DE2812153A1 - Neue sterioide - Google Patents
Neue sterioideInfo
- Publication number
- DE2812153A1 DE2812153A1 DE19782812153 DE2812153A DE2812153A1 DE 2812153 A1 DE2812153 A1 DE 2812153A1 DE 19782812153 DE19782812153 DE 19782812153 DE 2812153 A DE2812153 A DE 2812153A DE 2812153 A1 DE2812153 A1 DE 2812153A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- dione
- diene
- pregna
- methyl
- nitrobenzyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
2 a MRZ. 1578
"Neue Steroide"
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, insbesondere neue Steroide, die bei systemischer Verabreichung keine merkliche
therapeutische Aktivität und auch keine Nebenwirkungen entfalten. Die betreffenden Steroide oder die diese Steroide
enthaltenden Arzneimittel verteilen sich im Körper, wobei dann an der Stelle der gewünschten therapeutischen Wirksamkeit,
vornehmlich auf der Haut, die therapeutisch (wirksame) Form des Steroids durch Bestrahlen in Freiheit gesetzt
bzw. freigegeben wird.
Insbesondere betrifft die Erfindung chemische Verbindungen, die durch Bestrahlen spaltbar sind. Ein Teil der jeweils gespaltenen
Verbindungen besteht dann aus einem therapeutisch aktiven, entzündungshemmenden oder -widrigen Steroid.
Die bisherige Therapie mit entzündungshemmenden oder -widrigen Verbindungen erfordert eine systemische Verabreichung der
Jeweiligen Verbindung, damit sie die Stelle der gewünschten therapeutischen Wirksamkeit zu erreichen vermag. Bei der Behandlung
von Hauterkrankungen hat diese Art der Verabreichung die unerwünschte Folge, daß der gesamte Körper den Wirkungen
des Steroids ausgesetzt wird. Um zu vermeiden, daß der gesamte Körper den Wirkungen des Steroids ausgesetzt wird,
bedient man sich andererseits einer topischen Applikation. Nachteilig an einer topischen Applikation ist die schlechte
Absorption und der geringe therapeutische Spiegel des Wirkstoffs.
Erfindungsgemäß wird es nun möglich, bestimmte Verbindungen bei stark verminderter oder fehlender therapeutischer
Aktivität verabreichen zu können, wobei die betreffenden Verbindungen dann nach Bestrahlung an der gewünschten Wirkstelle
die therapeutisch brauchbare Form des Wirkstoffs in Freiheit setzen.
Gegenstand der Erfindung sind nun (die genannten Eigenschaften aufweisende) neue Steroide der Formel:
H-C-O-R
R5.,
(D
£098/,3/06!8
worin bedeuten
R einen Rest der Formeln
-C-O-CH
oder
oder
in welchen X für ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom
oder eine Methoxygruppe steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder" eine Hydroxygruppe oder
Acyloxygruppe mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Acylteil;
R1 ein Wasserstoffatom oder" eine Hydroxygruppe oder
Acyloxygruppe mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Acylteil;
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine
Hydroxy- oder Methylgruppe oder
R1 und Rp zusammen einen Rest der Formel /^\
-0 CH3
R, ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine
Methylgruppe;
Ri ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
Rc ein Sauerstoffatom, eine β-Hydroxygruppe oder ein ß-Chloratom, wobei gilt, daß im Falle daß Rc für ein ß-Chloratom steht, R, (ebenfalls) ein Chloratom darstellt.
Rc ein Sauerstoffatom, eine β-Hydroxygruppe oder ein ß-Chloratom, wobei gilt, daß im Falle daß Rc für ein ß-Chloratom steht, R, (ebenfalls) ein Chloratom darstellt.
Bevorzugte Steroide sind solche der Formel:
HO
(II)
worin bedeuten:
R einen Rest der Formeln:
oder
Il
-C-O-CH:
NO;
in welchen X für ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom oder
eine Methoxygruppe steht;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe;
R2 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxy- oder Methoxygruppe
oder
R1 und Rp zusammen eine Acetonidgruppe;
R, ein Fluoratom oder eine Methylgruppe und R, ein Wasserstoff- oder Fluoratom.,
Obwohl sich die erfindungsgemäßen Vorteile besonders gut bei systemischer Verabreichung, beispielsweise bei oraler, rektaler,
intramuskulärer, intravenöser oder subkutaner Verab-
€03843/0018
reichung einstellen, lassen sich die erfindungsgemäßen Steroide selbstverständlich auch topisch verabreichen.
Die Menge an als aktive Wirkstoffe (gegebenenfalls zusammen mit Trägern oder sonstigen Wirkstoffen) zu verabreichenden
Steroiden gemäß der Erfindung beträgt bei topischer, parenteraler oder systemischer Verabreichung etwa 0,1 bis etwa
15 % (Gewicht/Gewicht) (bei topischer Verabreichung) und etwa 0,1 bis etwa 10 % (Gewicht/Volumen) (bei parenteraler
Verabreichung). Zur oralen Verabreichung bestimmt sich die prozentuale Menge an aktivem Bestandteil nach den
physikalischen Eigenschaften des Trägers hinsichtlich Herstellung und Aussehen der oral zu verabreichenden Form.
Die erfindungsgemäße Steroide enthaltenden Arzneimittel werden an Mensch und Tier zur systemischen Verabreichung
in Form von Einheitsdosen, z.B. als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, sterile parenterale Lösungen
oder Suspensionen und orale Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-Wasser- oder Wasser-Öl-Emulsionen mit geeigneten
Mengen an mindestens einem erfindungsgemäßen Steroid, verabreicht.
Zur oralen Verabreichung kann man entweder feste oder flüssige Einheitsdosen oder Dosiereinheiten herstellen. Bei der
Zubereitung fester Verabreichungsformen, z.B. von Tabletten,
wird der aktive Hauptbestandteil mit üblichen Bestandteilen, wie Talkum, Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiumsilikat,
Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose und funktionell ähnlich wirkenden
Substanzen als pharmazeutischen Verdünnungsmitteln oder Trägern gemischt. Die Tabletten können aus Verbundgebilden
bestehen oder in sonstiger Weise aufgebaut sein, um den erfindungsgemäß erzielbaren Vorteil einer verlängerten oder
verzögerten Wirkung oder vorbestimmter sukzessiver Wirkung des Jn der Verabreichungsform enthaltenden Wirkstoffs zu
P098Ä3/0618
ermöglichen. So kann die Tablette beispielsweise im Inneren
einen Bestandteil und im Äußeren einen Bestandteil enthalten, wobei letzterer in Form eines Überzugs auf ersterem
vorliegt.
Andererseits kann man die beschriebenen Zweikomponenten·=
systeme zur Zubereitung von Tabletten mit zwei oder mehreren miteinander unverträglichen aktiven Bestandteilen heranziehen.
Oblatenkapseln erhält man in entsprechender Weise wie
Tabletten, wobei der Unterschied lediglich in der Form und in der Mitverwendung von Rohrzucker oder sonstigen Süßungs-
oder Geschmacksstoffen besteht. In ihrer einfachsten Ausführungsform erhält man Kapseln, wie Tabletten, durch Vermischen
des aktiven Bestandteils bzw. der aktiven Bestandteile mit einem Inerten pharmazeutischen Verdünnungsmittel
und Einfüllen des Gemischs in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe. Bei einer anderen Ausführungsform erhält man
Kapseln durch Füllen von Hartgelatinekapseln mit mit einer
polymeren Säure beschichteten Perlen, die den bzw« die aktiven Bestandteil(e) enthaltene Weichgelatinekapseln erhält
man durch maschinell© Einkapselung einer Aufschlämmung der aktiven Verbindung(en) mit einem akzeptablen Pflanzenöl,
heller flüssiger Vaseline oder einem sonstigen inerten öl.
Es können auch fließfähig© Doslsreinheiten oder Einheitsdosen zur oralen Verabreichung, z„Bo Sirup®, Elixiere und
Suspensionen zubereitet \ferden0 Die wasserlöslichen Formen
lassen sich zusammen mit Zucker, einem aromatischen Geschmacksstoff und einem Konservierungsmittel in einem wäßrigen
Träger zu einem Sirup losem Sin Elixier erhält man bei
Verx'/endung eines wäßrig-alkoholischen, zaBo wäßrig-äthanolischen.
Träger unter Mitverwendung geeigneter Süßstoffe, wie Rohrzucker oder Benzoesäuresulfimid, und eines aromatischen
Geschmacksstoffe.
Suspensionen erhälfc man aus den unlöslichen Formen bei Ver-
20 9 8/. 3/06 18
wendung eines Sirupträgers und eines Suspendiermittel, z.B.
Akaziengummif Tragant, Methylcellulose und dergleichen.
Topisch anzuwendende Salben erhält man durch Dispergieren der aktiven Verbindung(en) in einer geeigneten Salbengrundlage,
z.B. Vaseline, Lanolin und/oder Polyäthylenglykol. Zweckmäßigerweise wird der (die) aktive(n) Bestandteil(e)
vor dem Dispergieren in der Salbengrundlage mittels einer Kolloidmühle und unter Verwendung von heller flüssiger
Vaseline als Glättmittel feinzerteilt. Topisch zu applizierende Cremes und Lotionen erhält man durch Dispergieren
des (der) aktiven Bestandteils (Bestandteile) in der ölphase
vor dem Emulgieren der ölphase in Wasser.
Zur parenteralen Verabreichung werden die Dosiereinheiten oder Einheitsdosen aus der (den) aktiven Verbindung(en) und
einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser, zubereitet. Die Jeweilige Verbindung kann Je nach ihrer Form und der verwendeten
Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen lassen
sich wasserlösliche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen in Wasser zu InJektionszwecken lösen, worauf die erhaltene
Lösung vor dem Einfüllen in eine geeignete Phiole oder Ampulle und Versiegelung derselben filtrationssterilisiert
wird. Zweckmäßigerweise können in dem Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und
Puffer, mitgelöst werden. Zur Verbesserung der Stabilität kann die Jeweilige Verabreichungsform nach dem Einfüllen in
die Phiole und Entfernen des Wassers im Vakuum gefroren werden. Das trockene lyophilisierte Pulver wird dann in der
Phiole eingeschweißt wobei zur Wiederaufbereitung der flüssigen Verabreichungsform vor Gebrauch eine Wasser zu Injektionszwecken
enthaltende Phiole beigepackt wird. Parenterale Suspensionen erhält man in praktisch derselben Weise, Jedoch
mit der Ausnahme, daß die aktive Verbindung(en) in dem Trä-
8/3/0618
ger anstatt gelöst zu werden, suspendiert wird (werden)
und daß nicht filtrationssterilisiert werden kann. In diesem Falle läßt sich eine Sterilisation erreichen, indem man
den Jeweiligen aktiven Bestandteil vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger Äthylenoxid aussetzt. Zweckmäßigerweise wird
der Zubereitungsform zur besseren und gleichmäßigeren Verteilung ein oberflächenaktives Mittel bzw«, Metzmittel zugesetzt«
Bei parenteraler oder systemischer Verabreichung der erfindungsgemäßen
Steroide der Formel I beträgt die Dosierung das 1- bis 2Ofache der Dosierung von Verbindungen der Formel
I, worin R für ein Wasserstoffatom steht«,
Die aktiven Steroide gemäß der Erfindung erhält man durch Umsetzen von Verbindungen der Formel I„ in denen R für
ein Wasserstoffatom steht, mit einer Verbindung der Formeln:
oder
Cl-C-O-CH2—ι
2 0 9 8 /■ 3 / 0 G ? 8
in einer inerten Atmosphäre, z.B. in einer Np-Atmosphäre
und in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid,
Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen in Gegenwart eines Halogenfängers und einer Base, z.B. von
Silberoxid.
Die Reaktionsprodukte lassen sich nach üblichen bekannten
Verfahren, beispielsweise nach chromatographischen Verfahren, abtrennen und reinigen.
Die erfindungsgemäßen Steroide sollten gegen Lichtzutritt
geschützt werden.
Die therapeutisch aktive Form der erfindungsgemäßen Steroide, die an der gewünschten Wirkstelle durch Bestrahlen mit UV-Licht
freigesetzt wird, erhält man bei Bestrahlen mit Licht einer Wellenlänge von etwa 2500 bis 4000, zweckmäßigerweise
von etwa 3100 bis 3700, vorzugsweise von 3500 bis 3600 A. Die Bestrahlungsintensität reicht bei einmaliger oder mehrmaliger
täglicher Bestrahlung von 1 bis 40, vorzugsweise von 3 bis 20 Joule /cm Hautfläche.
Die neuen entzündungshemmenden oder -widrigen Steroide gemäß der Erfindung eignen sich zur Behandlung sämtlicher Erkrankungen,
zu deren Behandlung sich Steroide bisher als brauchbar erwiesen haben, insbesondere zur Behandlung dermatologischer
Krankheitsbilder einschließlich proliferativer Hauterkrankungen .
Der Ausdruck "proliferative Hauterkrankung" steht für gutartige
und proliferative Hauterkrankungen, die durch eine Epidermiszellenproliferation oder -teilung gekennzeichnet
und von einer unvollständigen Gewebedifferenzierung begleitet sein können. Psoriasis ist die stärkste Hauterkrankung,
5098A3/0618
- 13 " 28 Ί 21 53
mit welcher die Erfindung befaßt ist. Derartige Hauterkrankungen sind beispielsweise Psoriasis, atopische Dermatitis,
nicht-spezifische Dermatitis, primäre Reizkontaktdermatitis, allergische Kontaktdermatitis, lamellare
Ichthyosis, epidermolytische Hyperkeratosis, prämaligne,
sonneninduzierte Keratosis, nicht-maligne Keratosis und seborrhoische Dermatitis beim Menschen und atopische Dermatitis
bei Haustieren.
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
1,86 g (5 mMole) öoc-Methylprednisolon werden in 20 ml trockenem,
aus Calciumhydrid destilliertem Dimethylformamid gelöst, worauf die erhaltene Lösung unter Stickstoffatmosphäre gesetzt
und unter Rühren mit 1,3 g (5,5 mMole) Silberoxid, 2,65 g (12 mMole) o-Nitrobenzylbromld und <2,5 ml N,N-Diisopropyläthylamin
versetzt wird. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h lang auf eine Temperatur von 500C erwärmt worden
war, werden nochmals 1,3 g Silberoxid und 2,65 g o-Nitrobenzylbromid
zugesetzt, worauf das Reaktionsgemisch 5,5 h lang weiterreagieren gelassen wird» Danach wird das Reaktionsgeraisch
in 200 ml Äthylacetat gegossen und mit 100 ml Salzlake verdünnt. Nach dem Schütteln \-d.rd die organische
Schicht abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der hierbei erhaltene Rückstand i^rird auf
400 g Silikagel Chromatograph!ert, wobei als Fließmittel
600 ml 40 % Äthylacetat enthaltendes Hexan und dann 60 % Äthylacetat enthaltendes Hexan verwendet werden« Fraktionen
8098 4 3/0618
mit auf dünnschichtchromatographischem Wege (mit 85 % Äthylacetat
enthaltendem Hexan als Laufmittel) Rf-Werten von 0,5 bis 0,65 werden aufgefangen (1,2 g) und unter Verwendung
von 40 % Äthylacetat enthaltendem Hexan auf einer 150 g Sllikagelsäule rechromatographiert. Die Fraktionen
mit einem Rf-Wert von 0,60 werden gesammelt, wobei man
450 mg 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
in Form eines nicht-kristallinen, hellgelben Feststoffs eines Fp von 116 bis 1190C erhält.
| Die Elementaranalyse | der | Verbindung Cpc | ) 351 | H | ergibt | fol- |
| gende Werte: | ,92 | |||||
| C | ,33 | N | ||||
| ber | .: 68,35 | 6 | 2, | 75 | ||
| gef | .: 69,30 | 7 | 2, | 81 | ||
11ß,17-Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxyj-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des 6a-Methylprednisolon
durch 9<x-Fluor-11ß,17a,21-trihydroxy-i6a-methyl-1,4,pregnadien-3,20-dion
erhält man 11ß,17a-Dihydroxy-9<xf
luor-16oc-methyl-21 - [ (o-nitrobenzyl)-oxy ]-pregna-1 ,4-dien-3,20-dlon
in Form eines nicht-kristallinen hellgelben Feststoffs eines Fp von 102 bis 1060C.
Die Elementaranalyse der Verbindung CpqH^FNO« ergibt folgende
Werte:
C HN
ber.: 66,02 6,50 2,65
gef.: 64,58 6,55 2,81
4 3/0618
Beispiel 3
11β,17-Dihydroxy-6oc-methyl-21-[(3,4-dlmethoxy~6-nitro°
benzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion»
Entsprechend Beispiel 1, jedoch unter Ersatz des o-Nitrobenzylbromids
durch 3,4-Dimethoxy-6-nitrobenzylbromid und Verlängern der Reaktionsdauer auf 40 h erhält man 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21
- [ (3,4-dimethoxy-6~nitrobenzyl) -oxy ]»
pregna-1,4-dien-3,20-dlon in Form eines gelben Feststoffso
Entsprechend den Beispielen 1 bis 3 lassen sich ausgehend von Verbindungen der Formel I, worin R für ein Wasserstoffatom
steht, auch andere Steroide der Formel I herstellen« Beispiele hierfür sind;
11 ß, 17a-Dihydroxy-6a-raethyl°21 - [ (2-=nitro=4<=chlorben2yl )-=
oxy]-pregna~1,4-dien->3920-dioni,'
11 ß ,17a-Dihydroxy-6ot~methyl-21 =· [ (2=nitro=3-=brombenzyl )-.oxy ]=
pregna-1 94-dien-3,20«dions)
11ß ,17a-Dihydroxy-6a=-methyl-21 = [ (4 95'=dichlor-=2=2iitrobenzyl)'
oxy]-pregna-1,4-dien-3 920=-dioni,
11 ß s 17a-Dihydroxy<-6a°methyl=21 ° [ (4=m©tho3sy°2=nitrobenzyl )■= ■
oxy]-pregna-194-dien-3 920=dion,
11 ß j 17a-Dihydroxy-6ot~methyl-=9a-f luor-21 - [ (o=nitrobenzyl) =
oxy]-pr©gna-194-dien~3s20=dion,
11 ß, 17a-Bihydroxy~6a 99«=dif luor-21 - [ (2-nitro=4 ,S^dlmethoscy=
beinzyl)=oxy]=-pregna-=1 94=dien°3,20-$1οη,
17a-Hydroxy°9a? 11 ß-dichlor=6a-methyl°21 - [ (o~nitrobenzyl )■=
oxy]-pregna-1 ,4-=dien-3520=dion,
17«-Hydroxy=11-keto=6a-methyl=i6=fluor-21=[(o=nitrobensyl)=
oxy]°pregna-1 s,4-dien=3920=-dion9
11 ß „ 16a, 17a~TrihydrQxy-6ct=chlor<=4o£~fluor=16 „ 17-ac©tonid=21 °
8098 Λ 3/0618
11 ß-Hydroxy-iJoc-chlor-i 6oc-methyl-21 - [ ( o-nitrobenzyl) -oxy ]-pregna-4-en-3,20-dion,
6a-Fluor-9a,11ß-dichlor-16a,17a-dihydroxy-16,17-acetonid-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-4-en-3,20-dion,
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-i6ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)
-oxy ]-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion,
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-17-acetoxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3t20-dion,
11ß,17-Dihydroxy-9a-fluor-16a-methyl-21-[(2-nitro-4-methoxybenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,16,17-Trihydroxy-6a-methyl-9a-fluor-21-[(2-nitro-4-chlorbenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17-Dihydroxy-6a,16a-dimethyl-21-[(2-nitro-4-chlor-5-methoxybenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
und
11ß,17-Dihydroxy-6a,16a-dimethyl-9a-fluor-21-[(o-nitrobenzyl)
-oxy ]-pregna-1 ,4-dien-3|20-dion.
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
5,58 g (15 mMole) 6a-Methy!prednisolon in 75 ml trockenen
Pyridins, die sich bei Raumtemperatur unter Stickstoffatmosphäre befinden, werden unter Rühren tropfenweise innerhalb
von 5 min mit 4,30 g (20 mMole) o-Nitrobenzyloxycarbonylchlorid versetzt. Nach 16-stUndigem Rühren des
Reaktionsgemische werden 200 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser zugesetzt. Danach wird die organische Phase abgetrennt
und einmal mit 100 ml 0,1η Salzsäure und anschliessend
mit Salzlake gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und schließlich im Vakuum eingeengt. Der hierbei
509843/0618
angefallene Rückstand wird auf einer 200 g Silikagelsäule chromatographiert, wobei 70 % Äthylacetat enthaltendes
Hexan als Fließmittel verwendet wird. Nach dem Umkristalli sieren aus Äthylacetat erhält man schließlich 11ß,17oc-Dihydroxy-6oc-methyl-21
- [ (o-nitr obenzyl) -oxycarbonyl ]-oxypregna-1,4-dien-3,20-dien
eines Fp von 198 bis 1990C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C,qH,cNOq ergibt folgende
Werte:
CHN
ber.: 65,08 6,37 2,53
gef.? 64,95 6,44 2,41
11 ß, 17-Dihydroxy-9<x-f luor-16<x-methyl-21 - [ (o-nltrobenzyl) oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dione
Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 6a-Methylprednisolons
durch 11ß,17,21-Trihydroxy-9a-fluor-16amethylpregna-1,4-dien-3,20-dion
erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Aceton 11ß,17-Dihydroxy-9<x-fluor-i6a»
methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1t4-dien
3,20-dion eines Fp von 203 bis 204°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C30H^FNOg ergibt folgende
Werte:
C HN
beres 63,04 6,00 2945
gef.s 62,19 6,03 2,52
809843/0610
9a-Fluor-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-11ß,16,17-.trihydroxypregna-1,4-dlen-3,20-dion.
Entsprechend Beispiel 4, jedoch unter Ersatz des 6a-Methylprednisolons
durch 11ß,i6a,17a,21-Tetrahydroxy-9oc-fluorpregna-1,4-dien-3,20-dion
erhält man 9a-Fluor-21-[(o-nitrobenzyl )-oxycarbonyl]-oxy-11ß,16a,17a-trihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion
eines Fp von 205 bis 207°C.
Die Elementaranalyse der Verbindung C2QH^2FN010 erSil)* fo1"
gende Werte:
CHN
ber.: 60,72 5,62 2,44 gef.: 59,58 5,48 2,63
Entsprechend den Beispielen 4 bis 6 lassen sich aus Verbindungen
der Formel II, in denen R für ein Wasserstoffatom steht, auch andere Steroide der Formel I herstellen. Beispiele
hierfür sind:
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(2-nitro-4,5-dimethoxybenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4«-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-6a ,16a-dimethyl-9«-fluor-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
9a,11ß-Dichlor-6a-methyl-16a,17a-dihydroxy-21-[(2-nitro-3-brombenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-acetonid,
6a,9a-Difluor-11ß,16a,17a-trihydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyll-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a# 9a-Difluor-11ß,17a-dihydroxy-16ß-raethyl-21-[(o-nitrobenzyl
)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat,
809843/0618
6α ,9tt-Dichlor-11 -keto-21 - [ (3 j,4-dichlor-2-nitrobenzyl)-oxycarbonyl
]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11β,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-4-en-3
S20-dion,
oa-Methyl-ga-chlor-i1ß,16a,17a-trlhydroxy-16,17-acetonid-21-[(3-brom-4-chlor-2-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy~pregna-1,4-dien-3,20-dion,
9«-Fluor-11ß-hydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxypregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-4-en-3,20-dion,
6a,9a-Difluor-16-chlor-11ß,17a-dihydroxy-21-[(2-nitro-3,6-dibrombenzyl)-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a,16a-Dimethyl-9a,11ß-dichlor-17a-hydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)
-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-17-acetat,
6a,9a,16-Trifluor-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-oxypregna-1,4-dien-3,11,20-trion,
und
9a-Fluor-11ß,16a,17a-trihydroxy-21-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl
]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-16,17-aeetonid.
(Kapseln)
Aus folgenden Bestandteilen:
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl
)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion 1,0 g
Talkum 150 g
Magnesiumstearat 85 g
Maisstärke 300 g
Lactose 100 g
809843/0618
werden 1000 Doppelhartgelatinekapseln zur oralen Verabreichung mit jeweils 1,0 mg 11ß,17-Dihydroxy-6<x-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1f4-dien-3,20-dion
hergestellt.
Bei der Herstellung der Doppelhartgelatinekapseln werden die verschiedenen Bestandteile gründlich miteinander gemischt
und dann in üblicher bekannter Weise eingekapselt.
Die Hartgelatinekapseln eignen sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen durch orale Verabreichung
von 1 Kapsel alle 4 h und anschliessende Bestrahlung der psoriatischen Stellen mit 5 Joule/cm .
In entsprechender Weise lassen sich bei Verwendung von 0,5, 2,0 bzw. 5,0 g 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
auch Doppelhartgelatinekapseln mit jeweils 0,5, 2,0 bzw. 5,0 mg Wirkstoff
herstellen.
(Tabletten)
Aus folgenden Bestandteilen:
11 ß, 17-Dihydroxy-9a-f luor-16<x-methyl-21 -
[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-
3,20-dion 25 g
Lactose 900 g
Maisstärke 125 g
Magnesiumstearat 10 g
helle flüssige Vaseline 25 g
werden 10 000 Tabletten zur oralen Verabreichung hergestellt. Bei der Tablettenherstellung werden die verschiedenen Be-
809843/0618
standteile gründlich miteinander gemischt, worauf etwaige Klumpen durch Schlageinwirkung zerkleinert werden. Danach
wird das zerkleinerte Gemisch zur weiteren Zerteilung durch ein Sieb Nr. 16 gepreßt. Das erhaltene Granulat wird
schließlich zu Tabletten mit jeweils 2,5 mg 11ß,17-Dihydroxy-9
<x-f luor-16oc-methyl-21 - [ (o-nitrobenzyl) -oxy ]-pregna-1,4-dien-3»20-dion
verpreßt.
Die erhaltenen Tabletten eignen sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen durch orale Verabreichung
von 1 Tablette alle 4 h und anschliessende Be-Strahlung der psoriatischen Stellen mit 1 Joule/cm .
(Parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen;
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(3,4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
5 g
Lidocain-hydrochlorid 4 g
Methylparaben 2,5 g
Propylparaben 0,17 g
mit Wasser zu .Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine sterile wäßrige Lösung zum intramuskulären Gebrauch mit jeweils 5 mg 11 ß, 17-Dihydroxy-6cc-m@thyl-21 [(3
t4-dimethoxy-6-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1}4-dien-3,20-dion
pro 1 ml Lösung zubereitet.
Bei der Zubereitung der Injektionslösung werden di© Bestandteile
in Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung filtrationssterilisiert wird. Die sterile Lösung wird in
Phiplen abgefüllt und die gefüllten Phiolen werden dann verschweißt.
809843/0618
Die Injektionslösung eignet sich zur systemischen Behandlung von Psoriasis in einer intramuskulären Dosis von 1 ml
viermal am Tag und anschließende Bestrahlung der psoriati-
sehen Stellen mit 20 Joule/cm .
Beispiel 10
(Parenterale Lösung)
(Parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen:
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
5 g 1O96ige Natriumchloridlösung q.s.
mit Wasser zu Injektionszwecken aufgefüllt auf 1000 ml
wird eine sterile wäßrige Lösung zum intradermalen Gebrauch mit 5 ml 11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
pro 1 ml Lösung zubereitet.
Bei der Zubereitung der Lösung wird das 11ß,17-Dihydroxy-6amethyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion
in das Wasser eingetragen, worauf so viel Natriumchloridlösung zugesetzt wird, daß man eine isotonische Lösung erhält.
Diese wird dann filtrationssterilisiert.
Die sterile Lösung eignet sich nach intradermaler Verabreichung U/ Hochdruckinjektion und anschließender Bestrahlung
der psoriatischen Stellen mit 40 Joule/cm zur Bekämpfung von Psoriasis.
3098*3/0618
(Creme)
Aus folgenden Bestandteilens
11ß,17-Dihydroxy-6a-methyl~21-[(o»nitro-
benzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3920-dion 90 g
handelsübliches selbstemulgierendes Glycerylmonostearat 150 g
Spermaceti 100 g
Propylenglykol 50 g
Polysorbate 80 5g
Methylparaben 1 g
mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 g
werden 1000 g einer topisch zu applizierenden Creme zubereitet.
Bei der Zubereitung der Creme werden das selbstemulgierende
Glycerylmonostearat und Spermaceti miteinander bei einer Temperatur von 70° bis 80 0C verschmolzene
Das Methylparaben wird in etwa 500 g !fässer gelöst, iforauf
nach und nach bei einer Temperatur von 75® bis 80®C das
Propylenglykol, Polysorbate 80 und 11 ß, 17~Dihydroxy-6a=>
methyl-21-[(o-nitrobenzyl)=oxy]=pregna~1 94-di©n=3i)20-=dioa
zugegeben werden« Danach wird das Methylparabengemisch
langsam und unter ständigem Rühren in die Schmelze aus dem
selbst©mulgi@renden Glycarylmonostearat und Spermaceti ein=
getragene Die Zugabe dauert aiad®st©ns 30 min unter fortwährendem
Rühren, bis dl® Temperatur auf 40® bis 45 ®C g®~
sunkssi ist ο Der pH-Wert der fertigen Creme wird durch Zusatz
von 295 g ZitronensMur© und 0,2 g ölbasisch©» Matriumphos=
phats in ©twa 50 g ¥ass©r auf 3^5 ©ingestellto Schließlich
wird ao viel Wasser gug©g©b©n5 daß das E&dg®uicht 1000 g b©=
trägt, worauf die Zubereitung bis zum Abkühlen und Gelieren zur Aufrechterhaltung einer Homogenität gerührt wird.
Die erhaltene Creme eignet sich zur Behandlung von Psoriasis durch 6-stUndige Applikation derselben durch
eine Okklusivbinde auf die psorlatischen Stellen, anschließende Entfernung der Bandage und Creme und Bestrahlung
der psoriatlschen Stellen mit 10 Joule/cm .
Beispiel 12
Entsprechend den Beispielen 9 bis 13, jedoch unter Ersatz des 11 ß, 17-Dihydroxy-6oc-methyl-21 - [(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3f20-dions
durch äquimolare Mengen von:
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-9a-fluor-16a>methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(3,4-dimethoxy-6-nitrob
enzyl)-oxy]-pregna-1,4-di en-3,20-di on,
11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-o-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion,
11 ß, 17cx-Dihydroxy-9a-f luor-16a-methyl-21 -o- [ ( o-nitrobenzyl
)-oxycarbonyl]-pregna-1,4-dien*3,20-dion,
9oc-Fluor-21 -o- [ (o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-11 ß , 16a, 17atrihydroxypregna-1,4-dien-3,20-dion,
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)
-oxy ]-pregna-1 ,4-dien-3,20-dion oder
6a,9-Difluor-11ß,17-dihydroxy-16ß-methyl-21-o-[(o-nitrobenzyl)
-oxycarbonyl]-oxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion
erhält man ähnlich gut verwendbare Arzneimittel.
S D 3 8 A 3 ί 0 6 1 8
Die Arzneimittel der Beispiele 9 bis 14 eignen sich, abgesehen
von der Behandlung von Psoriasis, auch zur Behandlung von atopischer Dermatitis, nicht spezifischer Dermatitis,
primärer Reizdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis,
lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, sonneninduzierter Keratosis, nicht-maligner
Keratosis oder seborrhöeischer Dermatitis bei Menschen und atopischer Dermatitis bei Tieren.
;03843/061
Claims (7)
1. Steroide der Formels
worin bedeuten?
H-C-O-R
2 α mi 1978
S09843/0618
R einen Rest der Formeln
oder
0
II
-C-O-CH
NO;
in welchen X für ein Wasserstoff-, Brom- oder Chloratom
oder eine Methoxygruppe steht,
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder
Acyloxygruppe mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Acylteil;
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe oder
Acyloxygruppe mit 2 bis einschließlich 8 Kohlenstoffatomen im Acylteil;
R2 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine
Hydroxy- oder Methylgruppe oder
-0V /CH3
R- und R~ zusammen einen Rest der Formel
-0
CH
R-T ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom oder eine
Methylgruppe;
Rr ein Wasserstoff-, Chlor- oder Fluoratom und
R,- ein Sauerstoffatom, eine ß-Hydroxygruppe oder ein ß-Chloratom, wobei gilt, daß im Falle daß R5 für ein ß-Chloratom steht, Ri (ebenfalls) ein Chloratom darstellt.
R,- ein Sauerstoffatom, eine ß-Hydroxygruppe oder ein ß-Chloratom, wobei gilt, daß im Falle daß R5 für ein ß-Chloratom steht, Ri (ebenfalls) ein Chloratom darstellt.
2. 11,17-Dihydroxy-6-methyl-21-[(o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
3. 11 ß, 17a-Dihydroxy-9a-f luor-16oc-methyl-21 - [ (o-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
4. 11ß,17a-Dihydroxy-6a-methyl-21-[(3 ^-dimethoxy-e-nitrobenzyl)-oxy]-pregna-1,4-dien-3»20-dion.
309843/061 β
5. 11ß,17a-Dihydroxy-6oc-methyl-21-ο-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dione
6. 11ß,17a-Dihydroxy-9a-fluor-16a=methyl-21-o-[(o-nitrobenzyl
)-oxycarbonyl]-pregna-1,4-dien-3,20-dion.
7. 9a-Fluor-21-o-[(o-nitrobenzyl)-oxycarbonyl]-11β,ΐ6α,17α-trihydroxy-pregna~1,4-dien-3,20-dion«,
S098A3/0618
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US05/787,167 US4086254A (en) | 1977-04-13 | 1977-04-13 | Photocleavable steroids |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2812153A1 true DE2812153A1 (de) | 1978-10-26 |
Family
ID=25140615
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19782812153 Withdrawn DE2812153A1 (de) | 1977-04-13 | 1978-03-20 | Neue sterioide |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4086254A (de) |
| JP (1) | JPS53127456A (de) |
| AU (1) | AU516256B2 (de) |
| BE (1) | BE865956A (de) |
| DE (1) | DE2812153A1 (de) |
| FR (1) | FR2387246A1 (de) |
| GB (1) | GB1603902A (de) |
| ZA (1) | ZA781510B (de) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2220020A (en) * | 1988-06-24 | 1989-12-28 | Bkl Extrusions Ltd | Window or door frame |
| US5547839A (en) * | 1989-06-07 | 1996-08-20 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing of surface immobilized polymers utilizing microflourescence detection |
| US5143854A (en) * | 1989-06-07 | 1992-09-01 | Affymax Technologies N.V. | Large scale photolithographic solid phase synthesis of polypeptides and receptor binding screening thereof |
| AP141A (en) * | 1990-04-25 | 1991-08-25 | Richter Gedeon Vegyeszet | Novel steroid doils. |
| WO1992010588A1 (en) * | 1990-12-06 | 1992-06-25 | Affymax Technologies N.V. | Sequencing by hybridization of a target nucleic acid to a matrix of defined oligonucleotides |
| DE4433374A1 (de) * | 1994-09-20 | 1996-03-21 | Hoechst Ag | 17-Desoxi-corticosteroid-21-/O/-Carbonsäure- ester, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
| US6664228B1 (en) * | 2000-08-10 | 2003-12-16 | Ceramoptec Industries, Inc. | Photoselective marking of biological targets |
| WO2002014867A2 (en) * | 2000-08-11 | 2002-02-21 | Agilix Corporation | Ultra-sensitive detection systems |
| WO2003056298A2 (en) * | 2001-11-06 | 2003-07-10 | Agilix Corporation | Sensitive coded detection systems |
| CA2596117A1 (en) * | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Perkinelmer Las, Inc. | Ultra-sensitive detection systems using multidimension signals |
| US7572990B2 (en) * | 2007-03-30 | 2009-08-11 | Intermec Ip Corp. | Keypad overlay membrane |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2183589A (en) * | 1939-12-19 | Derivatives of compounds of the | ||
| US2862932A (en) * | 1955-12-30 | 1958-12-02 | Gen Aniline & Film Corp | Heterocyclic vat dyestuffs |
| US2862938A (en) * | 1956-05-10 | 1958-12-02 | Upjohn Co | 21-(2-chloro-4-nitrobenzoate) of prednisolone and prednisone |
| GB1440063A (en) * | 1972-08-11 | 1976-06-23 | Glaxo Lab Ltd | 17alpha-esters of 17alpha,21-dihydroxy-20-oxo-steroids |
-
1977
- 1977-04-13 US US05/787,167 patent/US4086254A/en not_active Expired - Lifetime
-
1978
- 1978-03-14 ZA ZA00781510A patent/ZA781510B/xx unknown
- 1978-03-17 AU AU34236/78A patent/AU516256B2/en not_active Expired
- 1978-03-20 DE DE19782812153 patent/DE2812153A1/de not_active Withdrawn
- 1978-04-06 GB GB13446/78A patent/GB1603902A/en not_active Expired
- 1978-04-12 FR FR7810799A patent/FR2387246A1/fr active Granted
- 1978-04-13 JP JP4378078A patent/JPS53127456A/ja active Pending
- 1978-04-13 BE BE186773A patent/BE865956A/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3227312A1 (de) * | 1982-07-19 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue 6,16-dimethylkortikoide, ihre herstellung und verwendung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FR2387246A1 (fr) | 1978-11-10 |
| JPS53127456A (en) | 1978-11-07 |
| GB1603902A (en) | 1981-12-02 |
| US4086254A (en) | 1978-04-25 |
| ZA781510B (en) | 1979-03-28 |
| AU3423678A (en) | 1979-09-20 |
| AU516256B2 (en) | 1981-05-28 |
| FR2387246B1 (de) | 1980-07-18 |
| BE865956A (fr) | 1978-10-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2323215C3 (de) | Pregna-l,4-dien-ll-ol-3,20-dione, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
| EP0701565B1 (de) | Neue prednisolonderivate | |
| DE2910899A1 (de) | 17 alpha -butyryloxy-11 beta -hydroxy- propionyloxy-4-pregnen-3,20-dion und topische arzneimittel, welche diese verbindung enthalten | |
| DE1443958B1 (de) | 9 alpha-Chlor- bzw. 9 alpha-Fluor-16 beta-methyl-prednisolon-17-monoester und ein Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE2202691A1 (de) | Steroidverbindungen | |
| DE2812153A1 (de) | Neue sterioide | |
| DD202034A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-pregnenderivaten | |
| DE2751301A1 (de) | Glucofuranose-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
| DE2812164A1 (de) | Verwendung von wirkstoffvorlaeufern bei der bekaempfung bzw. behandlung von proliferativen hauterkrankungen | |
| DE4025342A1 (de) | In 17-stellung substituierte corticoid-17-alkylcarbonate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
| EP0449099B1 (de) | Neue Retinoide, ihre Herstellung und Verwendung für Heilmittel | |
| DE2607418A1 (de) | Terpenoidester von steroiden, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende praeparate | |
| DE2948733A1 (de) | Steroidspirothiazolidinderivate, verfahren zur herstellung derselben und diese enhaltende arzneimittel | |
| DE3149528C2 (de) | Mittel auf der Grundlage eines in 10-Stellung substituierten 1,8-Dihydro-9-anthrons zur Behandlung von Psoriasis | |
| DE2610497C2 (de) | In 16-Stellung disubstituierte 3- Ketosteroide, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| DE2748291C3 (de) | Substituierte 13-Benzodioxan-4one und Verfahren zu ihrer Herstellung sowie Verwendung dieser Verbindungen bei der Bekämpfung von Entzündungen | |
| DE2743069C2 (de) | 21-Chlor-6&alpha;-fluor-9&alpha;-halogen-11&beta;-hydroxy-16&beta;-methyl-17&alpha;-propionyloxy-pregna-1,4-dien-3,20-dion-Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten | |
| DE2804293C2 (de) | ||
| DE1643033B2 (de) | 9 alpha, 11 beta-dichlor-16 alpha- methyl-1,4-pregnadien-17 alpha, 21-diol- 3,20-dion-17-ester verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende therapeutische zubereitungen | |
| DE2001305C3 (de) | Cytostatisch wirksame Corticosteroid-21 -ester, deren Herstellung sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE2323744C3 (de) | 4,4'-Bismethylen-(3-methoxy-2-naphthoesäure-triamcinolon-acetonidester) und Verfahren zu dessen Herstellung | |
| DE2232827A1 (de) | Neue steroide und verfahren zu ihrer herstellung | |
| DE2431916B2 (de) | Acetylthio- und/oder Mercaptogruppen enthaltende 17alpha-(2'-Carboxyäthyl)-17beta-ol-lacton-Steroide, diese enthaltende Arzneimittel, Verfahren zur Herstellung derselben sowie entsprechende Brom enthaltende Steroide als Zwischenprodukte | |
| EP0031591A1 (de) | 2,2-Dimethyl-3-oxoandrosta-4,6-dien-17S-spiro-5'-(2'-oxo-3'-methyloxazolidin), Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
| DE2048812A1 (de) | Ein neues 6alpha Methyl 19 nor pro gesteron und ein Verfahren zu dessen Her stellung |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8128 | New person/name/address of the agent |
Representative=s name: HENKEL, G., DR.PHIL. FEILER, L., DR.RER.NAT. HAENZ |
|
| 8139 | Disposal/non-payment of the annual fee |