DE2617404A1

DE2617404A1 - Klebstoff zum kleben der weichgewebe des organismus

Info

Publication number: DE2617404A1
Application number: DE19762617404
Authority: DE
Inventors: Tatyana Esperowna Lipatowa; Georgy Alexandrowits Pchakadze; Roman Alexandrowits Weselowsky
Original assignee: INST CHIMII VYSOKOMOLEKULYARNY
Current assignee: INST CHIMII VYSOKOMOLEKULYARNY
Priority date: 1976-04-14
Filing date: 1976-04-21
Publication date: 1977-11-03
Also published as: FR2350837A1; DE2617404C2; FR2350837B1; US4057535A; GB1489163A

Description

KLABSTOFF ZUM KLEBEN DER WEICHGEWEBE DES
ORGANISMUS Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die medizinischen Klebstoffe und zwar auf den Klebstoff zum Kleben der Weichgewebe des Organismus.
Der vorgeschlagene Klebstoff wird bei chirurgischen Eingriffen zum Kleben der Weichgewebe statt der Nahtanlegung verwendet.
Heutzutage sind Klebstoffe zum Kleben der Weichgewebe des Organismus auf der Grundlage von Zyanakrylsäureestern, z.b. von Methyl-, Äthyl-, Butyl-, Isobutyl-, Hexyl-2-zyanakrylaten weit bekannt, Diese Klebstoffe sind für die Arbeit der Chirurgen bequem, polymerisieren schnell, jedoch verhindert eine Reihe von Nachteilen deren breite Anwendung in der medizinischen Praxis. Zu diesen Nachteilen gehören in erster Linie die Herabsetzung der Adhäsionseigenschaften der Klebstoffe beim Feuchtigkeitsüberschuß, eine ungenügende Elastizität und Härte des Leimfilms, die lokale histotoxische Wirkung (besonders für Klebstoffe auf der Grundlage von blethyl- und Xthylzyanakrylaten).
Der Erfindung wurde die Aufgabe zugrundegelegt, einen Klebstoff zum Kleben der Weichgewebe des Organismus ZU entwickeln, der es ermöglicht, im Medium der Gewebsflüssigketen zu kleben, eine hohe Elastizität besitzt, von lebenden Geweben schnell durchgewachsen und aus dem Organismus schnell ausgeschieden wird, eine regelbare Härtungszeit hat.
Diese Aufgabe wird dadurch gelöst, daß zum Kleben der Weichgewebe des Organismus ein Klebstoff vorgeschlagen wird, der erfindungsgemäß aus folgenden Komponenten in Gew.% besteht: aromatisches Diisozyanat .. 1-50 Makrodiisozyanat der allgemeinen Formel worin R einen aromatischen Diisozyanatrest, R' einen Polyäther- oder Polyesterrest bedeuten, ... 98,9 - 30 2,4,6 - Tris- (dimethylaminomethyl)phenol ... 0,1-20 Dank der Ausnutzung der Isozyanatverbindungen im vorgeschlagenen Klebstoff geht dessen Härtung unter der Ein-Wirkung der Feuchtigkeit vor sich, die sich auf den zu klebenden Oberflächen immer befindet.
Die Veränderung der dem Klebstoff hinzugesetsten Menge von 2,4,6, Tris-(dimethylaminomethyl)phenol gestattet, die Härtungsgeschwindigkeit des Klebstoffs zu regeln.
Da die Isozyanatgruppen mit 2,4,6 - Tris-(dimethylaminomethyl)phenol chemisch zusammenwirken, enthält der gehärtete Klebstoff keine niedermolekularen Stoffe, die fähig sind, daraus zu diffundieren und eine toxische Wirkung auf die zu klebenden Gewebe auszuüben. Außerdem besitzen die Umsetzungsprodukte von 2,4,6 - Tris(dimethylaminomethyl)phenol mit aromatischem Diisozyanat oder Makrodiisozyanat stark ausgeprägte diphile Eigenschaften, d.h0 sie stellen obenflächenaktive Stoffe dar, die zur Adhäsionserhöhung und zum Gewebskleben im Medium der Gewebsflüssigkeiten beitragen.
Bei der Klebstoffhärtung geht die Entwicklung von Kohlendioxid vor sich, das in der Klebstoffmasse kleine Poren bildet, die zum Durchwachsen des Leimfilms von lebendigen Geweben des Organismus beitragen.
Infolge einer geringen hydrolytischen Beständigkeit der Bster- und Urethangruppen, die dem Klebstoff angehören, wird er leicht abgebaut und aus dem Organismus ausgeschieden.
Solche Eigenschaften des Klebstoffs wie Festigkeit, Elastizität, Hydrophilie, Porosität, Rückbildungsgeschwindigkeit werden durch die Auswahl des aromatischen Diisozyanats, der Makrodiisozyanatzusammensetzung und durch das Verhältnis des aromatischen Diisozyanats zum Makrodiisozyanat geregelt.
Um dem Klebstoff eine erhöhte Festigkeit zu verleihen, empfiehlt es sich als aromatisches Diisozyanat 4,4t-Diphenylmethandiisozyanat oder Naphthylendiisozyanat zu verwenden, und die Ausnutzung von Toluylendiisozyanat verleiht dem Klebstoff eine erhöhte Elastizität.
Um die Resorptionsgeschwindigkeit des Klebstoffs im Organismus zu erhöhen, empfiehlt es sich, Makrodiisozyanat der oben genannten allgemeinen Bormel auszunutzen, das den Toluylendiisozyanat -, 4,4' - Diphenylmethandiisozyanat -oder Naphthylendiisozyanatrest und den Rest vom Polyester, Polydiäthylenglykoladipat, Polyäthylenglykoladipat oder Polydiäthylenglykolsebazat, enthält.
Zur Erhöhung der Hydrophilie des klebstoffs ist es zweckmäßig, Makrodiisozyanat zu verwunden, das die Reste der erwähnten aromatischen Diisozyanate und den Rest vom Polyäther, Polyoxyäthylenglykol oder Mischpolymerisat aus Propylenglykol und Äthylengl;y:kol, enthält. Wenn im Makrodiisozyanat der Rest von Polytetramethylenglykol oder Mischpolymerisat aus Propylenglykol und Tetramethylenglykol enthalten ist, ist es möglich, die Leimnaht von erhöhter Härte zu erhalten, und der Rest von Poyloxypropylenglykol gestattet, die Elastizität der Leimnaht zu erhöhen.
Zum Hermetisieren der Darm-, Brochusfisteln, zum Kleben der Muskel, des Nieren-, Leber-, Darmparenchyms, zum Ankleben der Haut, zur Festigung der Nähte werden vorzugsweise folgende Zusaiiirnensetzungen in Gew.% genommen: Toluylendiisozyanat ... 10 Makrodiisozyanat der Formel 2,4,6 - Tris (dimethylaminomethyl)phenol 20 Toluylendiisozyanat ... 10

MblakRdiisozyanat der Formeffi

O=Cih/ der /=C-O

½-

H-NC-O (CH2 4E-O)n-C-N-H

II l 11

C CH3 0 ....... 80

2,4,6 - Tris (dimethylaminomethyl)phenol 10.
Die Festigkeit des Klebens der Gewebe des tierischen Organismus mit dem vorgeschlagenen Klebstoff wurde bei der Aponeurosisplastik der vorderen Bauchwand nach der Methode von Sapezhko und bei der Schließung der Dickdarmfisteln untersucht.
Die Technik des chirurgischen Eingriffes der Aponeurosisplastik bestand in folgendem: Unter der lokalen Anästhesie mit 0,25%iger wäßriger Novokainlösung wurden den Kaninchen die Haut auf einer Strecke von 5-6 cm und die aponerotische Muskelschicht der vorderen Bauchwand durchgeschnitten, das Bauchfell wurde stumpf von den intim anliegenden Muskeln in einem Abstand von 1,5-2 cm abgetrennt.
Nachher wurden die Muskel nach der Methode von Sapezhko (durcbkreuzend) verbunden, indem auf die Oberfläche eines der Muskel vorangehend der Klebstoff folgender Zusammensetzung in Gew.% aufgetragen wurde: Toluylendiisozyanat - 10; das die Toluylendiisozyanat-und PolyoxypropylenglSykolreste enthaltende Mekrodiisozyanat - 80; 2,4,6, - Tris(dimethylaminomethyl)-phenol - 10.
Es wurde kein sorgfältiges Trocknen der zu klebenden Oberflächen durchgeführt.
Es wurden von uns 79 Eingriffe der Plastik der vorderen Bauchwand durchgeführt. Dabei wurden verschiedene Methoden der Verbindung von Geweben ausgenutzt.
Bei Tieren, denen die Plastik nach der Naht- und Naht-Beim-Methode durchgeführt wurde, wurde kein Auseinandergehen der Bindegewebe nachgewiesen. bei allen in der in der Tabelle genannten Frist getöteten Kaninchen erwies sich das Kleben als zuverlässig.
Von 19 Tieren, denen die Plastik mit Hilfe des angebotenen klebstoffs der oben genannten Zusammensetzung durchgeführt wurde, wurde bei 1 zwei Tage nach der Operation das Auseinandergehen der Bindegewebe verzeichnet. Auf der Sek tion wurde keine Wundeiterung oder kein ausgeprägter Entzündungsprozeß festgestellt, der polymerisierte Klebstofffilm befand sich hauptsächlich auf dem unteren Blatt der Bindegewebe.
Bei der Anwendung des Äthyl-2-zyanakrylatleims wurden Dei 1 von 18 Kaninchen auch die Untauglichkeit der "Leimnaht" am 4. Tag nach der Operation nachgewiesen. Auf der Sektion wurde die Wundeiterung festgestellt.
Andere Tiere, bei denen die Leimmethode der Verbindung der Gewebe der vorderen Bauchwand verwandt wurde, vertrugen die Operation glatt, es wurden keine Komplikationen in der postoperativen Periode beobachtet. Die Verbindung des Gewebes bei den in genannter Frist getöteten Tieren erwies sich als zuverlässig.
Die Festigkeit der Gewebsverbindung wurde unmittelbar nach dem Kleben, nach 2 Stunden, am 3. und 7. Tag, nach 30 Tagen geprüft. In jeder dieser Fristen wurden je 4-6 Versuche sowohl mit dem erfindungsgemäßen Klebstoff als auch mit Xthyl-2-zyanskrylatklebstoff verwirklicht. Die erwähnten Angaben sind in der Tabelle angeführt.
Methode der Gewe- Untersuchungsfrist nach dem Kleben beverbindung sofort nach 2 nach 3 nach 7 nach 30 Stunden Tagen Tagen Tagen Der vorgeschlagene Klebstoff 4 6 7 7 5 Äthyl-2 zyanakrylatklebstoff 4 6 7 6 5 Seide - - 3 - 5 Seide und der vorgeschlagene Klebstoff - - 2 - 5 Seide und Äthyl-2-zyanakrylatklebstoff , , 2 , 5 In einer entfernten Frist wurde die Festigkeit nicht geprüft, weil nach Ablauf dieser Frist die Gewebe nicht nur vom Klebstoff selbst, sondern auch infolge des Durchwachsens der Gewebselemente in den Leimfilm in Beruhrung aufrechterhalten werden.
Es wurde die breit anwendbare Methode zur Prüfung der Festigkeitsgrenze der Leimkompositionen - der Schubfestigkeit - ausgenutzt. Zur Bestimmung der letzteren wurde die Reißfertigkeit der zusammengeklebten Gewebe auf dem ReiB-automat geprüft.
Die Schubfestigkeit der verbundenen Gewebe ist nach unseren Angaben bei der Ausnutzung der Klebstoffe beider Arten ungefähr die gleiche ungeachtet dessen, daß mit dem Äthyl-2-zyanakrylatklebstoff die sorgfältig getrockneten Gewebe und mit dem vorgeschlagenen Klebstoff - die Gewebe im Medium der Gewebsflüssigkeiten geklebt wurden. Bei der Verbindung mit dem Äthyl-2-zyanakrylatklebstoff betrug die Schubfestigkeit 882 g/cm2, und mit dem vorgeschlagenen Klebstoff - 796 g/cm2. Einige Muster der mit dem erfindungsgemäßen Klebstoff zusammengeklebten Gewebe hielten eine Belastung bis 3220 g aus.
Die makroskopische Untersuchung der Präparate zeigte einen Unterschied im Verlauf der Regenerationsprozesse in den mit dem vorgeschlagenen Klebstoff und mit dem Äthyl-2-zyanakrylatkleb stoff verbundenen Geweben.
Am 3. lag nach der Operation waren mit unbewaffneten Augen die Spuren dieses und jenes Klebstoffs deutlich sicht-Dar. Die mit dem vorgeschlagenen klebstoff verbundenen Gewebe waren von fast gewöhnlicher färbung, und die mit dem Athyl-2-zyanakrylatklebstoff zusammengeklebten Gewebe hatten eine graulich-bläulich Schattierung. Die Elastizität der mit dem Äthyl-2-zyanakrylatklebstoff verbundenen Gewebe ist niedriger.
Das Modell der Dickdarmfisteln wurde folgenderweise geschaffen. Unter lokaler Anästhesie wurde den Kaninchen die Mittelapatomie durchgeführt. In der Schlinge des Dickdarms wurde eine Perforationsöffnung gemacht. In die flarmöffnung wurde ein Polychlorvinylröhrchen eingeführt, das mit Nähten zur Dickdarinwand befestigt wurde und durch die Kontrapertur zur äußerlichen Seite der vorderen Bauchwand herausgeführt wurde. 2 Wochen nach der Bildung um das Poly-Derröhrchen des Bindegewebsgestells, das einen Fistelgang darstellt, wurde das Röhrchen herausgezogen. Die Fistel wurde durch die Einführung in den Fistelgang durch die Sonde des vorgeschlagenen Klebstoffs der oben genannten Zusammensetzung geschlossen, der unmittelbar darin polymerisierte. Das vorliegende Verfahren zur konservativen Behandlun£; der Dickdarmfisteln erwies sich als hocheffektiv, weil der lebstoff im gegebenen Fall die Eigenschaften des medizinischen Adhäsionsmittels und der Plombierungsmasse vereinig. Von 58 Versuchen der Ausnutzung des Klebstoffs zum gegebenen Zweck wurde nur in 1 Fall das Rezidiv beobachtet. Vom 3. Tag der postoperativen Periode an zeigte die Prüfung der Schließungsfestigkeit nach der Methode der Pneumopressie, daß diese höher als aie Festigkeit der gesunden Darmabschnitte ist.
Die lokale histotoxische Wirkung des vorgeschlagenen Klebstoffs wurde beim Auftragen der Applikationen desselben auf die Oberfläche der Organe untersucht.
Als Versuchstiere wurden Kaninchen der Chinchilla-Gattung von 2-2,5 kg Körpergewicht und weiße Ratten von 100 -150 g Körpergewicht ausgenutzt. Die Laparotomie wurde unter sterilen Bedingungen unter Äthernarkose durchgeführt und auf die Oberfläche der Leber, der Zieren, des Dünn- und Dickdarms wurde der erfindungsgemäße Klebstoff in einer lllenge von 40-60 mg auf den Gewebsabschnitt von 30 mm² appliziert. Der Klebstoff wurde auch (nach der Fasziensektion) auf die Oberfläche des Gesäßmuskels aufgetragen. Die Muskel und die haut wurden mit Seide schichtenweise zugenäht.
Die Tiere wurden 1 und 6 Stunden, 1, 4, 7, 14, 30, 60 Tege und 6 Monate nach der Operation getötet. In den Versuchen der gegebenen Gruppe wurden 54 Kaninchen und 28 Ratten ausgenutzt. Als Kontrolle dienten die Tiere, denen die Laparotomie unter der Äthernarkose ohne Auftragen der Applikationen durchgeführt wurde.
Die der Applikation unterliegenden Gewebsabschnitte des Tiers wurden mit den Resten des Klebstoffilms hinstologisch und histochemisch untersucht. Die Schnitte wurden mit Hämatoxylin-Eosin nach van Gieson, nach Brachet (Bestimmung der RNS unter der Kontrolle mit Ribonulesase), nach Felgen (Bestimmung der DNS, nach Heidenhain, mit Sudanen III-IV und dem schwarzen "B" gefärbt.
Im Ergebnis der durchgeführten Untersuchung wurde festgestellt, daß in allen untersuchten Organen unmittelbar unter dem Leimfilm 6 Stunden nach dem Eingriff einzelne eosinophile segmentkernige Leukozyte auftreten. Zu 24 Stunden steigt deren issenge, besonders im Muskel, im Dick- und Dünndarm etwas an. Am 4. Tag wird unter dem Leimfilm von gelblicher Narbe mit einer großen Menge der mit Plasma und Fibrinmassen gefüllten Poren das Infiltrat geformt, das aus Lymphozyten, eosinophilen Leukozyten und Makrophagen, Plasmazellen und Jungen Fibroblasten besteht. Manchmal kommen Riesenzellen der Fremdkörper vor, die sich in der Formungsstufe befinden. Es muß gesagt werden, daß schon zu dieser Zeit das Zelleninfiltrat am Muskel und am Darm deutlicher ausgeprägt ist und sich durch einen höheren Gehalt an eosinophilen Leukozyten als unter der Applikation an der Niere und Leber unterscheidet. Das Zytoplasma hunger Fibroblaste ist intensiv pyroninophilt die Kerne der Infiltratzellen enthalten eine große DNSAZenge. Am 7. Tag wird unter dem Polymerfilm nach der Peripherie des Zelleninfiltrats die Reifung der Fibroblaste mit deren Orientierung längs des Polymerfilms nachgewiesen. Dazwischen entstehen die mit Butin zart gefärbten Kollagenfasern, die noch keine bestimmte Orientierung haben. In dem dem Polymer anliegenden Abschnitt ist die Zelleninfiltration aufrechterhalten, zwar wird die Beukozytenmenge an der Leber und Niere etwas herabgesetzt. Junge Fibroblaste sind in dieser Zone zum Polymerfilm senkrecht angeordnet, als ob sie mit ihren Fortsätzen in dessen Poren eingebürgert sind. Die Zellenelemente dieser Zone haben eine hohe Pyroninophilie des Zytoplasmas, au einigen Stellen kommen Riesenzellen der Fremdkörper vor.
Die Periode ab dem 14. Tag wird durch das Auftreten zweier Zonen um das Polymer gekennzeichnet: die erste liegt dem Polymer unmittelbar an und ist durch das junge Granulationsgewebe vertreten das junge Fibroblaste, Makrophagen, Lymphozyte enthält. Eosinophile Leukozyte verschwinden in dieser Zone an der Leber und Niere fast völlig, bleiben jedoch noch in genügender Menge im Darm und bluskel. Den Leimfragmenten unmittelbar liegen Riesenzellen der Fremdkörper an, deren Menge im Vergleich zum 7. Tag ansteigt.
Es muß gesagt werden, daß das junge Granulationsgewebe in die Poren des Polymers hineinwäscht. Die zweite Zone stellt eine Kapsel aus dem reifen Bindegewebe dar. Firboblaste sind hier dem Polymerfilm parallel orientiert, die Pyroninophilie deren Zytoplasmas sinkt, dazwischen werden die Bündel der deutlich fuxinophilen Kollagenfasern angeordnet. Das Bindegewebe ist vom Netz der neugebildeten Blutgefäße durchdrungen.
2-6 Monate nach dem Eingriff geht die weitere Fragmentation des Polymers und dessen Durchwachsen vor sich. Die Zellenzusammensetzung des Grsnulationsgewebes verandert sich etwas. Es verschwinden eosinophile Leukozyte völlig, es vermindert sich die Lymphozytenmenge, die Riesenzellen der Fremdkörper werden neben restlichen Leimfragmenten angeordnet, unter welchen bei der gegebenen Beobachtungsfrist neben großen Fragmenten oft kleine vorkommen, die bei der Färbung mit Sudan III-IV gut zum Vorschein kommen.
Neben dem Auftreten und der weiteren Umwandlung des Granulationsgewebes unter der Applikation wurden die Veränderungen des Parenchyms und des Grundgerüsts der untersuchten Organe beobachtet. So treten in Lebergewebe in der Beobachtungsperiode von 6 Stunden bis 7 Tagen in den neben dem Polymerfilm angeordneten Hepatozyten dystrophische Veränderungen (hauptsächlich nach dem Typ der kernigen Dyntrophie) zutage. In einzelnen Abschnitten kommen solche Veränderungen in einzelnen Zellen vor. Zentralvenen und Interbalkenkapillaren sind erweitert und hyperämisch. Am 14. Tag normalisiert sich der Zustand der Leberzellen und nach 1-2 Monaten werden im Leberparenchym keine Abweichungen von der Norm nachgewiesen.
Hystologische Nierenveränderungen werden im früheren Stadium der postoperativen Periode durch die Hyperämie der Nierenknäuel und durch dystrophische Veränderungen des Spithels der Kanälchen der Rindenschicht gekennzeichnet. Später nach 1-2 klonaten normalisiert sich die Nierenstruktur.
Im Dick- und Dünndarm wurden in der Anfangsfrist keine wesentlichen Veränderungen des Grundgerüste des Darms von dem Auftragen der Applikationen beobachtet. Zum 7. Tag durchdringt das polymorphe Zelleninfiltrat nur in einzelnen Fällen die Muskelschichten. Das Zottenepithel weist in dieser Periode an einigen Stellen Erscheinungen der kernigen Dystrophie auf. Zum 1 .-2. Monat normalisiert sich der Zustand des Epithels, in den Gegenden der Zelleninfiltration wird das Fibrosengewebe geformt.
Das Muskelgewebe wird ziemlich unbedeutenden Veränderungen nur wahren der ersten 4 Tage ausgesetzt. Sie kommen im Auftreten der Abschnitte der kernigen I)ystrophie und im teilweisen Verschwinden der Querverkritizelung zum Ausdruck. Im weiteren treten diese Veränderungen nicht zutage.
Wie aus den Ititeraturangaben folgt, geht bei der Implantation poriger Elaterialien das Hineinwachsen des Granulationsgewebs in die Poren des Implantats vor sich. Dichte Implantate werden vom Bindegewebe nur nach der Peripherie bedeckt.
Der in unserer Untersuchung ausgenutzte Leimfilm kann als ein pröses Implantant betrachtet werden. Eine ausgeprägte Zellenreakticn und ein hoher RNS- und DNS-Geh&lt in Infiltratzellen zeugen vom Beibehal' der hohen synthetischen Fähigkeit der Zellenelemente, die neben dem Polymer angeordnet sind, das, nach der gegebenen Zellenreaktion zu schließen, keine ausgeprägte toxische Wirkung besitzt.
Die Ausscheidungsdynamik der Biodestruktionsprodukte des vorgeschlagenen Klebstoffs wurde mit Hilfe der Radioisotopenmarkierung (C14) untersucht.
Als Versuchstiere wurden weiße hatten von 100-120 g Körpergewicht ausgenutzt. Unter Äthernarkose wurde unter sterilen Bedingungen der Schnitt des Gesäßmuskels durchgeführt und darin wurde mit der Pipette der mit o14 markierte Klebstoff in einer Menge von 0,06 µCi pro 1g Körpergewicht eingebracht. Nachher wurde der Schnitt zugenäht. Die Tiere wurden nach 3 Stunden, nach 1,5,10,15 Tagen, nach 1,2,3,4 und 6 Monaten dekapitiert. Zur Untersuchung wurden Gehirn, Herz, Leber, Nieren Milz, Lungen, Skelettmuskel, Blutserum, Harn (aus der Harnblase) und Fäkalien (aus dem Rektum) genommen.
Blutserum und Harn wurden in einer menge von 0,3 bzw. 0,1 ml auf Standardzielscheiben aufgetragen. Andere Gewebe wurden mit der Schere zerkleinert, im Trockenschrank bei einer Temperatur von 1O50C bis zum konstanten Gewicht getrocknet, in Porzellanmörsern in feines Pulver zerrieben und zu je 15 mg auf Zielscheiben aufgetragen.
Die Radiaktivität wurde am Stirnzähler gezählt. In den Versuchen jeder Serie wurden je 5-8 Tiere ausgenutzt.
Wie die Untersuchungen ergeben haben, läßt sich schon in verhältnismäßig füherer Frist nach der Operation (3 Stunden, 1 Tag) eine bestimmte Radioaktivität im Blutserum bestimmen, was vom Auftreten der Biodestruktionsteilchen des Klebstoffs im Organismus des Tiers zeugt. Nach 1-5 Tagen geht eine ziemlich intensive L'limination der radioaktiven Produkte durch die Harnwege und den Magendarmkanal vor sich. In den untersuchten Geweben läßt sich der radioaktive Hintergrund, dabei in etwas höherer Menge in Niere und Lungen bestimmen, d.h. in den Organen, die sich unmittelbar an der Elimination der Klebstoffteilchen aus dem Organismus beteiligten können.
Nach Ablauf von 10-15 Tagen wird der Prozeß der Elimination der Klebstoffteilchen, also der Rückbildung der "Leimnaht" merklich langsamer. Jedoch wird zwar eine unbedeutende Radioaktivität der untersuchten Gewebe und Ausscheidungen während anderthalb monate nach der Einführung des radioaktiven Klebstoffs in die Wunde nachgewiesen.
Nach 2 Monaten wird die Tendenz zur erhöhung des radioaktiven Hintergrund in etlichen Organen beobachtet. Zu dieser Zeit wird die Klebstoffmenge niedriger, er wird zerkleinert.
Nach 3 monaten fehlt der Klebstoff an der Stelle der Einbringung visuel. Die Radiaoaktivität der Exkremente sowie aller untersuchten Organe und Gewebe außer der Skelettmuskel ist an der Einführungsstelle unbedeutend oder der Null gleich. 4-6 jionate nach der Operation wird die Xadioaktivität der untersuchten Objekte nicht nachgewiesen.
Die erhaltenen Angaben gestatten, in der Rückbildung des erfindungsgemäßen Klebstoffs drei Stufen zu unterscheiden. Während der ersten Stufe (ungefähr eine Woche nach der Operation) gehen seine ziemlich schnelle Hydrolyse und die Ausscheidung aus dem Organismus vor sich. Offensichtlich trägt dazu ein breiter Kontakt; der Klebstoffmassen mit der Wundoberfläche bei. Im weiteren (die Periode der Reparations-Regenerations-Wundorganisation und der teilweisen Abkapselung der Klebstoffteilchen) wird die Rückbildung und die Ausscheidung der Biodestruktionsprodukte des Klebstoffs langsamer. Die Dauer dieser Periode kann wahrscheinlich je nach der Klebstoffmenge und der Stelle dessen Auftragens bedeutend variieren. In den an Kaninchen durchgeführten Versuchen wurde die Rückbildung des Klebstoffs wahrend 10 Nonate bis zu 1 Jahr histologisch beobachtet.
Die dritte Stufe, die durch eine neue gewisse Beschleunigung der Klebstofelimination je nach der Menge des eingebrachten Klebstoffs, dessen Zerkleinerungsgrades und der Abkapselung gekennzeichnet wird, kann verschieden ausgedrückt werden. In den Versuchen der gegebenen serie wurde diese zwischen dem 2. und 3. blonat der postoperativen Periode beooachtet.
Es wurde keine Kumulation der Biodestruktionsprodukte vom Klebstoff in den Organen und Geweben festgestellt.
Die biochemischen Untersuchungen des Muskelgewebeses wurde für ausführliche Untersuchungen gewählt, weil es im Organismus vorwiegt und den zufälligen und Operationstraumen am öftesten unterworfen wird, die zur Erforschung der Resynthesenwege der Adenosintriphosphorsäure durchgeführt wurden, zeigten, daß der Reparations-Regenerations-Prozeß bei der Verbindung der Skelettmuskel mit dem vorgeschlagenen Klebstoff laut den allgemeinen Gesetzmäßigkeiten verläuft. In 1d9 Versuchen wurden bestimmt: 1) die Menge und die spezifische Radioaktivität von Adenosintriphosphorsäure, Adenosindiphosphorsäure und Kreatinphosphat; 2) die Konzentration von Milchsäure und Glykogen; 3) die Aktivität der Kreatinkinase; 4) der Sauerstoffverbrauch; 5) die Intensität der Erneuerung verschiedener Eiweißfraktionen der Muskel.
Die immunologischen Untersuchungen (die methode der Doppeldiffusion im Agargel, die Reaktion der Anaphylaxie mit der Desensibilisierung an Meerschweinchen) zeigten, daß sich die Antigenzusaim:ensetzung der mit dem vorgeschlagenen klebstoff verbundenen Skelettmuskel von der bei der Verbindung der Wunden mit Seide nicht unterscheidet. Also geht infolge der Destruktion des polymeren Leimfilms keine Entwicklung der immunen Reaktionen nach dem Haptenmechanismus vor sich.
In der klinischen Praxis wurde der vorgeschlagene Elebstoff folgender Zusammensetzung in Gew.% verwendet: Toluylendiisozyanat - 10, das den Toluylendiisozyanat- und Polyoxypropylenglykolrest enthaltende Makrodiisozyanat -2,4,6» 6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol - 10.
Der Klebstoff der genannten Zusammensetzung wurde in 19 Fällen zur konservativen Behandlung der Darmfisteln verwandt. Zu diesem Zweck wurde nach der Sanierung des )?istelgangs der Klebstoff mit der Spritze durch die Sonde in den Fistelgang eingeführt.
Indem der Klebstoff im Fistelgang polymerisierte und sein Ausmaß sich vergrößerte, füllte er den Fistelgang aus und gewährleistete das Hermetisieren. Bei der Ausnutzung dieser Isethodik wurde in 16 Fällen von 19 eine zuverlässige Schließung der Fistel gesichert. In 3 Fällen traten Rezidive auf, in 2 Fällen davon gelang es, die Fistel durch die wiederholte Beinführung des klebstoffs zu schließen. Während der klinischen Beobachtung im Laufe von 6 Monaten bis 2 Jahren wurden keine Beschwerden seitens der Patienten verzeichnet.
Der vorgeschlagene Klebstoff der oben genannten Zusammensetzung wurde zur Festigung der Aneuerysmen der flirngefäße ausgenutzt, die einen breiten Hals hatten und deswegen radikal nicht liquidiert werden konnten. Nach der Isolierung des Gefäßes wurde der klebstoff mit Hilfe des Tampons in die Gegend der aneurysmatischen Erweiterung aufgetragen.
Der nach 5-7 min auf der Oberfläche des Gefäßes entstehende hochelastische poröse polymere Film bildete um das Gefäß ein "Polymergestell", das die normale Lichtweite des Blutgefäßes aufrechterhielt. Es wurden 5 Eingriffe durchgeführt.
Im Laufe der Beobachtungszeit von 3 bis 6 Monaten war der Gesundheitszustand der Patienten befriedigend.
Der vorgeschlagene Klebstoff wurde in der Klinik zur extrathorakalen Schließung der Brnnchailfisteln geprüft.
Dabei wurde der klebstoff zum ßronchusstumpf, worin die Fisteln vorhanden waren, durch die Sonde durch das Bronchoskop eingeführt, Der Klebstoff wurde mit Hilfe der zur Sonde angeschlossenen Spritze in den Bronchus gegeben, in welchem der Klebstoff bei der Polymerisation dessen Form nahm und den Gewebsdefekt zuverlässig schloß. sie gegebene Methode gestartet, den schweren mit Thorakotomie verbundenen chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Von 22 durchgeführten Manipula tionen wurde der Erm in 19 Fällen verzeichnet.
Das Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Klebstoffs wird folgenderweise verwirklicht.
Der Klebstoff wird durch die Mischung der Komponenten in folgender Verhältnis (Gew.%) hergestellt: aromatisches Diisozyanat ... 1-50 Makrodiisozyanat der oben genannten allgemeinen Formel ... 98,9-30 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol... 0,1-20 Die I&enge des aromatischen Diisozyanats im Klebstoff muß von 1 bis 50 Gew.% betragen. Die Herabsetzung der Menge des aromatischen Diisozyanats unter 1 Gew.% führt zur Unterhärtung des Klebstoffs, zur Verminderung seiner Porosität und Festigkeit. Die Erhöhung der Menge über 50 Gew.% führt zur Verminderung der Klebstoffelastizität und zur reichlichen Gasentwicklung bei seiner Härtung.
Die Menge des Makrodiisozyanats im Klebstoff muß von 30 bis 98,9 Gew.% betragen. Die Herabsetzung der Menge des Makrodiisozyanats unter 30 Gew.% führt zur Verminderung der Klebstoffestigkeit und -elastizität. Der Gehalt an Makrodiisozyanat über 98,9 Gew.% führt zur Erhöhung der Härtungszeit und zu einer unvollständigen Härtung des Klebstoffs.
Die Herabsetzung der Menge von 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol unter 0,1 Gew./% führt zur erhöhung der Härtungszeit des Klebstoffs, und die Erhöhung über 20 Gew./a führt zur Verminderung der Klebstoffestigkeit.
Zur Herstellung des Makrodiisozyanats der oben genannten allgemeinen Formel wird der Polyäther bzw. -ester mit aromatischem Diisozyanat gemischt. Die Liege dieser Verbindungen wird so gewählt, daß das Verhältnis der OH-und NCO-Gruppen 1:2 beträgt.
Als Polyäther können Polyoxypropylenglykol, Polyoxyäthylenglykol, Polytetramethylenglykol, Polypentamethylenglykol, Polyhexamethylenglykol, Mischpolymerisat aus Äthylenglykol und Propylenglykol, Mischpolymerisat aus Propylenglykol und Tetramethylenglykol, Mischpolymerisat aus Äthylenglykol und Tetramethylenglykol in Frage kommen.
Als Polyester können beispielsweise Polydiäthylenglykoladipat, Polyäthylenglykoladipat, Polydiäthylenglykolsebazat; Polypropylenglykoladipat, Polyäthylenglykoladipatphthalat in Frage kommen.
Als aromatisches Diisozyanat können Toluylendiisozyanat, 4,4' - Diphenylmethandiisozyanat, Naphthylendiisozyanat, 1,5 - Naphthylendiisozyanat, 3,3' - Dimethoxy - 4,4' - biphenylendiisozyanat, 3,3' - Dimethyl - 4,4' - biphenylendiisozyanat, Phenylendiisozyanat, 4,4' - biphenylendiisozyanat verwendet werden.
Die Vollständigkeit der Reaktion zur Herstellung von Makrodiisozyanat wird nach der Konzentration der Isozyanatgruppen im Gemisch geprüft. Die Temperatur der Synthese von Makrodiisozyanat darf 80°C nicht übersteigen.
Das erhaltene Makrodiisozyanat wird nachher mit aromatischem Diisozyanat gemischt; als letzteren kann das oben erwähnte Diisozyanat verwendet werden. Wenn aromatisches Diisozyanat dasselbe wie bei der Synthese von Makrodiisozyanat ist, kann man bei der Synthese von t;nkrodiisozyanat den einen notwendigen Ueberschuß an genanntem Diisozyanat im voraus hinzugeben.
2,4,6 - iris(dimethylaminomethyl)phenol wird der Komposition unmittelbar vor der Verwendung des Klebstoffs hinzugesetzt, wo- nach der Klebstoff auf die zu klebenden Gewebe aufgetragen wird.
Der vorgeschlagene Klebstoff stellt iii ungehärtetem Zustand eine glyzerinähnliche durchsichtige Flüssigkeit dar.
Beim Auftragen auf die feuchten Gewebe des Organismus geht die Härtung des klebstoffs vor sich. Der gehärtete Elebstoff stellt einen elastischen geschäumten Stoff von weißer Farbe dar. Bei der Klebstoffhärtung werden darin Zellen von 0,1 - 0,5 mm Durchmesser gebildet, die zu einem schnellen Durchwachsen des Klebstoffes und dessen Rückbildung beitragen.
Der gehärtete Klebstoff besitzt eine Reißfestigkeit von 0,1 - 50 kp/cm2 und eine Dehnung von SO - 500 %.
Zum besseren Verständnis der vorliegenden Erfindung werden nachstehend konkrete Beispiele angeführt, welche verschiedene Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Klebst of-9es veranschaulichen.
Beispiel 1.
Der Klebstoff zum Kleben der Weichgewebe des Organismus besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: Toluylendiisozyanat ... 1 das den Toluylendiisozyanat- und Polyoxypropylenglykolrest enthaltende Makrodiisozyanat ... 98,9 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 0,1 Die gegebene Klebstoffkomposition wurde zur Verbindung der linearen Schnitte der Skelettmuskel von Kaninchen und weißen Ratten ausgenutzt. Nach der Einbringung des Elebstoffs in die Wunde wurden die Ränder der letzteren mit Hilfe der Pinzette zusammengestellt. Nach 3-5 min wird eine zuverlässige Verbindung der Gewebe gesichert.
Beispiel 2.
Der Klebstoff besteht aus Komponenten in Gew.%: Toluylendiisozyanat ... 10 das den Toluylendiisozyanat- und Polyoxypropylenglykolrest enthaltende Makrodiisozyanat ... 70 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 20 Mit Hilfe des gegebenen Klebstoffs wurde die Aponeurosisplastik der vorderen Bauchwand durchgeführt. Die bis zum Bauchfell durchgeschnittenen Blätter der vorderen Bauchwand wurden mit dem Klebstoff bedeckt und durchkreuzend verbunden. Die Prüfung der Schubfestigkeit zeigte, daß diese während 1-7 Tage in einem Bereich von 800 - 1200 p/cm2 liegt.
Beispiel 3.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: 4,4' - Diphenylmethandiisozyanat ... 5 das die Reste von Toluylendiisozyanat und Mischpolymerisat aus Propylenglykol und Äthylenglykol enthaltende Makrodiisozyanat.. 85 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 10.
Der gegebene Klebstoff wurde zur Verbindung der linearen Schnitte der Skelettmuskel und Nieren (bis zum Becken) ausgenutzt. Die Dauer des Festhaltens der Klemme auf der Wierenarterie betrug 2-3 min. Der Klebstoff gewährleistete eine zuverlässige Verbindung, rief eine mäßige Entzündungs.
reaktion hervor und wurde aus dem Organismus während 6-8 Monate eliminiert.
Beispiel 4.
Der Klebstoff besteht au; folgenden Komponenten in Gew.%: Naphthylendiisozyanat ,....,....,......,, das die Reste von 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat und Mischpolymerisat aus Tetramethylenglykol und Propylenglykol enthaltende Makrodiisozyanat ... 98 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 1.
Der gegebene Klebstoff wurde zur Schließung experimenteller Dickdarmfisteln durch die Einführung in den Fistelgang durch die Sonde verwandt. Die Festigkeitsprüfung nach der Methode der rneumopressie zeigte, daß nach 10-12 Tagen die Festigkeit der Leimverbindung höher als die der gesunden Darmabschnitte ist.
Beispiel 5.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: Toluylendiisozyanat ... 1 das den Toluylendiisozyanat- und Polydiäthylenglykolsebazatrest enthaltende Makrodiisozyanat ... 98,9 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 0,1.
Der genannte Klebstoff wurde als polymere Schutzdecke auf die Haut-Muskel-Schnittwunden ausgenutzt, die die letzteren vor der Infizierung schützt und deren Heilung sichert.
Beispiel 6.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: Toluylendiisozyanat ... 30 das den Toluylendiisozyanat- und Polydiäthylenglykoladipatrest enthaltende Makrodiisozyanat ... 60 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 10.
Der Klebstoff wurde als Hämostatikum bei. der Resektion des Leberabschnitts und des Nierenpols beim Kaninchen ausgenutzt, indem auf der Wundoberfläche ein poröser Polmerfilm gebildet wird, der mit der Zeit von Elementen des Bindegewebes durchgewachsen wird. Dabei normalisierte sich die Leberfunktion nach Ablauf von 3 Wochen bis 1 Monat.
Beispiel 7.
Der Klebstoff besteht auch folgenden Komponenten in Gew.%: 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat ............ 20 das den Naphthylendiisozyanat- und Polyoxypropylenglykolrest enthaltende Makrodiisozyanat ... 65 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 15.
Der Klebstoff wurde zur Schaffung der Polymerdecke um die Jugularvenen der Versuchstiere verwandt, indem die Behandlung der Gefäßaneurysmen imitiert wurde. Der Klebstoff rief eine mäßige Entzündungsreaktion seitens des Gefäßes hervor und wurde mit der Zeit in einer bedeutenden Strecke durch das Bindegewebsgestell ersetzt.
Beispiel b.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat ... 50 das den Toluylendiisozyanat- und Polyäthylenglykoladipatrest enthaltende IXakrodiisozyanat .... 48 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 2.
Die Klebstoffkomposition wurde zur Schließung der Bronchialfisteln nach der Lungenresektion bei Hunden durch die Einführung des Klebstoffs in den Brochus durch das Bronchoskop ausgenutzt. Der sich bildende "Klebstoffpfropfen" schloß die Bronchusfistel zuverlässig.
Beispiel 9.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat ... 10 das den 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat-und Polytetramethylenglykolrest enthaltende Makrodiisozyanat ... 89,5 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol... 0,5.
Der Klebstoff wurde zur Festigung der Nähte und zum Hermetisieren der Gastroenteroanastomose bei Hunden verwandt. Der Klebstoff wurde zu den Geweben fest fixiert und sicherte ein zuverlässiges Hermetisieren. Die Entzündungsreaktion der Gewebe war mäßig.
Beispiel 10.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: Phenyldiisozyanat ... 5 das die Reste von 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat und Mischpolymerisat aus Tetramethylenglykol und Äthylenglykol enthaltende Makrodiisozyanat ... 80 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol... 15.
Der Klebstoff wurde zum Liquidieren der Schnittwunden der Leber ausgenutzt. Die Härtungszeit des Klebstoffs betrug 5 min. Die Wundränder wurden mit Hilfe einer Seidenligatur zusammengestellt. Der Klebstoff wurde aus dem Organe nismus während 1 Jahres eliminiert.
Beispiel 11.
Der Klebstoff besteht aus folgenden Komponenten in Gew.%: 4,4t-Diphenylmethandiisozyanat .......... 50 das den Toluylendiisozyanat- und Polypropylenglykoladipatrest enthaltende klakrodiisozyanat ... 30 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol... 20.
Der gegebene Klebstoff wurde als Schutzverband für Wund-und Brandwundoberflächen ausgenutzt, indem günstige Bedingungen für die Reparations-Regenerations-Prozesse geschaffen wurden.

Claims

P A T E N T A N S P R Ü C H E : 1. Klebstoff zum Kleben der Weichgewebe des Organismus, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß er aus folgenden Komponenten in Gew.% besteht: aromatisches Diisozyanat ... 1-50 Makrodiisozyanat der allgemeinen Formel worin R einen aromatischen Diisozyanatrest, R' einen Polyäther- oder Polyesterrest bedeuten, ... 98,9-30 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 0,1-20.
2. Klebstoff nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß er als aromatisches Diisozyanat Toluylendiisozyanat, 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat oder Naphthylendiisozyanat enthält.
3. klebstoff nach Anspruch 1, d & d u r c h g e k e n nz e i c h n e t, daß er Makrodiisozyanat der formel enthält, worin R einen Toluylendiisozyanatrest, einen 4,4'-Diphenylmethandiisozyanat- oder Naphthylendiisozyanatrest, ' einen Rest von Polydiäthylenglykoladipat, Polyäthylenglykoladipat, Polydiäthylenglykolsebazat, Polyoxypropylenglykol, Polyoxyäthyienglykoi, Polytetramethylenglykol, Mischpolymerisat aus Propylenglykol und Äthylenglykol oder Mischpolymerisat aus Propylenglykol und Tetramethylenglykol bedeuten.
4. Klebstoff nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, dai3 er aus folgenden Komponenten in Gew.% besteht: Toluylendiisozyanat ... 10 hrakrodiisozyanat der Formel o-c v c=° a-N-C-O-(CE2 ~CH2~°)n 11 fI 0 0 ... 70

2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ... 20.
5. Klebstoff nach Anspruch 1, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t, daß er aus folgenden Komponenten in Gew.% besteht: Toluylendiisozyanat ... 10 Makrodiisozyanat der Formel 2,4,6-Tris(dimethylaminomethyl)phenol ,. 10.