DE2812164A1 - Verwendung von wirkstoffvorlaeufern bei der bekaempfung bzw. behandlung von proliferativen hauterkrankungen - Google Patents
Verwendung von wirkstoffvorlaeufern bei der bekaempfung bzw. behandlung von proliferativen hauterkrankungenInfo
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Description
281216Λ 2 O. MRZ. 1978
Verwendung von Wlrkstoffvorläufern bei der Bekämpfung bzw. Behandlung von proliferativen
Hauterkrankungen
Die Erfindung betrifft die Verwendung bestimmter Wirkstoffvorläufer
zur lokalen Therapie proliferativer Hauterkrankungen. Die erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoffvorlaufer
werden in inaktiver Form systemisch verabreicht» wobei sie in dieser Form so lange nur eine verminderte oder überhaupt
keine pharmakologische Aktivität entfalten, bis sie an der
Stelle der gewünschten Wirkung durch Bestrahlen in ihre therapeutisch aktive Form überführt werden.
In jüngster Zeit werden proliferative Hauterkrankungen erfolgreich
durch Verabreichen bestimmter therapeutisch aktiver Verbindungen in Kombination mit einem pharmazeutischen
Träger bekämpft bzw. gelindert. Unter "proliferativen Hauterkrankungen" sind allgemein gut- und bösartige entzündliche und/oder proliferative Hauterkrankungen zu verstehen,
die durch eine beschleunigte Zellteilung im Epithel der Haut (Epidermis) und im Stützgewebe der Haut (Dermis)
oder in deren Anhängseln zu verstehen. Darüber hinaus kommt es bei solchen proliferativen Hauterkrankungen auch noch zu
einer unvollständigen Gewebedifferenzierung. Proliferative Hauterkrankungen sind beispielsweise Psoriasis, atopische
Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre Reizkontaktdermatitis,
allergische Kontaktdermatltis, basale und
809843/0619
squamöse Zellkarzinome der Haut, lamellare Ichthyosis»
e?3idermolytische Hyperkeratosis» prämaligne, sonneninduzierte
KeratosiSi nicht-maligne Eeratosis, Akne und seborrhoeische
Dermatitis bei Menschen sowie atopische Dermatitis und
Räude bei Haustieren,
Zur Linderung proliferativer Hauterkrankungen wurden diesbezüglich
aktive Verbindungen in typischer Weise zusammen mit einem pharmazeutischen Träger als Arzneimittel entweder
topieeh, oral, durch Injektionen» intradermal» intra- oder
periläsional oder subkutan verabreicht. Einige dieser therapeutisch aktiven Arzneimittel sind am aktivsten, wenn sie
topisch appliziert werden. Andere wirken besser» wenn sie systemisch, entweder oral oder durch Injektion, appliziert
werden. Andererseits dringen einige Verbindungen lediglich unter großen Schwierigkeiten in die Haut ein und durch diese
hindurch, weswegen sie sich nach topischer Applikation nur sehr wenig wirksam erweisen. Andere Arzneimittel, die entzündliche
und/oder proliferative Haut erkrankungen zu lindern vermögen, sind bei systemischer Verabreichung aus medizinischen
Gesichtspunkten nicht akzeptabel, da sie - in zur Bekämpfung oder Linderung solcher Erkrankungen ausreichender
Dosis verabreicht - nachteilige bzw. schädliche pharmakologische
Reaktionen hervorrufen.
Es besteht somit ein großer Bedarf nach Möglichkeiten, an der Stelle der Verletzung oder einer sonstigen Erscheinung
solcher entzündlicher und/oder proliferativer Hauterkrankungen die erforderliche Menge an therapeutisch aktivem Material
zur Verfügung zu stellen, wobei gleichzeitig schädliche oder konträre systemische Nebenreaktionen verhindert
werden sollen.
Erfindungsgemäß läßt sich dieses Problem durch kontinuierliche Zufuhr der erforderlichen Menge mindestens einer
therapeutisch aktiven Verbindung zu der gewünschten Stelle
809843/0619
•unter gleichzeitiger Vermeidung der "bisherigen Schwierigkeiten
bei bestimmten Arzneimitteln hiasichtlich Hautdurchdringung
und/oder au© medizinischen Gesichtspunkten aicht aks©ptabler Toxisltät gegenüber dem System bei syst eial scher
Verabreichung lösen«
Erfindungsgemäß wird nun sin© eiaselne Verbindung oder eine
Mischimg aus Verbladungonp di© -vorher durch chemische Veränderung
ia ©Insa Wirkstoffvorlaufer» d„ho eia© Modifikation
einer sonst therapeutisch aktiven Verbindung überführt wurde(n)
verabreichte Iterch die chemisch© Veräadenang erhält (©rhal=
t©n) die b©t?@f£©ad® V©rbiadraig(®a) aiae venaiaderteo eiae
sehr·" geringe oder überhaupt k©ia© therapeutisch© oder phar=-
makologische Aktivität? und sx-jar so laagep bis d©r (die) betreffende
Wirkstoffvorläufer an der Stelle ρ an der die ©atstindliohe
und/oder prollferative Srkraalrang gelindert wer=
den soils durch Bestrahlen wieder ia die aktiv® Verbindung(ea)
überführt wird (werden)„ B©i der Bestrahlung wird lediglich
?ahlungsstell© dl© therapeutisch aktiv® Eorm der
fr©ig©gebeno worauf dl© freigegebene(n) V@r~
bindung(ea) ihren Beitrag sur Isinderung bai-ί. Behandlung der
und/odez1 prolifaratlvea Hautsrkrsinkung leistet
gg Ist uater ©in@m "Wirkstoffvorläufer" eine
einsige therapeutisch x^irksaae Verbindung oder eins Mehrzahl
therapeutisch wirksamer Vorbindung su v@rstehan9 die eine
chemische Änderung unter Einführung mindestens ©Inar Gruppe„
die die therapeutiscae Fähigkeit sur Linderung entzündlicher
und/oder prollferatlver Hauterkrankungen praktisch inaktiviert (Iaaktivi©r©n) uad gegebenenfalls sonst vorhandene
unerwünschte pharmakologlsche Eigenschaften praktisch vollständig eliminiert (eliminieren) su verstehen= Bei dem Sub·=
stituenten bswo der ea®misch@n Bindung awlsehen der abspaltbaren
feupp© uad d©a therapsutiseh aktiven Seil des Wirkstoff-
0S843/081
Vorläufers handelt es sich um eine(n) solche(n)» der (die) durch Bestrahlen mit UY-Licht (ab)spaltbar ist» der jedoch
einer Spaltung durch enzymatisch^ oder metabolische Wirkung
im Körper merklichen Widerstand entgegensetzt.
Die abgespaltene Gruppe bzw. das Fragment als solches ist nicht-toxisch, d.h.. die abgespaltene Gruppe zeigt in den
als Ergebnis der Spaltung vorhandenen Mengen bestenfalls eine geringe, jedoch, aus medizinischen Gesichtspunkten
akzeptable Toxizität. Me abgespaltene Gruppe kann als solche
ebenfalls therapeutisch aktiv sein «and nach der Abspaltung entweder additiv oder vorzugsweise synergistisch
zusammen mit dem anderen Seil des gespaltenen Wirkstoffvorläufers zur Linderung beitragen.
Erfindungsgeinäß lassen sieh sässtliche beliebigen therapeutisch
aktiven Verbindungen, die bei üblicher Verabreichung entzündliche und/oder proliferative Hauterkrankungen zu
lindern bzw. zu bekämpfen vermögen, zum Einsatz bringen, und zwar aucä dann, wenn die betreffenden Verbindungen
von keinen speziellen Problemen hinsichtlich Hautdurchdringung (im Hinblick auf eine Verhinderung eines erfolgreichen
topischen Gebrauchs) begleitet sind oder geringere als aus medizinischen Gesichtspunkten nicht mehr akzeptierbare
systemische Nebenwirkungen entfalten. Auch in solchen Fällen hat sich das erfindungsgemäSe Vorgehen als vorteilhaft
erwiesen, da hierdurch geringere Mengen an den therapeutisch aktiven Verbindungen verabreicht werden können und
trotzdem eine wirksame, einfacli zu steuernde und beschreibbare
Möglichkeit zur Sicherstellung einer maximalen Linderung
entzündlicher und/oder proliferativer Hauterkrankungen
sichergestellt ist. Der größte Nutzen stellt sich erfindungsgemäß jedoch dadurch ein, daß man nun zahlreiche Verbindungen
therapeutisch auereichender Wirksamkeit hinsichtlich
einer Linderung bsw. Bekämpfung entzündlicher und/oder
809343/0619
proliferativer Hauterkrankungenp die bisher wegen ihrer mesinischen
Gesichtspunkte nicht akzeptablen kumulativen eysteiiischen Nebenwirkungen nicht aum Einsatz gebracht
werden konnten» nunmehr einer Verwendung zuführen kann=
therapeutisch aktive Verbindungen» die entzündlich© und/oder
proliferative Hauterkrankungen zu lindern bzw. su bekämpfen
vermögen und die sich zur Umi-?andlung in erfindungsgemäß
verwendbare Wirkstoffvorlaufer» aus denen bei Bestrahlung
die therapeutisch aktive Verbindung freigesstst wird» eigaem»
sind Verbindungen mit derivatisierbarea funktioneilen &ruppens s,B„ Hydroacyl-» Sulfhydryl-9 priiaären und sekundären Amino- und Iaido-, Carboxyl-» Carbonyl- und zur Acetalbilfiung
fähigoa 152- Tand 1 v 3=3)ihydroxygrupp©n sox-iie Kombinationen
hiervon» Srfindungsgemäß ist es jedoch nicht erforderlich
ρ daß sich der Wirkstoffvorlaufer direkt von einer
therapeutisch aktiven Verbindung chemisch ableitet. Ss köanen
auch dem Paehmann wohlbekannt© chemisch äquivalente Alternativen gewählt i-jerden» Diese werden ia einigen !allen
Therapeutisch aktive Verbindungen und ehemisch äquivalente
Alternativen» die sich aur Herstellung der erfindungsgeaäS eiagesetsten Wirkstoffvorläufer eignen» lassen sich wie
folgt charakterisierest
Α«, Wirkstoff=ZH
A'. Wirkstoff-!
B. Wirkstoff-CO2H
C. Wirkstoff-COlH=
D. Wirkstoff-CO=
E. Wirkst©ff=C(OH)=C=OH 'und
Wirkstoff -C (OH) -.C=C-OH
809843/061
In der schematischen Zusammenstellung bedeuten: Z ein Sauerstoff-, Schwefel- oder Stickstoffatom;
N- eine Verbindung zu einer bestimmten Stelle der therapeutisch aktiven Verbindung bzw. des Wirkstoffe oder ihrer bzw.
seiner chemisch äquivalenten Alternative und Y eine zurückbleibende Gruppe, z.B. ein Chlor-, Brom- oder
Jodatom, ein Sulfonatester (beispielsweise Mesylat, Toeylat)
und dergleichen.
Die therapeutisch aktiven Verbindungen und deren chemisch äquivalente Alternativen lassen sich nach üblichen bekannten
Verfahren, die später noch näher erläutert werden, mit einem anderen Reaktionsteilnehmer in erfindungsgemäß
verwendbare Wirkstoffvorlaufer überführen. Geeignete Reaktionsteilnehmer
sind beispielsweise:
a) ArCH2Y,
b) ArCH2OH,
c) ArNH2,
d) ArCHO,
e) ArCH(OH)CH2OH
f) ArCH2OCOCl
worin Ar eine Gruppe der Formel
O2N
609843/0619
darstellt,
In der Zusammenstellung bedeutens
X- ein Wasserstoff-β Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe
und
Y eine zurückbleibende Crruppe? s.Bo ein Chlor-» Brom- oder
Jodatom» eine Sulfonatestergruppe (z.B., Mesylat9 Tosylat)
und dergleichen.
Die später noch, näher gekennzeichnete» erfindungsgemäß verwendbaren
Wirkstoffvorläufer lassen sich durch Umsetzung der therapeutisch aktiven Ysrbindung (durch die großen
Buchstaben A bis E gekennzeichnet) oder einer ehemisch
äquivalenten Alternative (A') mit einem Reaktionsteilnehmer
(gekennzeichnet durch kleine Buchstaben a bis g) herstellen.
Wirkstoffvorläufer hergestellt durch
Umsetzung von
| Wirkstoff- | A | + | a; i1 + t |
| Wirkstoff» | A | f | |
| -Z-CH2Ar | B | -5- | ©5 C ψ a |
| -Z-GO2GH2Ar | B | + | a? B * b |
| Wirkstoff-COlHAr | B | e | |
| Wirkstoff- | S | + | d |
| =C02CH2Ar | E | d | |
| Wirkstoff-C=Q,. I > Ar |
|||
| Wirkstoff= | |||
| Wirkatoff- | |||
| -C-O ^. I- >Ar =c-o"^ |
|||
Wirkstoffvorlaufer hergestellt durch
Umsetzung von
Wirkstoff GON (r^\ B + g
Die Umsetzungen im einzelnen werden später noch näher erläutert
werden.
Erfindungegemäß hat es sich gezeigt, daß sich proliferative
Hauterkrankungen lindern» d.h. die Symptome der jeweiligen
Erkrankung merklich verbessern oder nicht mehr nachweisbar machen lassen, wenn man dem befallenen Patienten oder Tier
mindestens eine der später noch näher beschriebenen pharmazeutischen Zubereitungen bzw. mindestens ein später noch
näher bezeichnetes Arzneimittel verabreicht (und dann die Stelle, an der die Wirkung erfolgen soll) bestrahlt.
Definitionsgemäß ist eine proliferative Hauterkrankung dann als gelindert anzusehen, wenn beim Abtasten eine merkliche
Abnahme der Dicke einer Wundeteile mit oder ohne Rest Röte oder restlichen, schwach dilatierten Blutgefäßen oder restlicher
Hyper- oder Hypopigmentierung festzustellen ist. Definitionsgemäß ist somit Psoriasis als gelindert anzusehen,
wenn eine schuppenfreie Psoriasiswunde iri ihrer Dicke merklich
abgenommen hat oder merklich, jedoch noch unvollständig oder aber vollständig sauber geworden ist.
Erfindungsgemäß zu verabreichende Arzneimittel enthalten
(in der Regel) neben einem pharmazeutischen Träger etwa 0,1 bis 15 $>
(Gewicht/Gewicht) mindestens einer Verbindung
509843/0619
aus folgenden Gruppen. Im Zusammenhang mit den Formeln "bedeuten
"b" den erfindungsgemäßen Wirkstoffvorläufer und "a"
das zur Herstellung des Wirkstoffs verwendete Ausgangsmaterial .
Verbindungen der !Formeln Ia und Ib;
Ia,b
In Formel la bedeuten?
R eine Hydroxygruppe oder ein Chlor- oder Bromatom5
R1 ein Waeseratoffatom oder eine Hydrosy- oder Acyloxygruppe
mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen im Aeylteil;
Rp ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine
Hydroxy- oder Methylgruppe oder « «g
R1 und R2 zusammen die Gruppe dor Formel /c\
R, ein Wasserstoff-, Chlor= odor Flmoratom oder eine Methylgruppe;
R. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Pluoratomj
Re ein Sauerstoffatom, eine ß-Hydroxygrupp© oder ein ß=-Chloratom,
wobei gilt, daß im Falle, daß R5 für ein S-Chloratom
steht, (auch) R. ein Chloratom darstellen mußo
809843/0619
» r
In der Formel Ib besitzen IL, R2* Rg» ra
gebene Bedeutung, während H für eine Gruppe der Formeln:
Rc die ange
0 Il -0-C-O-CH2
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom oder
eine Methoxygruppe steht, darstellt.
2. Verbindungen der Formeln Ha und Hb:
HNR2
'CHj
OY
Ha,b
In der Formel Ha bedeuten:
wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R1 und R. die
309843/0619
1812164
der Formel -C-
R-, eine Phenyl-B Bensyl= oder Alkylgruppe mit 1 "bis 8 Kohlenstoff
stora (en)5
I ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall 5
Z ein Wasserstoffatoa oder eine Bsnsylthio- oder Alkylthiogrupp©
mit 1 "bis einschließlich 8 KohlenBtoffatom(en) im
Alkylteil und
R ein Wasserstoffatom»
R ein Wasserstoffatom»
In der formel Hb'"besitzen IL9 R09 SUd R. und 1 dis ange-=
geben© Bedeutmago !-jährend R ©in Wasserstoffatoia oder eine
Grupp© der Fomelas
in welchen X. für ein Wasserstoff~5 Chlor·= oder Bromatom
eine Msthoitygnippe steht» darstellt und
Y ein X'iasserstoffatom oder eine G-rupp® der !formel s
-CH
in uelcher X für @in ¥asserstoff ΰ Chlor= oder Bromatom oder
eine Mstho^ygrapp© steht0 "bedeutet0 wobei gilt» daß mind©=
st@ns einer der Rest© R wnd Y nicht für ein Wasserstoffatom
3. Verbindungen der Formeln IHa und IHb:
HIa, b
In der Formel UIa bedeuten ι R1 eine Gruppe der Formeln -GONH2* -CSNH2* -C(NH)NH2, -CN
oder-CO2CH3;
R2 und R~ jeweils ein Wasserstoffatoia oder eine Gruppe -OR,
wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R2 und R, die
Gruppe -OS darstellt; Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall und
R ein wasserstoffatom.
In der Formel IHt besitzen R^, H2 und R~ die angegebene
Bedeutung, während H ein Waeserstoffatom oder eine Gruppe der Formelnι
oder
S0S843/0619
in welchen X für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom
oder eine Methoxygruppe steht» darstellt und
Υ ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeis
-CH2
in welcher Σ für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder
eine Methoxygruppe steht9 bedeutet? wobei gilt» daß einer
der Reste R und Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf»
4 ο Verbindungen der !Formeln IVa und IVb;
809843/061
In der Formel IVa bedeuten:
E2 ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgruppe;
R, eine Propyl-» Isopropyl- oder Phenylgruppe;
H. ein Wasserstoff- oder Bromatom oder eine Methylthio-
oder Benzylthiogruppe und
R ein Wasserstoffatom.
In der Formel IVb besitzen R2» R5 und R4 die angegebene Bedeutung«
während R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
oder
0
Il
Il
-C-O-CH
in welchen X für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine
Hethoxygruppe steht, darstellt» wobei gilt» daß mindestens einer der Reste R nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf.
5· Verbindungen der Formeln Va und Vb:
Va,b
809843/0619
12164
Ia ä&T formel Va bedeutens
R eis Ifesserstoffatom mid
IL· ein IJssserstoffatoii oder eine JLeylgruppe einer aliphatic
sckes Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen,,
ι der üorael Tb bedeuten?
sia. Ifesserstoffatosa oder ©ine Srapp© der
in welchen Σ für ©ia Wasserstoff-!, CWLor- oder Bromatom oder
eine Methpsygruppe steht wad
R ^ oia Ifesser®toffatom? sia© lejlgrappe einer aliphatiscliea
Cartoossäure ait 2 Isis 5 KoIxLenetoffatomea. oder eise Gruppe
d@r Formels
MO2
-CH
ia i-mlQh.®T X für eia Ifesserstoff=^ G&Lor- oder Broaatom oder
eia® Metlio5iygrmpp@ "at©lit ρ
wobei gilt ρ da@. miadest@ns eia©r der Reste R iand R* aus
Gruppe dsr
WO2
-CH
oder
It
-C-O-CHz
se- 28^2184
Σ di-ΐ siigG/isfess·= i?3ÖiscztuEig
j.; - ij.
ρ, π
!/Ia.b
dar Formel Viii badeHü
j. ein ¥:is3';-rEtoffG"i;oE: oder sias Aeylg2?uppe eiaer allphati-&^ro
izix 2 eis elEiaclxlisSlIcia 5 E&ii
,; »in WaseerEtöff^taa oder eisi3 iliisyigruppe mit 1 bis
A eine
er icra
CIh
303843/0619
In der Formel VIb bedeuten;
R ein Wasserstoffatom» den Rest T oder eine ©ruppe der
Formel -C-OY;
R1 ein Wasserstoffatom» den Rest Y oder eine Acylgruppe
einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis einschließlich 5 Kohlenstoffatomen und
Y eine Gruppe der Formel:
Y eine Gruppe der Formel:
in welcher X für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht» während Rp und A die angegebene
Bedeutung besitzen. Im Zusammenhang mit Formel YIb
gilt» daß mindestens einer der Reste R und R. den Rest Y
0 ^
oder -C-OY darstellt.
809843/0619
7. Verbindungen der Formeln YIIa und VIIb:
Vila, b
In der Formel VIIa bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6
Kohlenstoffatom(en);
Rp den Rest Y oder eine Benzylgruppe; R^ den Rest Y, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder deren YO- oder YNH-substituierte Formen oder eine heterocyclische Gruppe, eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder deren Aryloxyalkyl- oder alkoxysubstituierte Formen;
Rp den Rest Y oder eine Benzylgruppe; R^ den Rest Y, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) oder deren YO- oder YNH-substituierte Formen oder eine heterocyclische Gruppe, eine Cycloalkyl- oder Aralkylgruppe oder deren Aryloxyalkyl- oder alkoxysubstituierte Formen;
R4 die Gruppe -YO, eine YO-substituierte Alkylgruppe mit
1 bis 6 Kohlenstoffatom(en), eine YO-substituierte Aralkylgruppe,
eine -COg-Alkylgruppe oder eine Amidgruppe
der Formel -CONRcRg, in welcher R5 und Rg für Wasserstoffatome
oder Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)
stehen oder NRcRg einen heterocyclischen Ring bilden und
Y ein Wasserstoffatom.
In der Formel VIIb besitzen R4,
c und Rg die
.1 f Alp » ■"·» * Λ/ »
angegebene Bedeutung, während Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-CH
oder
Il
-C-O-CH2
809843/0619
in welches Σ für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder
eins Methoxygruppe stellt? darstellt» wobei gilts daß mindestens
einer der Reste Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen
darf.
Verbindungen der lonaeln YIIIa und YIIIb
Villa,b
In dsr J?or©el YIIIa bedeuten?
R ©ine llteylgnappe mit 1 bis einschließlich β Kohlenstoffatomen)
9 ®in® Phenylgsupp®ο sine substituierte Phenyl-
@in© Cycloalkyl·=? Alkoxy- oder Phenoxygriappej
ein Wassesstoffatosa oder eine Alkylgruppe ®it 1 bis 4
Ifasserstoff=!) Chlor-9 Brom= oder PlmoratoM oder
ein© Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 3 Eohlenstoff-
Y ©ine Hydrosygrttpp©,
SOrsael YIIIb besitsen S«, H1 und E2 die
I» wahrend X ©in® Gruppe der Formelns
NO2
-OCH2
-OCH2
0984 3/061
oder
-N.
NO.-
in welchen Σ für ein Wasserstoff-t Chlor- oder Bromatom oder
eine Kethoxygruppe steht, darstellt.
9. Verbindungen der Formeln IZa und IZb:
ZNH
X^ \ί ^j CH, 0 COY
M H I
NH
IXa ,b
In der Formel IXa bedeuten?
Z ein WasserstoffatoK loid
Y eine Hydroxygruppe.
In der Formel IXb bedeuteni Z ein Wasserstoffatosi oder- eise Gruppe der Formeini
809843/0619
oder
t/orin Σ für ©in Wasserstoff-p Chlor= odsr Bromatom oder eiae
Methoxygruppe steh.ts raid
Ϊ eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Eormelns
OCH2.
oder
8098 4 3/061
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste Y nicht für eine Hydroxygruppe
steht, wenn der Rest Z ein Wasserstoffatom darstellt, und mindestens einer der Reste Z kein Wasserstoffatom darstellt,
wenn Y für eine Hydroxygruppe steht.
10. Verbindungen der Formeln Xa und Xb:
Xa,b
In der Formel Xa bedeuten:
R1, R2 und R- je .-eils ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy-
oder Acetoxygruppe, wobei gilt, daß nicht mehr als einer der
Reste R1, R2 und R, eine Hydroxy- oder Acetoxygruppe darstellt;
Rg jeweils ein Wasserstoffatom und eine Carbonylgruppe.
und R, die angegebene Bedeutung.
R. und
In der Formel Xb besitzen
Ferner bedeuten:
Ferner bedeuten:
R2 ein Wasserstoffatom, die Gruppe -OY oder eine Acetoxygruppe,
wobei gilt, daß nicht mehr als einer der Reste R1
R2 und R, eine Hydroxygruppe, die Gruppe -OY oder eine
Acetoxygruppe darstellt;
R. ein Wasserstoffatom oder den Rest Y; Y eine Gruppe der Formeln:
R. ein Wasserstoffatom oder den Rest Y; Y eine Gruppe der Formeln:
009843/0619
-C-O-CH
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht»
RR eine Carbonylgruppe oder eine Gruppe der Formel:
θ' s0
CH2-C
in welcher X die angegebene Bedeutung besitzt» und
S ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
6
-CH
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, wobei gilt, daß mindestens einer der Reete Rp>
R^ und Rg für eine Gruppe
der Formeln:
oder
S09S43/0619
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt, wenn R1- für eine C arb onyl gruppe steht.
11. Verbindungen der Formeln XIa und XIb:
CH3O
CH2COR
XIa,b
In der Formel XIa steht R für eine Hydroxygruppe.
In der Formel XIb steht R für eine Gruppe der Formeln;
NO2
0-CH2-I
NO2
oder
309843/0619
in welchen X ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom oder eine Methoxygruppe darstellt.
12. Verbindungen der Formeln XIIa und XIIb:
CH1O
CH3.
^C=CH-CH2
CH2CH2COR
XIIa,b
In der Formel XIIa stehen R1 für ein Wasserstoffatom und
R für eine Hydroxygruppe.
In der Formel XIIb stehen:
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
worin X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Brpmatom oder eine
Methoxygruppe darstellt, und
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
809843/0619
-0-CH
oder
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, wobei gilt, daß im Falle, daß R.. ein Wasserstoff atom darstellt» R nicht für
eine Hydroxygruppe stehen darf.
δ098/>3/0619
13. Verbindungen der Formeln XIIIa und XIIIb:
XIIIa,b
In der Formel XIIIa steht R für ein Wasserstoffatom.
In der Formel XIIIb steht B. für eine Gruppe der Formeln:
oder
worin X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt.
14. Verbindungen der Formeln XIVa und XIVb:
RNH
XIVa,b
809843/0619
In der Formel XIVa bedeuten:
R den Rest Y;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine 2-Pyridyl-, 2-Thiazolyl-,
2-Pyrimidyl-» 4-Methylpyrimidyl- oder 4>6-Dimethylpyrimidyl gruppe;
R2 den Rest Y oder zusammen mit R1 eine Guanidylgruppe und
Y ein Wasserstoffatom.
In der Formel XIVb besitzen R» R1 und R2 die angegebene Bedeutung,
während Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
NO5
Il
-C-O-CH2-
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, darstellt, wobei gilt, daß mindestens
einer der Reste Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf.
15. Verbindungen der Formeln XVa und XVb:
XVa,b
809843/0619
In der Formel XVa bedeuten:
R und R1 den Rest Y, eine Alkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
eine Cyclοalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen
oder eine Aralkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom(en)
im Alkylteil;
Rp den Rest Y oder eine Alkylgruppe mit 1 biB 4 Kohlenstoffatomen);
R, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -SY und
Y ein Wasserstoffatom, wobei gilt, daß im Falle, daß R, ein
Wasserstoffatom darstellt, einer der Reste R, R1 und R2
(ebenfalls) ein Wasserstoffatom darstellt.
In der Formel XVb besitzen R, R1, Rp und R, die angegebene
Bedeutung, während Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
Il
und
-C-O-CH2-
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, darstellt, wobei gilt» daß mindestens
einer der Reste Y nicht für ein Wasserstoffatom
steht.
809843/0619
16. Verbindungen der Formeln XVIa und XVIb:
XVIa,b
In der Formel XVIa bedeuten:
R1 eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe oder eine Gruppe
der Formel -CH2-CH=CH2;
Rp eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe oder eine
Gruppe der Formel -CH2-CH=CH2, eine Ieopropyl- oder Ieo-
butylgruppe, eine Gruppe der Formel CH2-C(CH,)=CH2» eine
Pentyl-, 3-Methoxypropyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Benzyl-,
Phenyl-, Phenäthyl- oder Furfurylgruppe;
R, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe und
R, ein Wasserstoffatom.
In der Formel XVIb besitzen R1, R2 und R, die angegebene
Bedeutung, während R. eine Gruppe der Formeln:
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methoxygruppe steht, darstellt.
809843/0618
17. Verbindungen der Formeln XVIIa und XVIIb:
XVIIa,b
In der Formel XVIIa stehen:
R1 für den Rest Y;
Rp für ein Waaserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en); R, für den Rest Y oder eine kurzkettige Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) und
Y für ein Wasserstoffatom.
In der Formel XVIIb besitzen R1, R2 und R, die angegebene
Bedeutungt während Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formeln:
oder
-C-O-CHJ
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, darstellt, wobei gilt, daß
einer der Reste Y eine Gruppe der Formeln:
809843/0619
-CH-
-C-O-CH2*
oder
in welchen X die angegebene Bedeutung besitzt» steht,
18. Verbindungen der Formeln XVIIIa und XVIIIb:
COR
XVIIIa,b
In der Formel XVIIIa stehen:
R1 für ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
R2 und R, einzeln jeweils für den Rest Υ» eine kurzkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 4- Kohlenstoffatom (en)» eine Phenyl-»
Benzyl-» Phenäthyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder zusammen einen
heterocyclischen Ring, z.B. einem Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-,
Piperidino-, Methylaziridino- oder 2,3-Dimethylaziridinoring;
R für eine Hydroxygruppe und
Y für ein Wasserstoffatom.
809843/0619
In der Formel XVIIIb besitzen R1, Rp vm<3· R* die angegebene
Bedeutung» während Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-C-O-CH2
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht» darstellt und R einer
Hydroxygruppe oder einer Gruppe der Formeln:
-O-CH
-NH
NO2
oder
609843/0619
in welchen X die angegebene Bedeutung besitzt» entspricht» wobei gilt, daß im Falle» daß R eine Hydroxygruppe darstellt,
einer der Reste Y für eine Gruppe der Formeln:
oder
in welchen X die angegebene Bedeutung besitzt, steht,
19. Verbindungen der Formeln XIXa und XIXb:
NH-N.:^
N-COR1
N.
/R2
'N
XIXa,b
In der Formel XIXa bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe mit
bis 8 Kohlenstoffatom^ en) oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
Rp den Rest Υ» eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen)
oder eine Phenylgruppe; R~ den Rest Υ» eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8
Kohlenstoffatom(en) oder eine kurzkettige Alkanoylgruppe mit
1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) im Acylteil, wobei gilt, daß
nicht beide Reste Rp und R, (gleichzeitig) Wasserstoffatome
809843/0619
darstellen können und lediglich einer der Reste R, R2
R~ einen phenylhaltigen Substituenten darstellt;
Y ein Wasserstoffatom und
R1 eine Hydroxygruppe.
R1 eine Hydroxygruppe.
In der Formel XIXb besitzen R» R2 und R, die angegebene
Bedeutung» während Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-CH
-C-O-CH2
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, darstellt und
R.J eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
-OC
oder
S09843/0619
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, bedeutet» wobei gilt, daß mindestens einer der Reste Y einer Gruppe der
Formeln:
oder
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, entspricht, wenn R1 eine Hydroxygruppe darstellt. Unter die formelmäßige
Definition fallen auch die pharmakologisch akzeptablen Salze der betreffenden Verbindungen.
20. Verbindungen der Formeln XXa und XXb;
N NH
C=O
XXa,b
In der Formel XXa bedeuten:
R. eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatom
(en) oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe
und
Rp ein Wasserstoffatom.
Rp ein Wasserstoffatom.
In der Formel XXb besitzt R1 die angegebene Bedeutung, wäh-
809843/0619
rend Rp eine·Gruppe der Formeln:
-CH
-C-O-CH2-
oder
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht» darstellt.
21. Verbindungen der Formeln XXIa und XXIb:
COR
XXIa,b
In der Formel XXIa bedeuten:
R. den Rest Y, eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12
Kohlenstoffatom(en), eine m- oder p-substituierte Phenylgruppe,
eine Benzyl-, Phenäthyl- oder Benzoylgruppe, deren m- oder p-Substituenten aus Wasserstoff oder Halogenatomen
oder Methoxy- oder Methylsubstituenten bestehen;
R2 ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe mit
1 bis 12 Kohlenstoffatom(en), eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
R, eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomien) oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
8098A3/Q619
Y ein Wasserstoffatom und
R eine Hydroxygruppe.
R eine Hydroxygruppe.
In der Formel XXIt besitzen R1, R2 und R, die angegebene
Bedeutung, während R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
-O-CH
NO2
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, darstellt und Y einem Wasserstoffatom
oder einer Gruppe der Formeln:
809843/0619
-C-O-CH2
oder
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, entspricht» wobei gilt» daß im Falle, daß R eine Hydroxygruppe darstellt, R1
den Rest Y bedeutet und Y eine Gruppe der Formeln:
oder
-C-O-CH2-
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, darstellt.
22. Verbindungen der Formeln XXIIa und XXIIb:
COR
XXIIa,b
809843/0619
In der Formel XXIIa bedeuten:
A und B kurzkettige Alkylreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en),
kurzkettige Alkoxyreste mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en),
Chlor- oder Bromatome oder Nitrogruppen; C ein Wasserstoffatom» eine kurzkettige Alkylgruppe mit
bis 8 Kohlenstoffatom(en), ein Halogenatom oder eine Trifluormethylgruppe
und
R eine Hydroxygruppe.
In der Formel XXIIb besitzen A» B und C die angegebene Bedeutung und R einer Gruppe der Formeln:
-0-CH2
oder
309843/0619
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, entspricht.
23. Verbindungen der Formeln XXIIIa und XXIIIb:
R?
XXIIIa,b
In der Formel XXIIIa bedeuten:
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine kurzkettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 -KohlenstoffatomCen);
R2* R5 und R. jeweils unabhängig voneinander Wasserstoffatome,
kurzkettige Alkylgruppen oder kurzkettige Alkoxygruppen, wobei gilt, daß die Reste R2* R5 und R. unabhängig
voneinander mindestens einen sauerstoffhaltigen Substituenten
darstellen oder
R1, R2, R, und R. (jeweils als benachbartes Paar) eine
Methylendioxygruppe und
Rr- und Rc Wasserstoff atome.
ο ο
ο ο
Eingeschlossen sind die optischen Antipoden.
In der Formel XXIIIb besitzen R1, R2, R, und R. die angegebene
Bedeutung, während R,- und Rg für Wasserstoffatome
oder Gruppen der Formel:
NO2 -CH2"
809843/0619
in welcher X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt, stehen, wobei gilt, daß mindestens
einer der Reste Rc und Rg kein Wasserstoffatom bedeuten
darf.
24. Verbindungen der Formeln XXIVa und XXIVb:
RxNH-C-N-OR. J 1 I
XXIVa,b
In der Formel XXIVa bedeuten R., R« und R, jeweils Wasserstoff
atome .
In der Formel XXIVb bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
-CH2
in welcher X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt, und
R2 und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der
Formeln:
' O Il oder -C-O-CHi
€09843/0619
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, wobei gilt, daß mindestens einer der Reste R^, R2 und R, nicht für ein
Wasserstoffatom stehen darf.
25. Verbindungen der Formeln XXVa und XXVb:
R2-N
XXVa,b
In der Formel XXVa bedeuten R1 und Rp Wasserstoffatome,
In der Formel XXVb bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome
oder Gruppen der Formel:
-CH2-"!
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, wobei gilt» daß einer der Reste
R1 und R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf.
809843/0619
26. Verbindungen der IOrmeln XXYIa und XXVIb:
NHR2
I
Ri
Ri
XXVIa,b In der Formel XXVIa bedeuten :
und Rp Wasserstoffatome.
In der Formel XXVIb steht R1 für ein Wasserstoffatom oder
eine Gruppe der Formel:
-CH
während Rp ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
oder
II
-C-O-CH2
in welchen X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe darstellt» bedeutet, wobei gilt, daß
einer der Reste
stehen darf.
stehen darf.
und Rp nicht für ein Wasserstoffatom
8098 4 3/0619
27. Verbindungen der Formeln XXVIIa und XXVIIb:
CH;
COR
XXVIIa,b
In der Formel XXVIIa steht R für eine Hydroxygruppe.
In der Formel XXVIIb steht R für eine Gruppe der Formeln:
-O-CH
NO2
oder
809843/0619
in welchen X für ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht.
28. Verbindungen der Formeln XXVIIIa und XXVIIIb:
CH,
NH-CH2CH2CH2C-COR
* XXVIIIa,b
In der Formel XXVIIIa stehen R.. und R« für Wasserstoff atome»
während R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe darstellt.
In der Formel XXVIIIb bedeuten:
R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
-O-CH
-NH
oder
e Ü 9 8 A 3 / ÖX6 1
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methoxygruppe steht, und
R. und Rp Jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der
Formeln:
-CH
oder
NO5
-C-O-CH2
in welchen X die angegebene Bedeutung besitzt, wobei gilt, daß im Falle, daß R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe darstellt,
mindestens einer der Reste R.. und Rpkein Wasserstoff
atom darstellen darf.
29. Verbindungen der Formeln XXIXa und XXIXb:
CH,
I1 NHCH2CH2Ch2-C-COR
NH t
NHR,
XXIXa,b
In Formel XXIXa bedeuten R1 und R2 Wasserstoffatome, während
R für eine Hydroxy- oder Methoxygruppe steht.
In der Formel XXIXb bedeuten:
R1 und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der
Formeln:
NO-
NO2
.-CH3
Il
oder -C-O-CHj
809843/0619
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom
oder eine Methoxygruppe steht, und
R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine Gruppe der
Formeln:
-OCH
-NH
oder
worin X die angegebene Bedeutung besitzt, wobei gilt, daß im Falle, daß R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe darstellt,
mindestens einer der Reste
darstellen darf.
darstellen darf.
und R2 kein Wasserstoffatom
809843/0619
30. Verbindungen der Formeln XXXa und XXXb:
H9N-C-NH-N=CH-C=N-NH-C-NH0
<- Il I Il ^-
R1N CH, NR2
XXXa,b
In der Formel XXXa bedeuten R. und Rp Wasserstoffatome.
In der Formel XXXb bedeuten R1 und Rg jeweils ein Wasserst
off atom oder eine Gruppe der Formeln:
-C-O-CH
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, wobei gilt, daß einer der Reste
R1 und R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf.
31. Verbindungen der Formeln XXXIa und XXXIb:
OCHNH
R2O-
CH-CH2N-CH-CH2
I I I ORi R CH3
OCH
XXXIa,b
809843/Ö619
In der Formel XXXIa "bedeuten E,
und
Wasserstoff atome.
In der Formel XXXIb bedeuten:
R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der
Formeln:
N0:
oder
-C-O-CH.
in welchen X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methoxygruppe steht, und
Rp ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
-ch;
worin X die angegebene Bedeutung besitzt» wobei gilt» daß mindestens einer der Reste R, R1 und R2 kein Wasserstoffatom
darstellen darf.
Die Verbindungen der Formeln Ib bis XXXIb erhält man durch Umsetzen einer therapeutisch aktiven Verbindung (A bis E)
oder einer chemisch äquivalenten Alternative (A1) mit
einem anderen Reaktionsteilnehmer (a bis g) nach üblichen bekannten und im folgenden näher erläuterten Verfahren.
einem anderen Reaktionsteilnehmer (a bis g) nach üblichen bekannten und im folgenden näher erläuterten Verfahren.
809843/Q613
-93- 2812184
Umsetzung von A mit einem Reaktionsteilnehmer a zur Herstellung des. Wirkstoffvorlaufers Wirkstoff-Z-CH2Ar.
Zu 5 mMolen der Verbindung Wirkstoff-ZH (A) in 25 ml eines
polaren, aprotischen Lösungsmittels, wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen werden unter Stickstoff
und Rühren 20 mMole der Verbindung ArCHgY (a),
5,5 mMole einer Base und/oder eines Halogenfängers, wie Natriumhydrid oder Silberoxid, und 5 mMole eines tertiären
Amins, wie N,N-Diisopropyläthylamin, zugegeben. Gegebenenfalls kann das Reaktionsgemisch zur Beschleunigung der Umsetzung
erwärmt werden. Das Fortschreiten der Umsetzung wird durch dünnschichtchromatographische Untersuchung aliquoter
Teile des Reaktionsgemische verfolgt. Die Reaktionsprodukte werden durch Zusatz von Äthylacetat und Salzlake isoliert.
Durch Abtrennen der organischen.Phase, Trocknen derselben und Einengen im Vakuum erhält man einen Verdampfungsrückstand.
Dieser wird auf Silikagel oder einem sonstigen geeigneten chormatographischen Adsorptionsmittel chromatographiert,
wobei man die gewünschten Produkte erhält. Diese werden durch Kernresonanzspektralanalyse und IR-Spektralanalyse
der eluierten Fraktionen identifiziert»
Umsetzung von A1 mit einem Reaktionsteilnehmer b zur Herstellung
des Wirkstoffvorlaufers Wirkstoff-Z-CH2Ar.
Diese Verfahrensweise entspricht der Verfahrensweise 1, wobei jedoch anstelle des Reaktionsteilnehmers A der
Reaktionsteilnehmer A1 (Wirkstoff-Y) und anstelle des
Reaktionsteilnehmers a der Reaktionsteilnehmer b verwendet werden.
809843/tT619
VERFAHRENSWEISE 3
Umsetzung von C mit einem Reaktionsteilnehmer a zur Herstellung des Wirkstoffvorläufers Wirkstoff-CONHAr.
Diese Verfahrensweise entspricht der Verfahrensweise 1,
wobei der Reaktionsteilnehmer A durch den Reaktionsteil-
nehmer C (Wirkstoff-C-NH-) ersetzt wird.
Umsetzung von B mit einem Reaktionsteilnehmer a zur Herstellung
des WirkstoffVorläufers Wirkstoff-CO2CH2Ar.
Diese Verfahrensweise entspricht der Verfahrensweise 1 * wobei jedoch der Reaktionsteilnehmer A durch den Reaktionsteilnehmer
B (Wirkstoff-CO2H) ersetzt wird.
Reaktion von A mit einem Reaktionsteilnehmer f zur Herstel-
lung eines WirkstoffVorläufers Wirkstoff-Z-C-O-Ar.
Zu 5 mMolen einer Verbindung Wirkstoff-ZH (A) in 50 ml
trockenem Pyridin werden bei Raumtemperatur unter Stickstoff und unter Rühren 7 mMole der Verbindung ArCH2OCOCl (f)
in mehreren Anteilen zugegeben. Zur Beschleunigung der Umsetzung, ermittelt durch Dünnschichtchromatographie aliquoter Teile des Reaktionsgemische, kann das Reaktionsgemisciijteuich
erwärmt werden. Die Reaktionsprodukte werden durch Zusatz von Äthylacetat und Wasser und Abtrennen, Trocknen
und Einengen der organischen Phase zur Trockene isoliert. Die Reinigung der gewünschten Produkte kann in üblicher bekannter
Weise» z.B. auf chromatographischem Wege, durch Umkristallisieren und dergleichen erfolgen. Die Identifizierung
der Reaktionsprodukte erfolgt durch übliche Spektralanalyseverfahren, z.B. Kernresonanzspektralanalyse, IR-Spektralanalyse
und Massenspektrometrie.
80984370619
- Sb -
VERFAHRENSWEISE 6
Reaktion von B mit Reaktionsteilnehmern c und g zur Herstellung
von Wirkstoffvorläufern Wirkstoff-CONHAr und
Wirkstoff-CO-N
Zu 5 mMolen einer Verbindung Wirkstoff-CO2H (B) in 20 ml
trockenen Pyridins oder Dimethylformamids oder Triäthylamins
werden unter Stickstoff bei Raumtemperatur und unter Rühren 5»5 mMole eines Aktivierungsmittels, wie Ä'thylchloroformiatt
Diimidazolcarbonyl, Diäthylchlorphosphat» Dicyclohexylcarbodiimid und dergleichen zugegeben. Nach 1 h werden
5»5 mMole einer Verbindung ArNHp (c) zugesetzt. Um eine akzeptable Reaktionsgeschwindigkeit» ermittelt durch dünnschichtchromatographische
Ermittlung aus aliquoten Teilen des Reaktionsgemische, zu gewährleisten» kann das Reaktionsgemisch auch erwärmt werden. Die Reaktionsprodukte können
durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels» wie Äthylacetat oder Methylenchlorid» und Wasser» sowie Abtrennen und
Trocknen und Eindampfen der organischen Phase im Vakuum zu einem Rückstand Isoliert werden<■ Die gewünschten Produkte
lassen sich in üblicher bekannter Weise» z.B. durch Chromatographieren, Umkristallisieren und dergleichen reinigen. Ihre
Identifizierung erfolgt nach üblichen spektralanalytischen
Verfahren, z.B. durch Kernresonanzspektralanalyse, IR-Spektralanalyse
und Massenspektrometrie.
Beim Ersatz der Verbindung ArNHp durch die Verbindung der Formel:
X
09843/0619
09843/0619
erhält man den entsprechenden Wirkstoffvorläufer der Formel:
Wirkstoff-C-N
Umsetzung von B mit einem Reaktionsteilnehmer b zur Herstellung des Wirkstoffvorläufers Wirkstoff-CO2CH2Ar.
Diese Verfahrensweise entspricht der Verfahrensweise 6» wobei jedoch ein Äquivalent der Reaktionsteilnehmer c oder g
durch zwei Äquivalente des Reaktionsteilnehmers b ersetzt wird.
In entsprechender Weise kann anstelle des Reaktionsteilnehmers b dessen Natriumsalz verwendet werden.
Umsetzung von D mit einem Reaktionsteilnehmer e zur Herstellung des Wirkstoffvorläufers Wirkstoff-C
0.
Ar
Zu 5 mMolen einer Verbindung Wirkstoff-C- (D) in Benzol werden
unter Stickstoffatmosphäre eine katalytische Menge einer Säure» z.B. von p-Toluolsulfonsäure und 10 mMole einer Verbindung
ArCHOHCH2OH (Reaktionsteilnehmer e) zugegeben. Danach wird das Reaktionsgemisch unter Verwendung einer Dean-Stark-Falle
zur Wasserentfernung auf Rückflußtemperatur erhitzt
S 0 9 8 4 3/0619
oder durch einen Soxhlet-Extraktor mit einem Trocknungsmittel, wie wasserfreiem Magnesium- oder Natriumsulfat laufengelassen.
Anstelle des Benzols können auch andere aprotische, nicht-basische Lösungsmittel mit geeignetem Azeotropieverhältnis
mit Wasser» wie Toluol» Methylenchlorid und dergleichen verwendet werden. Das Portschreiten der Umsetzung
wird durch dünnschichtchromatographische Bestimmung aliquoter Teile des Reaktionsgemische verfolgt. Hierbei wird das
Ausmaß der Ketalisierung bis zur im wesentlichen beendeten Umsetzung ermittelt. Die Reaktionsprodukte werden durch Aufnehmen
des Reaktionsgemische in einem organischen Lösungsmittel, wie Methylenchlorid oder A'thylacetat» und Waschen
mit gesättigtem Natriumbicarbonat, Trocknen der organischen Phase über Natriumsulfat und Einengen (der organischen Phase)
im Vakuum zu einem Rückstand isoliert. Der Rückstand läßt sich in üblicher bekannter Weise, z.B. durch Chromatograph! eren,
Umkristallisieren und dergleichen reinigen. Die reinen Produkte lassen sich nach üblichen spektralanalytischen
Verfahren, z.B. durch Kernresonanzspektralanalyse» IR-Spektralanalyse und Massenspektrometrie identifizieren.
Umsetzung von E mit einem Reaktionsteilnehmer d zur Herstellung der Wirkstoffvorläufer
I '/ Ar
Wirkstoff -C-O. und Wirkstoff-C
.
γ
γ
Diese Verfahrensweise entspricht der Verfahrensweise 8, wobei jedoch der Reaktionsteilnehmer D durch den Reaktionsteilnehmer E und der Reaktionsteilnehmer e durch den Reaktionsteilnehmer
d ersetzt werden.
809843/0619
- 9ö -
Bei den Verfahrensweisen 1 bis 9 ist es von besonderer'Bedeutung,
die Produkte während ihrer Herstellung, Reinigung und Lagerung gegen die Einwirkung von Sonnenlicht und vor
überschüssiger Einwirkung von fluoreszierendem Licht zu schützen, da die erhaltenen Wirkstoffvorläufer gegen Photospaltung
anfällig sind.
Die beschriebenen Verfahrensweisen sind nicht auf eine einzige funktioneile Gruppe beschränkt, da einige therapeutisch
aktive Verbindungen oder deren chemisch äquivalente Alternativen mehr als eine reaktionsfähige Funktionalität
oftmals unterschiedlicher Reaktionsfähigkeit aufweisen. Für den Fachmann dürfte es selbstverständlich sein, daß
man durch Einführen und Entfernen geeigneter Schutzgruppen und geeignete Wahl der Reaktionsbedingungen aus einer Reihe
bevorzugter Bedingungen die Ausbeute an den jeweiligen Produkten optimieren kann.
Erfindungsgemäß verwendbare Steroidverbindungen erhält man
durch Umsetzen von Verbindungen der Formel Ib, worin R für eine Hydroxylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom steht,
mit einer Verbindung der Formel:
Z-C
I
H
I
H
NO2
oder durch Umsetzen einer Verbindung der Formel Ib, worin R eine Hydroxylgruppe darstellt, mit einer Verbindung der Formel:
8098U/Ö619
Il
Z-C-O-CH
In den Formeln der Reaktionsteilnehmer "bedeuten: X eine Methoxygruppe oder ein Brom- oder Chloratom und
Z eine Hydroxylgruppe oder ein Brom- oder Chloratom. Es gilt, daß im Falle, daß R eine Hydroxylgruppe ist, Z
ein Brom- oder Chloratom darstellt, und im Falle, daß R für ein Brom- oder Chloratom steht» Z eine Hydroxylgruppe darstellt.
Die Umsetzung läuft in einer inerten Atmosphäre, z.B. Stickstoff (in Np) und in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise
Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid,
Hexamethylphosphoramid, Benzol» Toluol, Xylol und dergl. in Gegenwart eines Halogenfängers und einer Base,
z.B. von Silberoxid, ab.
Die erhaltene Verbindung läßt sich in üblicher bekannter Weise, beispielsweise durch Chromatographieren, abtrennen
und reinigen.
Die erhaltenen Verbindungen sollten gegen Licht geschützt werden.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
809843/0619
11 β, 17-Dihydroxy-6ct-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
1,86 g (5 mMole) 6a-Methy!prednisolon werden in 20 ml trockenem,
aus Calciumhydrid destilliertem Dimethylformamid gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstoffatmosphäre gesetzt
und unter Rühren mit 1,3 g (5,5 mMole) Silberoxid, 2,65 g (12 mMole) o-Nitrobenzylbromid und 2,5 ml N,N-Diisopropyläthylamin
versetzt wird. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang auf eine Temperatur von 500C erwärmt worden
war, werden nochmals 1,3 g Silberoxid und 2,65 g o-Nitrobenzylbromid
zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 5,5 h lang weiterreagieren gelassen wird. Danach wird das Reaktionsgemisch
in 200 ml Äthylacetat gegossen und mit 100 ml Salzlake verdünnt. Nach dem Schütteln wird die organische
Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand wird auf
400 g Silikagel chromatographiert, wobei als Fließmittel 600 ml 40 % Äthylacetat enthaltendes Hexan und dann 60 %
Äthylacetat enthaltendes Hexan verwendet werden. Fraktionen mit auf dünnschichtchromatographischem Wege (mit 85 % Äthylacetat
enthaltendem Hexan als Laufmittel) Rf-Werten von 0,5 bis 0,65 werden aufgefangen (1,2 g) und unter Verwendung
von 40 % Äthylacetat enthaltendem Hexan auf einer 150 g Silikagelsäule rechromatographiert. Die Fraktionen
mit einem Rf-Wert von 0,60 werden gesammelt, wobei man 450 mg 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
in Form eines nicht-kristallinen, hellgelben Feststoffs eines Fp von 116 bis 119°C erhält.
Die Elementaranalyse der Verbindung C2QH35NO7 ergibt folgende
Werte:
CH N
ber.: 68,35 6,92 2,75 gef.! . 69,30 7,33 2,81
809843/0619
11 β , 17-Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxyj-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Entsprechend Beispiel 1, Jedoch unter Ersatz des 6a-Methylprednisolon
durch 9a-Fluor-11ß,17oc,21-trihydroxy-i6a-methyl-1
,4,pregnadien-3,20-dion erhält man 11ß,17a-Dihydroxy-9ocfluor-16a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
in Form eines nicht-kristallinen hellgelben Feststoffs eines Fp von 102 bis 1060C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C2qH,.FN07 ergibt folgende
Werte:
C HN
ber.: 66,02 6,50 2,65
gef.: 64,58 6,55 2,81
Beispiel 3
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(3 ^-dimethoxy-o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dlen-3,20-dion.
Entsprechend Beispiel 1, Jedoch unter Ersatz des o-Nitrobenzylbromids
durch 3,4—Dimethoxy-6-nitrobenzylbromid und
Verlängern der Reaktionsdauer auf 40 h erhält man 11ß,17-Dihydroxy76a-methyl-21-[(3,4-dimethoxy-6-nltrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3»20-dion
in Form eines gelben Feststoffs.
In entsprechender Weise wie in den Beispielen 1 bis 3 lassen sich ausgehend von Verbindungen der Formel Ia9 in der
R ein Wasserstoffatom darstellt, auch andere Steroide der
Formel Ib herstellen. Beispiele hierfür sind:
309843/0619
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(2-nItro-4-chlorbenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(2-nitro-3-brombenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(4,5-dichlor-2-nitrobenzyl) oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11 β , 17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(4-methoxy-2-nitrobenzyl)~
oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-9a-fluor-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11 ß, 17<x-Dihydroxy-6cx ,9a-dif luor-21 - [ (2-nitro-4,5-dimethoxybenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
17a-Hydroxy-9«, 11 ß-dichlor-6oc-methyl-21 - [(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
17a-Hydroxy-11 -keto-6oc-methyl-16-f luor-21 - [ (o-nitrobenzyl )-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11 ß, 16α, 17a-Trihydroxy-6oc-chlor-9oc-f luor-16,17-acetonid-21 [(4-chlor-2-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-'dion,
11ß-Hydroxy-9cx-chlor-16a-methyl-21 - [(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-4-en-3,20-dion,
6a-Fluor-9a,11ß-dichlor-16α,17a-dihydroxy-16,17-acetonid-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-4-en-3,20-dion,
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-i6ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)
-oxy] -pregna-1 ,4-dien-3f20-dion,
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-i6ß-methyl-17-acetoxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17-Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[(2-nitro-4-methoxybenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
309843/^619
11 β,16,17-Trlhydroxy-6a-methyl-9a-fluor-21-[(2-nitro-4-chlorbenzyl)-oxy]-pregna-1
^-dien^^O-dion,
11 ß , 17-Dihydroxy-6a,16a-dimethyl-21-[(2-nitro-4-chlor-5-methoxybenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
und
11ß,17-Dihydroxy-6a,16oc-dimethyl-9a-fluor-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dlon.
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl
]oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dlon.
5,58 g (15 mMole) 6a-Methylprednisolon in 75 ml trockenen
Pyridine, die sich bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre befinden, werden unter Rühren tropfenweise innerhalb
von 5 min mit 4,30 g (20 mMole) o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid
versetzt. Nach 16-stündigem Rühren des
Reaktionsgemischs werden 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt. Danach wird die organische Phase abgetrennt
und einmal mit 100 ml 0,1n Salzsäure und anschliessend mit Salzlake gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet
und schließlich im Vakuum eingeengt. Der hierbei angefallene Rückstand wird auf einer 200 g Silikagelsäule
chromatographiert, wobei 70 % Äthylacetat enthaltendes Hexan als Fließmittel verwendet wird. Nach dem Umkristallisieren
aus Äthylacetat erhält man schließlich 11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxypregna-1,4-dien-3|20-dion
eines Fp von 198 bis 199°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C50H35NOg ergibt folgende
Werte:
CHN
ber.j 65,08 6,37 2,53
gef.: 64,95 6,44 2,41
009843/0619
11β,17-Dihydroxy-9a-fIuor-i6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 6a-Methylprednisolons
durch 11ß,17,21-Trihydroxy-9a-fluor-16amethylpregna-1,4-dien-3,20-dion
erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton 11ß,17-Dihydroxy-9a-fluor-i6amethyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
eines Fp von 203 bis 2040C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C,qH,/FN0q ergibt folgende Werte:
C HN
ber.: 63,04 6,00 2,45 gef.: 62,19 6,03 2,52
9oc-Fluor-21 - [ (o-nitrobenzyl) -oxycarbonyl ]-oxy~11ß,16,17-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion.
Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 6a-Methyl· prednisolone durch . 11ß,16a,17a,21-Tetrahydroxy-9a-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion
erhält man 9oc-Fluor-21-[(o-nltrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-11ß,16a,17a-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
eines Fp von 205 bis 2070C.
Die Elementaranalyse der Verbindung COQH,oFN0„n ergibt folgende
Werte:
CHN
ber.: 60,72 5,62 2,44 gef.: 59,58 5,48 2,63
809843/0619
In entsprechender Weise wie in den Beispielen 4 bis 6 lassen sich ausgehend von Verbindungen der Formel:
HO
r—R,
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom;
R ein Wasserstoffatom;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methylgruppe
oder
R2 zusammen mit R. ein Acetonid;
R5 eine Methylgruppe oder ein Fluoratom und
R4 ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
auch andere Steroide der Formel I herstellen. Beispiele hierfür sind:
309843/0619
110,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(2-nitro-4,5-dimethoxybenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11 β, 17a-Dihydroxy-6oc, 16a-dimethyl-9a-f luor-21 - [ (o-nitrobenzyl)
-oxycarbonyl ]-oxy-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion,
9«, 11 ß-Dichlor-6a-methyl-16α, 17a-dihydroxy-21 - [(2-nitro-3-brombenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid,
6a,9a-Difluor-11β,ί 6a,17a-trihydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a.9a-Difluor-11β,17a-dihydroxy-16ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat,
6a ,9<x-Dichlor-11 -keto-21 - [ (3,4-di chi or-2-ni trobenzyl)-oxycarbonyl
]-oxy-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion,
11 β,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-4-en-3,20-dion,
6a-Methyl-9a-chlor-11ß,16α,17a-trihydroxy-16,17-acetonid-21-[(3-brom-4-chlor-2-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
9a-Fluor-11ß-hydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxypregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a,9-Dlfluor-11ß,17-dihydroxy-i6ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl
) -oxycarbonyl ]-oxy-pregna-4-en-3,20-dion,
6a.9a-Difluor-16-chlor-11ß,17a-dihydroxy-21-[(2-nitro-3,6-dibrombenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a,16a-Dimethyl-9a,11ß-dichlor-17a-hydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)
-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat,
6a,9a,16-Trifluor-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
und
9a-Fluor-11ß,16a,17a-trihydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl
]-oxy-pregna-1,4-dien-3 * 20-dlon-16,17-acetonid.
809843/0619
N -Butyryl-2'-(o-nitrobenzyl)-^'»5'-cyclisches-Adenosinmonophosphat
(lib)
Bei der Verfahrensweise 1 werden als Reaktionsteilnehmer A N -Butyryl-31rS'-cyclisches-Adenosinmonophosphat (Verbindung
der Formel Ha» worin R.., Z und Y Wasserstoffatome
darstellen R, eine Hydroxygruppe bedeutet und Rg
für einen Butyrylrest steht) und als Reaktionsteilnehmer a o-Nitrobenzylbromid verwendet. Nach beendeter Umsetzung
(durch Dünnschichtchromatographie ermittelt) wird das Reaktionsprodukt durch Zusatz von Ä'thylacetat und gesättigtem
Natriumbicarbonat isoliert. Die wäßrige Phase wird abgetrennt» auf einen pH-Wert von etwa 4 angesäuert
und mehrere Male mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet
und im Vakuum zu einem Rückstand eingeengt. Der das Produkt enthaltende Rückstand wird durch Chromatographie, insbesondere
Ionenaustauschchromatographie» gereinigt, wobei man N -Butyryl-2'-(o-nitrobenzyl)-3'»5'-cyclisches-Adenosinmonophosphat
der Formel Hb erhält.
Durch Ersatz des N -Butyryl-31 »!J'-cyclisches-Adenosinmonophosphat
der Formel Ha durch andere Verbindungen der Formel Ha und des o-Nitrobenzylbromids durch andere Reaktionsteilnehmer der Formel:
BrCH
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, erhält man andere Reaktionsprodukte der
Formel lib.
809843/0619
Dasselbe Reaktionsprodukt erhält man ausgehend von N Butyryladenosin
im Rahmen des von Ohtsuka und Mitarbeitern in "Nucleic Acids Research'1, Band 1, Seite 1351 (1974)»
nach
und dann / dem von Smith und Mitarbeitern in "J.Am.Chem. Soc", Band 83» Seite 698 (1961) beschriebenen Verfahren.
und dann / dem von Smith und Mitarbeitern in "J.Am.Chem. Soc", Band 83» Seite 698 (1961) beschriebenen Verfahren.
Gemäß Beispiel 7 erhält man eine Verbindung der Formel Hb,
■worin R2 eine o-Nitrobenzylgruppe darstellt, R und Y Wasserstoffatome
bedeuten und Z für ein Wasserstoffatom oder eine Benzylthio- oder Alkylthiogruppe steht» wenn man von
einer Verbindung der Formel Ua, in der R, Y und Z die angegebene
Bedeutung besitzen und R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
ausgeht und die Menge an o-Hitrobenzylbromid auf 2 Äquivalente begrenzt.
Eine Verbindung der Formel Hb, worin R2 für eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
steht, R und Y Wasserstoffatome darstellen und Z ein Waseerstoffatom oder eine Benzylthio-
oder Alkylthiogruppe bedeutet» erhält man aus einer Verbindung der Formel Ha, worin R2 ein Wasserst off atom darstellt
und R, Y und Z die angegebene Bedeutung besitzen, wenn man bei der Verfahrensweise 5 die Reaktionsteilnehmer
A durch die definierte Verbindung der Formel Ha und den Reaktionsteilnehmer f durch o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid
ersetzt.
809843/0619
Ein Reaktionsprodukt der Formel irb» in der die Reste R2
und R o-Nitrobenzylgruppen darstellen, erhält man entsprechend Beispiel 7 ausgehend von einer Verbindung der Formel
Ha, in der Rp und R Wasserstoff atome darstellen.
Ein Reaktionsprodukt der Formel VUITd, in der R eine Isobutylgruppe
darstellt, R1 eine Methylgruppe "bedeutet, R2
für ein Wasserstoffatom steht und Y für eine o-Nitrobenzylgruppe
steht, erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 1 die Reaktionsteilnehmer B bzw. a durch eine Verbindung der Formel
Villa, worin R, R2 und R, die angegebene Bedeutung besitzen
und Y für eine Hydroxygruppe steht, bzw. o-Nitrobenzylbromid
ersetzt.
Bei Verwendung anderer Verbindungen der Formel Villa und anderer Reaktionsteilnehmer der Formel
IJOz
Br-CH2- '
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, statt des o-Nitrobenzylbromids
erhält man andere Reaktionsprodukte der Formel VIIIb.
Andererseits läßt sich zur Herstellung von Reaktionsprodukten der Formel VIIIb die Verfahrensweise 7 mit Reaktionsteilnehmern der Formel Villa und dem Reaktionsteilnehmer b
durchführen.
8098A3/0819
12
Ein Reaktionsprodukt der Formel VIIIb, in der Y für eine Gruppe der Formel:
NO2
-NH-
steht, erhält man, indem man bei der Verfahrensweise 6 den Reaktionsteilnehmer B durch die Verbindung der Formel Villa
und den Reaktionsteilnehmer c durch einen solchen der Formel:
H2N
ersetzt.
In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung des Reaktionsteilnehmers
g bei derselben Verfahrensweise eine Verbindung der Formel VIIIb, worin Y für einen Rest der Formel:
steht.
809843/0619
-in- 2S12184
Ein jReaktionsprodukt der Formel XXIb9 worin Y eine Hydroxylgruppe
darstellt und Z fur eine o-Witrohenzylgruppe !st-eht·.,+
erhält man, wenn man ibei Verfahrensweise 1 die Beaktionsteilnehmer
A bzw. a durch 5 mM Verbindung der Formel IXa
(Methotrexat) !bzw. 25 mM o-litrolaenzyllbromid ©rsetzt. Bas
erhaltene Zwisckenprodiafct der Eonnel IXb* worin Ύ fiir sine
o-Iiitrolbenzyloxygriippe stent nand Z eine o-Mtrolbenzylgrappe
darstellt, wird mit irerdiinntem IiatriTmiearlDonat verseift,.
Bas verseifte Material wird angesäuert» gereinigt, wot>ei
man eine Teribindraag der Eormel IXb, in der Y eine Hydroxygrmppe
darstellt Tand Z für eine o-Uitrotenzylgruppe stent,,
erkalt,
Indere Eeaktionsprodukte der Formel IXb» worin X für eine
JHydroxygnappe steht und Z einer. Gruppe der !Formel:
-CH
entspricht, erhält man unter Verwendung anderer Healctioiisteilnehmer
der Formel a.
Beispiel 14
Ein Reaktionsprodukt der Formel IXb, worin Y für eine Hydroiygruppe
steht und Z einer o-Uitrobenzyloxyoarbonylgruppe entspricht,
erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 5 die Beakt
ions teilnehmer A bzw. f durch 5 mM Verbindung der Formel IXa bzw. 12 mM o-Hitrobenzyloxycarbonylchlorid ersetzt.
809843/0619
In ähnlicher Weise erhält man durch Ersatz des o-Nitrobenzylcarbonylchlorids
durch andere Reaktionsteilnehmer der Formel:
NO2
CH2OCOCI
andere Reaktionsprodukte der Formel IXb.
15
Ein Reaktionsprodukt der Formel Xb, worin
und
» R2» R, und R.
Wasserstoffatome darstellen, R5 einer Carbonylgruppe entspricht
und Rg für eine o-Nitrobenzylgruppe steht, erhält
man, wenn man bei Verfahrensweise 1 die Reaktionsteilnehmer A bzw. a durch eine Verbindung der Formel Xa, worin R1,
Rp1 R^, R4 und Rc die angegebene Bedeutung besitzen und Rg
für ein Wasserstoffatom steht (Cycloheximid) bzw. o-Nitrobenzylbromid
ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel Xa und anderer Reaktionsteilnehmer der Formel;
Br-CH
bei dem geschilderten Verfahren erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel Xb.
809843/0619
Ein Reaktionsprodukt der Formel Xb, worin R^, R2, R, und
R6 Wasserstoffatome darstellen, R,- einer Carbonyl gruppe
entspricht und R. eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt, erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 5 die Reaktionsteilnehmer A bzw. f durch Cycloheximid bzw. o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid ersetzt.
entspricht und R. eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe darstellt, erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 5 die Reaktionsteilnehmer A bzw. f durch Cycloheximid bzw. o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel Xa und anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
CHjOCCI
erhält man andere Reaktionsteilprodukte der Formel Xb,
Eine Verbindung der Formel XIb, worin R für eine o-Nitrobenzylgruppe
steht, erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 1 die Reaktionsteilnehmer A bzw. a durch eine Verbindung
der Formel XIa (Indomethacin) bzw. o-Nitrobenzylbromid
ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
S0S8A3/0619
CH2Br
erhält man andere Reaktionsprodukte der Formel XIb. Andererseits
kann man sich auch der Verfahrensweise 7 unter Verwendung von Reaktionsteilnehmern der Formel XIa und Reaktionsteilnehmern
b zur Herstellung von Reaktionsprodukten der Formel XIb bedienen.
18
Eine Verbindung der Formel XIb, worin R für eine Gruppe der
Formel:
NO2
steht» erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 6 die Reaktionsteilnehmer
B bzw. c durch Indomethacin bzw. o-Nitroanilin ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer g oder anderer Beispiele für Reaktionsteilnehmer c im Rahmen desselben
Verfahrens erhält man andere Verbindungen der Formel XIIb.
309843/0619
Eine Verbindung der Formel XIIb, bei der R für eine o-Nitrobenzylgruppe
steht und R.. ein Wasserstoff atom darstellt» erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 7 die Reaktionsteilnehmer B bzw. b durch eine Verbindung der Formel XIIa,
in der R für eine Hydroxygruppe steht und R. ein Wasserstoffatom
darstellt bzw. o-Nitrobenzylalkohol ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
CH2OH
anstelle des o-Nitrobenzylalkohols erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XIIb mit R1 gleich einem Wasserstoffatom.
B e i s ρ i e 1
Eine Verbindung der Formel XIIb, worin R für eine Gruppe der Formel:
-NH
steht und R1 ein Wasserstoffatom darstellt„ erhält man, wenn
man bei Verfahrensweise c die Realrbionsteilnehmer B bzw, c
609843/061
durch eine Verbindung der Formel XIIa und o-Fitroanilin ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
oder eines Reaktionsteilnehmers g erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XIIb.
Beispiel 21
Eine Verbindung der Formel XXIIIb, in der R1, R2 und R5
Wasserstoffatome darstellen, R- einer Methoxygruppe entspricht,
R. für eine n-Butyloxygruppe steht und Rg eine
o-Nitrobenzylgruppe darstellt, erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 1 die Reaktionsteilnehmer A bzw. a durch
5 mM Verbindung der Formel XXIIIa, worin R.. bis R^ die angegebene
Bedeutung besitzen und Rg für ein Wasserstoffatom steht, bzw. 5»5 mM o-Mtrobenzylbromid ersetzt. In ähnlicher
Weise erhält man bei Verwendung von 10 mM o-Nitrobenzylbromid
ein Gemisch aus einer Verbindung der Formel XXIIIb, worin R1 bis Rg die angegebene Bedeutung besitzen,
einer Verbindung der Formel XXIIIb, worin R1 bis R. die angegebene
Bedeutung besitzen, Rg ein Wasserstoffatom darstellt
und Rc für eine o-Nitrobenzylgruppe steht und einer Verbindung der Formel XXIIIb, worin R1 bis R4 die angegebene
Bedeutung besitzen und R1- und Rg für o-Nitrobenzylgruppen
stehen. Dieses Gemisch läßt sich auf chromatography schem Wege trennen, wobei man reine Reaktionsprodukte erhält.
309843/0618
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
CH2Br
anstelle des o-Nitrobenzylbromids erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XXIirb.
Beispiel 22
Eine Verbindung der Formel XXVb» in der R2 für eine o-Nitrobenzylgruppe
steht und R1 ein Wasserstoffatom darstellt,
erhält man, wenn man bei Verfahrensweise a die Reaktioneteilnehmer
A bzw. a-durch eine Verbindung der Formel XXVa, worin R... und Rp Wasserstoff atome darstellen (5-Fluoruracil)
bzw. o-Nitrobenzylbromid ersetzt. Eine Erhöhung der Menge an o-Nitrobenzylbromid auf 12 mM liefert eine Verbindung
der Formel XXVb, in der R1 und Rp ο-Nitrobenzylgruppen darstellen.
Bei Verwendung des 2-o-Trimethylsilylderivats
(vgl. Niedball und H. Vorbrüggen in "J. Org. Chem.", Band 41,
Seite 2084 (1976) bezüglich allgemeiner Verfahren) des 5-Fluoruraoils erhält man eine Verbindung der Formel XXVb,
in der R1 eine o-Nitrobenzylgruppe darstellt und Rp ein
Wasserstoffatom bedeutet.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
NO2
CH2Br
809843/0619
anstelle des o-Nitrobenzylbromids erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XXVb.
Eine Verbindung der Formel XXVIIb, worin R für eine Gruppe der Formel:
-NH
steht» erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 6 die Reaktionsteilnehmer
B bzw. c durch eine Verbindung der Formel XXVIIa, in der R für eine Hydroxygruppe steht (Retinsäure)
bzw. o-Nitroanilin ersetzt.
Bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
NO2
oder des Reaktionsteilnehmers g erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XXVIIb.
Beispiel 24
Eine Verbindung der Formel XXIVb, in der R1 eine o-Nitro-
809843/0619
benzylgruppe darstellt, erhält man durch Erhitzen von
N-Methylurethan mit o-Nitrobenzyloxyamin in Benzol auf
Rückflußtemperatur und azeotrope Entfernung des gebildeten Äthanols. Wenn die Umsetzung aufgrund dünnschichtchromatographischer Untersuchungen als beendet anzusehen ist» wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, worauf der das Reaktionsprodukt enthaltende Verdampfungsrückstand auf chromatographischem Wege gereinigt wird.
N-Methylurethan mit o-Nitrobenzyloxyamin in Benzol auf
Rückflußtemperatur und azeotrope Entfernung des gebildeten Äthanols. Wenn die Umsetzung aufgrund dünnschichtchromatographischer Untersuchungen als beendet anzusehen ist» wird das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, worauf der das Reaktionsprodukt enthaltende Verdampfungsrückstand auf chromatographischem Wege gereinigt wird.
Beim Ersatz des o-Nitrobenzyloxyamins durch einen Reaktionsteilnehmer der Formel:
NO2'
H2N-O-CH2-
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XXIVb, worin R1 für eine Gruppe der Formeln:
der Formel XXIVb, worin R1 für eine Gruppe der Formeln:
-CH:
steht.
Die Verbindung der Formel:
809843/0619
erhält man in üblicher bekannter Weise (beispielsweise Verfahrensweise
1 und anschließende Säurehydrolyse) aus Acetonoxim und einem Reaktionsteilnehmer a.
Beispiel 25
Eine Verbindung der Formel XXIVb, in der E1 für eine o-Nitrobenzylgruppe
steht und Rp und R, Wasserstoffatome darstellen,
erhält man aus o-Nitrobenzyloxyamin (0,1 m) in 6n Salzsäure
enthaltendem Wasser bei schrittweiser Zugabe einer lösung von Kaliumcyanat in Wasser. Wenn die Umsetzung aufgrund
dünnschichtchromatographischer Untersuchungen als beendet anzusehen ist, wird Salzlake zugesetzt» worauf das Reaktionsprodukt
durch Extrahieren in Chloroform isoliert wird. Nach dem Verdampfen des lösungamittels wird der trockene
Verdampfungsrückstand auf ehromatographischem Wege gereinigt.
Beispiel
.26
Eine Verbindung der Formel XXIVb, in der R, eine o-Nitrobenzylgruppe
darstellt und R1 und R„ Wasserstoffatome bedeuten,
erhält man aus o-Nitrobenzylamin durch Umsetzen mit Äthylchloroformiat in einem 1 Äquivalent Pyridin enthaltenden
Lösungsmittel. Geeignete Lösungsmittel sind Benzol und Tetrahydrofuran. Nach beendeter Umsetzung wird Salzlake zugesetzt,
worauf das Reaktionsprodukt N-(o-Nitrobenzyl)-0-
809843/0619
äthylcarbamat durch Extraktion isoliert wird. Das erhaltene
Carbamat wird in einem Lösungsmittel» wie Benzol oder Dioxan eingebracht» worauf zu der Lösung mindestens ein Äquivalent
Hydroxylaminhydrochlorid und eine äquivalente Menge eines tertiären Amins, wie Triäthylamin oder Pyridin, zugesetzt
werden. Nun wird das Reaktionsgemisch bis zur beendeten Umsetzung erwärmt. Das Ende der Umsetzung wird auf
dünnschichtchromatographischem Wege ermittelt. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch auf ein geringes
Volumen eingeengt» mit Salzlake verdünnt und mit Chloroform extrahiert. Das Reaktionsprodukt wird durch Eindampfen zur
Trockene und Reinigen auf chromatographischem Wege gereinigt bzw, isoliert. Dabei erhält man praktisch ieinen N-(o-Nitrobenzyl)-hydroxyharnstoff
der Formel XXIVb, worin R, eine o-Nitrobenzylgruppe darstellt und
deuten.
deuten.
und Rp Wasserstoffatome beBei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
H2N-CH2
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, anstelle des o-Nitrobenzylamins
erhält man andere Reaktionsprodukte der Formel XXIVb, worin R1 und Rg Wasserstoffatome darstellen und R, einer Gruppe
der Formel
-CH-
entspricht.
809843/0613
Bei s ρ i e 1
27
In üblicher bekannter Weise, beispielsweise gemäß Verfahrensweise 1 aus Hydroxylamin und dem Reaktionsteilnehmer a» erhält
man einen Reaktionsteilnehmer der Formel:
HO-NH-CH
X' XX
worin X für ein Wasserstoff-, Chlor oder Bromatom oder eine Methoxygruppe steht, beispielsweise N-(o-Nitrobenzyl)-hydroxylamin.
Der erhaltene Reaktionsteilnehmer wird im Rahmen des Verfahrens gemäß Beispiel 24 anstelle des
o-Nitrobenzyloxyamins verwendet, wobei man ein Reaktionsprodukt der Formel XXIVb erhält, bei dem R1 und R., Wasserstoff
atome darstellen und Rp für eine Gruppe der Formel:
-CH
steht.
B e i s ρ i e 1
28
Wenn bei Verfahrensweise 5 den Reaktionsteilnehmer A durch 1 Äquivalent Hydroxyharnstoff und 2,5 Äquivalente Reaktionsteilnehmer
f, beispielsweise o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid,
verwendet, erhält man eine Verbindung der Formel XXIVb der später folgenden Definition. Das Reaktionsprodukt
wird entsprechend Verfahrensweise 5 isoliert» in Methanol
809843/0619
gelöst und 2 h lang mit wäßriger Bicarbonatlösung behandelt.
Nach dem Neutralisieren mit verdünnter Salzsäure wird das lösungsmittel verdampft» worauf der Rückstand mit Chloroform
extrahiert und chromatographiert wird. Hierbei erhält man reine Verbindung der Formel XXIVb» in der IU für eine
o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorcarbonatgruppe steht und R1
und R2 Wasserstoffatome darstellen und eine geringe Menge
Verbindung der Formel XXIVb, in der R2 für eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
steht und R1 und R, Wasserstoffatome
darstellen.
Beispiel 29
Ein Reaktionsprodukt der Formel XXVIIIb, in der R1 und R2
Wasserstoffatome darstellen und R einer Gruppe der Formel:
-NH_
entspricht, erhält man aus einer Verbindung der Formel XXVIIIa» in der R1 und R2 Wasserstoffatome darstellen und
R für eine Methoxygruppe steht (a-Methylornithinmethylester),
durch Erhitzen der Verbindung der Formel XXVIIIa in Benzol, in dem 10 Äquivalente o-Nitroanilin enthalten
sind und azeotrope Entfernung des gebildeten Methanols bis zur beendeten Umsetzung (ermittelt durch DünnschichtChromatographie).
Das Reaktionsprodukt der Formel XXVIIIb wird durch Verdampfen des Lösungsmittels und Reinigen des Rückstands
auf adsorptivem Wege oder durch Ionenaustauschchromatographie gereinigt.
809843/0619
In entsprechender Weise erhält man auch andere Reaktionsprodukte der Formel XXVIIIb, in der R einer Gruppe der
Formeln:
oder
entspricht.
Beispiel 30
Ein Reaktionsprodukt der Formel XXVIIIb, in der R1 und R2
Wasserstoffatome darstellen und R einer Gruppe der Formel:
-OCHJ
entspricht, erhält man aus einer Verbindung der Formel XXVIIIa, in der R1 und R2 Wasserstoffatome darstellen
und R, für eine Hydroxygruppe steht, durch Fischer-Veresterung
mit einem Überschuß an einer Verbindung der Formel:
HO-CH2 1
609843/0619
2812184
beispielsweise o-Nitrobenzylalkohol, und 3 bis 5 Äquivalenten
gasförmiger Chlorwasserstoffsäure in einem inerten Lösungsmittel» beispielsweise Dioxan.
31
Ein Reaktionsprodukt der Formel XXVIIIb, in der IL einer
Gruppe der Formel:
NO;
Il
-C-OCH2-
beispielsweise einer o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, entspricht,
R2 ein Wasserstoffatom darstellt und R eine
Hydroxygruppe bedeutet, erhält man, wenn man bei Verfahrensweise 5 den Reaktionsteilnehmer A durch oc-Methylornithin
und das Pyridin durch 4 Äquivalente NaHCO5 enthaltendes Wasser
ersetzt.
Gleichzeitig wird eine geringe Menge Verbindung der Formel XXVIIIb» in der R1 und Rp beide einer Gruppe der Formel:
entsprechen und R für eine Hydroxygruppe steht, gebildet.
Die erhaltenen Produkte lassen sich durch Ionenaustausch und Chromatographieren mit Säure gewaschenem Silikagel
trennen.
809843/0619
Ein Reaktionsprodukt der Formel XXVIIIb, in dem R1 für eine
o-Nitrobenzylgruppe steht, R2 ein Wasserstoffatom darstellt
und R eine Methoxygruppe bedeutet, erhält man, wenn man bei der Verfahrensweise 1 die Reaktionsteilnehmer A bzw. a durch
eine Verbindung der Formel XXVIIIa, in der R1 und R2 Wasserstoff
atome darstellen und R für eine Methoxygruppe steht, bzw. o-Nitrobenzylbromid ersetzt. Die chromatographische
Trennung der erhaltenen Reaktionsprodukte liefert eine Verbindung der Formel XXVIIIb der angegebenen Definition sowie
eine geringe Menge der Verbindung der Formel XXVIIIb, in der R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R2 für eine
o-Nitrobenzylgruppe steht und R eine Methoxygruppe bedeutet.
Bei Ersatz des o-Nitrobenzylbromids durch andere vergleichbare
Reaktionsteilnehmer erhält, man andere Reaktionsprodukte der Formel XXVIIIb. Beim Verseifen einer Verbindung der Formel
XXVIIIb mit Natriumhydroxid in wäßrigem Methanol erhält man eine Verbindung der Formel XXVIIIb, in der R für eine
Hydroxygruppe steht und R.. und R2 die angegebene Bedeutung
besitzen.
Ein Reaktionsprodukt der Formel XXIXb, in der R1 und R2 Wasserstoff
atome darstellen und R einer Gruppe der Formel:
-NH-
309843/0619
entspricht» erhält man, wenn man bei dem Verfahren des Beispiels
29 den a-Methylornithinmethylester durch 5-Amino-2-hydrazino-3-pentansäuremethylester
ersetzt.
In entsprechender Weise erhält man andere Reaktionsprodukte der Formel XXIXb bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer
der Formeln:
oder
Beispiel 34
Reaktionsprodukte der Formel XXIXb, in der R. eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
darstellt, R2 ein Wasserstoffatom
bedeutet und R7 für eine Hydroxygruppe steht, bzw. in der
R. ein Wasserstoffatom darstellt, R2 für eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
steht und R5 eine Hydroxygruppe darstellt
bzw. in der R1 und R2 o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppen bedeuten
und R^5 eine Hydroxygruppe darstellt, erhält man, wenn
man im Rahmen des Verfahrens des Beispiels 29 α-Methylornithin durch 5-Amino-2-hydrazino-2-methylpentansäure ersetzt.
Andere Reaktionsprodukte der Formel XXIXb erhält man, wenn man anstelle des o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorids eine Verbindung
der Formel:
SQ9843/0619
verwendet.
Reaktionsprodukte der Formel XXIXb, in der R1 eine o-Nitrobenzylgruppe
darstellt» R2 ein Wasserstoffatom bedeutet und
R einer Methoxygruppe entspricht., bzw. in der R1 ein Wasserstoff
atom darstellt, Rp für eine o-Nitrobenzylgruppe steht
und R einer Methoxygruppe entspricht bzw. in der beide Reste R1 und R2 für o-Nitrobenzylgruppen stehen, erhält man, wenn
man bei der Verfahrensweise 1 die Reaktionsteilnehmer A bzw. a durch 5-Amino-2-hydrazino-2-methylpentansäuremethylester
bzw. o-Nitrobenzylbromid ersetzt. Die erhaltenen Reaktionsprodukte
werden durch Ionenaustausch-Chromatographie voneinander getrennt.
Bei Verwendung anderer vergleichbarer Reaktionstexlnehmer anstelle des o-Nitrobenzylbromids erhält man andere Reaktionsprodukte
der Formel XXIXb. Beim Verseifen einer Verbindung der Formel XXIXb mit Natriumhydroxid in wäßrigem
Methanol erhält man eine Verbindung der Formel XXIXb, bei der R eine Hydroxygruppe darstellt und R1 und R2 die angegebene
Bedeutung besitzen.
809843/0619
Beispiel 36
Reaktionsprodukte der Formel XXXb, in der R1 eine o-Nitrobenzylgruppe
darstellt und Rp für ein Wasserstoffatom steht,
bzw. in der R1 für ein Wasserstoffatom steht und R2 eine
o-Nitrobenzylgruppe darstellt, erhält man, wenn man bei der Verfahrensweise 1 den Reaktionsteilnehmer A durch Methylglyoxal-b-is-guanylhydrazon
ersetzt und als Reaktionsteilnehmer a o-Nitrobenzylbromid verwendet. Die erhaltenen
Produkte werden voneinander getrennt und durch Chromatographieren gereinigt.
In entsprechender Weise erhält man bei Verwendung anderer Reaktionsteilnehmer der Formel:
BrCH2
andere Reaktionsprodukte der Formel XXXb.
Beispiel 37
Reaktionsprodukte der Formel XXXb, in der R1 für eine
o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe steht und R2 ein Wasserstoff
atom darstellt bzw. in der R1 ein Wasserstoffatom
darstellt und R2 für eine o-Nitrobenzyloxycarbonylgruppe
steht, erhält man, wenn man bei der Verfahrensweise 5 die Reaktionsteilnehmer A bzw. f durch Methylglyoxal-bisguanylhydrazon
bzw. o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid ersetzt.
Andere Reaktionsteilnehmer f liefern andere Reaktionsprodukte der Formel XXXb.
809843/0619
Ein Reaktionsprodukt der Formel IXb, in der Z ein Wasserstoff atom darstellt und Y einer Gruppe der Formel:
NO7
mit beispielsweise X gleich einem Wasserstoffatom, entspricht,
erhält man, indem man eine Verbindung der Formel IXa, in <Ler Z ein Wasserstoffatom darstellt und Y eine Hydroxygruppe
bedeutet (Methotrexat)» entsprechend den Verfahren von
Nefkins in "Nature", 309» 1960, oder McKay und Albertson
in "J.Am. Chem. Soc." in Band 79. Seite 4686 (1957) als
Bis-phthalimid- oder Bis-tert.-butyloxycarbonylderivat
schützt. Im Rahmen der Verfahrensweise 3 wird dann der Reaktionsteilnehmer C durch die geschützten Methotreratderivate
ersetzt. Die Schutzgruppen werden entsprechend den angegebenen Literaturstellen oder nach dem Verfahren
von McOhmie in »Adv. Org. Chem.", Band 3, Seite 191 (1963)
entfernt. Hierbei erhält man ein Reaktionsprodukt der Formel IXb, in der Z ein Wasserstoff atom darstellt unä. Y
einer Gruppe der Formel:
NO2
-NH-
-NH-
309843/0619
mit beispielsweise X gleich einem Wasserstoffatom, entspricht,
Durch Ersatz einer Verbindung der Formel
NO2
H5N
durch eine Verbindung der Formel
erhält man andere Reaktionsprodukte der Formel IXb. In entsprechender
Weise erhält man durch Ersatz einer Verbindung der Formel:
H2N
durch eine Verbindung der Formel:
HO-CH2"
809843/0619
Verbindungen der Formel IXb, in der Z für ein Wasserstoff atom
steht und Y einer Gruppe der Formel
-OCH;
entspricht.
39
Ein Reaktionsprodukt der Formel Xb, in der R.., Rp» R^ und
Rg Was s er st off atome darstellen, R1- eine Carbonylgruppe bedeutet
und R. für eine o-Nitrobenzylgruppe steht, erhält
man durch schwaches Erwärmen einer Lösung eine Verbindung der Formel Xa, in der R.., Rp» R-z» Rc und Rg die angegebene
Bedeutung besitzen und R. für eine Hydroxygruppe steht, in einem inerten Lösungsmittel mit einem Überschuß an o-Nitrobenzylalkohol.
Gegebenenfalls kann eine Spur Säure oder Base, wie p-Toluolsulfonsäure oder Triäthylamin mitverwendet werden.
Bei entsprechender Behandlung anderer Ausgangsprodukte der Formel Xa mit anderen Alkoholen der Formel
HO-CH2 1
erhält man andere Reaktionsprodukte der Formel Xb,
303843/0619
Beispiel 40
Bei Ersatz anderer Ausgangsprodukte der Formeln Ia-XXXIa und Reaktionsteilnehmer a-g bei den Verfahrensweisen 1-9 erhält
man andere Reaktionsprodukte der Formeln Ib-XXIb.
Die Menge an als aktive Wirkstoffe (gegebenenfalls zusammen mit Trägern oder sonstigen Wirkstoffen) zu verabreichenden
Steroiden gemäß der Erfindung beträgt bei topischer, parenteraler oder systemischer Verabreichung etwa 0,1 bis etwa
15 % (Gewicht/Gewicht) (bei topischer Verabreichung) und etwa 0,1 bis etwa 10 % (Gewicht/Volumen) (bei parenteraler
Verabreichung). Zur oralen Verabreichung bestimmt sich die prozentuale Menge an aktivem Bestandteil nach den
physikalischen Eigenschaften des Trägers hinsichtlich Herstellung und Aussehen der oral zu verabreichenden Form.
Die erfindungsgemäße Steroide enthaltenden Arzneimittel werden an Mensch und Tier zur systemischen Verabreichung
in Form von Einheitsdosen, z.B. als Tabletten, Kapseln,
Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen und orale Lösungen oder Suspensionen sowie
öl-Wasser- oder Wasser-Öl-Emulsionen mit geeigneten
Mengen an mindestens einem erfindungsgemäßen Steroid, verabreicht.
Zur oralen Verabreichung kann man entweder feste oder flüssige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten herstellen. Bei der
Zubereitung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten,
wird der aktive Hauptbestandteil mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat,
Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi , Methylcellulose und funktionell ähnlich wirkenden
Substanzen als pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern gemischt. Die Tabletten können au3 Verbundgebilden
bestehen oder in sonstiger Weise aufgebaut sein, um den erfindungsgemäß erzielbaren Vorteil einer verlängerten oder
verzögerten Wirkung oder vorbe3timmter sukzessiver Wirkung des in der Verabreichungsform enthaltenden Wirkstoffs zu
S03843/0619
ermöglichen. So kann die Tablette beispielsweise im Inneren einen Bestandteil und im Äußeren einen Bestandteil enthalten,
wobei letzterer in Form eines Überzugs auf ersterem vorliegt.
Andererseits kann man die beschriebenen Zweikomponentensysteme zur Zubereitung von Tabletten mit zwei oder mehreren
miteinander unverträglichen aktiven Bestandteilen heranziehen. Oblatenkapseln erhält man in entsprechender Weise wie
Tabletten, wobei der Unterschied lediglich in der F.orm und in der Mitverwendung von Rohrzucker oder sonstigen Süßungs-
oder Geschmacksstoffen besteht. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln, wie Tabletten, durch Vermischen
des aktiven Bestandteils bzw. der aktiven Bestandteile mit einem inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel
und Einfüllen des Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Bei einer anderen Ausführungsform erhält man
Kapseln durch Füllen von Hartgelatinekapseln mit mit einer polymeren Säure beschichteten Perlen, die den bzw. die aktiven
Bestandteil(e) enthalten. Weichgelatinekapseln erhält man durch maschinelle Einkapselung einer Aufschlämmung
der aktiven Verbindung(en) mit einem akzeptablen Pflanzenöl, heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.
Es können auch fließfähige Dosiereinheiten oder Einheitsdosen zur oralen Verabreichung, z.B. Sirupe, Elixiere und
Suspensionen zubereitet werden. Die wasserlöslichen Formen lassen sich zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff
und einem Konservierungsmittel in einem wäßrigen Träger zu einem Sirup lösen. Ein Elixier erhält man bei
Verwendung eines wäßrig-alkoholischen, z.B. wäßrig-äthanolischen,
Träger unter Mitverwendung geeigneter Süßstoffe, wie Rohrzucker oder Benzoesäuresulfimid, und eines aromatischen
Geschmacksstoffs.
Suspensionen erhält man aus den unlöslichen Formen bei Ver-
209843/0613
281216
wendung eines Sirupträgers und eines Suspendiermittels, z.B.
Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergleichen.
Topisch anzuwendende Salben erhält man durch Dispergieren
der aktiven Verbindung(en) in einer geeigneten Salbengrundlage, z.B. Vaseline, Lanolin und/oder Polyäthylenglykol.
Zweckmäßigerweise wird der (die) aktive(n) Bestandteil(e)
vor dem Dispergieren in der Salbengrundlage mittels einer Kolloidmühle und unter Verwendung von heller flüssiger
Vaseline als Glättmittel feinzerteilt. Topisch zu applizierende Cremes und Lotionen erhält man durch Dispergieren
des (der) aktiven Bestandteils (Bestandteile) in der ölphase
vor dem Emulgieren der Ölphase in Wasser.
Zur parenteralen Verabreichung werden die Dosiereinheiten
oder Einheitsdosen aus der (den) aktiven Verbindung(en) und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, zubereitet. Die
jeweilige Verbindung kann Je nach ihrer Form und der verwendeten
Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen lassen
sich wasserlösliche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser zu Injektionszwecken lösen, worauf die erhaltene
Lösung vor dem Einfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Versiegelung derselben filtrationssterilisiert
wird. Zweckmäßigerweise können in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und
Puffer, mitgelöst werden. Zur Verbesserung der Stabilität kann die jeweilige Verabreichungsform nach dem Einfüllen in
die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der
Phiole eingeschweißtwobei zur Wiederaufbereitung der flüssigen Verabreichungsforjn vor Gebrauch eine Wasser zu Injektionszwecken
enthaltende Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, Jedoch
mit der Ausnahme, daß die aktive Verbindung(en) in dem Trä-
8098^3/0613
ger anstatt gelöst zu werden, suspendiert wird (werden) und daß nicht filtrationssterilisiert werden kann. In diesem
Falle läßt sich eine Sterilisation erreichen, indem man den jeweiligen aktiven Bestandteil vor dem Suspendieren in dem
sterilen Träger Äthylenoxid aussetzt. Zweckmäßigerweise wird der Zubereitungsform zur besseren und gleichmäßigeren Verteilung
ein oberflächenaktives Mittel bzw. Netzmittel zugesetzt.
Zur parenteralen oder systemischen Verabreichung können die erfindungsgemäß verwendeten Wirkstoffvorlaufer in der 1-bis
10fachen Menge der üblichen Dosierung der gespaltenen
aktiven Verbindung zum Einsatz gelangen.
Die therapeutisch aktive Form der erfindungsgemäßen Steroide, die an der gewünschten Wirkstelle durch Bestrahlen mit UV-Licht
freigesetzt wird» erhält man bei Bestrahlen mit Licht einer Wellenlänge von etwa 2500 bis 4000, zweckmäßigerweise
von etwa 3100 bis 3700, vorzugsweise von 3500 bis 3600 A. Die Bestrahlungsintensität reicht bei einmaliger oder mehrmaliger
täglicher Bestrahlung von 1 bis 40, vorzugsweise von 3 bis 20 Joule/cm Hautfläche.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffvorläufer können
zur Behandlung bzw. Bekämpfung sämtlicher Erkrankungen, die mit den gespaltenen Verbindungen geeigneter Weise bekämpft
werden können, herangezogen werden. Insbesondere handelt es sich hierbei um krankhafte Zustände dermatologischer
Natur einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf proliferative(r) Hauterkrankungen.
309843/0619
-137- 281? 164
Der Ausdruck "proliferative Hauterkrankung " steht für gutartige
und proliferative Hauterkrankungen» die durch eine
Epidermiszellenproliferation oder -teilung gekennzeichnet und von einer unvollständigen Gewebedifferenzierung begleitet
sein können. Psoriasis ist die stärkste Hauterkrankung, mit welcher die Erfindung befaßt ist. Derartige Hauterkrankungen
sind beispielsweise Psoriasis, atopische Dermatitis» nicht-spezifische Dermatitis, primäre Reizkontaktdermatitis,
allergische Kontaktdermatitis, lamellare Ichthyoais, epidermolytische Hyperkeratosis, prämaligne,
sonneninduzierte Keratosis, nicht-maligne Keratosis und
seborrhöeische Dermatitis beim Menschen und atopische
Dermatitis bei Haustieren.
(Tabletten)
Aus folgenden Bestandteilen:
11ß,1V-Dlhydroxy-ga-fluor-16a-methyl-21
-[ (o-nitrobenzyl)-oxy J-pregna-1,4-dien-3»20-dion
25 g
Lactose 900 g
Maisstärke 125 g
Magnesiumstearat 10 g
helle flüssige Vaseline 25 g
werden 10 000 Tabletten zur oralen Verabreichung hergestellt.
Bei der Tablettenherstellung werden die verschiedenen Be-
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standteile gründlich miteinander gemischt, worauf etwaige Klumpen durch Schlageinwirkung zerkleinert werden. Danach
wird das zerkleinerte Gemisch zur weiteren Zerteilung durch ein Sieb Nr. 16 gepreßt. Das erhaltene Granulat wird
schließlich zu Tabletten mit jeweils 2,5 mg 11ß,17~Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4~dien-3,20-dion
verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen durch orale Verabreichung
von 1 Tablette alle 4 h und anschliessende Bestrahlung der psoriatischen Stellen mit 1 Joule/cm .
Beispiel 42
(Parenterale Lösung)
(Parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen:
11 ß , 17-Dihydroxy-6ct-methyl-21 - [ (3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
5 g
Lldocain-hydrochlorid 4 g
Methylparaben 2,5 g
Propylparaben 0,17 g
mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine sterile wäßrige Lösung zum intramuskulären Gebrauch mit jeweils 5 mg 11 ß, 17-Dihydroxy-6oc-methyl-21 [(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
pro 1 ml Lösung zubereitet.
Bei der Zubereitung der Injektionslösung werden die Bestandteile in Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung
filtrationssterilisiert wird. Die sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt und die gefüllten Phiolen werden dann verschweißt.
3Q98/,3/0619
Die Injektionslösung eignet sich zur systemischen Behandlung
von Psoriasis in einer intramuskulären Dosis von 1 ml viermal am Tag und anschließende Bestrahlung der psoriatisehen
Stellen mit 20 Joule/cm .
eispiel 43
(Parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen:
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
5 g
10?6ige Natriumchloridlösung q.s.
mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine sterile wäßrige Lösung zum intradermalen Gebrauch mit 5 ml 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
pro 1 ml Lösung zubereitet.
Bei der Zubereitung der Lösung wird das 11ß,17-Dihydroxy-6amethyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
in das Wasser eingetragen, worauf so viel Natriumchloridlösung zugesetzt wird, daß man eine isotonische Lösung erhält.
Diese wird dann filtrationssterilisiert.
Die sterile Lösung eignet sich nach intradermaler Verabreichung
/ Hochdruckinjektion und anschließender Bestrahlung der psoriatischen Stellen mit 40 Joule/cm zur Bekämpfung
von Psoriasis.
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(Creme)
Aus folgenden Bestandteilen:
1iß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3t20-<?/.on
90 g
handelsübliches selbstemulgierendes Glyceryimonostearat 150 g
ΖϊϊΓζ,ζζζζί. 1OC g
Propylenglykol 50 g
Polysorbate 80 5g
Metiiylparaben 1 g
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 g
werden 1000 g einer topisch zu applizierenden Creme zubereitet.
Bei der Zubereitung der Creme werden das selbstemulgierende Glycerylmonostearat und Spermaceti miteinander bei einer
Temperatur von 70° bis 8O0C verschmolzen.
Das Methylparaben wird in etwa 500 g Wasser gelöst, worauf nach und nach bei einer Temperatur von 75° bis 800C das
Propylenglykol, Polysorbate 80 und 11ß,17-Dihydroxy-6öcmethyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
zugegeben werden. Danach wird das Methylparabengemisch langsam und unter ständigem Rühren in die Schmelze aus dem
selbstemulgierenden Glycerylmonostearat und Spermaceti eingetragen. Die Zugabe dauert mindestens 30 min unter fortwährendem
Rühren, bis die Temperatur auf 40° bis 450C gesunken
ist. Der pH-Wert der fertigen Creme wird durch Zusatz von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g dibasischen Natriumphosphats
in etwa 50 g Wasser auf 3,5 eingestellt. Schließlich wird so viel Wasser zugegeben, daß das Endgewicht 1000 g be-
809843/0619
tragt» worauf die Zubereitung bis zum Abkühlen und Gelieren
zur Aufrechterhaltung einer Homogenität gerührt wird.
Die erhaltene Creme eignet sich zur Behandlung von Psoriasis durch 6-stündige Applikation derselben durch eine Okklusivbinde
auf die psoriatischen Stellen» anschließende Entfernung der Bandage und Creme und Bestrahlung der psoriatisehen
Stellen mit 10 Joule/cm .
Beispiel 45
Entsprechend den Beispielen 41 bis 43, jedoch unter Ersatz
des 11ß»17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxyjpregna-1»4-dien-3»20-dions
durch äquimolare Mengen von:
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxyj-pregna-1,4-dien-3»20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxyJ-pregna-1»4-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(3»4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-oxyJ-pregna-1»4-dien-3»20-dion,
11ß,17a-Eihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonylJ-pregna-1»4-dien-3i20-dlon,
11ß-17a-Dihydroxy-9a-fluor-i6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonylJ-oxy-pregna-1,4-dien-3»20-dion,
9a-Fluor-21-o-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonylJ-oxy-11ß,16a,17atrihydroxypregna-1»4-dien-3»20-dion,
6a,9-Bifluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxyJ-pregna-1»4-dien-3»20-dion
oder
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonylJ-oxy-pregna-1»4-dien-3»20-dion
erhält man ähnlich gut verwendbare Arzneimittel..
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28 12
BeisOJel 46
Die Arzneimittel der Beispiele 41 bis 43 eignen sich, abgesehen
von der Behandlung von Psoriasis, auch zur Behandlung von atopischer Dermatitis, nicht spezifischer Dermatitis,
primärer Reizdermatitls» allergischer Kontaktdermatitis,
lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, sonneninduzierter Keratosis, nicht-maligner
Keratosis oder seborrhöeischer Dermatitis bei Menschen und
atopischer Dermatitis bei Tieren.
Beispiel 47
(Kapseln)
(Kapseln)
Aus folgenden Bestandteilen:
N6-Butyryl-2f-(o-nitrobenzyl)-cAMP 200 g
Maisstärke 150 g
Talkum 75 g
Magnesiumstearat 2,5 g
werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 200 mg N -Butyryl-2'-(o-nitrobenzyl)-3'»5'-cyclicadenosinmonophosphat
(als N -Butyryl-2'-(onitrobenzyl)-cAMP
bezeichnet, Formel lib) zubereitet.
Die verschiedenen Bestandteile werden gründlich miteinander gemischt und dann in üblicher bekannter Weise eingekapselt.
Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen durch orale Verabreichung
von 1 Kapsel alle 4 h und anschließende Bestrahlung der Wundsteilen mit 5 Joule/cm ..
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| 200 | g |
| 250 | g |
| 75 | g |
In der geschilderten V/eise können auch Kapseln mit 5, 100
bzw. 500 mg N -Butyryl-2l-(o-nizrobenzyl)-clMP hergestellt
v/erden.
Aus folgenden Bestandteilen:
N -Butyryl-2'-o-nitrobenzyl-8-methylthio-3'#
5'-eyclisches-Adenosinmonophosphat (Formel lib)
Maisstärke Talkum
Magneslumstearat 2,5 g
werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zum oralen Gebrauch mit
Jeweils 200 ml des Wirkstoffs.hergestellt.
Bei der Herstellung werden die Bestandteile gründlich miteinander gemischt und in üblicher bekannter Weise eingekapselt«
Die erhaltenen Kapseln eignen sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen durch orale Verabreichung
von 1 Kapsel zweimal pro Tag und Bestrahlen der Wund-
stellen mit 10 Joule/cm .
(Tabletten)
Aus folgenden Bestandteilen:
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2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-onitroanilinoamid
500 g
Lactose 125 g
Maisstärke 65 g
Magnesiumstearat 7»5 g
helle flüssige Vaseline 3 g
werden 1000 Tabletten zum oralen Gebrauch mit jeweils 500 mg 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-o-nitroanilinoamid der Formel
YIIIb hergestellt.
Bei der Herstellung der Tabletten werden zunächst die Bestandteile
gründlich miteinander gemischt, worauf die hierbei gebildeten Klumpen durch Schlageinwirkung zerkleinert werden.
Zur weiteren Zerkleinerung der KLümpchen wird das Ganze durch
ein Sieb Nr. 16 gepreßt. Das hierbei erhaltene Granulat wird
dann zu Tabletten mit Jeweils 500 mg 2-(p-Isobutylphenyl)-propionsäure-o-nitroanilinoamid
verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen durch orale Verabreichung
von 1 Tablette alle 4 h und Bestrahlen der Wundstellen
mit 10 Joule/cm .
Beispiel 50
(Oral zu verabreichender Sirup)
Aus folgenden Bestandteilen:
1-(3»4-Dihydroxyphenyl)-1-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyloxyJ-2-tert.-butylaminoäthan
20 g
Zitronensäure 2 g
Benzoesäure 1 g
Saccharose - 700 g
Tragant ■ 5 g
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- H5 - 2ft 12164
Zitronenöl 2 ml
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml
werden 1000 ml einer wäßrigen Suspension zum oralen Gebrauch mit jeweils 100 mg 1-(3,4-Dihydroxyphenyl)-1-[(o-nitrobenzyl)·
oxycarbonyloxyJ-2-tert.-butylaminoäthan der Formel VIIb pro
5 ml hergestellt.
Bei der Zubereitung werden Zitronensäure, Benzoesäure, Saccharose, der Tragant und das Zitronenöl in ausreichend
Wasser zur Zubereitung von 850 ml Lösung dispergiert. Danach
wird der Wirkstoffvorläufer bis zur gleichmäßigen Verteilung in den Sirup eingerührt, worauf mit Wasser auf
1000 ml aufgefüllt wird.
Der erhaltene Sirup eignet sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen in einer Dosis von
1 Teelöffelvoll viermal pro Tag und Bestrahlen mit 10 Joule/
cm .
Beispiel 51 (Parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen:
4-[(o-Nitrobenzyl)-oxycarbonylamino]-1O-methylfölsäure
Lidocain-hydrochlorid Methylparaben Propylparaben
mit Wasser zu In;) ektionszwecken aufgefüllt
auf
wird eine sterile wäßrige Lösung zum intramuskulären Gebrauch
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| 75 | 5 | g |
| 4 | 17 | g |
| 2, | 1000 | g |
| 0, | g | |
| ml | ||
in 75 ml 4-(o-Nitrobenzyloxycarbonylamino)-li -methylpteroylglutamsäure
der Formel IXb pro 1 ml zubereitet.
Bei der Zubereitung werden die Bestandteile in Wasser gelöst, worauf die Lösung filtrationssterilisiert wird. Die
sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt, worauf diese verschweißt werden.
Die Iniektionslösung eignet sich zur systemischen Behandlung
von Psoriasis in einer Dosis von 1 ml intramuskulär viermal am Tag und Bestrahlen mit 20 Joule/cm .
Beispiel 52
(Topisch zu applizierende Salbe)
Aus folgenden Bestandteilen:
3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyelohexyl)-2-
(o-nitrobenzyloxy)-äthylj-glutarimid der
Formel Xb 2,5 g
flüssige schwere Vaseline 250 g
Wollfett 200 g
mit weißer Vaseline aufgefüllt auf 1000 g
werden 1000 g einer 0,25#igen Salbe zubereitet.
Die weiße Vaseline und das Wollfett werden aufgeschmolzen und mit 100 g der flüssigen Vaseline versetzt. Der aktive Bestandteil
wird der restlichen flüssigen Vaseline zugesetzt, worauf das Gemisch so lange vermählen wird, bis das Pulver
fein verteilt und gleichmäßig dispergiert ist. Nun wird das Pulvergemisch in das weiße Vaselinegemisch eingerührt und
das Rühren wird bis zum Gelieren der Salbe fortgesetzt.
Die erhaltene Salbe eignet sich zur topischen Applikation
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auf die Haut von Tieren zur Behandlung von Räude. Die Salbe wird nach 4 h
strahlt wird.
strahlt wird.
wird nach 4 h entfernt, worauf die Haut mit 20 Joule/cm be-
Beisplel 53
(Creme)
Aus folgenden Bestandteilen:
7-(o~Nitrobenzyl)-1,3-dimethylxanthin
der Formel XVb 50 g
handelsübliches selbstemulgierendes Glycerylmonostearat 150 g
Spermaceti 100 g
Propylenglykol 50 g
Polysorbate 80 5g
Methylparaben 1 g
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 g
werden 1000 g einer topisch zu applizierenden Creme zubereitet.
Bei der Zubereitung werden das selbstemulgierende Glycerylmonostearat
und das Spermaceti miteinander bei einer Temperatur von 70° bis 800C aufgeschmolzen. Das Methylparaben wird
in etwa 500 g Wasser gelöst, worauf nach und nach das Propylenglykol, Polysorbate 80 und der aktive Bestandteil
zugesetzt werden. Während der Zugabe wird die Temperatur auf 75° bis 800C gehalten. Danach wird das Methylparabengemisch
langsam in die Schmelze aus dem selbstemulgierenden Glycerylmonostearat und dem Spermaceti eingetragen, wobei
ständig gerührt wird. Die Zugabe dauert mindestens 30 min unter fortlaufendem Rühren, bis die Temperatur auf 40° bis
450C gesunken ist. Der pH-Wert der fertigen Creme wird durch
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Zusatz von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g dibasischen Natriumphosphats
in etwa 50 g Wasser auf 3»5 eingestellt. Schließlich wird so viel Wasser zugesetzt, daß das Endgewicht
1000 g beträgt. Die Zubereitung wird zur Gewährleistung ihrer Homogenität so lange gerührt, bis sie abgekühlt
und erstarrt ist.
Die erhaltene Creme eignet sich zur Behandlung von Psoriasis durch Applikation auf die Wundstellen mit einer
Okklusivbandage. Die Bandage wird nach 12 h entfernt, worauf die Wundstelle mit 20 Joule/cm bestrahlt wird.
Die Zubereitungen der Beispiele 47 bis einschließlich 53 eignen sich in entsprechender Weise zur Behandlung atopischer
Dermatitis» nicht-spezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis,
basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner,
sonneninduzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrhöeischer Dermatitis bei Menschen und atopischer
Dermatitis und Räude bei Haustieren.
Beispiel 55
Bei Ersatz der Wirkstoffvorlaufer in den Beispielen 41 bis
44 bzw. 47 bis 53 durch andere Wirkstoff vorlaufer der Formeln
Ib bis XXXIb in geeigneter Verabreichungsform erhält man Arzneimittel, die man in Verbindung mit einer Phototherapie
zur Behandlung von atopischer Dermatitis, nichtspezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis,
allergischer Kontaktdermatitis, basaler und squamöser ZeIl-
30984370619
karzinome der Haut? lamellare IchthyosiSs, eyiidermolytischer
Hyperkeratosis, prämaligner9 sonneninduzierter KeratosiSs
nicht-maligner Keratosis, Ikne und seborrhöeischer Dermatitis
bei Menschen sowie atopischer Dermatitis und Räude "bei Haustieren
verwenden kann.
Claims (46)
1. Verwendung ©ines ΐ/irkstoffvorläufera gegebene&falls ^u=
samaea mit ©iaeia pharmaseiitisehen Träger bei d©r Behandlung bOT. BakMapftmg τοη Hauterferankungen bei Mansch und
Tier durch Verabreichung des iiirksto£fvorläuf©rs und an·=
sehließeade Bestrahlung des ©r&raakten (Haut) Bezirks
- mit Strahlung einer Wsllenlänge von etwa 2500 bis etwa
3600 A in einer mir umwandlung fies verabreichten Wirk-Stoffvorläufers
in sein© pharmakologisch aktiv© Fora in
gur Behsaölung od©r Bekämpfung der betreffenden Hauter·=
krankung genügender Meng© ausreichender Strahlungsdosis.
2, Yerwendung einer Yerbindung der Formels
2 ·=
ORIGINAL !NSPECTbD
worin bedeuten:
R einen Rest der Formeln: -0.
oder
-O-C-O-CH?;—ι
NO;
in welchen X für ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom
oder eine Methoxygruppe steht»
R1 ein Waseerstoffatom oder eine Hydroxy- oder Acyloxy-
gruppe;
R0 ein Wasserstoff-» Fluor- oder Chloratom oder eine
Hydroxy- oder Methylgruppe; _Q „„
und R9 zusammen einen Rest der Formel: .Cv ;
-0
R~ ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine
Methylgruppe;
R. ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
Rc ein Sauerstoffatom, eine Hydroxygruppe oder, im Falle
daß R. für ein Chloratom steht, (ebenfalls) ein Chloratom
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
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„ η. _
812164
3. Verwendung von 11 ß, 17-X>ihydroxy=6a-=m©thyl=21 -[ (o-nitrobenzyl)-oxy]-pr©gna=194=dien=-39
20~dion als Wirkstoffvorläufer
gemäß Anspruch 1.
4. Verwendung von 11ß,17-Bihydrosy=9a-fluor-16a=methyl-21-[(o-nitrobeneylj-oxyj-pregna-i
94=dien=3i»20-=dion als
Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1»
5. Verwendung von 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(3»4-dlmethoxy-6-nitroDenzyl)-oxyJ-pregna-1,4-dien-3»20-dion
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch. 1.
6. Verwendung von 11ß»17a-Dlhydroxy~6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1»4-dien~3»20-dion
als Wirketoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
7. Verwendung von 11ß917=Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[
(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-O2Ey-pregna-1 »4-dien-3» 20-dion
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
8. Verwendung von 9a-Pluor-21-[(o-aitrobenzyl)-oxycarbonyljoxy-11ß,16»17-trihydroxypregna-194-dien-3»20-dion
als Wirketoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
9. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R1 eine a-Hydroxygruppe;
Rg ein Wasserstoffatom;
R.Z ein Wasserst off atom;
R. ein Wasserstoffatom und
Rc eine ß-Hydroxygruppe
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
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10. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R. eine a-Hydroxygruppe;
Rp e-i-n Wasserstoff atom;
R, ein Wasserstoffatom;
R, ein Wasserstoffatom und 4
Rc eine ß-Hydroxygruppe und bei der die 1,2-Bindung ungesättigt ist»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
11. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R1 eine a-Hydroxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
R, ein Wasserstoffatom,
R. ein a-Fluoratom und Rc eine ß-Hydroxygruppe
und bei der die 1,2-Bindung ungesättigt ist, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
12. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, worin bedeuten:
R1 eine a-Hydroxygruppe, R2 ein Wasserstoffatom,
R, eine 6a-Methylgruppe,
R. ein Wasserstoffatom und
Rc eine ß-Hydroxygruppe und bei der die 1,2-Bindung ungesättigt ist,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 2, worin
bedeuten:
R1 eine a-Hydroxygruppe, R2 eine a-Methylgruppe,
R5 ein Wasserstoffatom,
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R* ein. α-Fluoratom und
E6- eine ß-Hydroxygrupp©
und bei der die 192~Bindung ungesättigt ist»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
14. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch Z9 worin "be
deuten:
E1 eine α-Hydroxygruppen
Rp eine ß-Methylgruppeι
R, ein Wasserstoffatoms
B. ein a-Pluoratom?
Rc eine ß-Hydroxygruppe und bei der die 192=Bi&dung ungesättigt ist ρ
als Wirkstoffvorläufer gemäß Ansprach 1,
15* Verwendung einer Vorbin&uag aaeh .ansprach 2D woria "b©
deuten? · n
4 und R« zusammen eia.@a Se©t fi©r Eormel ^,C^
H, ein Wasserstoffatom5 w U3
B.ä ein a-fluoratom νηά.
4.
Rc eine ß
und bei der die 1»2-Biaduag ungesättigt
als Wirkstoffvorlauf©r gemäß Anspruch 1„
16. Verwendung einer ¥©rbiadung nach Anspruch 2S worin be
deuten: n Πντ
S- und R0 gusammea einen Rost dar Formel ^C<^ ;
—0 CH
R5 ein a-fluoratomj
R. ein α-Fluoratoa «ad
4
Rc eine ß-Hydrosygrapp®
und bei d@r die 1s2=Biadi!2ag ungesättigt ist»
als Wirkstoffvorläufer
17. ¥erv/@adung ©ia@r Wrbindiaag &©r lormel
809843/061
HN-R2
OY
worin bedeuten:
R1 und R. ein Wasserstoffatpm oder eine Gruppe der
Formel -OR, wobei gilt, daß lediglich einer der Reste R1 und R. für eine Gruppe -OR stehen kann;
R9 den Rest R, eine Butyrylgruppe oder eine Gruppe der
O
Il
Formel -CNHR,, in welcher R5 für eine Phenyl-, Benzyl-
oder Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen steht; Y ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetall;
Z ein Wasserstoffatom, eine Benzylthiogruppe oder eine Alkylthiogruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) im
Alkylteil;
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-CH
NO;
oder -C-O-CH2-
NO2
8Q98A3/0619
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
-CH:
und X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe» wobei gilt» daß mindestens einer der
Reste R und Y nicht für ein Wasserstoffatom steht, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
18. Verwendung einer Verbindung der Formel:
IHb
worin bedeuten:
R1 eine Gruppe der Formeln -CONH2* -CSNH2* -CN oder
-CO2CH3;
R2 und R, ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der
Formel -OR, wobei gilt» daß lediglich einer der Reste
8098/> 3/0619
Rp und R, für eine Gruppe -OR stehen kann;
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-CH2
oder
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
X ein Wasserstoff-f Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe. wobei gilt, daß einer der Reste R und
Y nicht für ein Waseerstoffatom stehen kann» als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
19. Verwendung einer Verbindung der Formel:
809843/0619
IVb
worin bedeuten:
Ro ein Wasserstoffatom oder eine Phenylgmippe;
R, eine Fropyl-, Isopropyl- oder Phenylgrupp©;
R. ein Wasserstoff- ©der Bromatom oder eine Methylthio-
oder Beneylthiogruppe;
R ein Wässerstoffatom oder eine Gruppe der
ΝΟ;
-CH-
oder
-C-O-CH2
und X ein Wasserstoff-!, Chlor- oder Bromatom oder ein©
Methoxygruppe» wobei gilt? daß mindesten® ©in©r der Rest©
R und Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann»
als WirkstoffTorläufer gemäß Anspruch 1„
3098 4 3/0619
20. Verwendung einer Verbindung der Formel:
Vb
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom, eine Acylgruppe einer aliphatischen
Carbonsäure mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Gruppe der Formel:
NO2.
-CH,-1
R ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
NO;
Il
-C-O-CH2
oder
X ein Wasserstoff-t Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe» wobei gilt» daß mindestens einer der
Reste R und R1 eine Gruppe der Formeln:
3098 4 3/0619
-C-O-CH2"
oder
NO5
darstellen muß»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1
21. Verwendung einer Verbindung der Formel:
VIb
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom» den Rest Y oder eine Gruppe der
0
Il
Formel -C-OY;
R1 ein Wasserstoffatom, einen Rest Y oder eine Acylgruppe
einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis einschließlich
5 Kohlenstoffatomen;
Rp ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis
4 Kohlenstoffatom^ en);
A eine Gruppe der Formeln:
809843/0619
CH-CH, ( O / 0CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
■ C -I
CH3
CH3
O-CH;
CH
Y eine Gruppe der Formel:
oder
X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß mindestens einer der
Reste R und R1 den Rest Y darstellt, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
22. Verwendung einer Verbindung der Formel?
B098 43/0619
YO-
ch-ch-n:
R3
8 12164
VIIb
worin bedeuten;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en);
Rp den Rest Y oder eine Benzylgruppe;
R, den Rest Y9 eine Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich
6 Kohlenstoffatom(en) oder eine YO- oder YNH-substituierte
Form derselben eine heterocyclische Gruppe» eine Cycloalky!gruppe* eine Aralkylgruppe
oder eine Aryloxyalkylgruppe oder deren alkoxysubstituierte
Formen und
R. eine YO-Gruppe» YO-substitui@rte Alkylgruppe mit 1
bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en)» eine YO-substltuierte
Aralkylgruppe» eine -CO2-Alkylgruppe oder
eine Amidgruppe der Formel -COMcRg» worin R^ und Rg
Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis einschließlich 6 Kohlenstoffatom(en) darstellen oder
NRcRg einen heterocyclischen Ring bildet;
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln;
oder
Il
-C-O-CH;
8098 4 3/0619
X ein Waseer-stoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe, wobei gilt» daß mindestens einer der
Reste Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
23. Verwendung einer Verbindung der Formel:
VIIIb
worin bedeuten:
B eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en)t
eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe,
eine Cycloalkylgruppe» eine Alkoxygruppe oder eine Phenoxygruppe;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1
bis 4 Kohlenstoffatom(en);
R2 ein Wasserstoff-, Chlor-, Brom- oder Fluoratom
oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
Y eine Gruppe der Formeln:
-O-CH:
oder
S09843/0619
28 12184
X ein Wasserstoff » Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
24. Verwendung einer Verbindung der Formel:
CH3, , O COY
Il η I
CH2-N-C { ) ^C-N-CH-(CH3J2-COY
IXb
worin bedeuten:
Z ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
NO2
oder
Y eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
809843/0619
~ 16 -
NO;
oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß mindestens einer der
Reste Y nicht für eine Hydroxygruppe stehen darf, wenn Z ein Wasserstoffatom darstellt und mindestens einer
der Reste Z nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf,
wenn Y eine Hydroxygruppe darstellt, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
25. Verwendung einer Verbindung der Formel:
N-Re
Xb
worin bedeuten:
R1 und R, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder
eine Acetoxygruppe und
Rp ein Wasserstoffatom, eine Gruppe -OY oder eine
Acetoxygruppe, wobei gilt, daß nicht mehr als einer der Reste R1, R2 und R, für eine Hydroxygruppe, eine
Gruppe -OY oder eine Acetoxygruppe eteht; R- ein Wasserstoffatom oder den Rest Y;
509843/0619
- -17 -
Y ein© Gruppe der lormelns
HO,
0 Il -C-O-CH2-
odsr
R,- ein© Carbonylgruppe oder eine G-rupp© der
ein Wasserstoff atom oder ©in© &rupp© der Pomels
-CH
ein Wasserstoff=· ρ Ghlor= oder Broaato® ©<ä@r
ethozjgTOpp© ρ uob©i gilt5 daß ©iner dar Hsste
. und Ig für ein© drupp® der
oä©r -C-O-CH
09843/061
steht» wenn R5 eine Carbonylgruppe darstellt,
als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch 1.
26. Verwendung einer Verbindung der Formel:
CH3O
CH2COR
XIb
worin bedeuten:
R eine Gruppe der Formeln:
-0-C Η
Ν O2
oder
S09S43/0619
und X ein Wasserstoff-» Brom- oder Chloratom oder eine
Methoxygruppe»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
27. Verwendung einer Verbindung der Formel:
CH2CH2COR
XIIb
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel:
NO2
-CH,-1
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln!
X ,
809843/0619
- O-CH2
X oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß im Falle» daß der Rest
R1 für ein Wasserstoffatom.steht, R keine Hydroxygruppe
darstellen kann,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
28. Verwendung einer Verbindung der Formel:
XIIIb
worin bedeuten:
R eine Gruppe der Formeln:
809843/0619
-C-O-CH2-
NO;
oder
'X
und X ein Wasserstoff-» Brom=- oder Chloratom oder ein©
Methoxygruppe s>
als Wir&stoffvorläufer semäB iaspruch 1 „
29.· Verwendung einer Verbindung der Form@l:
t-N-_/ Γ~Λ \ SO2-N
R1
XIVb
worin bedeuten!
S den Rest Y^
S den Rest Y^
R^ ein Wasserstoffatom oder die.2-Pyridyl-» 2°ShIasolyl-2-PyriHiidyl~5
4-Kethyipyrimiöyl- oder 4i)6=Dimatnylpyrimidylgruppeι
R2 den Rest Y oder gusaamea ait dem Rest R^ dl©
GrUanldylgruppe ι
Y ein Wasserstoffatoffl oder eine &rupp© der Formeln%
0
-C-O-CH;
-C-O-CH;
oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe» wobei gilt» daß mindestens einer der
Reste Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen kann, als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch 1.
30. Verwendung einer Verbindung der Formel:
R1-N
XVb
worin bedeuten:
R und R1 den Rest Y, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen),
eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil;
Rp den Rest Y oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen)
;
R, ein Wasserstoffatom oder die Gruppe -SY;
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß mindestens einer der
Reste Y nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
309843/0619
31. Verwendung einer Verbindung der Formel:
XVIb
worin bedeuten:
R. eine Methyl-. Äthyl- oder Propylgruppe oder eine
Gruppe -CH2-CH=CH2;
R2 eine Methyl-, Äthyl- oder Propylgruppe oder eine
Gruppe -CH2CH=CH2. eine Isopropyl- oder Isobutylgruppe,
eine Gruppe -CHgC(CH,)=CH2» eine-Pentyl-t
3-Methoxypropyl-, 2-Methylbutyl-, Hexyl-, Benzyl-,
Phenyl-, Phenäthyl- oder Furfurylgruppe; R-, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe
;
R- eine Gruppe der Formeln:
R- eine Gruppe der Formeln:
-CH:
oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
809843/0618
32. Verwendung einer Verbindung der Formel:
R,-I
XVIIb
worin bedeuten:
R1 den Rest Y;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkyl-
gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
R, den Rest Y oder eine kurzkettige Alkylgruppe mit
1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
oder
-C-OCH2
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe» wobei gilt, daß einer der Reste Y für
eine Gruppe der Formeln:
Il
oder "C-O-CH2
809843/0619
steht»
als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch 1
33. Verwendung einer Verbindung der Formel:
COR
XVIIIb
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkyl-
gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom(en);
R2 und R» den Rest Yf eine kurzkettige Alkylgruppe mit
1 bis 4 Kohlenstoffatom(en), eine Phenyl-, Benzyl-» Phenäthyl- oder Dialkylaminoalkylgruppe mit 1 bis 3
Kohlenstoffatom(en) im Alkylteil oder Rg und R, zusammen
einen heterocyclischen Ring» z.B. einen Pyrrolidino-, N-Methylpiperazino-, Piperidino-, Methyl aziridino-
oder 2,3-Dimethylaziridinoring;
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-CH
-C-O-CH;
oder
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
809843/0619
-O-CH
-NH-
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe, wobei gilt, daß im Falle, daß R für eine Hydroxygruppe steht, einer der Reste Y für eine
Gruppe der Formeln:
oder -C-O-CHz
809843/0619
_ 27 -
stehen muß»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1
34. Verwendung einer Verbindung der Formel:
XIXb
worin bedeuten:
R ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom^ en), eine Benzyl- oder Phenyläthylgruppe;
IL, den Rest Y» eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis
8 Kohlenstoffatom^en) oder eine Phenylgruppe;
R, den Rest Y, eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis Kohlenstoffatom(en) oder eine kurzkettige Alkanoylgruppe
mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en) im Acylteil, wobei gilt, daß R2 und R, nicht gleichzeitig für Wasserstoffatome
stehen dürfen und lediglich einer der Reste R» R2 und R, für einen phenylhaltigen Substituenten
stehen kann;
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-CH2
Il
oder -C-O-CH2
Ü098U/Q619
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
-OCH;
X ,
oder
und X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt» daß mindestens einer der
Reste Y für eine Gruppe der Formeln:
Il
oder -C-O-CH2
N0:
809843/0619
steht, wenn R1 eine Hydroxygruppe darstellt.
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
35. Verwendung einer Verbindung der Formel:
C=O
XXb
worin bedeuten:
R1 eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoff
atom(en)» eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
Rg eine Gruppe der Formeln
Rg eine Gruppe der Formeln
NO;
oder -
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
809843/Q619
36. Verwendung einer Verbindung der Formel:
XXIb
worin bedeuten:
R. den Rest Υ» eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis
12 Kohlenstoffatom(en), eine m- oder p-subetituierte
Phenylgruppe, eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe oder
eine Benzylgruppe» in der die m- oder p-Substituenten
Wasserstoff- oder Halogenatdme oder Methoxy- oder
Methylgruppen darstellen;
Methylgruppen darstellen;
R2 ein Wasserstoffatom, eine kurzkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 12 Kohlenstoffatom(en) oder eine Phenyl-, Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
R~ eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis 12 Kohlenstoff
atom (en) oder eine Benzyl- oder Phenäthylgruppe;
R eine Hydroxygruppe oder eine Gruppe der Formeln:
-OCHi
809843/0619
Y ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
oder
-C-O-CH2"
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder
eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß im Falle, daß R für eine Hydroxygruppe steht, R1 den Rest Y darstellt und der Rest Y nicht für ein Wasserstoffatom steht, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß im Falle, daß R für eine Hydroxygruppe steht, R1 den Rest Y darstellt und der Rest Y nicht für ein Wasserstoffatom steht, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
37. Verwendung einer Verbindung der Formel:
809.843/0619
XXIIb
worin bedeuten:
A und B kurzkettige Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en),
kurzkettige Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatom(en), Chlor- oder Bromatome oder
Methyl- oder Nitrogruppen; ·
C ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Trifluormethylgruppe
oder eine kurzkettige Alkylgruppe mit 1 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatom(en);
R eine Gruppe der Formeln:
-NH
oder
809843/0619
-OCH
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygrupp e,
als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch 1.
38. Verwendung einer Verbindung der Formel:
CH2-CH
XXIIIb
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine kurskettige
Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatom(en);
R2* R* und R,, die gleich oder verschieden sein können,
jeweils ein Wasserstoffatom oder eine kurzkettige Alkyl- oder Alkoxygruppe, wobei gilt, daß die Reste R2»
R, und R. unabhängig voneinander mindestens einen sauerstoffhaltigen
Substituenten darstellen oder R1* R2, R, und R. (jeweils in Form eines benachbarten
Paars) eine Methylendioxygruppe;
R1- und Rg jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formel:
109843/0619
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe, wobei gilt» daß mindestens einer der Reste Rc und Rg nicht für ein Wasserstoffatom stehen
darff
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
39. Verwendung einer Verbindung der Formel:
0
R^NH-C-N-OR
R^NH-C-N-OR
XXIVb
worin bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
-CH.
R2 und R, jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formeln:
-CH2
oder -C-O-CH2
809843/0619
- 55 -
28 Ί 2164
und X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß mindestens einer der
Reste R1, R2 und R, nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
Reste R1, R2 und R, nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf»
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
40. Verwendung einer Verbindung der Formel
XXVb
worin bedeuten:
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formel:
-CH
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß einer der Reste R1 und
R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
809843/0619
41. Verwendung einer Verbindung der Formel;
NHR,
XXVIb
worin bedeuten:
R. ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formel
-CH.
ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe der Formeln:
-C-O-CH2
oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe, wobei gilt, daß einer der Reste R1 und
R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf,
als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch 1.
309843/0619
42. Verwendung einer Verbindung der Formel:
COR
XXVIIb
worin R für eine Gruppe der Formeln:
-O-CH
oder
809843/0619
steht, und
X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder die Methoxygruppe darstellt,
als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch 1.
43. Verwendung einer Verbindung der Formel:
CH3
R1NH-CH2CH2CH2-C-COR
NHR2
ECVIIIb
worin bedeuten:
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formeln:
NO2
-C-O-CH2
oder
R eine Hydroxy- oder Methoxygruppe oder eine G-ruppe
der Formeln:
-O-CH
$09843/0619
-NH-1
oder
und X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe» wobei gilt» daß im Falle» daß R für
eine Hydroxy- oder Methoxygruppe steht, mindestens
einer der Reste R atom stehen darf,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1.
und R2 nicht für ein Wasserstoff
44. Verwendung einer Verbindung der Formel:
R1NHCH2CH2CH2-C-COr
NH
NHR2
XXIXb
worin bedeuten:
R1 und R2 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formeln:
809843/0619
oder
-C-O-CH2
R eine Gruppe der Formeln -OH,-OCH-*,
NO2
-OCH2
NO;
oder
und X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe» wobei gilt» daß im Falle, daß R für eine
Hydroxy- oder Methoxygruppe steht» mindestens einer der
809843/0619
Reste R. und R2 nicht für ein Wasserstoffatom stehen
darf,
als Wirkstoffvorlaufer gemäß Anspruch
45. Verwendung einer Verbindung der Formel:
HN-C-NH-N=CH-C=N-NH-C-KH
Il I Il
CH,
NR,
XXXb
worin bedeuten:
R1 und Rp jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formeln:
-C-O-CH2
oder
und X ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom oder eine Methoxygruppe» wobei gilt, daß einer der Reste R1 und
R^ nicht für ein Wasserstoffatom stehen darf, als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch
46. Verwendung einer Verbindung der Formel:
OCHNH
R2O
CH-CH2-N-CH-CHa I I I
ORi R CH3
XXXIb
809843/0519
worin bedeuten:
R und R1 jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Gruppe
der Formeln:
-C-O-CH2
oder
ein Wasserstoff atom oder eine Gruppe der Formel:
NO2
-CH.
und X ein Wasserstoff-» Chlor- oder Bromatom oder eine
Methoxygruppe» wobei gilt» daß mindestens einer der
Reste R» darf,
als Wirkstoffvorläufer gemäß Anspruch 1·
und Rp nicht für ein Wasserstoffatom stehen
8098A3/0619
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/787,230 US4235887A (en) | 1977-04-13 | 1977-04-13 | Process for therapeutic treatment |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2812164A1 true DE2812164A1 (de) | 1978-10-26 |
Family
ID=25140813
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782812164 Withdrawn DE2812164A1 (de) | 1977-04-13 | 1978-03-20 | Verwendung von wirkstoffvorlaeufern bei der bekaempfung bzw. behandlung von proliferativen hauterkrankungen |
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1978
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