DE1593687B1

DE1593687B1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo[d,e]steroiden der Androstan- und Pregnanreihe

Info

Publication number: DE1593687B1
Application number: DE19661593687
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Rinaldo Gardi
Original assignee: Warner Lambert Pharmaceutical Co
Current assignee: Warner Lambert Co LLC
Priority date: 1965-08-23
Filing date: 1966-08-17
Publication date: 1971-11-18
Also published as: DE1593686B1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der allgemeinen Formel von neuen Benzo[d,e] steroiden der Androstan- und Pregnanreihe der allgemeinen Formel

IO

worin A eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder eine der folgenden Gruppierungen

\— er

(CH₂),,

in denen W Methyl oder Äthyl und η 1 oder 2 ist und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A eine Acetyl-', /3-Hydroxyacetyl- oder /9-Acyloxyacetylgruppe und B Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt, R Wasserstoff oder Methyl, X Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder einen Ketosauerstoff, Y Wasserstoff eine /S-Hydroxygruppe oder einen Ketosauerstoff und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet und worin X Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, nur wenn B, Y und Z Wasserstoff und A eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellen; das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 4-Allyliden-/I⁵-3-ketosteroide der allgemeinen Formel

CH₉

und/oder entsprechende 4-Allenyl-zl⁵-3-ketosteroide worin A¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A¹ eine Acetyl-, ß-Hydroxyacetyl- oder /S-Acyloxyacetylgruppe und B Wasserstoff eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 180° C in Gegenwart von Platin oder Palladium als Cyclodehydrierungskatalysator erhitzt, dann gegebenenfalls die 17-Acyloxygruppe nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert, anschließend gegebenenfalls, nur wenn A¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y und Z Wasserstoff sind,

a) nach an sich bekannten Methoden die 3-Ketogruppe mit einem Metallhydrid zur entsprechenden 3/S-Hydroxygruppe reduziert und dann gegegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einer üblichen Acylierungsmittel verestert oder gegebenenfalls

b) nach an sich bekannten Methoden die 3-Ketogruppe zur Bildung einer entsprechenden 3-Desoxoverbindung katalytisch hydriert und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem üblichen Acylierungsmittel verestert oder gegebenenfalls

c) nach an sich bekannten Methoden eine 17/3-Hydroxyverbindung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt oder gegebenenfalls

d) nach an sich bekannten Methoden eine 17/S-Hydroxyverbindung mit einem niedrigen Alkylenoläther und/oder Dialkylacetal des Cyclopentanone oder Cyclohexanone bei einer Temperatur über 70° C umsetzt oder gegebenenfalls

e) nach an sich bekannten Methoden eine 17/S-Hy-

droxy verbindung mit den Methyl- oderÄthylenol-

äther oder Dimethyl- oder Diäthylacetal des

II Cyclopentanons oder Cyclohexanone bei einer

Temperatur unter 7O⁰C in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.

Die neuen erfindungsgemäß herstellbaren Benzo[d,e]steroide der Androstan- und Pregnanreihe der Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Insbesondere weisen diese Verbindungen eine unerwartete antigonadotrope Wirkung auf und sind daher zur Verminderung der Bildung der Hypophysehormone nützlich.

65

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Androstanreihe sind das Benz[d,e]androstan-17/?-ol-3-on der Formel

OH

H,C

ς-- OAcyl

und seine 17-Ester, insbesondere das 17/?-Acetat. Solche Verbindungen zeigen eine hervorragende antigonadotrope Wirksamkeit und eine gute anabole Wirkung ohne androgene Nebenwirkungen.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der 19-Nor-androstanreihe sind das 19-Norbenz[d,e]androstan-17ß-ol-3-on der Formel

OH

H,C

worin Acyl die obengenannte Bedeutung hat, die 3-Keto-21-hydroxy-benzo[d,e] steroide der Formel

CH,0H

CO

H,C

HO

OH

das 17a-Äthinyl- 19-nor-benz[d,e]androstan- Πβ-οΐ-3-on der Formel

OH

H*C

und ihre 17-Ester, insbesondere die 17/J-Acetate. Solche Verbindungen besitzen ovulationshemmende Eigenschaften.

Bevorzugte erfindungsgemäß herstellbare Verbindungen der Pregnanreihe sind die 3-Keto-21-desoxybenzo[d,e]steroide der Formeln

und die 9a-Halogen-, insbesondere die 9a-Fluor- und 9a-Chlorabkömmlinge, die 9a-Halogen-16a- oder -16/9-methylabkömmlinge, insbesondere die 9a-Fluor-16a-methyl- und 9a-Fluor-16^-methylabkömmlinge der genannten 21-Hydroxy-benzo[d,e]steroide, sowie auch die 17a- und/oder 21-Ester der oben aufgezählten Verbindungen.

Die erste Verfahrensstufe besteht aus einer katalytischen Cyclodehydrierung von 4-Allyliden-zl⁵-3-ketosteroiden der Formel II oder von 4-Allenyl-zl⁵-3-ketosteroiden der Formel III oder von Mischungen der genannten Verbindungen in einem organischen Verdünnungsmittel.

Als Verdünnungsmittel verwendet man im allgemeinen wasserfreie organische Lösungsmittel. Obwohl man sowohl in polarem als auch in apolarem Medium arbeiten kann, ist es bevorzugt, polare Lösungsmittel, insbesondere Pyridin, α-, β- oder y-Picolin, y-Kollidin, Chinolin, Isochinolin, Pyrimidin, Pyrazin, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylanilin, Diäthylanilin, Dimethyl-o-toluidin, Monochlorbenzol, o-Dichlorbenzol, Benzonitril, Zimtsäureäthylester, n-Butanol, n-Pentanol, zu verwenden. Pyridin und Dimethylformamid sind die bevorzugten Verdünnungsmittel. Die Cyclodehydrierung wird allgemein durchgeführt, indem man den Ausgangsstoff im gewählten Verdünnungsmittel löst oder suspendiert und die Mischung bei einer Temperatur von 50 bis 180⁰C, vorzugsweise von 100 bis 155°C, 1 bis 10 Stunden in Gegenwart von Palladium oder Platin als Cyclodehydrierungskatalysatoren erhitzt.

⁶S Die Katalysatoren werden im allgemeinen auf geeignete Träger, wie Kohle- oder Asbestträger, mit einem Gehalt von 2 bis 30% an Metall verwendet. Bevorzugter Katalysator ist Palladiumkohle.

Die Cyclodehydrierungsstufe liefert 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Androstan- oder Pregnanreihe der Formel

OW

—Ο

Struktur c

(CH₂)„

c-B

IV

worin A¹, B, R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben.

Die 3-Keto-benzo[d,e]steroide werden aus dem Reaktionsgemisch üblicherweise, z. B. durch Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren oder durch Verdünnung mit Wasser und Abfiltrieren oder Ausziehen, isoliert.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin X verschieden von Ketosauerstoff ist, werden die 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Formel IV, in der A¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y und Z Wasserstoff darstellen, einer Reduktion mit einer Metallhydrid nach den üblichen Methoden, z. B. durch Behandeln mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid oder tert.-Butoxyaluminiumhydrid, unterworfen. Die 3-Ketogruppe wird zur Bildung eines 3-Hydroxy-benzo[d,e]steroids reduziert, und gegebenenfalls kann die 3-Hydroxygruppe durch Behandeln mit einem üblichen Acylierungsmittel zur Bildung eines 3-Acyloxy-benzo[d,e]steroids verestert werden.

Ferner kann die 3-Ketogruppe der Verbindungen der Formel JV, in der A¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y und Z Wasserstoff darstellen, katalytisch hydriert werden, indem man solche Verbindungen mit Wasserstoff in Gegenwart von Palladium oder Platin auf geeignete Träger behandelt. So erhält man Verbindungen der Formel I, worin X Wasserstoff ist.

Wenn das erhaltene 3-Keto-benzo[d,e] steroid der Formel IV eine 17jS-Acyloxygruppe aufweist, kann diese üblicherweise, z. B. unter sauren oder alkalischen Bedingungen, hydrolysiert werden.

Wenn das erhaltene 3-Keto-benzo[d,e] steroid eine freie sekundäre Hydroxygruppe in der 17-Stellung enthält, kann dieses mit Dihydrofuran oder Dihydropyran oder mit einer funktionellen Verbindung des Cyclopentanons oder des Cyclohexanons umgesetzt werden, um 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Formel I, worin A eine der folgenden Strukturen hat:

in denen η und W die obengenannte Bedeutung haben, zu erhalten. Diese Verbindungen sind die 17,0-Tetrahydrofuryläther (Struktur a, η = 1), die 17/3-Tetrahydropyranyläther (Struktur a, η = 2), die 17/S-(l'-Cyclopentenyl)-äther (Struktur b, η = 1), die 17jS-(l'-Cyclohexenyl)-äther (Struktur b, η = 2), die 17^-(l'-Alkoxy)-cyclopentyläther (Struktur c, η = 1) und die 17ß-(r-Alkoxy)-cyclohexenyläther (Struktur c, η — 2) der 3-Keto-benzo[d,e]steroide der Formel IV, in der A¹ eine Hydroxygruppe und B, Y und Z Wasserstoff darstellen.

Solche Verbindungen können nach bekannten Methoden leicht hergestellt werden. Die Tetrahydrofuryl- und die Tetrahydropyranyläther werden durch Umsetzung des 17/?-Hydroxy-3-keto-benzo[d,e]steroids mit Dihydrofuran oder Dihydropyran in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt. Die Cyclopentenyl- und die Cyclohexenyläther werden durch Umsetzung des 17^-Hydroxy-benzo[d,e] steroids mit einer funktionellen Verbindung des Cyclopentanons oder Cyclohexanons, insbesondere mit einem Methylenoläther und/oder Dimethylacetal oder mit einem Äthylenoläther und/oder Dimethylacetal bei einer Temperatur über 80° C hergestellt. Die 17-(1'-Alkoxy)-cyclopentyl- und -cyclohexyläther werden durch Umsetzung des 17ß-Hydroxy-3-keto-benzo[d,e]steroids mit dem Methyl- oder Diäthylacetal des Cyclopentanons oder des Cyclohexanons unter 70⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Gegenwart eines sauren Katalysators hergestellt.

Die 4-Allyliden- und 4-Allenylverbindungen der Formeln II und III, die als Ausgangsstoffe für das erfindungsgemäße Verfahren verwendet werden, stellen eine Reihe von in der Literatur noch nicht beschriebenen Steroidverbindungen dar. Sie werden hergestellt, indem man 3-Propargyl-enoläther von /l⁴-3-Ketosteroiden der Androstan- und Pregnanreihe der allgemeinen Formel

CHsC

—O

Struktur a

-O

Struktur b

(CH₂)„ worin A¹, B, R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, unter den Bedingungen einer Claisenschen Umlagerung erhitzt, Durch Erhitzen in einem kohlenwasserstoffartigen Verdünnungsmittel mit Siedepunkt über 10O⁰C liefern die Propargylenoläther der Formel V eine Mischung der 4-Allyliden-/I⁵-3-ketosteroide der Formel II und der entsprechenden

4-AUenyl-zl⁵-3-ketosteroiden der Formel III.

Zur Durchführung der Reaktion werden die 3-Propargyl-enoläther in dem kohlenwasserstoffartigen Verdünnungsmittel, vorzugsweise in Toluol oder Xylol, gelöst oder suspendiert und die erhaltene Mischung wird 1 bis 10 Stunden lang unter Rückfluß gekocht.

Unter solchem Erhitzen wandelt der Propargylrest zur Bildung der obengenannten 4-Allyliden- und 4-A1-lenylverbindungen um.

Die Mischung der so erhaltenen zwei Verbindungen kann zur Cyclodehydrierungsstufe unmittelbar verwendet werden, aber die einzelnen 4-Allyliden- und 4-Allenyl-J⁵-3-ketosteroide können durch fraktionierte Kristallisierung aus der Mischung abgetrennt und einzeln zur Reaktion gebracht werden. Im allgemeinen ist es bevorzugt, die Cyclodehydrierung ohne weitere Reinigung auf die Mischung der 4-Allyliden- und 4-Allenylverbindungen durchzuführen.

Die respektive Menge der bei der Claisenschen Umlagerung erhaltenen 4-Allyliden- und 4-Allenyl-J⁵-3-ketosteroide hängt sowohl von dem Ausgangssteroid als auch von den Reaktionsbedingungen ab. Im allgemeinen werden die 4-Allenylverbindungen in geringerer Menge im Vergleich mit den entsprechenden 4-Allylidenverbindungen erhalten. Ferner sind die 4-Allenyl-3-ketoverbindungen der Formel III verhältnismäßig unbeständig und wandeln sich leicht in die beständigeren 4-Allylidenverbindungen durch einfache Chromatographie ihrer Lösungen auf Tonerde um.

Die 3-Propargyl-enoläther der Formel V werden ihrerseits aus den entsprechenden niedrigen Alkylenoläthern oder aus Enolestern oder auch aus Ketalen durch eine Austauschreaktion mit Propargylalkohol nach den Patenten 1 119 264 und 1 159 940 hergestellt.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.

Beispiel 1

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronacetats in 50 cm³ Toluol wird etwa 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der Rückstand einer fraktionierten Kristallisierung unterworfen. So erhält man das 4-Allenyl-i7/?-acetoxy-J⁵-androstan-3-on; F. 135 bis 137°C, [α]ί? = -84° (Dioxan, c = 0,5%) und das 4-Allyliden-17/3-acetoxy-J⁵-androsten-3-on; F. 130 bis 133°C, [o]l² = -84° (Dioxan, c = 0,5%).

Eine Lösung von 2 g4-Allyliden-17/S-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/?-Acetoxy~benz[d,e]androstan-3-on; F. 143 bis 145°C;[a]? = -14,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 2

Eine Lösung von 1 g des im Beispiel 1 beschriebenen 4-Allenyl-17/?-acetoxy-J⁵-androsten-3-ons in 30cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/S-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 3

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronacetats in 50 cm³ Toluol wird etwa 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der aus einem Gemisch von 4 - Allyliden -17β - acetoxy - J⁵- androsten - 3 - on und 4 - Allyliden -17/?- acetoxy - J⁵ - androsten - 3 - on bestehende Rückstand in Benzol gelöst und die Lösung auf Tonerde chromatographiert. Durch Eluieren mit Benzol, Eindampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren, erhält man mit 70%iger Ausbeute reines 4-Allyliden-1 Iß- acetoxy- J⁵ - androsten - 3 - on. Diese Verbindung wird in Pyridin in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle wie im Beispiel 1 cyclodehydriert. So erhält man das 17^-Acetoxy-benz[d,e]-androstan-3-on.

Beispiel 4

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronpropionats in 50 cm³ Toluol wird etwa 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der aus einem Gemisch von 4-Allyliden-17/i-propionoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17^-propionoxy-J⁵-androsten-3-on bestehende Rückstand in 50 cm³ Dimethylformamid getost. Die erhaltene Lösung wird 4 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle bei 115° C erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/?-Propionoxy-benz[d,e]androstan-3-on; F. 129 bis 131⁰C, [α]²/ = -13° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 5

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosteronbutyrats in 50 cm³ Toluol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Das Lösungsmittel wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der aus einem Gemisch von 4-Allyliden-17/i-butyroxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17/J-butyroxy-J⁵-androsten-3-on bestehende Rückstand in 50 cm³ Dimethylformamid in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/?-Butyroxy-benz[d,e]androstan-3-on;F.82bis83°C;[a]f = -12° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 6

5 g 3-Propargyl-enoläther des 19-Nortestosteronacetats werden in 50 cm³ Toluol gelöst und die erhaltene Lösung 6 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der aus einem Gemisch von 4-Allyliden-17/?-acetoxy-l 9-nor-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17/3-acetoxy-19-nor-J⁵androsten-3-on bestehende Rückstand in 50 cm³ Pyridin gelöst und die Lösung 4 Stunden in Gegenwart von 300 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren erhält man das 17/?-Acetoxy-19-nor-benz[d,e]androstan-3-on; F. 182 bis 185°C, [a]f = -56,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 7

3 g 3-Propargyl-enoläther des 17a-Äthinyl-19-nortestosteronacetats in 50 cm³ Toluol werden 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungsmittels wird der aus einer Mischung von 4-Allyliden- 17a-äthinyl-17/S-acetoxy-19-nor-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17a-äthinyl-17/?-acetoxy-19-nor-J⁵-androsten-3-on bestehende Rückstand in 30 cm³ Pyridin gelöst. Die Lösung wird 5 Stunden in Gegen-

109 547/471

ίο

wart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht, der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand umkristallisiert. So erhält man na-Äthinyl-nß-acetoxy-19-nor-benzo[d,e]androstan-3-on; F. 229 bis 231°C; [a]f = -81° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 8 Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Lösung etwa 5 Stunden bei 115° C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle, dann dampft das Lösungsmittel im Vakuum ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. So erhält man dasBenz[d,e]androstan-17/3-ol-3-on;F. 194 bis 196°C; [α]κ = -2,5° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 12 Eine Lösung der im Beispiel 3 beschriebenen Mi-

g g py g

Progesterons in 50 cm³ Toluol wird 6 Stunden unter io schung von 4-Allyliden-17/8-acetoxy-J⁵-androsten-Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel zur 3-on und 4-Allenyl-17^-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in Trockne im Vakuum eingedampft. Der aus einer 50 cm³ o-Dichlorbenzol wird 4 Stunden bei einer Tem-Mischung von 4-Allyliden-und 4-Allenyl-zJ⁵-pregnen- peratur von etwa 135° C in Gegenwart von 100 mg 3,20-dion bestehende Rückstand wird in Petroläther 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Die durch Dünngelöst und die Lösung auf Tonerde chromatogra- 15 Schichtchromatographie gefolgte Umsetzung liefert phiert. Durch Eluierung mit Petroläther erhält man das 17^-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on. Ausbeute reines 4-Allyliden-zJ⁵-pregnen-3,20-dion; F. 178 bis 30%.
181⁰C, lap = -26,5° (Dioxan, c = 0,5%). B ei s ρ i e 1 13

Eine Lösung von 1 g des erhaltenen 4-Allyliden-/J⁵-pregnen-3,20-dions in 30 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält Eine Lösung von 2 g des im Beispiel 1 beschriebenen 4-Allyliden-17/3-acetoxy~zl⁵-androsten-3-ons in 50 cm³ p-Dichlorbenzol wird 4 Stunden bei 130⁰C in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im

man das Benzo[d,e]pregnan-3,20-dion; F. 214 bis 25 Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Me-

215° C; [a]f = +53° (Dioxan, c = 0,5%).

Dasselbe Produkt wird erhalten, indem man der Cyclodehydrierung die Mischung von 4-Allyliden- und 4-Allenyl-zl⁵-pregnen-3,20-dion unmittelbar unterwirft.

thanol umkristallisiert. So erhält man das Πβ-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 14

Eine Lösung von 1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17j3-acetoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-AUenyl-17/?-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in 50 cm³ Benzonitril wird 4 Stunden bei 138° C in Ge

Beispiel 9

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des

21-Acetoxy-zl⁴-pregnen-17a-ol-3,20-dions (Reichsteins

Verbindung S) in 50 cm³ Toluol wird 6 Stunden unter 35 genwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt.

Rückfluß gekocht. Nach Eindampfen des Lösungs- Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel

im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/3-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Bei-

mittels wird der aus einem Gemisch von 4-AUyliden-21-acetoxy-/J⁵-pregnen-17a-ol-3,20-dion und 4-Allenyl-21-acetoxy-zl⁵-pregnen-17a-ol-3,20-dion bestehende Rückstand in Pyridin gelöst und die Lösung 40 spiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist. 4 Stunden in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle
unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 4 erhält man das 21-Acetoxy-benzo[d,e]pregnan-17a-ol-3,20-dion; F. 164 bis 166°C, [a]F = +58°
(Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 10

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Cortisonacetats in 30 cm³ Toluol wird 4 Stunden

Beispiel 15

1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4 - Allyliden -17/3 - acetoxy - J⁵ - androsten - 3 - on und 4-Allenyl-17|3-acetoxy-_id⁵-androsten-3-on wird in 20 cm³ Zimtsäureäthylester gelöst und die erhaltene Lösung 5 Stunden bei 120⁰C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Das Lösungsmittel wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand

unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel 50 aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das eingedampft und der aus einem Gemisch von 4-Ally- 17/3-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem

Iiden-21-acetoxy-zl⁵-pregnen-17a-ol-3,l 1,20-trion und 4-Allenyl-21 -acetoxy-J⁵ -pregnen-17«-ol-3,11,20-trion bestehende Rückstand in 30 cm³ Pyridin gelöst. Man

gibt der Mischung 200 mg Palladiumkohle hinzu und 55 Eine Lösung von 2 g der im Beispiel 3 beschriebenen kocht unter Rückfluß 4 Stunden lang. Durch Arbeiten Mischung von 4-Allyliden-17/3-acetoxy-J⁵-androsten-

3-on und 4-Allenyl-17/?-acetoxy-J^s-androsten-3-on in 30 cm³ Cyclopentanon wird 4 Stunden bei 12O⁰C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das Πβ-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Bei-

im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist. Beispiel 16

wie im Beispiel 1 erhält man das 21-Acetoxybenzo[d,e]pregnan-17a-ol-3,ll,20-trion; F. 269 bis 271°C; Ia]²O² = +131° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 11

Eine Lösung von 2 g 3-Propargyl-enoläther des Testosterons in 50 cm³ Toluol wird 4 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann wird das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der aus einer Mischung von 4-Allyliden-J⁵-androsten-17/S-ol-3-on und 4-AHenyl-J⁵-androsten-17;Ö-ol-3-on bestehende Rückstand in 30 cm³ Dimethylanilin gelöst. Man erhitzt die spiel 1 hergestellten Produkt identisch ist. Beispiel 17

Eine Lösung von 1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17j3-acetoxy-J⁵-androstan-

3-on und 4-Allenyl-17/?-acetoxy-J^:>-androsten-3-on in 50 cm³ η-Amylalkohol wird 4 Stunden in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß" gekocht. Die durch Dünnschichtchromatographie gefolgte Umsetzung liefert mit 30%iger Ausbeute das 17/S-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on.

Beispiel 18

Eine Lösung von 1 g des im Beispiel 8 beschriebenen 4-Allyliden-J⁵-pregnen-3,20-dions in 50 cm³ Pyridin wird 4 Stunden in Gegenwart von 100 mg Platinasbests unter Rückfluß gekocht. Durch Arbeiten wie im Beispiel 1 erhält man das Benzo[d,e]pregnan-3,20-dion, das mit dem im Beispiel 8 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 19

Eine Lösung von 2 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/5-acetoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17ß-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in 30 cm³ y-Kollidin wird 4 Stunden bei 120° C in Gegenwart von 100 mg Platinkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17^-Acetoxy-benz[d,e]-androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 20

Eine Lösung von 2 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/3-acetoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17_J3-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in 30 cm³ Pyrazin wird 4 Stunden bei 115° C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das Πβ-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 21

Eine Lösung von 10 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/?-acetoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17/J-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in 100 cm³ Pyrimidin wird 3 Stunden in Gegenwart von 300 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17/)-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

diumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das Benzo[d,e]pregnan-3,20-dion, das mit dem im Beispiel 8 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 24

Einer Lösung von 1 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17ß-acetoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17/f-acetoxy-J⁵-androstan-3-on in 20 cm³ Dimethylsulfoxyd gibt man 100 mg 10%ige Palladiumkohle zu. Die Mischung wird 3 Stunden bei 115° C erhitzt, darin abgekühlt, m.it Wasser verdünnt und aus Methylenchlorid ausgezogen. Die mit Wasser gründlich gewaschenen Auszüge werden zur Trockne einkonzentriert. Der aus Methanol aufgenommene Rückstand liefert 300 mg 17/J-Acetoxybenz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 25

Einer Lösung von 600 mg des im Beispiel 1 beschriebenen 17;8-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-ons in 15 cm³ Tetrahydrofuran gibt man 120 mg Natriumborhydrid hinzu. Nach Stehen über Nacht wird die Mischung im Vakuum einkonzentriert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und aus Aceton umkristallisiert. So erhält man 550 mg 17/?-Acetoxy-benz[d,e]-androstan-3/S-ol; F. 160 bis 162⁰C; [a]f = -12° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 26

Einer Lösung von 1,25 g Lithiumaluminiumhydrid in 30 cm³ Äther tropft man unter Rühren eine Lösung von 2,5 g 17|8-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on in 35 cm³ Tetrahydrofuran und 65 cm³ Äther hinzu. Die Mischung wird am Wasserbad erwärmt, dann mit Wasser vorsichtig verdünnt. Das Reaktionsgemisch wird mit Äther ausgezogen und die vereinigten Ätherauszüge eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit 15 cm³ Pyridin und 7,5 cm³ Essigsäureanhydrid aufgenommen und über Nacht bei Raumtemperatur stehengelasen. Aus der eisgekühlten Mischung scheidet sich ein Niederschlag ab, der, nach Abfiltrieren und Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Methanol, 2,22 g 3j8,17/?-Dimethoxy-benz[d,e]androstan liefert; F. 159 bis 160,5⁰C; [a]f = -47° (Dioxan, c = 0,5%).

40

Beispiel 22

Eine Lösung von 3 g der im Beispiel 3 beschriebenen Mischung von 4-Allyliden-17/3-acetoxy-J⁵-androsten-3-on und 4-Allenyl-17/?-acetoxy-J⁵-androsten-3-on in 50 cm³ a-Picolin wird 5 Stunden in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle unter Rückfluß gekocht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. So erhält man das 17,0-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on, das mit dem im Beispiel 1 beschriebenen Produkt identisch ist.

Beispiel 27

500 mg 17jö-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on werden in 10 cm³ Methanol und 10 cm³ Tetrahydrofuran gelöst und bei Raumtemperatur in Gegenwart von 200 mg 5%iger Palladiumkohle hydriert. Nach Absorbierung von 3 Mol Wasserstoff wird der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt und die Lösung im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der aus Methanol aufgenommene, kristallinische Rückstand liefert 300 mg 17j3-Acetoxy-benz[d,e]androstan; F. 102 bis 104⁰C.

Beispiel 23

1 g 4-Allyliden-J⁵-pregnen-3,20-dion wird in 30 cm³ Chinolin gelöst und die erhaltene Lösung 4 Stunden bei 115° C in Gegenwart von 100 mg 5%iger Palla-

65

Beispiel 28

Eine Mischung von 2 g des im Beispiel 1 beschriebenen 4-Allyliden-17/?-acetoxy-J⁵-androsten-3-ons in 50 cm³ Dimethylformamid wird 4 Stunden bei 120⁰C in Gegenwart von 5%iger Palladiumkohle erhitzt. Der Katalysator wird abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus rohem

17|5-Acetoxy-benz[d,e]androstan-3-on bestehende Rückstand wird durch Behandeln mit Kaliumcarbonat verseift. So erhält man das Benz[d,e]androstan-17/?-ol-3-on, das mit dem im Beispiel 11 beschriebenen Produkt identisch ist.

Eine Mischung von 1 g Benzf^ejandrostan-njö-ol-3-on, 3 cm³ Cyclopentanondimethylketal, 5 cm³ Dimethylformamid und 10 mg p-Toluolsulfonsäure wird etwa 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann mit einigen Tropfen Pyridin abgestumpft und im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/S-(l'-Cyclopentenyloxy)-benz[d,e]-androstan-3-on; F. 152 bis 154°C, [a]f = +15° (Dioxan, c = 0,5%).

Beispiel 29

Einer Lösung von 1 g Benz[d,e]androstan-17/i-ol-3-on in 10 cm³ tert.-Butylalkohol gibt man 100 mg Pyridintosylat und 1 cm³ Cyclohexanonmethylenoläther hinzu. Nach Stehen über Nacht erhält man das 17/9-(l'-Methoxy-cyclohexyloxy-benz[d,e]androstan-3-on als kristallinischen Niederschlag.

Beispiel 30

Einer wasserfreien Lösung von 1 g Benz[d,e]androstan-17/S-ol-3-on in 100 cm³ Benzol gibt man 2 cm³ Dihydropyran und 100 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu. Nach Stehen über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung abgestumpft, dann das Lösungsmittel im Vakuum eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 17/3-(2'-tetrahydropyranyloxy)-benz[d,e]androstan-3-on.

Beispiel 31

Aus dem 3-Propargylenoläther von 9a-Fluorll/S,17/?-diol-androstan-3-on-17-acetat erhält man auf die in den vorangehenden Beispielen beschriebene Weise das 9a-Fluor-17-acetoxybenzo[d,e]androstanlljS-ol-3-on, das bei 200 bis 202⁰C schmilzt.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Benzo-[d,e]steroiden der Androstan- und Pregnanreihe der allgemeinen Formel

35

40

45

k-B

worin A eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder eine der folgenden Gruppierungen

55

60

(CH₂),,

65

-(CH₂), in denen W Methyl oder Äthyl und η 1 oder 2 ist

und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A eine Acetyl-, jS-Hydroxyacetyl- oder //-Acyloxyacetylgruppe und B Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt, R Wasserstoff oder Methyl, X Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe oder einen Ketosauerstoff, Y Wasserstoff, eine /?-Hydroxygruppe oder einen Ketosauerstoff und Z Wasserstoff oder Halogen bedeutet und worin X Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe sein kann, nur wenn B, Y und Z Wasserstoff und A eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man entsprechende 4-A1-lyliden-J⁵-3-ketosteroide der allgemeinen Formel

r~~ B

CH.

und/oder entsprechende 4-Allenyl-J⁵-3-ketosteroide der allgemeinen Formel

O=¹

III

worin A¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B Wasserstoff oder einen 1 bis 3 Kohlenstoffatome enthaltenden Kohlenwasserstoffrest bedeutet oder A¹ eine Acetyl-, /S-Hydroxyacetyl- oder /S-Acyloxyacetylgruppe und B Wasserstoff, eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe darstellt und R, Y und Z die obengenannte Bedeutung haben, in einem organischen Verdünnungsmittel bei einer Temperatur von 50 bis 180⁰C in Gegenwart von Platin oder Palladium als Cyclodehydrierungskatalysator erhitzt, dann gegebenenfalls die 17-Acyloxygruppe nach an sich bekannten Methoden hydrolysiert, anschließend gegebenenfalls, nur wenn A¹ eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe und B, Y und Z Wasserstoff sind,

a) nach an sich bekannten Methoden die 3-Ketogruppe mit einem Metallhydrid zur entsprechenden 3/3-Hydroxygruppe reduziert und dann gegebenenfalls die erhaltene Verbindung mit einem üblichen Acylierungsmittel verestert oder gegebenenfalls

c) nach an sich bekannten Methoden eine 17/S-Hydroxyverbindung mit Dihydropyran oder Dihydrofuran in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt oder gegebenenfalls

d) nach an sich bekannten Methoden eine 17/5-Hydroxyverbindung mit einem niedrigen Alkylenoläther und/oder Dialkylacetal des Cyclopentanons oder Cyclohexanons bei einer Temperatur über 70⁰C umsetzt oder gegebenenfalls

e) nach an sich bekannten Methoden eine 17/8-Hydr oxy verbindung mit den Methyl- oder Äthylenoläther oder Dimethyl- oder Diäthylacetal des Cyclopentanons oder Cyclohexanons bei einer Temperatur unter 70⁰C in Gegenwart eines sauren Katalysators umsetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion in Pyridin oder Dimethylformamid bei 80 bis 155⁰C durchführt.

3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man 2 bis 30% Palladiumkohle als Dehydrierungskatalysator verwendet.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Mischung von 4-A1-lenyl- und 4-Allyliden-zl⁵-3-ketosteroiden, die durch Erhitzen eines 3-Propargyl-enoläthers eines J⁴-3-Ketosteroids der Androstan- oder Pregnanreihe der allgemeinen Formel

CH ξ C — CH, — O

worinASB^YundZdieimAnspruch 1 definierte Bedeutung haben, bei einer Temperatur über 100⁰C in einem kohlenwasserstoffartigen Lösungsmittel, insbesondere in Toluol, hergestellt wurde, als Ausgangsmaterial verwendet.

109547/471