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Verwendung von Proteinen zur Stabilisierung
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von Lipase nicht-tierischen Ursprungs in Arzneizubereitungen (Zusatz
zu Patent ......... (Anmeldung P 26 38 088.1) In dem Hauptpatent .....e... (Anmeldung
P 26 38 088.1) werden pharmazeutische Zubereitungen vorgeschlagen, die 0,5 - 5 Gewichtstcile
(bezogen auf 100 g der Zubereitung) Lipase nicht-tierischen Ursprungs und 10 - 50
Gewichtsteile SUßmolkenpulver mit einem Gehalt von 8 - 20 % Molkenprotein enthalten.
Hierdurch wird eine Verbesserung der Stabilität der Lipase erzielt.
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Es wurde nun gefunden, daß Lipase nicht-tierischen Ursprungs in pharmazeutischen
Zubereitungen ganz allgemein durch tierisch-globuläre Proteine bzwO Proteingemische
stabilisiert werden kann.
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Die Erfindung betrifft den durch den Patentanspruch gekennzeichneten
Gegenstand.
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Als tierisch-globuläre Proteine kommen beispielsweise die folgenden
in Betracht: Albumine (Ov-albumin, Lact-albumin, Serum-albumin), Globuline, Prolamine
und Gluteline, Globine Protamine, Histone. Derartige Proteine können einzel vorwendet
werden, oder aber es können auch Gemische aus diesen Proteinen zur Anwendung kommen.
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Erfindungsgemäß werden zur Stabilisierung von einem Gewichtsteil Lipase
5 - 50 Gewichtsteile, vorzugsweise 5 - 25 Gewichtsteile Eiweiß verwendet. Insbesondere
werden 10 - 20 Gewichts teile Eiweiß verwendet pro ein Gewichtsteil Lipase.
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Anstelle der reinen Proteine können auch Proteinpräparate verwendet
werden, deren Hauptbestandteil ein tierisch globuäres Protein beziehungsweise Proteingemisch
ist0 Solche Präparate sind im Handel und werden nach hierfür üblichen Gewinnungsmethoden
und eventueller anschließender Anreicherung des globulären Proteins aus natürlichen
Pro teinquellen erhalten (vergleiche Ullmanns Encyclopädie der technischen Chemie,
Dritte Auflager Band 14, Seiten 409 = 431)o Beispiele für solche Präparate sind:
Molkenproteinpräparate9 Plasmaproteinpräparate, Proteinpräparate des Eiklars.
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Die zu verwendende Menge richtet sich bei solchen Präparaten die noch
andere Bestandteile enthalten, ausschließlich nach der Menge des globulären Proteinanteils.,
Die erfindungsgemäßen Zubereitungen können auch 0,1 a 5 Ge wichtsteile vorzugsweise
1 - 2 Gewichtsteile (bezogen auf ein Gewichtsteil Lipase) Mineralstoffe enthalten0
Als derartige Mineralstoffe kommen beispielsweise in Betracht: Phos phate, Citrate,
Chloride, Sulfate, Carbonate des Natriums, Kaliums, Calciums Magnesiums und spurenweise
auch des Eisens Diese
Salze können einzeln oder als Gemisch vorliegen.
Falls sie im Gemisch vorliegen, ist der Gehalt der Metalle in der Salzmischung in
Gewichtsprozenten beispielsweise der folgende: Natrium 2- 8,vorzugsweise 4 - 5 Gewichtsprozent;
Kalium 10 - 30, vorzugsweise 15 - 20 Gewichtsprozent; Calcium 2 - 30, vorzugsweise
4 - 15 Gewichtsprozent; Magnesium 0,5 - 3, vorzugsweise 0,8 - 1,5 Gewichtsprozent;
Eisen 0,01 - 0,1, vorzugsweise 0,02 - 0,08 Gewichtsprozent. Innerhalb der Mischung
kommen, bezogen auf ein Gewichtsteil Magnesium beispielsweise - - 8, vorzugsweise
5 - 7 Gewichtsteile Natrium, 2 - 15, vorzugsweise 4 - 8 Gewihtsteile Calcium und
15 - 30, vorzugsweise 18 - 25 Gewichtsteile Kalium.
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Der Gehalt an Säuren in Gewichtsprozenten in der Salzmischung ist
beispielsweise folgender: Phosphatanion (P043-10 - 50, vorzugsweise 15 - 25 Gewichtsprozent;
Citratanion 10 - 30, vorzugsweise 15 - 25 Gewichtsprozent; Chloridanion 10 - 20,
vorzugsweise 12 - 16 Gewichtsprozent; Sulfatanion 2 - 8, vorzugsweise 3 - 6 Gewichtsprozent;
Carbonatanion 2 - 15, vorzugsweise 5 - 10 Gewichtsprozent;bezogen auf 1 g Sulfatanion
kommen innerhalb der Mischung beispielsweise 2 - 5, vorzugsweise 2,5 - 3 Gewichtsteile
Chloridanion, 3 - 10, vorzugsweise 4 - 6 Gewichtsteile Phosphatanion, 3 - 10, vorzugsweise
4 - 6 Gewichtsteile Citratanion und 0,5 - 2, vorzugsweise 0,8 - 1,5 Carbonatanion.
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Erfindungsgemäß wird eine Lipase nicht-tierischen Ursprungs stabilisiert.
Insbesondere handelt es sich hier um Lipase aus Pflanzen, beispielsweise aus Ricinusbohnen
oder Lipase aus Mikroorganismen, beispielsweise aus Pilzen wie Rilizopus arrhizus,
Rhizopus nigricans, Rhizopus oryzae, Rhizopus delemar, Aspergillusarten wie Aspergillus
niger, Aspergillus oryzae oder Welchia perfringens, Mycotorula lipolytica, Candida
cylindracea, Geotrichum candidum.
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Bezogen auf 100 g Gewicht der Zubereitung enthalten diese im allgemeinen
0,5 - 5 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,8 - 2, insbesondere 0,8 - 1,5 Gewichtsteile
Lipase.
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Die Gewinnung der Lipasenerfolgt in der hierfür bekannten Weise und
ist beispielsweise angegeben in Ullmanns Encyklopädie der technischen Chemie, Band
7 (1956), Seite 406 - 411 oder in Bulletin de la Société de Chimie Biologique 1966,
48 Nr. 6, Seite 747 - 770 und 1968, 50 Nr. 11, Seite 2179 - 2182.
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Beispielsweise wird eine Pilzlipase entsprechend Bulletin de la Société
de Chimie Biologique 1966, 48 Nr. 6, Seite 747 ff.
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wie folgt erhalten. Das nach Abtrennung des Myzels aus Kulturen von
Pilzsporen erhaltene Filtrat wird im Vakuum bei 300 C konzentriert, zentrifugiert
und aus der oberen Schicht nach Verdünnung das Enzym mit Aceton bei 0° C gefällt
und im Vakuum getrocknet. Zur weiteren Reinigung wird in Wasser suspendiert, zentrifugiert,
S04-Ionen durch Zusatz von Bariumchlorid ausgefällt, das Enzym wiederum mit Aceton
ausgefällt und der so erhaltene Rückstand nach Auflösen in destilliertem Wasser
über eine mit Calcium beladene Austauschsäule XE6lS bei pH 4,7 aufgebracht und durch
eine Calziumacetatlösung bei pH 5,7 eluiert. Aus dem Eluat wird nach Einstellen
auf pH 6 mit verdünntem Ammoniak das Enzym mit Aceton gefällt und das so erhaltene
Produkt durch Suspension in demineralisiertem Wasser nochmals über eine Sephadexsaule
G25 chromatographiert.
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Aus dem so erhaltenen Eluat wird durch Gefriertrocknung (-700 C) die
Lipase als Pulver erhalten.
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Vorzugsweise wird eine Lipase aus Rhizopusarten, insbesondere Rhizopus
arrhizus verwendet. Gemäß dem obenangegebenen Verfahren aus Bull.Soc. Chim. Biol.1966,
Seite 747 ff. wird beispielsweise eine Lipase mit einer Aktivität von 8.800.000
Einheiten/g (Bestimmung mittels einer Olivenölemulsion) erhalten. Diese Lipase stellt
ein reines Produkt dar und ist hauptsächlich dadurch gekennzeichnet, daß sie zwei
Optima-pH
besitzt, das eine um pH 7 das andere um pH 3,5. Sie verhält
sich sowohl in der Papierelektrophorese, in der Polyacrylamidgelelektrophorese als
auch in der Chromatographie an Sephadexsäulen wie ein einziges Protein und nähert
sich in ihrer Wirkungsweise insbesondere auf Triglyceride der Pankreas-Lipase. (Weitere
Eigenschaften siehe Bull.Soc. Chim. Biol.
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1966, 48 Nr. 6, Seite 756 - 766.) Eine Ectivitätssteigerung dieser
Lipase kann durch eine weitere Reinigung über eine Sephadexkolonne G 100 (inXdestilliertem
Wasser) erhalten werden, vonach man ein Produkt erhält mit einer Aktivität von 11.000.000
Einheiten/g (siehe Bull. Soc. Chim. Biol.
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1968, 50 Nr. 11, Seite 2179 --2182).
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Das erfindungsgemäße Stabilisierungsmittel bewirkt insbesondere eine
Verbesserung der Haltbarkeit von Lipase,beim Zusammenbringen und/oder Mischen mit
in der Pharmazie verwendeten Hilfs- und Zusatzstoffen, insbesondere solchen mit
oberflächenaktiven Eigenschaften wie Aluminiumhydroxyd, Aluminiumhydroxyd-Gel Aluniiniumoxyd
(siehe H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete, 1971, Seite 43, 44), Aerosil, Magnesiumcarbonat, Aluminiumsalzen (Aluminiumtrisilikate,
Aluminiumphosphate).
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Die lipasehaltigen erfindungsgemäßenArzneimittel können darüberhinaus
noch weitere Enzyme enthalten, insbesondere proteolytisch wirksame Pilzenzyme und
Amylasen. Vorzugsweisekomnen hierbei Proteasen und Amylasen in Betracht, wie sie
beispielsweise in Enzymkonzentraten aus Aspergillus-Arten, beispielsweise aus Aspergillus
oryzae oder auch Aspergillus parasitiçus vorliegen.
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Das Enzymkonzentrat aus Aspergillus oryzae stellt beispielsweise einen
Multienzymkomplex dars mit einem hohen Anteil an saurer Proteinase, der daneben
aber erhebliche Mengen an Åmylase,Cellulase und Protopektinasen enthält; weitere
Enzyme mit zum Teil beachtenswerter Aktivität sind Peptidasen (K. Lehmann, H. Uhlig,
Hoppe Seylers Zeitschrift für physiologische Chemie 2 , 99 - 104 (1969)), neutrale
und alkalische Proteinasen, Cellobiase, α-Glycosidase und Hemicellulasen,
die Pflenzengummi spalten. Die Hauptkomponenten - saure Proteinase, Amylase, Cellulase
und Pektinase - erreichen in einem pH-Bereich von 3,5 - 6 das Optimum an Wirkung
und stabilität.
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Dies ist für die pharmazeutische Anwendung besonders günstig, da hierbei
bereits im Magen die volle Aktivität des Enzymkomplexes zur Wirkung kommen kann0
Die saure Proteinase dieses Enzymkonzentrats besitzt beimpielsweise ein pH-Optimum
von 3 = 5, die neutrale Proteinase ein pH-Optimum von 6 - 7 und die alkalische Proteinase
ein pH-Optxmum von 7 - 10 (vergleiche H. SprechtD Die Proteinasen aus Aspergillus
oryza, Natriumwissenschaften 44, 37 = 38 (1957))o Proteasen und Amylasen bzw. die
Mischpräparate die neben anderen Enzymen hohe Anteile an Proteasen und Amylasen
enthalten, sind gängige Handelsprodukte und werden beispielsweise nach den Verfahren
enthalten9 die in Ulmann's Encyclopädie der technischen Chemie9 Band 7 (1956) Seite
407 - 411 angegeben sind, (die hier angegebenen Verfahren sind Bestandtell'der Offenbarung).
Insbesondere werden Pilzstämme von Aspergillus oryzae verwendet.
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Die Herstelung der Proteasen-und/oder Amylasenpräparae erfolgt beispielsweise
nach dem Oberflächenverfahren durch Züchtung von Schimmelpilzen (Aspergillus oryzae
auf Weizenkleienährböden, Extraktion der gebildeten Enzyme nach Trocknen
des
Substrats mit Wassez oder Pufferlösung, Ausfällung - gegebenenfalls nach Vakuumkonzentration
(bei möglichst tiefen Temperaturen) - mit Lösungsmitteln wie Aceton, Äthanol, Methanol,
Isopropanol und so weiter oder mit Ammoniumsulfat, Trocknen und Pulverisierung des
Fällungsproduktes.
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NachStandardisierung mit üblichen indifferenten Substanzen wie Zucker,
Glucose, Milchzucker, Stärke, Kieselgur und so weiter, werden die Produkte in den
Handel gebracht.
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Es ist jedoch auch die Herstellung nach dem Submers- oder Tiofkulturnerfahrell
in der hierfür üblichen Weise unter Verwendung von beispielsweise Aspergillusarten,
insbesondere Aspergillus oryzae möglich, Es ist weiterhin möglich, den erfind1mCsgemäßen
Lipase-Zubereitungen andere Wirkstoffe zuzufügen.
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Die Herstellung der Arzneimittel erfolgt in bekannter Weise, wobei
die bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe sowie sonstige übliche Träger-
und Verdünnungsmittel verwendet werden können.
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Als derartige Träger- und Hilfsstoffe kommen zum Beispiel solche Stoffe
in Frage, die in folgenden Literaturstellen als Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik
und angrenzende Gebiete empfohlen beziehungsweise angegeben sind: Ullmanns Encyclopädie
der technischen Chemie, Band 4 (1953), Seite 1 - 39; Journal of Pharmaceutical Sciences,
Band 52 (1963), Seite 918 u. ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie
und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, Seite 72 u. ff.; Dr. H. P. Fiedler,
Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG.
Aulendorf i.
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Württ. 1971.
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Beispiele hierfür sind Gelatine, natürliche Zucker wie Rohrzucker
oder Milchzucker, Lecithin, Pektin, Stärke (zum Beispiel Maisstärke), Alginsäure,
Tylose, Talkum, Lycopodium, Kieselsäure (zum Beispiel kolloidale), Cellulose, Cellulosederivate
(zum Beispiel Celluloseäther, bei denen die Cellulose-Hydroxygruppen teilweise mit
niederen gesättigten aliphatischen Alkoholen und/oder niederen gesättigten aliphatischen
Oxyalkoholen veräthert sind, zum Beispiel Methyloxypropylcellulose), Stearate, Magnesium-
und Calciumsalze von Fettsäuren mit 12 -22 C-Atomen, insbesondere der gesättigten
(zum Beispiel Stearate), Emulgatoren, Öle und Fette, insbesondere pflanzliche (zum
Beispiel Erdnusöl, Ricinusöl, Olivenöl, Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl, Weizeniceimöl,
Sonnenblumensamenöl, Kabeljau-Leberöl, Mono-, Di- und Triglyceride von gesättigten
Fettsäuren 0 12H2402 bis 0 18H3602 und deren Gemische pharmazeutisch verträgliche
ein- oder mehrwertige Alkohole und Polyglykole wie Polyäthyleglykole sowie Derivate
hiervon, Ester von aliphatischen gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren (2 bis
22 C-Atome, insbesondere 10 bis 18 C-Atome) mit einwertigen aliphatischen Alkoholen
(1 bis 20 C-Atome) oder mehrwertigen Alkoholen wie Glykolen, Glycerin, Diäthylenglykol,
Pentaerythrit, Sorbit, Mannit und so weiter, die gegebenenfalls auch veräthert sein
können, Benzylbenzoat, Dioxolane, Glycerinformale, Glycolfurol, Polyglycoläther
mit C1-C12-Alkoholen, Dimethylacetamid, Lactamide, Lactate, Äthylcarbonate, Silicone
(insbesondere mittelviskose Dimethylpolysiloxane) Magnesiumcarbonat und ähnliche.
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Bei der Herstellung der Zubereitungen können auch bekannte und übliche
Lösungsvermittler, beziehungsweise Emulgatoren, verwendet werden. Als Lösungsvermittler
und Emulgatoren kommen
beispielsweise in Frage: Polyvinylpyrrolidon,
Sorbitanfettsäureester wie Sorbitantrioleat, Lecithin, Acacia, Tragacanth, polyoxyäthyliertes
Sorbitanmonooleat, polyoxyäthylierte Fette, polyoxyäthylierte Oleotriglyceride,
l.inolisierte Oleotriglyceride, Polyäthylenoxyd-Kondensationsprodukte von Fettalkoholen,
Alkylphenolen oder Fettsäuren. Polyoxyäthyliert bedeutet hierbei, daß die betreffenden
Stoffe Polyoxyäthylenketten enthalten, deren Polymerisationsgrad im allgemeinen
zwischen 2 - 40 und insbesondere zwischen 10 - 20 liegt.
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Solche polyoxyäthylierten Stoffe können beispielsweise durch Umsetzung
von hydroxylgruppenhaltigen Verbindungen (beispielsweise Mono- oder Diglyceride
oder ungesättigte Verbindungen wie zum Beispiel solchen die Ölsäurereste enthalten
mit Athylenoxyd erhalten werden (zum Beispiel 40 Mol Athylenoxyd pro Mol Glycerid).
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Beispiele für Oleotriglyceride sind Olivenöl, Erdnusöl, Rizinusöl,
Sesamöl, Baumwollsaatöl, Maisöl (siehe auch Dr. H.P.
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Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende
Gebiete 1971, Seite 191 - 195).
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Darüberhinaus ist der Zusatz von Konservierungsmitteln, Stabilisatoren,
Puffersubstanzen, zum Beispiel Calciumliydrogenphosphat, kolloidales Aluminiumhydroxyd,
Geschmackskorrigenzien, Antioxydantien und Komplexbildnern (zum Bcispiel ithylendiaminotetraessigsaure)
und dergleichen möglich. Gegebenenfalls kann auch mit physiologisch verträglichen
Säuren oder Puffern auf einen bestimmten plI-Bereich eingestcllt werden.
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Die galenische Handhabung der erfindungsgemäßen Zubereitungen erfolgt
nach den üblichen Standardmetboden. Beispielsweise
werden Lipase
und weitere Enzyme sowie Hilfs- beziehungsweise Trägerstoffe durch Rühren oder Homogenisieren
(zum Beispiel mittels Kolloidmühlen, Kugelmühlen) gut vermischt (wobei im allgemeinen
bei niedrigen Temperaturen z. B. 200 C gearbeitet wird) und in üblicher Weise zu
Tabletten verpreßt.
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Die erfindungsgemäßen Lipase-haltigen Tabletten werden oral eingenommen,
vorzugsweise als Kautabletten.
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Die Dosierung der Tabletten beträgt beispielsweise 3 x täglich 1 -
2 Tabletten, wobei die Tabletten die in den Beispielen angegebenen Mengen an Enzym-
und Hilfsstoffen enthalten können.
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Indikationen für die erfindungsgemäßen Zubereitungen sind beispielsweise:
Blähungen, Völlegefühl9 Kellern im Leib, Druckschmerzen, spastische Schmerzen Die
Tabletten sind gut verträglich0 Insbesondere ist eine ausgezeichnete Beeinflussung
spastischer Schmerzzustände sowie des häufig anhaltenden Druckschmerzes zu verzeichnen.
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Zur Verdauung werden normalerweise überwiegend von der Bauchspeicheldrüse
Enzyme gebildet, die die Nahrung in eine für den Körper verwertbare Form abbauen.
Die erfindungsgemäße Zubereitung, die durch ihren Lipase-Gehalt fettspaltend, ihren
Protease-Gehalt eiweißspaltend und ihren Amylase-Gehalt stärkeabbauend wird, ersetzt
daher ein Defizit an diesen Enzymen.
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Die durch die Lipase verbesserte Fettverdauung beeinflußt darüberhinaus
eine gestörte Leber- und Gallenfunktion günstieg.
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Die Enzym-Kombination ist sowohl im sauren Bereich als auch im alkalischen
Bereich des Verdauungstraktes voll wirksam und ermöglicht damit eine optimale Aufschließung
der Nahrung.
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Die erfindungsgemäße Zubereitung hat den Vorteil der sofortigen Verfügbarkeit
der vollaktiven Enzyme. Die Wirkung tritt bereits unmittelbar im Magen nach der
Vermischung mit dem Speisebrei ein, ohne Verzögerung durch Zerfalls-oder Auflösezeiten.
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BeisPiel für eine Tablette: Die Tablette besteht aus folgenden Komponenten:
Lipase S 60 aus Rhizopus arrhizus 20 mg Enzym-Konzentrat aus Aspergillus 100 mg
oryzae Mit Kieselgel aktiviertes Dimethyl- 263 mg polysiloxan Aluminiumhydroxid-Ge
1 500 mg Bialbumin 270 mg Saccharose 515 mg Saccharin-Natrium 2,5 mg Sorbit 135
mg Hochdisperse Kieselsäure 44 mg Talkum 60,5 mg Vanillin 2,5 mg Caramel-Aroma 7,5
mg 1920,0 mg - Das Dimethylpolysiloxan ist zum Beispiel in der Deutschen Offenlegungsschrift
2 408 290, Seite 1, letzter Absatz und Seite 2, beschrieben. Die oben angegebenen
263 mg aktiviertes Dimethylpolysiloxan setzen sich zusammen aus 20 mg reinem Dimethylpolysiloxan
und 13 mg Kieselgel. -
Das für die Aktivierung verwendete Kieselgel
ist beispielsweise das in der Deutschen Offenlegungsschrift 2 408 290, Seite 3 beschriebene
Siliciumdioxid.
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Unter Aluminiumhydroxid-Gel werden pulverförmige Oxyde, Oxydhydrate,
Hydroxyde und basische Salze des Aluminiums verstanden, die nicht weniger als 40
ffi Al2O3 enthalten (siche Ullmanns Encyclopädie der technischer Chemie, dritte
Auflage, Band 4, Seite 545/546 und Band 13, Seite 356). Insbesondere handelt es
sich um ein Aluminiumhydroxyd-Gel, welches durch Fällung von Aluminiumsalz-Lösungen
(zum Beispiel Sulfat-Lösungen) mit Ammoniumcarbonat oder Natriumcarbonat und Trocknen
des Filterkuchens erhalten wird. (Gehalt an Al 203 nicht weniger als 47 %, vorzugsweise
50 - 60 .) Der pH einer 4 %igen (Gewicht/Volumen) Suspension in C02-freiem Wasser,
soll nicht über 10,0 liegen. Solche Aluminiumhydroxyd-Gele sind zum Beispiel unter
der Bezeichnung "Tag" im Handel.
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Bei der hochdispersen Kieselsäure handelt es sich um eine Kieselsaure,
die durch Hydrolyse von Siliciumtetrachlorid in der Wasserstoff-Flamme erhalten
wird (Aerosil). Beispielsweise hat eine solche Kieselsäure folgende Kenngrössen:
Oberfläche (m2/g) nach BET; 50 - 225, vorzugsweise 120 - 225 bzw. 170 - 225; mittlere
Grösse der Primärteilchen in Millimikronen: 12 - 30, vorzugsweise 12 - 16; Schüttgewicht
(normale Ware)in g/Liter: ca. 60; Stampfvolumen (normale Ware nach DIN 53 194) in
mi/100 g: 1500 - 2000, vorzugsweise 1700 - 2000; pH-Wert (nach DIN 53 200) in 4
%iger wässriger Dispersion: 3,5 - 4,3, vorzugsweise 3,6 - 4,3. -
Die
Herstellung der Tablette wird beispielsweise wie folgt vorgenommen: 1. Granulat
1) 25,75 kg Saccharose 50,0 Kg getrocknetes Aluminiumhydroxid-Gel werden gesiebt
(ca. 1,2 mm Maschenweite) und in einem geeigneten Mischer gemischt (Zwangsmischer,
z. B.
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Diosna-Mischer).
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= Mischung 2) Zu Mischung I/1 werden 2693 kg mit Kieselgel aktiviertes
Dimethylpolysiloxan gegeben und intensiv vermischt.
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= Mischung I/2 3) Granulat ion 25,75 kg Saccharose werden bei +800
C in 12,0 kg entmineralisiertem Wasser unter Rühren gelöst. = Lösung 1 0,25 kg Saccharin-Natrium
werden in 0o85 kg entmineralisiertem Wasser unter Umrühren gelöst = Lösung 2 Die
Lösung 1 lässt man vor der Weiterverarbeitung auf Zimmertemperatur abkühlen Danach
wird Lösung 2 unter Rühren in Lösung 1 eingetragen.
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= Zuckerlösung
Die Mischung I/2 wird mit der Zuckerlösung
angefeuchtet und in einem geeigneten Mischer (z. B. Diosna) intensiv durchgearbeitet.
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Danach werden ca.-0,95 kg entmineralisiertes Wasser hinzugegeben.
Die Wassermenge ist ebenso wie die Mischzeit so zu bemessen, dass eine gleichmässig
durchfeuchtete Masse entsteht.
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Die feuchte Masse wird durch eine Granuliermashcine (3 - 4 mm) gegeben
und bei 60 - 650 C getrocknet.
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Die trockene, grobkörnige Masse wird durch eine Siebvorrichtung mit
1,2 mm Maschenweite gegeben.
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= Granulat für die Enzym-Kautabletten Relative Feuchtigkeit des getrockneten
Granulats: Maximal 10 .
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II. Herstellung der Enzym-Pressniasse für 80.000 Tabletten 1) 1,05
kg Talkum 0,05 kg Hochdisperse Kieselsäure 0,25 kg Vanillin 0,75 kg Caramel-Aroma
2,10 kg werden gesiebt (Maschenweite ,5 mm) und anschliessend in einem geeigneten
Mischer gemischt.
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= Mischung II/1
2) 27,0 kg Eialbumin 5,0 kg Talkum
4.35 kg Hochdisperse Kieselsäure 36,35 kg werden in einem Taumelmischer (z. B. Rotex)
gemischt und durch ein Express-Sieb (Maschenweite 1,0 mm) gegeben.
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4 = Mischung II/2 3) 2,0 kg Pilz-Lipase aus Rhizopus arrhizus 10,0
kg Enzymkonzentrat aus Aspergillus oryzae 2.10 kg Mischung II/1 14,10 kg werden
mit ca. 10 kg Mischung II/2 vereinigt und durch ein Express-Sieb (Maschenweite 1,0
mm) gegeben.
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Durch das benutzte Express-Sieb werden nochmals ca. 5 kg Mischung
II/2 gegeben.
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= Mischung 11/3 = 29,10. kg 4) 29,10 kg Mischung II/3 21,35 kg Mischung
II/2 (= Rest) 50,45 kg werden in einem geeigneten Mischung (z. B. Diosna) gemischt.
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= Mischung 11/4 5)13,75 kg Sorbit werden durch ein Sieb mit 1,2 mm
Maschenweite gegeben und ca. 5 Stunden bei 600 C getrocknet. Relative Feuchtigkeit
des getrockneten Sorbit: 15 % (- 5 %)
6) 50,45 kg Mischung II/4
13,5 kg Sorbit getrocknet 128,05 kg Granulat für Enzym-Kautabletten 192,00 kg werden
in einem geeigneten Mischer gemischt (z. B.
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Turbula; Turbula-Fass ca. 370 Liter Inhalt, 1 Stunde bei 10 Umdrehungen/Minute).
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= Pressfertige Masse Relative Feuchte der pressfertigen Masse; Maximal
22 .
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Schüttvolumen: 100 g = ca. 140 ml.
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III. Pressvorgang Aus der pressfertigen Masse werden Tabletten mit
einem Gewicht von 2,4 g mittels einer Exzenter- oder Rundlaufpresse hergestellt.