DE69632996T2

DE69632996T2 - In organischen Lösungsmitteln lösliche Mucopolysaccharide, antibakterielles antithrombogenes Mittel und medizinisches Material

Info

Publication number: DE69632996T2
Application number: DE69632996T
Authority: DE
Inventors: Hideyuki Ohtsu-shi Yokota; Masakazu Ohtsu-shi Tanaka; Masahiro Ohtsu-shi Seko; Noriko Ohtsu-shi Monden; Susumu Ohtsu-shi Arimori; Shigeji Ohtsu-shi Konagaya
Original assignee: Toyobo Co Ltd
Current assignee: Toyobo Co Ltd
Priority date: 1995-12-26
Filing date: 1996-12-20
Publication date: 2005-07-21
Anticipated expiration: 2016-12-21
Also published as: EP0781566B1; DE69632996D1; EP0781566A2; US5783570A; EP0781566A3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid, das aus einem ionischen Komplex eines Mucopolysaccharids und eines quartären Phosphoniums besteht, eine antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung, die das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und ein organisches polymeres Material umfasst, eine antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung, die das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und ein antibakterielles Mittel umfasst, und ein medizinisches Material, das das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid umfasst.
Hintergrund der Erfindung
Künstliche Materialien mit hervorragender Verarbeitbarkeit, Elastizität und Flexibilität werden in den letzten Jahren in ausgedehntem Maße als medizinische Materialien verwendet. Es wird erwartet, dass sie in zunehmendem Maße in einem größeren Bereich als künstliche Organe verwendet werden, wie künstliche Niere, künstliche Lunge, Extrakorporalkreislauf-Vorrichtungen und künstliche Blutgefäße sowie als Wegwerfprodukte wie Spritzen, Blutbeutel, Herzkatheder und dergleichen. Diese medizinischen Materialien müssen zusätzlich zu einer ausreichenden mechanischen Festigkeit und Haltbarkeit biologische Sicherheit aufweisen, was insbesondere das Fehlen einer Blutkoagulation beim Kontakt mit Blut bedeutet, d. h. Antithrombogenität.
Herkömmlicherweise verwendete Verfahren, um medizinischen Materialien Antithrombogenität zu verleihen, werden im Allgemeinen in die folgenden drei Gruppen eingeteilt: (1) das Immobilisieren eines Mucopolysaccharids (z. B. Heparin) oder eines Plasminogen-Aktivators (z. B. Urokinase) auf der Oberfläche eines Materials, (2) das Modifizieren der Oberfläche eines Materials, so dass es eine negative Ladung trägt oder Hydrophilie aufweist, und (3) das Inaktivieren der Oberfläche eines Materials. Von diesen Verfahren wird das Verfahren (1) (nachstehend kurz als Oberflächen-Heparin-Verfahren bezeichnet) weiter in die folgenden Verfahren unterteilt: (A) das Vermischen eines Polymers und eines in einem organischen Lösungsmittel löslichen Heparins, (B) das Beschichten einer Materialoberfläche mit einem in einem organischen Lösungsmittel löslichen Heparin, (C) die ionische Bindung von Heparin an eine kationische Gruppe in dem Material und (D) die kovalente Bindung eines Materials und von Heparin.
Von den obigen Verfahren können die Verfahren (2) und (3) eine stabile Antithrombogenität während eines Langzeitkontakts mit Körperflüssigkeiten gewähren, da Protein an der Oberfläche eines Materials adsorbiert wird, um eine Biomembran-artige Oberfläche zu bilden. Im anfänglichen Stadium, wenn das Material in den Körper (Blutkontaktstelle) eingeführt wurde und wenn verschiedene Koagulierungsfaktoren usw. in dem Körper aktiviert wurden, ist es jedoch schwierig, eine ausreichende Antithrombogenität ohne eine Antikoagulierungsmittel-Therapie wie Heparin-Verabreichung zu erreichen.
Demgegenüber weist das Verfahren (1) durch die Wirkung von Heparin und Urokinase auf der Oberfläche eine Antithrombogenität oder eine lytische Aktivität gegenüber einem gebildeten Thrombus im frühen Stadium der Einführung eines medizinischen Materials auf, obgleich dies mit einer Neigung hin zu einer reduzierten Fähigkeit bei der Langzeitanwendung verbunden ist. Gemäß den Verfahren (A), (B) und (C) ergibt die Langzeitanwendung unter physiologischen Bedingungen im Allgemeinen häufig eine leichte Freisetzung von Heparinen, was wiederum Anlass zu einer ungenügenden Eigenschaft eines medizinischen Materials gibt, das nachdem es im Körper fixiert wurde, verwendet werden soll. Das durch das Verfahren (D) erhaltene Material, ist dahingehend vorteilhaft, dass Heparin aufgrund der kovalenten Bindung des Heparins nicht leicht freigesetzt wird, während ein herkömmliches Bindungsverfahren oft die Konformation von D-Glucosamin und D-Glucoronsäure verändert, die die Heparin ausmachenden Elemente sind, wodurch die antikoagulierenden Effekte reduziert werden.
Darüber hinaus erfordern die Verfahren (C) und (D) die Auswahl eines Materials, das eine funktionelle Gruppe enthält, die für die Immobilisierung von Heparin brauchbar ist, oder eine neue Einführung der funktionellen Gruppe, was dann den Bereich einengt, aus dem das Material ausgewählt wird, oder die mechanische Festigkeit des Materials verringert, und zwar wegen des Einführens einer funktionellen Gruppe. Zusätzlich dazu kann die komplizierte Manipulation die Anzahl der Schritte erhöhen, die zur Herstellung eines medizinischen Materials notwendig sind.
In Anbetracht der Leichtigkeit, mit der dem Material Antithrombogenität verliehen wird, und des Auswahlbereichs anpassungsfähiger Materialien sind (A) das Vermischen eines Polymers und eines in einem organischen Lösungsmittel löslichen Heparins oder (B) das Beschichten der Materialoberfläche mit einem in einem organischen Lösungsmittel löslichen Heparin die besten Verfahren. Der entscheidende Nachteil dieser Verfahren ist – wie oben erwähnt wurde – die leichte Freisetzung von Heparin bei einer Langzeitanwendung unter physiologischen Bedingungen. Umgekehrt ausgedrückt: Durch die Überwindung dieses Nachteils kann ein leichtes und einfaches Verfahren bereitgestellt werden, um eine Antithrombogenitäts-Eigenschaft zu verleihen, wobei das Verfahren eine große Anwendbarkeit hat.
Als Mittel zum Lösen dieses Problems offenbart die Japanische Offenlegungsschrift Nr. 270823/1990 ein Verfahren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass ein Komplex eines natürlichen Mucopolysaccharids und eines natürlichen oder synthetischen Lipids gebildet wird, und das durch eine Technik erläutert wird, die das Beschichten der Oberfläche des Materials mit einem Komplex aus Heparin und biologischem Phospholipid einschließt.
Dieses Verfahren ist jedoch nur dahingehend brauchbar, dass der nachteilige Einfluss auf den Körper geringer ist, da das kationische Material (Mittel zur Solubilisierung in organischem Lösungsmittel), das während der Heparin-Elution zusammen mit demselben eluiert wird, ein natürliches oder synthetisches Lipid ist. D. h. es lässt sich schwer sagen, ob dieses Verfahren das Problem der reduzierten Antikoagulierungsmittel-Aktivität aufgrund der Elution von Heparin bei einer Langzeitanwendung gelöst hat.
Die medizinische Vorrichtung, die während einer langen Zeitspanne im Körper innewohnt, wie ein intravenöser Hyperalimentations (nachstehend als IVH abgekürzt)-Katheder erfährt eine mögliche Infektion von der Grenzfläche lebender Körper/Material. Bakterien wachsen in dem Thrombus, der sich als Ergebnis des Kontakts von Blut und Material gebildet hat, und die Bakterienzellen treten in den Körper ein, um eine Infektion zu verursachen. Somit sollte das für eine solche medizinische Vorrichtung verwendete Material gleichzeitig sowohl Antithrombogenität als auch antibakterielle Aktivität haben. Obwohl ein antibakterielles antithrombogenes Material stark gefordert wird, wurde ein Material, das auf diesem Gebiet anwendbar ist, kaum dokumentiert.
Andererseits werden verschiedene Techniken im Hinblick auf antibakterielle Materialien berichtet. Ein antibakterielles Material, das ein Ammoniumsalz als antibakterielles Mittel enthält, wird z. B. in den geprüften Japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 25301/1992 und 64143/1991 offenbart; ein antibakterielles Material, das Biguanid enthält, wird z. B. in den geprüften Japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 80225/1993, 61261/1990 und 10341/1991 offenbart; und ein antibakterielles Material, das eine Acridin-Verbindung enthält, wird z. B. in den geprüften Japanischen Patentveröffentlichungen Nr. 76343/1991 und anderen offenbart. Zusätzlich dazu offenbaren die Japanischen Offenlegungsschriften Nr. 82511/1995, 53316/1995, 266912/1992 und 310820/1993 ein antibakterielles Material, das ein Phosphoniumsalz enthält. Die geprüfte Japanische Patentveröffentlichung Nr. 55892/1994 offenbart ein antibakterielles Material, das Silberprotein als antibakteriellen aktiven Inhaltsstoff enthält.
US 5,322,659 offenbart ein Verfahren, umfassend die Schritte der Coextrusion eines Basispolymers mit einem hydrophilen Laminierungspolymer, in das ein quartäres Salz (Ammoniumsalz oder Phosphoniumsalz) dispergiert ist, und des Eintauchens des extrudierten Artikels in eine wässrige Lösung eines antithrombogenen Mittels wie Heparin, so dass das antithrombogene Mittel mit dem quartären Salz, das in dem Laminierungspolymer dispergiert ist, in Kontakt tritt und reagiert. Diese Literaturstelle lehrt nur, das Phosphoniumsalze wie Tetraphenylphosphoniumchlorid als Komplexbildner geeignet sind (Spalte 5, Zeilen 27–28), und der größte Teil der ausführlichen Beschreibung und der Beispiele bezieht sich auf die quartären Ammoniumsalze. Im Gegensatz zu dem quartären Phosphonium der Formel (I) der vorliegenden Erfindung, in der R⁴ einen Alkylrest darstellt, offenbart die Literaturstelle nur Tetraphenylphosphoniumchlorid.
In diesen Techniken zeigt sich die antibakterielle Aktivität nur bei einem antibakteriellen Material und eine ausreichende antibakterielle Aktivität gegen zahlreiche Stämme kann nicht aufgezeigt werden. Insbesondere organische antibakterielle Mittel, die Ammonium oder Phosphonium als aktiven Bestandteil enthalten, zeigen oft ungenügende Effekte gegen gramnegative Bakterien. Diese Materialien sind nicht geeignet, um Thrombogenese zu verhindern, und sie können nicht als antibakterielles antithrombogenes Material verwendet werden, das für eine medizinische Vorrichtung während eines Langzeitverweilens und dergleichen anwendbar ist.
Die vorliegende Erfindung bezweckt, die oben erwähnten Probleme des Standes der Technik zu lösen und ein antibakterielles, antithrombogenes Material bereitzustellen, das befähigt ist, eine hervorragende antibakterielle Aktivität und Antithrombogenität während einer ausgedehnten Zeitspanne aufzuzeigen und das leicht für einen großen Anwendungsbereich verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung bezweckt auch die Bereitstellung eines antibakteriellen antithrombogenen Materials, das befähigt ist, eine antithrombogene Eigenschaft während einer ausgedehnten Zeitspanne aufzuweisen und das ein breites antibakterielles Spektrum und eine hervorragende antibakterielle Aktivität hat.
Die vorliegende Erfindung stellt die folgenden Punkte (1) bis (12) bereit.

(1) Ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid, das aus einem ionischen Komplex von wenigstens einem Mucopolysaccharid und einem quartären Phosphonium besteht, wobei das Mucopolysaccharid wenigstens ein Vertreter ist, der aus Heparin und Heparinderivaten ausgewählt ist, und wobei das quartäre Phosphonium die Formel (I)
hat, wobei R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen sind und R⁴ Alkyl mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ist;
(2) eine antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung, die das obige in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und ein organisches Polymermaterial umfasst;
(3) die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung wie in (2), die ein antibakterielles Mittel umfasst;
(4) die Zusammensetzung der obigen (2) oder (3), wobei das organische Polymermaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylhalogenid, Polyvinylidenhalogenid, Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyester und Polyamid besteht;
(5) die Zusammensetzung von (3) oben, wobei das antibakterielle Mittel ein anorganisches antibakterielles Mittel ist;
(6) die Zusammensetzung von (5) oben, wobei es sich bei dem anorganischen antibakteriellen Mittel um wenigstens einen Vertreter handelt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Silber-Zeolith, Silber-Zirconiumphosphatkomplex, Silberkeramik, Silber-Siliciumoxid und antibakteriellem Glas besteht;
(7) die Zusammensetzung von (5) oben, die 0,1–50 Gewichtsteile des in organischem Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und 0,1–50 Gewichtsteile des anorganischen antibakteriellen Mittels umfasst, beides bezogen auf 100 Gewichtsteile des organischen Polymermaterials;
(8) eine antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung, die das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid von (1) oben und ein antibakterielles Mittel umfasst;
(9) die Zusammensetzung von (8) oben, wobei das antibakterielle Mittel ein anorganisches antibakterielles Mittel ist.
(10) die Zusammensetzung von (9) oben, wobei es sich bei dem anorganischen antibakteriellen Mittel um wenigstens einen Vertreter handelt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Silber-Zeolith, Silber-Zirconiumphosphatkomplex, Silberkeramik, Silber-Siliciumoxid und antibakteriellem Glas besteht;
(11) ein medizinisches Material, das das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid von (1) oben oder die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung gemäß einem der obigen (2) bis (10) umfasst;
(12) ein Verfahren, um einem medizinischen Material antibakterielle Eigenschaften und Antithrombogenität zu verleihen, umfassend das Beschichten oder Mischen des medizinischen Materials mit dem in organischem Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharid gemäß (1) oben oder der anti bakteriellen antithrombogenen Zusammensetzung gemäß den obigen (2) bis (10).

Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid der vorliegenden Erfindung besteht aus einem ionischen Komplex von wenigstens einem Mucopolysaccharid und einem quartären Phosphonium (nachstehend als in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid bezeichnet).
Das quartäre Phosphonium, das eine wesentliche Komponente des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids der vorliegenden Erfindung darstellt, hat die oben erwähnte Formel (I). Das quartäre Phosphonium kann eine Kombination mehrerer Verbindungen oder irgendetwas anderes sein. Von den vier Kohlenwasserstoffketten, die an das Phosphoratom des quartären Phosphoniums gebunden sind, ist R⁴ ein Alkyl mit 1 bis 25, vorzugsweise 3 bis 20 und mehr bevorzugt 6 bis 20 Kohlenstoffatomen. R¹, R² und R³ sind jeweils Alkyl mit 6 bis 12, vorzugsweise 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 20, vorzugsweise 7 bis 12 Kohlenstoffatomen.
Besonders bevorzugte Beispiele von quartärem Phosphonium schließen Folgendes ein: Tributyldecylphosphonium, Tributyllaurylphosphonium, Tributylmyristylphosphonium, Tributylcetylphosphonium, Tributylstearylphosphonium, Triphenyldecylphosphonium, Triphenyllaurylphosphonium, Triphenylmyristylphosphonium, Triphenylcetylphosphonium, Triphenylstearylphosphonium, Benzyldimethyllaurylphosphonium, Benzyldimethyldecylphosphonium, Benzyldimethylmyristylphosphonium, Benzyldimethylcetylphosphonium, Benzyldimethylstearylphosphonium und dergleichen. Das quartäre Phosphonium ist nicht auf diese beschränkt, solange es eine Verbindung ist, die die durch die Formel (I) gezeigte Struktur aufweist.
Das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid der vorliegenden Erfindung enthält im Wesentlichen ein Mucopolysaccharid. Beispiele der Mucopolysaccharide schließen Folgendes ein: Heparin, Derivate von Heparin, wie Alkalimetallsalze des Heparins (z. B. Natriumsalz von Heparin und Kaliumsalz von Heparin) und Heparin niedriger Molmasse, wobei Heparin mehr bevorzugt wird.
Ein Verfahren zum Erhalten eines in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids, das aus einem ionischen Komplex eines Mucopolysaccharids und eines quartären Phosphoniums besteht, ist nicht speziell eingeschränkt. Z. B. wird ein Verfahren veranschaulicht, in dem eine wässrige Lösung oder eine wässrige Dispersion eines Mucopolysaccharids und eine wässrige Lösung oder eine wässrige Dispersion eines quartären Phosphoniumsalzes vermischt werden, und die sich ergebende Ausfällung gewonnen und lyophilisiert wird. Anstatt hierbei Wasser zu verwenden, kann ein schwachsaurer Puffer verwendet werden. Der gelöste Stoff, der mit dem Puffer verwendet werden soll, schließt vorzugsweise z. B. Folgendes ein: 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure, Piperazin-1,4-bis(2-ethansulfonsäure), N-(2-Acetamido)-2-aminoethansulfonsäure, N,N-Bis(2-hydroxyethyl)-2-aminoethansulfonsäure, 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure, 3-(N-Morpholino)-2-hydroxypropansulfonsäure oder 2-[4-(2-Hydroxyethyl)-1-piperazinyl]ethansulfonsäure; besonders bevorzugt werden 2-(N-Morpholino)ethansulfonsäure (nachstehend als MES abgekürzt), Piperazin-1,4-bis(2-ethansulfonsäure) (nachstehend als PIPES abgekürzt) und 3-(N-Morpholino)propansulfonsäure (nachstehend als MOPS abgekürzt).
Wenn ein ionischer Komplex gebildet wird, werden das Mucopolysaccharid und das quartäre Phosphonium vorzugsweise in einem Verhältnis vermischt, das durch ein Stoffmengenverhältnis der sauren Gruppe des Mucopolysaccharids zum quartären Phosphoniumsalz von 1 : 0,3 bis 1 : 3 und mehr bevorzugt von 1 : 0,5 bis 1 : 2 ausgedrückt wird.
Die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung können neben dem in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharid ein antibakterielles Mittel enthalten. Das antibakterielle Mittel ist vorzugsweise ein anorganisches antibakterielles Mittel. Beispiele des anorganischen antibakteriellen Mittels schließen antibakterielle Mittel, die Metalle wie Silber, Kupfer, Zink und dergleichen als aktiven Bestandteil enthalten, antibakterielles Glas und dergleichen ein. Das antibakterielle Mittel, das Silber als aktiven Bestandteil enthält, wird durch Silber-Zeolith, Silber-Zirconiumphosphatkomplex, Silberkeramik, Silber-Siliciumoxid und dergleichen veranschaulicht. Zusätzlich dazu kann eine metallorganische Komplex-Verbindung wie Silber-Protein und Sulfadiazin-Silber in der vorliegenden Erfindung als anorganisches antibakterielles Mittel verwendet werden. Von diesen anorganischen antibakteriellen Mitteln werden das antibakterielle Silbermittel und antibakterielles Glas vorzugsweise in der vorliegenden Erfindung verwendet. Mehr bevorzugt wird Silber-Zeolith.
Das Gewichtsverhältnis des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids zum antibakteriellen Mittel ist vorzugsweise 40 : 1 bis 1 : 4, mehr bevorzugt 20 : 1 bis 1 : 1.
In der vorliegenden Erfindung können eine überragende antibakterielle Aktivität und ein breites antibakterielles Spektrum in Materialien eingeführt werden, und zwar als Ergebnis eines synergistischen Effekts des zugegebenen anorganischen antibakteriellen Mittels und eines quartären Phosphoniums, das als Solubilisierungsmittel in einem organischen Lösungsmittel fungiert.
Die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung können solche sein, die wenigstens ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid und ein organisches Polymermaterial enthalten. Das organische Polymermaterial, das für die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung verwendet werden soll, wird speziell durch Poly(vinylhalogenid), Poly(vinylidenhalogenid), Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyester, Polyamid, Polypropylen, Polyethylen und dergleichen veranschaulicht, die herkömmlicherweise verwendet werden, und die Materialien, die in Zukunft verwendet werden. Von diesen werden Poly(vinylhalogenid), Poly(vinylidenhalogenid), Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyester und Polyamid vorzugsweise verwendet, wobei Poly(vinylhalogenid), Poly(vinyl idenhalogenid, Polyurethan und Polyurethanharnstoff besonders bevorzugt werden.
Im Allgemeinen enthalten Poly(vinylchlorid) und Poly(vinylidenchlorid) herkömmlicherweise aromatisches Carboxylat oder aliphatisches Carboxylat als Weichmacher. Bei Poly(vinylchlorid) wird typischerweise Dioctylphthalat (nachstehend als DOP abgekürzt) verwendet. In der vorliegenden Erfindung können solche Weichmacher zu dem organischen Polymermaterial gegeben werden. Im Hinblick auf die mechanischen Eigenschaften wie Verarbeitbarkeit, Elastizität und Flexibilität, die das medizinische Material aufweisen muss, wird wünschenswerterweise ein Weichmacher zugegeben. Gemäß den Untersuchungen der Erfinder ergab die Zugabe eines Weichmachers oft ein leichteres Auftreten von Antithrombogenität und antibakterieller Aktivität. Obwohl die Einzelheiten des Mechanismus nicht geklärt sind, scheint doch das gleichzeitige Vorhandensein eines Weichmachers die Beweglichkeit des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids in einem Polymer zu verbessern, und das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid wird ausgeschwitzt und gelangt an die Grenzfläche von Material/biologischer Komponente, während es eine Konformation annimmt, die eine aktive Ausübung der Aktivität erleichtert. Obwohl die zuzufügende Menge des Weichmachers nicht speziell eingeschränkt ist, beträgt sie 5–100 Gewichtsteile, vorzugsweise 10–80 Gewichtsteile, bezogen auf 100 Gewichtsteile des Polymers.
Gemäß der vorliegenden Erfindung wird das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid in das organische Polymermaterial eingeführt, indem man dasselbe im Verhältnis von 0,1–100 Gewichtsteilen, vorzugsweise 0,1–50 Gewichtsteilen, besonders bevorzugt 1–50 Gewichtsteilen zugibt, alle bezogen auf 100 Gewichtsteile des organischen Polymermaterials (wenn nachstehend ein Gewichtsteil eines Additivs zu 100 Gewichtsteilen des Basismaterials gegeben wird, wird die Menge des Additivs mit 1 phr angegeben).
Die antibakterielle, antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung können solche sein, die wenigstens ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid, ein antibakterielles Mittel und ein organisches Polymermaterial enthalten. Als antibakterielles Mittel wird das anorganische antibakterielle Mittel, das oben erwähnt wurde, bevorzugt. Durch das Einführen eines in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und eines antibakteriellen Mittels in ein organisches Polymermaterial wird die Oberfläche des Polymermaterials desaktiviert und gleichzeitig werden das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und ein Teil des antibakteriellen Mittels aus dem organischen Polymermaterial freigesetzt, wodurch die Ausübung von Antithrombogenität und antibakterieller Aktivität ermöglicht wird. In der Zusammensetzung und dem medizinischen Material der vorliegenden Erfindung, die Antithrombogenität und antibakterielle Aktivität aufzeigen, wird die Freisetzung des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und des antibakteriellen Mittels selbst beim Kontakt mit biologischen Komponenten unterdrückt, und zwar als Ergebnis der Affinität für das organische Polymermaterial und das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und das antibakterielle Mittel, und eine extrem überlegene Antithrombogenität und antibakterielle Aktivität können nach einem Langzeitkontakt mit den biologischen Komponenten beibehalten werden.
In der vorliegenden Erfindung betragen die Mengen des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und des anorganischen antibakteriellen Mittels, wenn sie in das organische Polymermaterial eingeführt werden, vorzugsweise etwa 0,1 phr bis 100 phr, mehr bevorzugt 0,1 phr bis 50 phr, besonders bevorzugt 1 phr bis 50 phr des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids, bezogen auf das organische Polymermaterial. Das anorganische antibakterielle Mittel wird vorzugsweise in einer Menge von etwa 0,1 phr bis 50 phr, mehr bevorzugt von etwa 1 phr bis 30 phr, bezogen auf das organische Polymermaterial, zugegeben, und das Gewichtsverhältnis des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und des anorganischen antibakteriellen Mittels, das zugegeben werden soll, beträgt vorzugsweise 40 : 1 bis 1 : 4, mehr bevorzugt 20 : 1 bis 1 : 1.
Die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung können weiterhin in eine andere Struktur eingefügt werden, die das Basismaterial sein soll. Das Material der Struktur ist nicht speziell eingeschränkt und wird veranschaulicht durch Polyetherurethan, Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Poly(vinylchlorid), Poly(vinylidenchlorid), Polyester, Polypropylen, Polyethylen, Polycarbonat und dergleichen, die herkömmlicherweise verwendet werden, und die Materialien, die in Zukunft verwendet werden. Es kann in Blutdialysemembrane, Plasmatrennungsmembrane, Blutbehandlungsmittel wie Adsorptionsmittel und dergleichen eingeführt werden, die aus einem bestehenden oder neuen Material hergestellt werden, das möglicherweise in der Zukunft verwendet wird, um so Antithrombogenität zu verleihen.
Das Verfahren zum Einführen in das Basismaterial ist nicht speziell eingeschränkt und ein konventionelles Vermischungsverfahren und ein konventionelles Beschichtungsverfahren können verwendet werden. Das Beschichtungsverfahren unterliegt keiner speziellen Einschränkung und ein Beschichtungsverfahren, ein Sprühverfahren, ein Eintauchverfahren und dergleichen können verwendet werden. Von diesen Verfahren. wird vorzugsweise ein Verfahren verwendet, das der physiologisch aktiven Substanz – Mucopolysaccharide – keine thermische Hysteresis verleiht.
Das medizinische Material der vorliegenden Erfindung kann dasjenige sein, das ein Basismaterial umfasst, dessen Oberfläche mit einem in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharid beschichtet ist. Auch kann das medizinische Material der vorliegenden Erfindung dasjenige sein, das ein Basismaterial umfasst, dessen Oberfläche mit einer antibakteriellen antithrombogenen Zusammensetzung beschichtet ist, die ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid und ein organisches Polymermaterial umfasst. Alternativ dazu kann das medizinische Material der vorliegenden Erfindung dasjenige sein, das ein Basismaterial umfasst, dessen Oberfläche mit einer antibakteriellen antithrombogenen Zusammensetzung beschichtet ist, die ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid und ein antibakterielles Mittel umfasst. Zusätzlich dazu kann das medizinische Material der vorliegenden Erfindung dasjenige sein, das ein Basismaterial umfasst, dessen Oberfläche mit einer antibakteriellen antithrombogenen Zusammensetzung beschichtet ist, die ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid, ein organisches Polymermaterial und ein antibakterielles Mittel umfasst. Das zu verwendende antibakterielle Mittel ist vorzugsweise ein anorganisches antibakterielles Mittel, wie es oben beschrieben wurde. Beispiele des organischen Polymermaterials schließen die folgenden ein: Poly(vinylhalogenid), Poly(vinylidenhalogenid), Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyester, Polyamid, Polypropylen, Polyethylen und dergleichen, wobei Poly(vinylhalogenid), Poly(vinylidenhalogenid), Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyester und Polyamid bevorzugt werden. Das Material des Basismaterials kann ein konventionelles, zuvor in umfassenden Maße verwendetes Material sein, wie organische Polymere, das durch Polyetherurethan, Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Poly(vinylchlorid), Poly(vinylidenchlorid), Polyester, Polypropylen, Polyethylen, Polycarbonat und dergleichen veranschaulicht wird.
Obwohl die Einzelheiten des Mechanismus nicht geklärt sind, können ein in einem organischen Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid und die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung, die dasselbe enthalten, eine feine Antikoagulierungseigenschaft, d. h. Antithrombogenität, nicht nur während der frühen Kontaktstadien mit den biologischen Komponenten beibehalten, sondern auch einen Langzeitkontakt mit denselben beibehalten. Zusätzlich dazu kann durch den Effekt eines quartären Phosphoniums oder als Ergebnis eines synergistischen Effekts eines quartären Ammoniums und eines antibakteriellen Mittels (insbesondere quartäres Phosphonium und anorganisches antibakterielles Mittel) eine hervorragende antibakterielle Eigenschaft verliehen werden.
Um den größten Nutzen aus diesen Vorteilen zu ziehen, können das in einem organischen Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid, eine antibakterielle, antithrombogene Zusammensetzung und ein medizinisches Material der vorliegenden Erfindung, die dasselbe enthalten, in großem Umfang verwendet werden, um Materialien für verschiedene medizinische Geräte und mechanische Vorrichtungen antithrombogen zu machen. Insbesondere können sie für Blutdialysemembrane, Plasmatrennungsmembrane und als Beschichtungsmittel derselben und als Beschichtungsmittel für die Adsorption von Ausscheidungssubstanzen im Blut verwendet werden. Zusätzlich dazu können sie für eine breite Vielfalt von Anwendungen verwendet werden, wie als Membran (Trennwand zwischen Blut und Sauerstoff) für eine künstliche Lunge, Membranmaterial einer Membran-Lunge (sheet lung) in einer künstlichen Herz-Lunge, Arterienballon, Blutbeutel, Katheder, Kanüle, Shunt, Blutkreislauf und dergleichen. Die dahingehende Eigenschaft des in einem organischen Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und des antibakteriellen antithrombogenen Materials der vorliegenden Erfindung, dass beide eine antibakterielle Aktivität aufweisen, kann zur Anwendung für IVH, verbunden mit einer möglichen Infektion von der Körper-Material-Grenzfläche, verwendet werden. Z. B. können sie für medizinische Vorrichtungen wie IVH-Katheder verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Beispiele erklärt.
Beispiel 1
Heparin-Natriumsalz (10,00 g) wurde in durch Ionenaustausch gereinigtem Wasser zu einer Gesamtmenge von 100 ml gelöst. Tris-n-butylcetylphosphoniumchlorid (nachstehend als TBCP·Cl abgekürzt, 19,07 g) wurde in Ionenaustausch-Wasser zu einer Gesamtmenge von 191 ml gelöst. Die beiden Lösungen wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 15 Stunden bei 4°C liegengelassen, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde bei 3300 U/min zentrifugiert, um die Ausfällung zu gewinnen. Dreimalige Wiederholungen des Waschens durch Zugabe von destilliertem Wasser, um die Ausfällungen zu suspendieren, und das Zentrifugieren und das anschließende Trocknen der Ausfällungen ergaben einen Komplex von TBCP·Cl und Heparin (nachstehend als TBCP-Heparin abgekürzt). Dieses TBCP-Heparin war in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, DMF, THF, Chloroform und dergleichen löslich.
Im Handel erhältliches Polyurethan (Tecoflex, Warenzeichen, nachstehend als PU abgekürzt) wurde in THF gelöst, um eine 5%ige Lösung zu ergeben. Diese PU-Lösung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film zu ergeben.
Das oben erhaltene TBCP-Heparin wurde in THF gelöst, um eine 0,1%ige Lösung zu ergeben. Diese Lösung (3,00 g) wurde gleichmäßig auf den oben erhaltenen PU-Film angeordnet, 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen mit TBCP-Heparin beschichteten PU-Film 1 zu ergeben.
Die relative Plasma-Koagulierungszeit des oben erhaltenen Films 1 wurde durch das folgende Verfahren bestimmt.
Der Film 1 wurde zu einer Scheibe eines Durchmessers von 3 cm geschnitten und in die Mitte eines Uhrglases eines Durchmessers von 10 cm geklebt. Auf diesen Film wurde mit Citrat versetztes Kaninchen (Japanese White Rabbit)-Plasma (200 μl) gegeben und eine wässrige Calciumchlorid-Lösung (200 μl, 0,025 mol/l) wurde zugefügt, welche dann vorsichtig geschüttelt wurden, während sie in einem Inkubator bei 37°C schwimmen gelassen wurden, so dass die Lösungen auf dem Uhrglas vermischt werden konnten. Die Zeitspanne von der Zugabe der wässrigen Calciumchlorid-Lösung bis zur Koagulierung des Plasmas (der Punkt, an dem das Plasma regungslos wurde) wurde gemessen. Der Messwert wurde durch die Zeitspanne dividiert, die für die Plasma-Koagulierung notwendig ist, wenn die gleiche Arbeitsweise auf einer Glasplatte durchgeführt wurde, und als relative Koagulierungszeit verwendet. Falls das Plasma nicht nach einer Zeitspanne koagulierte, die das 12fache der Koagulierungszeit auf dem Glas beträgt, wurde die Bestimmung gestoppt und die relative Koagulierungszeit wurde als > 12 angegeben. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt, die später angegeben wird.
Das TBCP-Heparin (Material 1) wurde in THF gelöst, um eine 0,1%ige Lösung zu ergeben. Glasperlen (40–60 mesh) wurden während einer Zeitspanne von 30 min in diese Lösung eingetaucht und durch Filtration durch ein Glasfilter gesammelt. Nach dem achtstündigen Trocknen bei 40°C unter einem Stickstoffstrom wurden die Perlen 15 Stunden unter reduziertem Druck bei 40°C getrocknet, um das Material 1 auf die Glasperlen-Oberfläche aufzutragen. Diese beschichteten Perlen (100 mg) wurden in eine zweifach verdünnte Suspension (1 ml) von Humanserum mit PBS eingetaucht und 30 Minuten bei 37°C unter vorsichtigem Schütteln inkubiert. Unter Verwendung dieser Lösung als Probe wurde die 50%ige hämolytische Einheit des Komplements (CH50) durch die Mayer-Methode (Mayer, M. M., "Complement and Complement Fixation", Experimental Immunochemistry, 2. Aufl., S. 133–240, C. C. Thomas, Herausgeber, 1961) bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 in Prozent, bezogen auf die hämolytische Einheit des Komplements von 1 ml des oben erwähnten verdünnten Serums ohne Perlen, aufgeführt.
Die antibakterielle Aktivität des Films 1 wurde durch das folgende Verfahren bestimmt, in dem eine Reihe von Schritten unter keimfreier Umgebung durchgeführt wurde.
Unter Verwendung einer Nährlösung (die mit sterilisierter physiologischer Salzlösung auf das 50fache verdünnt wurde) wurde eine Suspension von Pseudomonas aeruginosa hergestellt, so dass die Anzahl der Organismen etwa 1 × 10⁷/ml betrug (nachstehend wird diese Organismen-Suspension als Vorratssuspension bezeichnet). Diese Zellen in dieser Vorratssuspension wurden wie folgt gezählt. Die Vorratssuspension wurde auf das 10⁴fache verdünnt, und 100 μl derselben wurden auf eine regelmäßige Agarplatte aufgetragen, und die Pseudomonas aeruginosa-Kolonien, die sich in 24 Stunden gebildet hatten, wurden gezählt. Wenn die Anzahl der Kolonien N ist, wird die Anzahl C der Organismen pro ml der Vorratssuspension durch die Formel C = 10⁴ × N/0,1 = 10⁵ × N (Zellen/ml) ausgedrückt.
Diese Vorratssuspension (100 μl) wurde mit einer Nährlösung (die mit sterilisierter physiologischer Salzlösung auf das 40fache verdünnt wurde) auf eine Gesamtmenge von 40 ml verdünnt (nachstehend wird diese Lösung als Eintauchsuspension bezeichnet). Ein EOG-sterilisierter Film 1 einer Größe von 5 cm × 5 cm wurde in die Eintauchsuspension eingetaucht und 24 Stunden bei 37°C inkubiert. Nach der Inkubation wurde die Eintauchsuspension in einer 10fachen Reihe mit sterilisierter physiologischer Salzlösung auf das 10⁴fache verdünnt (nachstehend kurz als 10⁴fach verdünnte Suspension bezeichnet). Die Eintauchsuspension und die verdünnte Suspension (jeweils 100 μl) wurden auf ein regelmäßiges Agarmedium aufgetragen, und die auf diesem Medium in 24 Stunden gebildeten Pseudomonas aeruginosa-Kolonien wurden in Bezug auf 30 bis 300 Platten gezählt. Wenn die Anzahl der Kolonien aus der verdünnten Suspension N_n ist, wird die Anzahl der Zellen N_a nach dem Kontakt mit 25 cm² des Films 1 durch die folgende Formel ausgedrückt: Na = 40 × 10n × Nn/0,1
Da die Anzahl der Organismen pro ml der Vorratssuspension vor dem Kontakt mit dem Film 1 C war, wie oben erwähnt wurde, und die verwendete Menge derselben 100 μl war, war die Anzahl der Zellen N_b vor dem Kontakt mit dem Film 1: Nb = 105 × N.
Änderungen der Anzahl der Zellen von N_b zu N_a durch den Kontakt mit dem Film einer Größe von 25 cm² in 40 ml der Eintauchsuspension sind in der Tabelle 1 aufgeführt. Eine Abnahme der Anzahl der Zellen aufgrund des Kontakts bedeutet, dass sich die antibakterielle Aktivität des Films ausgewirkt hat.
Eine 0,1%ige Lösung von TBCP-Heparin in THF wurde hergestellt, und eine poröse Polypropylen-Hohlfaser für eine künstliche Lunge wurde darin eingetaucht und herausgezogen, woran sich ein 12stündiges Trocknen bei 40°C anschloss, um die Hohlfaser zu beschichten. Unter Verwendung dieser Hohlfaser wurde die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Das Testverfahren war wie folgt.
Die Oberschenkelvene eines Kaninchens (Japanese White Rabbits, männlich, 2,5 bis 3,0 kg) wurde unter Pentobarbital-Anästhesie abgetrennt. Das periphere Ende derselben wurde mit einem Garn abgebunden und mit einem Hämostat an einer Stelle festgeklemmt, die 2 bis 3 cm vom Garn entfernt ist. Die zentral gelegene Seite des verbundenen Bereichs wurde mit einem Skalpell auf 1/4 bis 1/3 des Durchmessers des Blutgefäßes eingeschnitten. Eine Hohlfaserprobe wurde 10 cm davon entfernt zur zentral gelegenen Seite hin eingeführt. 1 cm von der Einführungsstelle entfernt wurde das Endteil der Hohlfaser, die sich von dem Blutgefäß erstreckt, angenäht, um zu verhindern, dass die Hohlfaser fortgerissen wird. Der aufgeschnittene Bereich wurde vernäht, und ein Antibiotikum wurde verabreicht. Die Kaninchen wurden 2 Wochen lang aufgezogen, bis die Probe herausgenommen wurde. Zwei Wochen später wurden bei den Kaninchen unter heparinisierter Pentobarbital-Anästhesie ein medianer Einschnitt durchgeführt, und ein geeignetes Rohr wurde in die Unterleibsaorta zum Ausbluten eingeführt, um die Kaninchen zu töten. Dann wurde das Blutgefäß, in welches die Hohlfaser eingeführt wurde, mit dem Mikrotom aufgeschnitten. Das Blutgefäß wurde eingeschnitten, und die Hohlfaser und das Innere des Blutgefäßes wurden photodokumentiert und für eine fünfstufige Bewertung visuell beobachtet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Der Film 1 wurde in PBS eingetaucht und 2 Wochen lang in einen Schüttelinkubator bei 37°C eluiert. Das PBS änderte sich jeden Tag. Danach wird der Film nach dem Eluieren als Film 1' bezeichnet. In derselben Weise wie bei Film 1 wurden die relative Plasma-Koagulierungszeit und die antibakterielle Aktivität in Bezug auf den Film 1' bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
Tabelle 1 (Fortsetzung)
Die fünfstufige Bewertung der in vivo Antithrombogenität in der Tabelle 1 basierte auf den folgenden Kriterien:

a: Fehlen einer Plättchen-Koagulierung, Thombus-Bildung und Fibrinbildung.
b: Fibrinbildung oder Plättchen-Koagulierung wurden gefunden, eine Thombus-Bildung wurde aber nicht beobachtet.
c: Fibrinbildung oder Plättchen-Koagulierung wurden gefunden und eine geringfügige Thombus-Bildung wurde beobachtet.
d: Fibrinbildung oder Plättchen-Koagulierung wurden gefunden und eine Thombus-Bildung wurde in beträchtlichem Maße beobachtet.
e: Fibrinbildung oder Plättchen-Koagulierung wurden gefunden und es zeigte sich, dass eine große Menge an Thombus gebildet wurde.

Beispiel 2
THF wurde zu TBCP-Hep (200 mg), das im Beispiel 1 erhalten wurde, und zu dem Handel erhältlichen antibakteriellen Mittel Silber-Zeolith (20 mg, Zeomic (Handelsname), hergestellt von Sinanen Co., Ltd., nachstehend als AgZeo abgekürzt) gegeben, um eine Gesamtmenge von 100 g zu ergeben, wodurch eine Suspension von TBCP-Hep, AgZeo/THF erhalten wurde. Diese Suspension (3,00 g) wurde gleichmäßig auf einem PU-Film einer Größe von 12 cm × 12 cm angeordnet und 8 Stunden unter einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieser TBCP-Hep, AgZeo-beschichtete Film kurz als Film 2 bezeichnet) zu ergeben.
In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurden die relative Plasma Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität des Films 2 bestimmt. Auch wurden Glasperlen mit der TBCP-Hep, AgZeo/THF-Suspension beschichtet, und in derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde die hämolytische Einheit des Komplements bestimmt. Weiterhin wurde in derselben Weise wie im Beispiel 1 der Film 2 einem Eluierungstest unterzogen. Der erhaltene Eluierungsfilm 2' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 3
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 10,0 g TBCP-Hep, das im Beispiel 1 erhalten wurde, gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Die Lösung einer TBCP-Hep/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP-Hep/PU-Mischung kurz als Material 3 bezeichnet, und der aus diesem Material erhaltene Film wird als Film 3 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 3 enthielt 20 phr TBCP-Hep. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 3 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität gemessen. Auch wurde das Material 3 in THF gelöst, und Glasperlen wurden mit dieser Lösung beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 3 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 3' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 4
Im Handel erhältliches Poly(vinylchlorid) (DOP-Gehalt 50 phr, nachstehend wird dieses Poly(vinylchlorid) als PVC abgekürzt) wurde in THF gelöst, um eine 5%ige Lösung zu ergeben. Zu 1000 g dieser PVC-Lösung wurden 10,0 g TBCP-Hep, das im Beispiel 1 erhalten wurde, gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Die Lösung der TBCP-Hep/PVC-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden lang bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP-Hep/PVC-Mischung kurz als Material 4 bezeichnet, und der aus diesem Material erhaltene Film wird als Film 4 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 4 enthielt 20 phr TBCP-Hep. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 4 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 4 in THF gelöst, und Glasperlen wurden mit dieser Lösung beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 4 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 4' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 5
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 10,0 g TBCP-Hep, das im Beispiel 1 erhalten wurde, und 1,00 g AgZeo gegeben, um eine homogene Suspension zu ergeben. Die Suspension der TBCP-Hep, AgZeo/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP-Hep, AgZeo/PU-Mischung kurz als Material 5 bezeichnet, und der aus dem Material 5 erhaltene Film wird als Film 5 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 5 enthielt 20 phr TBCP-Hep und 2 phr AgZeo. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 5 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 5 in THF gelöst, und Glasperlen wurden mit dieser Lösung beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 5 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 5' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 6
In derselben Weise wie im Beispiel 5, außer dass PVC und nicht PU verwendet wurde, wurde ein Material aus TBCP-Hep, AgZeo/PVC-Mischung 6, das 20 phr TBCP-Hep und 2 phr AgZeo enthält, erhalten. In derselben Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 6 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 6 in THF suspendiert, und Glasperlen wurden mit dieser Suspension beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in derselben Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 6 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 6' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 7
Heparin-Natriumsalz (10,00 g) wurde in ionenausgetauschtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 100 ml zu ergeben. Tri-n-butyllaurylphosphoniumchlorid (16,76 g, nachstehend als TBLP·Cl abgekürzt) wurde in ionenausgetauschtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 168 ml zu ergeben. Beide Lösungen wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 15 Stunden bei 4°C liegengelassen, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde mit 3300 U/min zentrifugiert, um Ausfällungen zu gewinnen. Die Ausfällungen wurden unter Zugabe von destilliertem Wasser dreimal gewaschen, um eine Suspension zu ergeben, und diese wurde zentrifugiert. Dann wurden die Ausfällungen getrocknet, um einen Komplex von TBLP·Cl und Heparin (nachstehend als TBLP-Hep abgekürzt) zu ergeben. Dieses TBLP-Hep war in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, DMF, THF, Chloroform und dergleichen löslich.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 3, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBLP-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus TBLP-Hep/PU-Mischung 7 und ein aus diesem Material 7 hergestellter Film 7 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 7 und des Films 7 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 7 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 7' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 8
In der gleichen Weise wie im Beispiel 4, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBLP-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus TBLP-Hep/PVC-Mischung 8 und ein aus diesem Material 8 hergestellter Film 8 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 8 und des Films 8 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 8 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 8' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 9
In der gleichen Weise wie im Beispiel 5, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBLP-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus TBLP, AgZeo/PU-Mischung 9 und ein aus diesem Material 9 hergestellter Film 9 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 9 und des Films 9 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 9 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 9' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 10
In der gleichen Weise wie im Beispiel 6, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBLP-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus TBLP-Hep, AgZeo/PVC-Mischung 10 und ein aus diesem Material 10 hergestellter Film 10 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 10 und des Films 10 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 10 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 10' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 11
Heparin-Natriumsalz (10,00 g) wurde in durch Ionenaustausch gereinigtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 100 ml zu ergeben. Tri-n-butylmyristylphosphoniumchlorid (17,91 g, nachstehend als TBMP·Cl abgekürzt) wurde in ionenausgetauschtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 179 ml zu ergeben. Beide Lösungen wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 15 Stunden bei 4°C liegengelassen, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde mit 3300 U/min zentrifugiert, um Ausfällungen zu gewinnen.
Die Ausfällungen wurden unter Zugabe von destilliertem Wasser dreimal gewaschen, um eine Suspension zu ergeben, und diese wurde zentrifugiert. Dann wurden die Ausfällungen getrocknet, um einen Komplex von TBMP·Cl und Heparin (nachstehend als TBMP-Hep abgekürzt) zu ergeben. Dieses TBMP-Hep war in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, DMF, THF, Chloroform und dergleichen löslich.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 3, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBMP-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus TBMP-Hep/PU-Mischung 11 und ein aus diesem Material 11 hergestellter Film 11 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 11 und des Films 11 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 11 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 11' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 12
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 5,00 g TBCP-Hep, das im Beispiel 1 erhalten wurde, und 5,00 g TBLP-Hep, das im Beispiel 7 erhalten wurde, gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Die Lösung von TBCP-Hep, TBLP-Hep/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP-Hep, TBLP-Hep/PU-Mischung kurz als Material 12 bezeichnet, und der aus dem Material 12 erhaltene Film wird als Film 12 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 12 enthielt 10 phr TBCP-Hep und 10 phr TBLP-Hep. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 12 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 12 in THF gelöst, und Glasperlen wurden mit dieser Lösung beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde durch einen Test bestimmt, der demjenigen des Beispiels 1 ähnlich ist. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 12 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 12' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 13
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 5,0 g TBCP-Hep, das im Beispiel 1 erhalten wurde, und 5,00 g TBLP-Hep, das im Beispiel 7 erhalten wurde, und 1,00 g AgZeo gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Die Suspension von TBCP-Hep, TBLP-Hep, AgZeo/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP-Hep, TBLP-Hep, AgZeo/PU-Mischung kurz als Material 13 bezeichnet, und der aus dem Material 13 erhaltene Film wird als Film 13 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 13 enthielt 10 phr TBCP-Hep, 10 phr TBLP-Hep und 2 phr AgZeo. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 13 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 13 in THF suspendiert, und Glasperlen wurden mit dieser Suspension beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiels 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 13 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 13' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Beispiel 14
Film 11, Film 12 und Film 13 wurden in mit Citrat versetztes Rinderplasma eingetaucht und 2 Wochen lang in einem Schüttelinkubator bei 37°C eluiert. Das mit Citrat versetzte Rinderplasma wurde jeden Tag gewechselt. Nachstehend werden die Filme nach der Eluierung als Film 11', Film 12' bzw. Film 13' bezeich net. In derselben Weise wie bei Film 11 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität in Bezug auf diese drei Arten von Filmen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 1
Heparin-Natriumsalz (10,00 g) wurde in durch Iοnenaustausch gereinigtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 100 ml zu ergeben. Diese Lösung und eine 10%ige wässrige Benzalkoniumchlorid (nachstehend als Ben·Cl abgekürzt)-Lösung (142 ml) wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 15 Stunden bei 4°C liegengelassen, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde mit 3300 U/min zentrifugiert, um Ausfällungen zu gewinnen. Die Ausfällungen wurden unter Zugabe von destilliertem Wasser dreimal gewaschen und zentrifugiert. Dann wurden die Ausfällungen getrocknet, um einen Komplex von Ben·Cl und Heparin (nachstehend als Ben-Hep abgekürzt) zu ergeben. Dieses Ben-Hep war in organischen Lösungsmitteln wie Benzol, DMF, Chloroform und dergleichen löslich.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 1, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern Ben-Hep verwendet wurde, wurde ein Ben-Hep-beschichteter PU-Film 15 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 15 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Ben-Hep wurde auch in THF gelöst, und Glasperlen wurden mit dieser Lösung beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in derselben Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 15 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 15' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 2
In der gleichen Weise wie im Beispiel 2, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern Ben-Hep verwendet wurde, wurde ein Ben-Hep, AgZeo-beschichteter PU-Film 16 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 16 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Glasperlen wurden mit einer Ben-Hep, AgZeo/THF-Suspension beschichtet, und die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 16 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 16' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 3
In der gleichen Weise wie im Beispiel 3, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern Ben-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus Ben-Hep/PU-Mischung 17 und ein aus diesem Material 17 hergestellter Film 17 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 17 und des Films 17 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 17 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 17' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 4
In der gleichen Weise wie im Beispiel 5, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Heparin abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern Ben-Hep verwendet wurde, wurden ein Material aus Ben-Hep, AgZeo/PU-Mischung 18 und ein aus diesem Material 18 hergestellter Film 18 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 wurden unter Verwendung des Materials 18 und des Films 18 die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 18 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 18' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 5
Dextransulfat-Natriumsalz (10,00 g) wurde in durch Ionenaustausch gereinigtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 100 ml zu ergeben. TBCP·Cl (29,47 g) wurde in Ionenaustausch-Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 295 ml zu ergeben. Beide Lösungen wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 15 Stunden bei 4°C liegengelassen, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde mit 3300 U/min zentrifugiert, um Ausfällungen zu gewinnen. Die Ausfällungen wurden unter Zugabe von destilliertem Wasser dreimal gewaschen, um eine Suspension zu ergeben, und diese wurde zentrifugiert. Dann wurden die Ausfällungen getrocknet, um einen Komplex von TBCP·Cl und Dextransulfat (nachstehend als TBCP-Dex abgekürzt) zu ergeben. Dieses TBCP-Dex war in organischen Lösungsmitteln wie DMF, THF, Chloroform und dergleichen löslich.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 3, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBCP-Dex verwendet wurde, wurden ein Material aus TBCP-Dex/PU-Mischung 19 und ein aus diesem Material 19 hergestellter Film 19 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 19 und des Films 19 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 19 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 19' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 6
In der gleichen Weise wie im Beispiel 5, außer dass das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid abgeändert wurde und nicht TBCP-Hep sondern TBCP-Dex verwendet wurde, wurden ein Material aus TBCP-Dex, AgZeo/PU-Mischung 20 und ein aus diesem Material 20 hergestellter Film 20 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 20 und des Films 20 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombo genität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 20 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 20' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 7
Dextransulfat-Natriumsalz (10,00 g) wurde in durch Ionenaustausch gereinigtem Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 100 ml zu ergeben. TBLP·Cl (25,90 g) wurde in Ionenaustausch-Wasser gelöst, um eine Gesamtmenge von 259 ml zu ergeben. Beide Lösungen wurden unter Kühlen mit Eis vermischt und 15 Stunden bei 4°C liegengelassen, um eine Suspension zu ergeben. Diese Suspension wurde mit 3300 U/min zentrifugiert, um Ausfällungen zu gewinnen. Die Ausfällungen wurden unter Zugabe von destilliertem Wasser dreimal gewaschen, um eine Suspension zu ergeben, und diese wurde zentrifugiert. Dann wurden die Ausfällungen getrocknet, um einen Komplex von TBLP·Cl und Dextransulfat (nachstehend als TBLP-Dex abgekürzt) zu ergeben. Dieses TBLP-Dex war in organischen Lösungsmitteln wie DMF, THF, Chloroform und dergleichen löslich.
In der gleichen Weise wie im Beispiel 13, außer dass nicht das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid TBCP-Hep sondern TBCP-Dex verwendet wurde, und nicht das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid TBLP-Hep sondern TBLP-Dex verwendet wurde, wurden ein Material aus TBCP-Dex, TBLP-Dex, AgZeo/PU-Mischung 21 und ein aus diesem Material 21 hergestellter Film 21 erhalten. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Materials 21 und des Films 21 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die hämolytische Einheit des Komplements, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 21 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 21' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 8
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 1,00 g AgZeo gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Die Suspension aus AgZeo/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus AgZeo/PU-Mischung kurz als Material 22 bezeichnet, und der aus dem Material 22 erhaltene Film wird als Film 22 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 22 enthielt 2 phr AgZeo. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 22 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 22 in THF suspendiert, und Glasperlen wurden mit dieser Suspension beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 22 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 22' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 9
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 10,0 g TBCP·Cl gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Die Lösung aus TBCP·Cl/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP·Cl/PU-Mischung kurz als Material 23 bezeichnet, und der aus dem Material 23 erhaltene Film wird als Film 23 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 23 enthielt 20 phr TBCP·Cl. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 23 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 23 in THF suspendiert, und Glasperlen wurden mit dieser Suspension beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 23 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 23' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 10
Zu 1000 g einer 5%igen PU-Lösung in THF wurden 10,0 g TBCP·Cl und 1,00 g AgZeo gegeben, um eine homogene Lösung zu ergeben. Diese Suspension von TBCP·Cl, AgZeo/PU-Mischung (20 g) wurde auf einer Glasplatte einer Größe von 12 cm × 12 cm, die flach gehalten wurde, gleichmäßig angeordnet und 8 Stunden bei 40°C in einem Stickstoffstrom getrocknet und dann 15 Stunden bei 40°C unter reduziertem Druck getrocknet, um einen etwa 60 μm dicken Film (nachstehend wird dieses Material aus TBCP·Cl, AgZeo/PU-Mischung kurz als Material 24 bezeichnet, und der aus dem Material 24 erhaltene Film wird als Film 24 bezeichnet) zu ergeben. Der Film 24 enthielt 20 phr TBCP·Cl und 2 phr AgZeo. In der gleichen Weise wie im Beispiel 1 unter Verwendung des Films 24 wurden die relative Plasma-Koagulationszeit, die antibakterielle Aktivität und die in vivo Antithrombogenität bestimmt. Auch wurde das Material 24 in THF suspendiert, und Glasperlen wurden mit dieser Suspension beschichtet. Die hämolytische Einheit des Komplements wurde in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 24 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 24' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Vergleichsbeispiel 11
Unter Verwendung eines PU-Films (Film 25) ohne in organischem Lösungsmittel löslichen Heparin oder anorganischem antibakteriellen Mittel wurden die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität bestimmt. In derselben Weise wie im Beispiel 1 wurde Film 25 einem Eluierungstest unterzogen, und der erhaltene Eluierungsfilm 25' wurde auf die relative Plasma-Koagulationszeit und die antibakterielle Aktivität getestet. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 aufgeführt.
Wie aus den in der Tabelle 1 aufgeführten Ergebnissen ersichtlich ist, haben das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid, die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung eine hervorragende Antithrombogenität und eine hervorragende antibakterielle Aktivität, die beide selbst nach der Eluierung unter physiologischen Bedingungen beibehalten werden können. Nach dem Vermischen mit einem organischen Polymermaterial war insbesondere die Haltbarkeit derselben gegenüber einer Eluierung verbessert.
In den Vergleichsbeispielen 1 bis 4, in denen Ammmonium und nicht Phosphonium verwendet wurde, wiesen die Materialien und Filme eine geringe antibakterielle Aktivität und eine schlechte Antithrombogenität auf. In den Vergleichsbeispielen 5 bis 7, in denen Dextransulfat anstelle von Heparin verwendet wurde, wiesen die Materialien und Filme eine deutlich verschlechterte Antithrombogenität auf.
Das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material – die beide dasselbe (ersteres) enthalten – der vorliegenden Erfindung können einem Polymer, das ein Basismaterial sein soll, leicht Antithrombogenität und antibakterielle Eigenschaft verleihen, wobei diese Eigenschaften nicht nur unmittelbar nach der Herstellung des Materials, sondern auch nach einer Langzeit-Eluierung beibehalten werden. Somit haben das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid und das antibakterielle antithrombogene Material der vorliegenden Erfindung eine hervorragende Anwendbarkeit als Material, um medizinischen Materialien Antithrombogenität und antibakterielle Eigenschaft zu verleihen.
Zusätzlich dazu weisen die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung und das medizinische Material der vorliegenden Erfindung, die ein in organischem Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid und ein antibakterielles Mittel enthalten, eine Langzeit-Antithrombogenität auf, haben ein breites antibakterielles Spektrum und weisen eine hervorragende antibakterielle Aktivität auf.

Claims

In organischem Lösungsmittel lösliches Mucopolysaccharid, das aus einem ionischen Komplex von wenigstens einem Mucopolysaccharid und einem quartären Phosphonium besteht, wobei das Mucopolysaccharid wenigstens ein Vertreter ist, der aus Heparin und Heparinderivaten ausgewählt ist, und wobei das quartäre Phosphonium die Formel (I)
hat, wobei R¹, R² und R³ gleich oder verschieden sind und jeweils Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, Aryl mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Aralkyl mit 7 bis 20 Kohlenstoffatomen sind und R⁴ Alkyl mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen ist.
Antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung, die das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid gemäß Anspruch 1 und ein organisches Polymermaterial umfasst.
Antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung gemäß Anspruch 2, die ein antibakterielles Mittel umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 2 oder 3, wobei das organische Polymermaterial aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Polyvinylhalogenid, Polyvinylidenhalogenid, Polyurethan, Polyurethanharnstoff, Polyester und Polyamid besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 3, wobei das antibakterielle Mittel ein anorganisches antibakterielles Mittel ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, wobei es sich bei dem anorganischen antibakteriellen Mittel um wenigstens einen Vertreter handelt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Silber-Zeolith, Silber-Zirconiumphosphatkomplex, Silberkeramik, Silber-Siliciumoxid und antibakteriellem Glas besteht.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, die 0,1–50 Gewichtsteile des in organischem Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharids und 0,1–50 Gewichtsteile des anorganischen antibakteriellen Mittels umfasst, beides bezogen auf 100 Gewichtsteile des organischen Polymermaterials.
Antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung, die das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid gemäß Anspruch 1 und ein antibakterielles Mittel umfasst.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 8, wobei das antibakterielle Mittel ein anorganisches antibakterielles Mittel ist.
Zusammensetzung gemäß Anspruch 9, wobei es sich bei dem anorganischen antibakteriellen Mittel um wenigstens einen Vertreter handelt, der aus der Gruppe ausgewählt ist, die aus Silber-Zeolith, Silber-Zirconiumphosphatkomplex, Silberkeramik, Silber-Siliciumoxid und antibakteriellem Glas besteht.
Medizinisches Material, das das in organischem Lösungsmittel lösliche Mucopolysaccharid gemäß Anspruch 1 oder die antibakterielle antithrombogene Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 2 bis 10 umfasst.
Verfahren, um einem medizinischen Material antibakterielle Eigenschaften und Antithrombogenität zu verleihen, umfassend das Beschichten oder Mischen des medizinischen Materials mit dem in organischem Lösungsmittel löslichen Mucopolysaccharid gemäß Anspruch 1 oder der antibakteriellen antithrombogenen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 2 bis 10.