DE2812174C2 - Die Blutgerinnung nicht fördernde, biologisch verträgliche Gegenstände - Google Patents
Die Blutgerinnung nicht fördernde, biologisch verträgliche GegenständeInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein biologisch verträgliches, die Blutgerinnung nicht förderndes polymeres Material
sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
In der Medizin werden verbreitet sogenannte Biomaterialien verwendet. Hierbei handelt es sich um
unterschiedliche Feststoffe, die z. B. in Form von Endoprothesen in den Körper implantiert werden, als
Nahtmaterialien oder Gewebs-Klebemittel oder zur Abdeckung von Wunden angewandt werden oder
außerhalb des Körpers, jedoch in Berührung mit Blut, z. B. als Dialysematerialien angewandt werden können.
Derartige Materialien müssen selbstverständlich biologisch verträglich sein und dürfen nicht zur Koagulation
des Blutes bzw. Aggregation der Blutplättchen führen. Aufgrund der vielseitigen Verwendbarkeit und der
guten Steuerbarkeit der physikalischen Eigenschaften wäre die Verwendung von synthetischen Polymerisaten
als Biomaterialien von besonderem Vorteil. Hier treten jedoch häufig schwerwiegende Probleme im Zusammenhang
mit der Körperverträglichkeit auf.
Aus verschiedenen Druckschriften (Medizinal-Markt, 22. Jührg., Nr. 2,1974, Seite 33 bis 34; DE-OS 25 55 624;
DE-OS 26 31 908 sowie »Die BASF«, 23. Jahrg., April 1973, Seite 34) ist es bekannt, Kunststoffe mit Heparin
zu behandeln, um sie gewebeverträglich zu machen und eine Koagulation des Blutes zu verhindern. Wie in der
zuletzt genannten Literaturstelle angegeben, ist die Antithrombogenausrüstung durch Bindung von Heparin
oder anderen Polyelektrolyten an die Polymeroberfläche
meist nicht von Dauer und der Effekt verschwindet nach kurzer Zeit wieder. Darüber hinaus ist es nicht
möglich, Heparin direkt fest mit einem Polymer zu verbinden, sondern es muß immer über ein oberflächenaktives
Mittel, wie z. B. Benzalkoniumchlorid, an das Polymer gebunden werden. Derartige Substanzen sind
jedoch häufig toxisch und es besteht die Gefahr, daß geringe Mengen beim Kontakt mit Körperflüssigkeiten
freigesetzt werden. In »Medizinal-Markt« (aaO) ist angegeben, daß Heparin auch über Graphit und eine
quaternäre Aminoniumverbindung an das Polymer gebunden werden kann. Auch hierbei handelt es sich um
körperfremde Substanzen, deren Eindringen in den Organismus in jedem Falle nachteilig ist
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein biologisch verträgliches, die Blutgerinnung nicht förderndes
polymeres Material zu entwickeln, das seine Gewebeverträglichkeit über lange Zeit beibehält und das keine
schädlichen körperfremden Substanzen enthält
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß man dem polymeren Material 4,5-Di-phenyI-2-bis-(2-hydroxyäthyl)aminooxazol,
4,8-Di-piperidino-2,6-diäthanol-aminopyrimido-5,4-pyramidin und/oder Dicumarol zusetzt
Aus der IT-PS 8 36 462 ist bekannt, daß es möglich ist,
Faserstrukturen herzustellen unter Verwendung von Lösungen (Spinnlösungen), die solche Polymere enthalten,
aus denen man Fasern herstellen kann und in denen Lösungen dispergiert sind, die das einzuschließende
Produkt enthalten, und zwar in Form winziger Tröpfchen in der Größenordnung von Emulsionen.
Eine so erhaltene Emulsion kann entweder trocken oder naß versponnen werden, um eine Faser zu erhalten,
die in ihrem Inneren eine Anzahl kleinster Hohlräume besitzt, in die die Produkte eingeschlossen sind. Solche
Produkte werden von der äußeren Umgebung durch eine Membran abgegrenzt, die verhindert, daß die
betreffenden Produkte aus den Hohlräumen austreten, während sie gleichzeitig die freie Diffusion der
Substanzen erlaubt, gegenüber denen die eingeschlossenen Produkte wirksam sein sollen.
So erhaltene Strukturen besitzen hohe Aktivitäten aufgrund des hohen Verhältnisses von Oberflächen zu
Volumen und ermöglichen den Einbau von Substanzen, die eine nicht allzu hohe Reinheit besitzen. Erfindungsgemäß
ist es gelungen, die Zusammensetzung von Fasern so einzustellen, daß sie biologisch verträglich
sind, d.h. in einen lebenden Organismus eingebracht werden können oder an anderer Stelle mit Blut in
Berührung gebracht werden können, ohne daß sie zu Hämorrhagie oder toxischen Störungen führen, wie es
der Fall ist, wenn lösliche Antikoagulantien angewandt werden.
Derartige Fasern können auch angewandt werden, wenn es erforderlich ist, solche Substanzen, wie Enzyme,
Antigene, Antikörper oder Entgiftungsmittel mit Blut in Berührung zu bringen und diese Substanzen können in
derartige Fasern in bekannter Weise eingebracht werden.
Die erfindungsgemäßen polymeren Materialien können dadurch hergestellt werden, daß man zu einer
Lösung des Polymers eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe 4,5-Di-phenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol,
4,8-Di-piperidino-2,6-diäthanolaminopyrimido-5,4-pyramidin und/oder Dicumarol und gegebenenfalls
eine oder mehrere Substanzen aus der Gruppe Antikörper, Antigene oder Antisera (als solche oder
polymerisiert), chelatbildende Enzyme, adsorbierende Ionenaustauscher oder andere biologisch wirksame
Produkte zusetzt und durch Koagulieren (Naßspinnen) oder Verdampfen, das Lösungsmittel entfernt. Die
Substanzen der ersten und zweiten Gruppe können zu dem Reaktionsgemisch (Polymerlösung) zugesetzt werden,
wodurch sie beim Spinnen in den Fasern angeschlossen werden, oder es können solche Substanzen
der ersten Gruppe zugesetzt werden, die in dem Fällbad eine biologisch verträgliche Überzugsschicht
ergeben. Es können auch andere Materialien oder Gegenstände mit dem erfindungsgemäßen biologisch
verträglichen polymeren Material überzogen werden.
Zu den Polymeren, die erfindungsgemäß angewandt werden können, gehören unter anderem: Die Cellulosepolymeren,
die veresterten, verätherten und nitrierten Cellulosepolymeren, die Polyamide, die Polymere und
Copolymere von Acrylnitril, Butadien und Isopren, Acrylate und Methacrylate, Vinylester, Vinylchloride,
Polymere oder Copolymere aus Vinylidenchlorid, Styrol, Vinylbutyrat, y-Methylglutamat, Polyurethane
und Gemische derartiger Polymere.
Die Substanzen, die erfindungsgemäß zugesetzt werden, um die Polymere biologisch verträglich zu
machen sind im Gegensatz zu Heparin keine eigentlichen Koagulatien, sondern Mittel die die Aggregation
der Blutplättchen (Thrombozyten) verhindern. Als Polymere können vorzugsweise solche angewandt
werden, die inhärent biologisch verträglich sind, wie verschiedene Arten von Polyurethanen allein oder im
Gemisch mit Stüizpolymeren oder als Überzüge für andere Polymere.
Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert
10 g Cellulosetriacetat wurden in 133 g Methylenchlorid (rein) bei Raumtemperatur gelöst. Zu der
Polymerlösung wurde auch 1 g 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol
gegeben, das hergestellt worden war, wie in der Literatur beschrieben (V. Rosnati, E. Marchetti, G. Mattalia, Journal Medical
Chemistry, 11, S. 1092-1093,[1968]).
Zu der vorher auf O0C gekühlten Lösung wurden 20 g
einer wäßrigen Lösung, enthaltend 30% Glycerin, gegeben.
Unter Rühren entstand eine Emulsion, die aus Tröpfchen der wäßrigen Phase in der polymeren Phase
bestand, die Durchmesser von 4 bis 5 μτη besaßen.
Die Emulsion wurde 20 min stehengelassen und anschließend in einen Stahlzylinder gegossen, der am
oberen Ende mit einer Stickstoffflasche verbunden war und am unteren Ende in eine Spinndüse endete, die in
ein Toluolbad tauchte. Durch Anlegen von Stickstoffdruck wurde die Emulsion durch die Spinndüse in das
Toluolbad gepreßt, wo sie koagulierte.
Der so erhaltene Faden wurde auf einer Rolle aufgenommen und mit einem Luftstrom behandelt, um
Toluol und Methylenchlorid zu entfernen.
Es wurde ein zweiter Ansatz nach dem gleichen Verfahren hergestellt, wobei für die Emulsion eine
Tabelle 1
Blutparameter
Blutparameter
Lösung aus konzentrierter Invertase BDH anstelle der Wasser-Glycerin-Lösung verwendet wurde. Die von
den Invertase-haltigen Fasern ausgeübte Aktivität wurde bestimmt unter Verwendung einer 20%igen
(Gew/Vol.) Lösung von Saccharose und einem Phosphatpuffer
(0,1 m, pH 4,5 bei 25° C) als Substrat
Die erhaltene Aktivität betrug 30% der gesamten eingeschlossenen Aktivität und war nach 30 Tage
langem kontinuierlichen Waschen mit Phosphatpuffer
ίο (0,1 m, pH 4,5) noch konstant
Ein intravenöser Katheter (Wallace) mit einer Länge von 30 cm und einem inneren Durchmesser von 0,69 und
einem äußeren Durchmesser von 1,14 mm, wurde mit einem Film aus Cellulosetriacetat überzogen durch
is Eintauchen in eine Lösung des Polymers in Methylenchlorid
(2 Gew.-%), enthaltend 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxy-äthyl)-aminooxazol in einer Menge entsprechend
10%, bezogen auf das Triacetat der Cellulose. Um den so erhaltenen Katheter wurden homogen über die
gesamte Länge 60 mg der die Lösung von Wasser und Glycerin enthaltenden Fäden gewickelt.
Der Katheter wurde in die Oberschenkelvene eines durchschnittlichen Hundes unter Vollnarkose (Pentothal)
eingefühi t, der frei atmen konnte.
Ein Seitenarm der Oberschenkelvene war isoliert worden und der Katheter war über die gesamte Länge
eingeführt worden, so daß der überwiegende Teil des Katheters sich in der Hüftvene und der vena cava
inferior befand. Das Katheterende war mit dem collateralen Zweig der Oberschenkelvene verbunden
und von den Muskelbündeln bedeckt. Schließlich wurde eine Wundnaht gemacht. Während der Operation und
unmittelbar danach wurde dem Tier Heparin verabreicht, um die Entstehung vaskulärer Thromben durch
die Operationswunden zu verhindern.
Der klinische Zustand des Tieres wurde 90 Tage lang beobachtet und periodische Untersuchungen der folgenden
Blutparameter durchgeführt: Fibrinogenese, Aggregation der Blutplättchen, Prothrombinzeit,
Thromboelastogramm, Zählung der roten Blutkörperchen, Bilirubintest.
Die in Tabelle 1 angegebenen klinischen Daten zeigen, daß während der gesamten Versuchsdauer der
Allgemeinzustand des Tieres normal war. Schließlich wurde der Katheter herausgenommen und nach
sorgfältiger Untersuchung zeigte es sich, daß er vollständig frei war von Thromben. Die Untersuchung
der Vene nach dem Tod des Tieres zeigte die Abwesenheit von Gefäßverletzungen.
Zeit | Klinischer | Fibrinogen | Tensioelastogramm | Blutplätt- | Rote Blut | Haemoglobin | Bilirubin |
Zustand | chenaggre- | körperchen | |||||
gation | |||||||
(Tage) | (mg/100 ml) | (r+X) am | (%) | (%) | (mg/100 ml) |
gut
gut
gut
gut
gut
gut
gut
gut
gut
240
250
210
220
230
250
210
220
230
10
10
12
9
10
10
12
9
10
38
42
40
55
38
42
40
55
38
44
46
45
46
43
46
45
46
43
14,0
14,2
13,8
13,9
14,4
14,2
13,8
13,9
14,4
0,56
0,62
0,64
0,60
0,60
0,62
0,64
0,60
0,60
In 133 g Methylenchlorid wurden 10 g Cellulosetriacetat und 1 g 4,4'-Diaminodiphenylmethan gelöst Zu
der Polymerlösung wurden unter Rühren 20 g einer 30%igen Lösung von Wasser und Glycerin gegeben.
Es wurde gerührt, bis sich eine homogene Emulsion gebildet hat.
Die Emulsion wurde in eine Spinnvorrichtung, wie in Beispiel 1 angegeben, gegeben, wobei die FällflOssigkeit
eine Tnluollösung, enthaltend 1% Polyäthylenglykolbis-chloroformiat
(Mol-Gew. 325), war. Während des Spinnens reagierte das in der Polymerphase enthaltene
Diamin mit dem in dem Toluol gelösten Bischlorformiat und überzog die Cellulosetriacetatfasern mit einer
Polyurethanschicht
Es wurde, ein intravenöser Katheter entsprechend Beispiel 1 mit einem Film überzogen, der erhalten
worden war durch ein erstes Eintauchen des Katheters in eine 2%ige Lösung von Cellulosetriacetat und 0.2%
4,4'-Diaminodiphenylmethan in Methylenchlorid, enthaltend 1 % Polyäthylenglykol-bis-chloroformiat
6G mg Fasern wurden um den Katheter gewickelt so daß er in der gesamten Länge umwickelt war. Dann
wurde der Katheter, wie in Beispiel 1 beschrieben, in die Oberschenkelvene eines mittelgroßen Hundes eingeführt
Der Versuch dauerte 90 Tage.
In Tabelle 2 sind die Werte für die Blutparameter angegeben, wie sie während des Verlaufs des Tests
gemessen wurden.
Schließlich wurde der Katheter, nachdem er 90 Tage in der Vene gelegen hatte, entsprechend Beispiel 1
herausgenommen, und es zeigte sich, daß er keine Thromben enthielt Die Untersuchung der Femoralvene
bei der Autopsie zeigte, daß keine Gefäßverletzungen vorlagen.
Tabelle 2
Blutparameter
Blutparameter
Zeit | Klinischer | Fibrinogen | Tensioelastogramm | Blutplätt- | Rote Blut | Haemoglobin | Bilirubin |
Zustand | chenaggre- | körperchen | |||||
gation | |||||||
(Tage) | (mg/100 ml) | (r+X) am | (%) | (%) | (mg/100 ml) |
gut
gut
gut
gut
gut
gut
gut
gut
310
320
290
280
320
290
280
290
9
12
13
12
12
13
12
12
48
52
50
45
56
52
50
45
56
49
48
49
46
45
15,0
15,6
15,4
14,0
15,0
15,6
15,4
14,0
15,0
0,62
0,70
0,70
0,54
0,80
0,70
0,70
0,54
0,80
15 g Cellulosetriacetat wurden bei Raumtemperatur in 100 g Methylenchlorid gelöst. Zu der Polymerlösung
wurden 1,5 g 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol gegeben und das Lösungsmittel vollständig
abgedampft. Man erhielt eine Platte mit einer Dicke von 4 mm. Die Untersuchung der Haftung der Blutplättchen
wurde durchgeführt nach Hellem, A. J. (Platelet adhesiveness in Von Willebrand's disease. A study with
a new modification of the Glasse Bead filter method, Scand., J. Haamat., 7,374 [1970]) unter Verwendung von
6 ml nativem (unverändertem) Blut von gesunden Personen, das entnommen und unmittelbar mit Hilfe
einer Pumpe mit 4 ml pro min durch eine mit Glasperlen gefüllte Säule geleitet wurde.
Dann wurden die Glasperlen durch ein Stück Cellulosetriacetat mit einem Gewicht von 200 mg
ersetzt und das oben beschriebene Verfahren wiederholt.
Die Blutplättchen wurden vor und nach dem Durchgang des Blutes durch die Glasperlen oder das
Cellulosematerial gezählt und das Blut in einer wäßrigen Lösung gesammelt, enthaltend Bikalium EDTA in einer
Konzentration von 6 g pro 10 ml.
Die Blutplättchenzählung wurde mit einem Phasenkontrast-Mikroskop durchgeführt entsprechend Brecher
und Cronkite (Morphology and enumeration of human-blood platelets, J. Appl. Physiol., 3,365 [1950]).
Im Falle von Glasperlen betrug die Haftung der Blutplättchen 78,8%, während im Falle des Cellulosematerials
es nicht möglich war, die Abnahme der Blutplättchen zu messen, d. h. sie lag unterhalb der
Empfindlichkeit des Meßverfahrens.
20 g handelsübliche Polyvinylchlorid-Abschnitte wurden
in einer offenen Kugelmühle 20 min bei 120 bis 1300C gemahlen. Zu der Polymermasse wurde 1 g
4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol gegeben. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur erhielt
man eine Platte bzw. Folie mit einer Dicke von 5 mm.
so Mit 200 mg des so erhaltenen Materials wurde die Haftung der Blutplättchen nach dem in dem vorigen Beispiel beschriebenen Verfahren gemessen. Auch in diesem Falle wurde keine Abnahme der Blutplättchen nach dem Durchgang des Blutes durch das Material beobachtet.
so Mit 200 mg des so erhaltenen Materials wurde die Haftung der Blutplättchen nach dem in dem vorigen Beispiel beschriebenen Verfahren gemessen. Auch in diesem Falle wurde keine Abnahme der Blutplättchen nach dem Durchgang des Blutes durch das Material beobachtet.
Ein Dimethylpolysiloxan-Schlauch mit einem inneren Durchmesser von 7 mm und einem äußeren Durchmesser
von 9 mm und einer Länge von 1 m wurde mit einer l°/oigen acetonischen Lösung von 4,5-Diphenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol
gefüllt und dann an beiden Enden verschlossen. Nach 24 h bei Raumtemperatur wurde das Lösungsmittel vollständig verdampft und die
Wände des Schlauches fluoreszierten bei Betrachtung mit einer UV-Lampe intensiv und gleichmäßig. Das
zeigt eine gleichmäßige Verteilung des die Aggregation verhindernden Mittels über das gesamte Polymer an.
Ein Stück des so erhaltenen Schlauches und eines ähnlichen Vergleichsschlauches wurden dem Blutplättchenadhäsionstest
nach dem oben angegebenen Verfahren (A. J. Hellen, Platelet adhesiveness in Von Willebrand's disease) unterworfen, wobei unverändertes
Blut einer gesunden Person verwendet wurde, das entnommen und durch die zu untersuchenden Schläuche
mit Hilfe einer Pumpe mit 4 ml pro min gezogen wurde. Die Blutplättchen wurden vor und nach dem Durchgang
des Blutes durch die Schläuche gezählt, Blutproben in einer wäßrigen Lösung, enthaltend Dikalium-äthylendiamintetraessigsäure
in einer Konzentration von 6 mg pro 10 ml gesammelt. Die Auszählung der Blutplättchen
wurde mit Hilfe eines Phasenkontrast-Mikroskops durchgeführt entsprechend Brecher and Cronkite
(Morphology and enumeration of human blood
platelets, in J. Appl., Physiol., 3,365 [1950]).
Bei dem Vergleichsschlauch betrug die Haftung der Blutplättchen 58,5%. Im Falle des behandelten Schlauches
war keine merkbare Abnahme der Anzahl der Blutplättchen gegenüber der ursprünglichen Anzahl zu
beobachten.
Ein Schlauch aus einem Vinyl-Polymeren mit einem
inneren Durchmesser von 7 mm, einem äußeren Durchmesser von 9 mm und einer Länge von 1 m wurde
mit der Lösung des die Aggregation hemmenden Mittels entsprechend Beispiel 5 behandelt. Dann wurde
der Schlauch auf die Hemmung der Haftung von Blutplättchen, verglichen mit einem nichtbehandelten
Schlauch, entsprechend Beispiel 5, untersucht. Auch in diesem Fall konnte keine nennenswerte Abnahme der
Anzahl der Blutplättchen bei dem behandelten Schlauch beobachtet werden, während die Haftung in dem
nichtbehandelten Schlauch 48% betrug.
Claims (3)
1. Biologisch verträgliches, die Blutgerinnung nicht förderndes polymeres Material, dadurch
gekennzeichnet, daß es neben dem Polymer 4,5-Di-phenyl-2-bis-(2-hydroxyäthyl)-aminooxazol,
i
pyramidin und/oder Dicumarol enthält
2. Polymeres Material nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es zusätzlich Antikörper,
Antigene oder Antisera (als solche oder polymerisiert), chelatbildende Enzyme, adsorbierende Ionenaustauscher
oder andere biologisch wirksame Produkte enthält '
3. Verfahren zur Herstellung des polymeren Materials nach Anspruch 1 oder 2, dadurch
gekennzeichnet, daß man zu einer Lösung des Polymers eine oder mehrere der in Anspruch 1
angegebenen Substanzen und gegebenenfalls eine oder mehrere der in Anspruch 2 angegebenen
Substanzen zusetzt und durch Koagulieren (Naßspinnen) oder Verdampfen das Lösungsmittel
entfernt.
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