
50
bedeuten, wobei R' ein Wasserstoffatom, eine Si-IyI-, Acyl-, Sulfonyl- oder Nitrogruppe darstellt,
nach an sich bekannten Methoden mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels diesen Rest unter Bildung eines tertiären Carbinols am I7-C-Atom einführt, wobei HOR' zur 15,16-Doppelbindung abgespalten wird, eine primär eingeführte Schutzgruppe abspaltet und, je nach der letztlich gewünschten Bedeutung von R1, die 17-Hydroxygruppe vor oder nach der Schutzgruppenabspaltung verestert.
Als Silylreste R' kommen Trialkylsilyl-, insbesondere Trimethylsiiyl-, oder Dialkylsilyl-, insbesondere Dimethylsilylreste, in Frage.
Als Acylreste R' sind die Reste organischer Carbonsäuren geeignet. Besonders geeignet sind Acylreste mit etwa 1 — 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise der Ace-
tyl-, Trifluoracetyl-, Propionyl-, Butyryl-, Valeryl-, Heptanoyl- und Benzoylrest
Von den Sulfonylresten R' sind beispielsweise der Mesyl-, Athansulfonyl-, Propionylsulfonyl- und p-Tosylrest geeignet
Die Einführung des Restes R2 kann nach bekannten Methoden mit einer metallorganischen Chloräthinyl- oder Propinylverbindung vorgenommen werden. Solche metallorganischen Verbindungen sind zum Beispiel Alkalimeiallacetylide, wie zum Beispiel Kalium- und Lit- ίο hiumchloracetylid bzw. Kalium- und Lithiummethylacetylid. Die metaliorganische Verbindung kann auch in situ gebildet und mit dem 17-Keton der Formel II zur Reaktion gebracht werden. So kann man zum Beispiel zur Chloräthinylierung auf das 17-Keton in einem geeigneten Lösungsmittel 1,2-Dichloräthylen und eine ätherische Lithiummethyllösung einwirken lassen.
Die Umsetzung des 17-Oxosteroids mit Hilfe eines den Rest R2 abgebenden Mittels wird gemäß Patent 26 36 405 in einer bevorzugten Ausführungsform beim Vorliegen einer 2J5 Ketal geschützten 3-Ketogruppe vorgenommen. Die Ketalreste leiten sich von den üblicherweise zum Schutz freier Oxogruppen verwendeten Alkohole ab, beispielsweise genannt sind Äthylenglykol und 2,2-DimethyI-13-propan-diol.
Es wurde nun gefunden, daß die Ketalbildung in 3-SteIlung besonders günstig verläuft, wenn man das 3,17-Diketon mit Äthandithiol-(1,2) umsetzt
Die vorliegende Erfindung betrifft somit das im Patentanspruch gekennzeichnete Verfahren.
Die Vorteile de= neuen Verfahrens bestehen darin, daß das 33-DithioäthyIenketal in fast quantitativer Ausbeute gebildet wird und daß -,'ine Vt-, bindung mit einer stabilen Schutzgruppe entsteht, die nach der R2-Alkiny-Iierung leicht wieder abgespalten werd .11 kann.
Bei dem erfindungsgemäßen Schutz der 3-Ketogruppe mit Äthandithiol-(1,2) entsteht eine einheitliche Verbindung mit einer 4-En-Struktur, die in einfacher Weise durch Kristallisation gereinigt werden kann. Bei dem Verfahren des Hauptpatents entsteht durch Schutz der 3-Ketogruppe mit 2,2-Dimethy!-13-propandiol ein Substanzengemisch von 5(6)- und 5(10)-En-Struktur, das durch Chromatographie gereinigt werden muß.
Die Bildung des Thioketals erfolgt nach Synthesis 1974, Seite 32, in polaren Lösungsmitteln, wie zum Beispiel in einem niederen Alkohol, insbesondere Methanol, oder in einer niederen Carbonsäure, insbesondere Eisessig, in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie zum Beispiel Bortrifluorid-Ätherat, bei Temperaturen von etwa 0—500C.
Die Spaltung des Thioketals erfolgt nach Tetrahedron Letters 1972, Seite 1989, mit Methyljodid in einem wäßrigen niederen Alkohol unter Zusatz von Calciumcarbonat
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutern:
Beispiel 1
50,0 g 15Ä-Hydroxy-18-methyl-4-östren-3,17-dion in so 750 ml Methanol werden unter Argon bei Raumtemperatur mit 25 ml Äthandithiol-(1,2) und 10 ml Bortrifluorid-Ätherat versetzt. Innerhalb einer Stunde kristallisiert ein Teil des Produktes aus, während der Rest der Substanz durch Kühlung mit Eis/Wasser zur Kristallisation gebracht wird. Das Kristallisat wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton/Hexan umkristallisiert. Es werden 54,0 g 33-Äthylendithio-15ar-hydroxy-18-methy 1-4-östren-
17-on erhalten.
Sehmelzpunkt:213,5°C
Beispiel 2
Zu 14,6 g 3,3-Äthylendithio-15Ä-hydroxy-18-methyI 4-östren-17-pn in 75 ml Pyridin werden unter Eiskühlung und Rühren 15 ml Methansulfonsäurechlorid langsam getropft. Nach 1,5 Stunden gibt man 75 ml Dimethylformamid und 45 g Natriumacetat (wasserfrei) hinzu, rührt das Gemisch 28 Stunden bei Raumtemperatur und gibt dieses dann in Eis/Wasser. Das ausgefallene Produkt wird abgesaugt, in Essigester gelöst und über Natriumsulfat getrocknet Die Lösung wird mit Aktiv-Kohle behandelt Es werden 12,1 g 33-Äthylendithio--18-methyl-4,l5-östradien-17-on erhalten. Eine aus Aceton/Hexan umkristallisierte Probe hat den Schmelzpunkt 215,8° C.
Beispiel 3
Zu 65 ml 1,2-Dichloräthylen in 325 ml Äther tropft man bei O0C unter Einleiten von Argon 320 ml einer 5%igen ätherischen Lithiummethyllösung. Nach 1 Stunde gibt man 28,2 g 33-Äthylendithio-18-methyl-4,15-östradien-17-on ic 70OmI Tetrahydrofuran zu und rührt bei Raumtemperatur. Nach 2,5 Stunden versetzt man die Lösung vorsichtig mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, verdünnt mit Essigester, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach dem Einengen im Vakuum erhält man 33,2 g 33-Äthylendithio17«-chloräthinyl-18-methyI-4,15-östradien-17/?-ol
als öliges Produkt.
[«Jo- -115,2°.
Beispiel 4
33,2 g 33-Äthylendithio-17*-chlorät>inyl-18-methyl 4,15-östradien-17/?-ol in 500 ml 95%igem Methanol werden mit 70 ml Methyljodid und 15 g Calciurncarbonat 22 Stunden unter Rückfluß gerührt. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Essigester gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Chromatographieren des Rohproduktes an Kieselgel mit 13—15% Aceton/Hexan werden 163 g Udr-Chloräthinyl-^/ftiydroxy-lS-methyl-4,15-östradien-3-on mit dem Schmelzpunkt 155°C erhalten.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Verfahren zur Herstellung von ^/l5-17i«-Chloräthinyl- und Propinylsteroiden der Östran.-eihe der allgemeinen Formel I gemäß Patent 26 36 405
    !n DE-PS 26 36 405 werden Λ'5-Steroide der allgemeinen Formel 1
DE2749105A 1977-10-31 1977-10-31 Verfahren zur Herstellung von Δ↑1↑↑5↑-17α-Chloräthinyl- und Propinylsteroiden der Östranreihe Expired DE2749105C2 (de)

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