DE2804040A1

DE2804040A1 - Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen

Info

Publication number: DE2804040A1
Application number: DE19782804040
Authority: DE
Inventors: Dieter Dipl Chem Dr Bormann; Volker Dipl Chem Dr Hitzel; Rudolf Dipl Chem Dr Lattrell
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1978-01-31
Filing date: 1978-01-31
Publication date: 1979-08-02
Also published as: DE2804040B2; DE2804040C3; BE877884A

Description

Es ist bekannt, daß in Verbindungen der allgemeinen Formel I die
Oximinoäther-Cruppierung der Formel in der R1 die angegebene Bedeutung hat, in einer syn- und einer anti-Form vorkommen können und daß deren biologische Aktivitäten unterschiedlich sind.
Es ist weiterhin bekannt, daß die syn-Oximinoäther unter verschiedenen Reaktionsbedingungen sehr leicht in die anti-Verbindungen übergehen können, so daß sehr spezielle Verfahren angewendet werden müssen, um diese Isomerisierung zu verhindern und um einheitliche syn-Produkte zu erhalten.
So ist beispielsweise aus der DOS 27 02 501 bekannt, daß man zu Verbindungen der Formel I, in denen die R1O-Gruppe in syn-Stellung steht, dadurch gelangt, daß man die Acylierung mit dem symmetrischen Anhydrid der 2-Alkoximino-essigsäure durchführt. Diese Umsetzung hat den Nachteil, daß dabei die 2-Alkoximino-essigsäure in doppelter Menge, bezogen auf die zu acylierende Aminokomponente, eingesetzt werden muß.
Es ist weiterhin aus der DOS 22 23 375 und 22 65 234 bekannt, daß man Säurechloride der Verbindungen der Formel II im Gemisch mit ihrer Anti-Verbindung herstellen kann, indem man die Natriumsalze der entsprechenden Carbonsäuren mit Oxalylchlorid unter Verwendung katalytischer Mengen Dimethylformamid oder die freien Säuren mit Phosphorpentachlorid umsetzt. Weiterhin wird in der DOS 25 56 736 für Aminothiazolylverbindungen beschrieben, daß bei Verwendung von Oxalylchlorid als Säurechloridbildungsmittel aus dem Natriumsalz eine Verbindung entsteht, deren NMR-Spektrum zeigt, daß es sich um die anti-Verbindung handelt.
syn H 6,75 (D20) DOS 27 02 501 antiH 7,58 (D20) DOS 25 56 736 In der Literatur ist schließlich beschrieben, daß bei Verwendung von Dimethylformamid und Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid oder Phosgen die Acylierung von 7-Amino-cephetnverbindungen mit 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-aikoximino -essigsäure gut gelingen soll. Eigene Untersuchungen zeigten, daß das auf diesem Weye hergestellte Produkt nur in mäßigen Ausbeuten und in ungenügender Reinheit entsteht. Wie bereits in der Literatur beschrieben, muß eine chromatographische Reinigung angeschlossen werden, um ein sauberes Produkt zu erhalten.
Außerdem ist aus der Literatur bekannt, daß Dimethylformamid mit Thionylchlorid eine Verbindung eingeht, die nicht sehr stabil ist und sich mit Spuren Fe3+ heftig zersetzen kann.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bei der Verwendung von Verbindungen der allgemeinen Formel I? beispielsweise Phosgen Oxalylchlorid, Phosphorpentachlorid oder Phosphoroxychlorid Umsetzungsprodukte entstehehen, die sich durch eine höhere Stabilität auszeichnen. Aus diesen Umsetzungsprodukten entstehen mit den Carbonsäuren der Formel II aktive Komplexe, die ihrerseits ürrascher.derweise mit 7-Aminocelemverbindungen der Formel III in nicht zu erwartender ausgezeichneter Ausbeute und hoher Reinheit zu den Derivaten der Formel I reagieren.
Es muß darüberhinaus. als ausgesprochen überraschend angesehen werden, daß die Acylierung ohne Umlagerung der 2-Oximinoäthergruppierung von der syn- in die anti-Form stattfindet.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I * nach Zugabe von Säurehalogenidbildnern, wie in der A für Wasserstoff, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht oder für den Rest einer Estergruppe, R1 Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-oder heterocyclische Gruppe, R2 einen gegebenenfalls durch Alkyl mit 1 - 4 C--Atomen, Aryl oder eine ggf. geschützte Aminogruppe substituierten Furyl-, Tiazolyl- oder Phenylrest darstellt und B für niedrigmolekulares Alkoxy, Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoylmethyl, Halogen oder -CH2S-Het steht, worin Het für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen stehen kann und in der die R10-Gruppe in syn-Stellung und für n die Zahl 0, 1 oder 2 steht, ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder deren Salze, in der R1 und R2 die vorstehendenBedeutungen besitzen, in Gegenwart von eLs.7a 0,1 bis etwa 3,0 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der die Reste R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein und für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei die Reste R3 und R4 bzw. R3 und R5 auch gemeinsam einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring bilden können und R5 auch für eine Dialkylaminogruppe stehen kann, in der die Alkylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, mit einem Säurechloridbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cephemsäure der allgemeinen Formel III in der B und n wie oben angegeben zu definieren sind, in Form eines Aminsalzes oder eines gegebenenfalls durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbaren Esters oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und - falls erforderlich - in den Cephemcarbonsäuren der Formel I eine gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.
In den Cephemverbindungen der Formel I kann A die Bedeutung besitzen von Wasserstoff, einem Alkalimetall, insbesondere Natrium, einem Äquivalent eines Erdalkalimetalls, insbesondere Calcium, einem Äquivalent einer organischen Stickstoffbase, insbesondere von Diäthylamin, Diäthanolamin oder Procain. Es kann auch stehen für den Rest einer Estergruppe, wie beispielsweise einen niedrigmolekularen Alkylesterz.B. den tert. Butylester, einen gegebenenfalls substituierten Benzhydrylester, beispielsweise den Bis-p-methoxy-benzhydrylester, einen p-Alkoxy-benzylester mit niedrigmolekularer Alkoxygruppe, wie z.B. den p-Methoxybenzylester, den Phthalidester, einen Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethylester.
R1 kann beispielsweise die Bedeutung haben von Wasserstoff, Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, vorzugsweise Methyl oder Cycloalkyl mit 3 - 8, vorzugsweise 3 - 6, C-Atomen, wie z.B. Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, wobei Alkyl und Cycloalkyl noch weiter ein- oder mehrfach substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Cycloalkyl mit 3 - 8, insbesondere 3 - 6 C-Atomen, wie z.B.
Cyclopentyl oder Cyclohexyl, durch Alkoxycarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, vorzugsweise Methoxycarbonyl oder Äthoxycarbonyl, durch Carboxy; Cyano; Carbamoyl, das ein- oder zweifach substituiert sein kann durch gegebenenfalls - beispielsweise hydroxy-substutiertes Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, wobei 2 Substituenten auch zu einem 5- oder 6-gliedrigen, gegebenenfalls durch 0 oder N miterbrochenen Ring geschlossen sein können, wie z.B. Morpholino, Piperazino, N-Methylpiperazino, Pyrrolidino, durch Alkylcarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Acetyl, durch Sulfo; Sulfamoyl, durch Alkoxysulfonyl mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy-oder Äthoxysulfonyl, durch eine Phosphonogruppe, durch Hydroxy, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkoxy mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy oder Äthoxy, durch Alkylthio mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methylthio oder Äthylthio, durch Acyloxy, insbesondere aliphatisches Acyloxy mit 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Acetoxy oder Benzoyloxy, durch Carboxyalkoxy mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Carboxymethoxy, durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, das auch noch weitere Substituenten tragen kann, wie beispielsweise einen unter B in der Bedeutung von -CH2S-Het für "Het" definierten Heterocyclus' Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl; Alkenyl mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Allyl; Alkyloxy mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methoxy; Alkylthio mit 1 -4 C-Atomen, vorzugsweise Methylthio; Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom; Sulfamoyl, Carbamoyl, Carboxy, Trifluormethyl; Alkyloxycarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl; Cyano, Nitro; Amino; Alkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Methylamino oder Athylaminc; Dialkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Dimethyl- oder Diäthylamino, oder Amidino Alkenyl mit 2 - 6, vorzugsweise 3 - 5 C-Atomen, wie z.B. Allyl oder Crotonyl, das noch weiter substiLulert sein kann, heispielsweise durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl, durch Halogen, insbesondere Chlor, Brom, durch Carboxyl oder Carbamoyl, das, wie oben unter Alkyl(Pv1) angegeben, substituiert sein kann, durch Alkyloxycarbonyl mit 1 - 4 Alkyl-C-Atomen, insbesondere Methoxycarbonyl und Äthoxycarbonyl Alkinyl mit 3 - 5 C-Atomen, vorzugsweise Propargyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Aryl, vorzugsweise Phenyl, aliphatischem, gesättigtem oder ungesättigtem Acyl mit 1 - 7, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen, wie z.B. Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Hexanoyl, Acryloyl, Crotonoyl, Propioloyl, das noch weiter substituiert sein kann, beispielsweise durch Halogen, wie z.B. Chlor, Brom, Fluor, was beispielsweise zu einem Chloracetyl-, Dichloracetyl- oder Bromacetylrest führt, durch Amino, durch Alkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl- oder Äthylamino, durch Dialkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl-oder Diäthylamino, das auch zu einem.. gegebenenfalls durch Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochenen Ring geschlossen sein kann, wie z.B. Morpholin oder Piperazin, Perhydrothiazin Aromatisches Acyl, wie z.B. Benzoyl oder Naphthoyl, das auch substituiert sein kann, beispielsweise durch Alkyl mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methyl, durch Halogen, vorzugsweise Chlor, Brom, durch Alkyloxy mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methoxy, durch Dialkylamino mit 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Dimethyl-oder Diäthylamino, das auch zu einem gegebenenfalls durch Heteroatome, wie z.B. Sauerstoff oder Stickstoff unterbrochenen, vorstehend bereits beschriebenen Ring geschlossen sein kann, durch Trifluormethyl heterocyclisches Acyl, das sich von heterocyclischen 5- oder 6-Ringen mit 1 bis 4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z.B. Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, Isonicontinoyl ode Picolinoyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R1) angegeben sind, gegebenenfalls substituiertem Arylsulfonyl, insbesondere Phenylsulfonyl, p-Tolylsulfonyl und p-Amino-phenylsulfonyl, gegebenenfalls substituiertem Aikylsulfonyl mit 1 - 7, vorzugsweise 1 - 4 C-Atomen, insbesondere Methyl oder Äthylsulfonyl, Aryl, vorzugsweise Phenyl, oder beispielsweise 1- oder 2-Naph-Methyl, das auch noch substituiert sein kann, beispielsweise durch Substituenten, wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R1) angegeben sind, einer heterocyclischen Gruppe, die sich von einem heterocyclischen 5- oder 6-Ring mit T - 4 Heteroatomen, wie z.B. Schwefel, Sauerstoff und Stickstoff ableitet, wie z.B. Thienyl, Furyl, Pyridyl oder Picolinyl und auch noch substituiert sein kann, beispielswiese durch Substituenten wie sie vorstehend für aromatisches Acyl (R1) angegeben sind.
Steht R2 für einen der vorstehend genannten heterocyclischen Ringe so kommen von ihnen insbesondere der 2-Furyl und 4-Thiazolylrest in Betracht. Diese Reste können noch Substituenten tragen, vorzugsweise in 2-Stellung, wie beispielsweise eine Alkylgruppe, insbesondere mit 1 - 4 C-Atomen, vorzugsweise Methyl,eine Arylgruppe, vorzugsweise einen Phenylrest, eine Aminogruppe oder eine geschützte Aminogruppe. Als Aminoschutzgruppe kommen insbesondere solche in Betracht, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse wieder abspaltbar sind, wie z.B. eine Halogenvorzugsweise Chlor- oder Bromacetylgruppe, eine Carbobenzoxygruppe, eine Tert.-butyloxy-carbonylgruppe oder insbesondere eine Tritylgruppe, die ggf. noch weiter, beispielsweise durch Halogen oder Alkyl substltuiert sein kann.
B kann die Bedeutung besitzen von Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoyloxymethyl, Halogen, vorzugsweise Chlor, niedrigmolekularem Alkoxy, vorzugsweise Methoxy oder einer Gruppe -CH2S-Het, in der Het für einen 5- oder 6-gliedrigen Ring mit 1 bis 4 Heteroatomen, vorzugsweise Stickstoff oder Schwefel steht, wie beispielsweise einen Thiadiazolyl-, vorzugsweise 1,3,4-Thiadiazolylrest oder einen Tetrazolylrest.
n kann die Bedeutung 0,1 oder 2 haben.
Die Synthese von Carbonsäuren der allgemeinen Formel II ist in der Patentliteratur beschrieben, beispielsweise in der DOS 27 02 501. Die Carbonsäuren der allgemeinen Formel II, in denen für R1 Phenyl oder Benzyl steht, sind neu.
Die Synthese der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III sind literaturbekannt. Wenn n = 1 oder 2 bedeutet, so müssen die Verbindungen durch vorhergehende Oxidation hergestellt werden nach Verfahren wie sie beispielsweise in E.H. Flynn, Cephalosporins and Penicillins, Academic Press, New York and Lcndon (1972) beschrieben sind.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens henötigten aktiven Komplexe der Carbonsäuren der Formel II werden vorteilhafterweise direkt nach der Entsteheung mit den 7-Aninocephemverbindunqen umgesetzt.
Die Carbonsäuren der Formel II werden vorzugsweise als freie Säure: eingesetzt. Es ist jedoch auch möglich, für die Umsetzungen ihre Salze, wie beispielsweise Alkalisalze, insbesondere das Natriumsalz oder auch Aminsalze, wie beispielsweise das Triäthylaminsalz einzusetzen.
Als Säurehalogenidbildner seien beispielsweise genannt Thionylhalogenide, wie Thionylchlorid oder Thionylbromid, insbesondere Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid und Oxalylchlorid, besonders bevorzugt Phosgen.
Steht in den Verbindungen der Formel IV R3, R4 und R5 für Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen, so kommen beispielsweise Mcthyl,thyl, Propyl, Butyl, Hexyl in Betracht, vorzugsweise jedoch Alkyl reste mit 1 bis 4 C-Atomen, insbesondere Methyl. Sind R3 und R4 bzw. R3 und R5 zu einem gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen, so seien als Heteroatome insbesondere Sauerstoff und Stickstoff genannt. Als Ringe kommen vorzugsweise solche mit 4-8, insbesondere mit 5 bis 6 Ringgliedern in Betracht,ie z.B. ein Piperidin-, Morpholin-, Pyrrolidon-, Pyrrolidin-, Azetidinon-2- oder Piperazinring.
Als Verbindungen der allgemeinen Formel IV eignen sich insbesondere N-disubstituierte Carbonsäureamide, wie beispielsweise Dialkylacetamide, wobei die beiden Alkylgruppen, vorzugsweise niedrigmolekulare Alkylgruppen, auch zu einem Ring, vorzugsweise einem 4- bis 8-gliedrigen Ring, der ggf. noch durch EIeteroatome wie z.B. Stickstoff oder Sauerstoff unterbrochen sein kann, gesdilossen sein kölanPl.
Als Beispiele seien genannt N-Methyl-pyrrolidon, N-Methyl-azetidinon, N,N-Diäthylbutyramid, Dialkylpropionamide und Dialalkylacetarnide, in denen die Alkylsubstituenten vorzugsweise niedrigmolekular sind, wie z.B. Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, N-Acetyl-piperidin, N-Acetyl-morphol in, N-Propionyl-piperidin, N-Butyryl-pyrrolidin, N-Butyryl-piperidin, N,N-Dimethyl-N',N'-pentamethvlenharnstoff, Tetramethylharnstoff, Tetraäthylharnstoff. Als bevorzugte Verbindungen der Formel IV seien Diäthylacetar.lid, N,N-Dimethylpropionamid, , N N,N-Diäthylpropionamid, N-Acetylpiperidin und Tetramethylharnstoff, als besonders bevorzugt Dimethylacetamid genannt.
Als überaus wichtig für die erfindungsgemäße Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel IV hat sich die Stabilität der entsprechenden Umsetzungsprodukte mit den Säurehalogenidbildnern herausgestellt. Dagegen ist von dem Umsetzungsprodukt aus Thionylchlorid und Dimethylformamid bekannt, daß er sich bereits mit Spuren Fe 3+ explosionsartig zersetzen kann, wie bereits oben erwähnt.
Die Herstellung der aktiven Komplexe mit den CarbonscE-en der Formel II erfolgt in einem trockenen, inerten Lösungsmittel, das die weitere Reaktion nicht behindert. Als Lösungsmittel seien genannt: halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid oder Chloroform, Ester wie beispielsweise Essigsäureäthylester oder aromatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, oder Xylol, aber auch Äther wie beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther.
Zur optimalen Durchführung des erfindungscjemäßen Verfahrens rden die Carbonsäuren der Formel II in mindestens stöchiometriseher Menae, bezogen auf die umzusetzende 7-Amino-cephemverbin dung, eingesetzt Da sich eine Isolierung des aktiven Kompl.exes als ni.cht erforderlich herausgestellt hat, kann man vorteilhafter so vrfahren, daß man die Verbindung der Formel TV in einer Menge von etwa 01bis etwa 3 Äquivalenten, vorzugsweise 0,1 bisl,5 Äquivalenten vorlegt, die entsprechende Menge des Halogenierungsreagenzes hinzufügt und sodann die Carbonsäure der Formel II umsetzt. Die Folge der Zugaben ist nicht kritisch.
Die erfindungsgemäße Aktivierung der Carbonsäuren der Formel II durch die beschriebene Komplexbildung kann in einem weiten Temperaturbereich, z.B. zwischen -700 C und +300 C durchgeführt werden, wobei sich der Bereich zwischen -200 C und +10° C als besonders zweckmäßig erwiesen hat.
Der zweite Schritt des erfindungsgemäßen Verfahrens, die Acylierung, wird nach Bildung des aktiven Komplexes direkt angeschlossen. Hierzu können die Carbonsäuren der Formel IIT beispielsweise in Form ihrer Aminsalze, insbesondere der Trialkylaminsalze, wie z.B. dem Triäthylaminsalz, dem Trimethylbenzylamin- oder Äthyldicyclohexylaminsalz, aber auch einem Dialkylarylaminsalz, wie beispielsweise dem N,N-Dimethylanilinsalz eingesetzt werden.
Sie können auch in Form ihrer Ester zum Einsatz kommen, wobei.
für den Fall, daß eine spätere Überführung in eine freie Carboxylgruppe gewünscht ist, solche gewählt werden, die durch saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse abspaltbar sind. Als Silylester kommen insbesondere Trialkyl-, vorzugsweise Trimethylsilylester in Betracht, die in literaturbekannter Weise mit den entsprechenden Silylierungsmitteln erhalten werden.
Der bei der Acylierung frei werdendemlogenz^sasserstoff wird - soweit erforderlich - durch eine zugefügte Base neutralisiert, wobei sich besonders bewährt haben Trialkylamine, wie z.B. Triäthylamin Trimethylbenzylamin , Äthyldicyclohexylamin, aber auch Dialyklarylamine, wie beispielsweise N,N-Dimethylanilin.
Die Acylierungsreaktion kann bei Temperaturen zwischen beispielsweise -800 und +300 C, vornehmlich jedoch zwischen -20" und +200 C erfolgen. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion in allgemeinen nach etwa 30 - 60 Minuten beendet.
Die so erhaltenen Acylierungsprodukte lassen sich auf bekannte Weise, ggf. nach Abspaltung einer eventuell vorhandenen Schutzgruppe, gut isolieren. Eine solche Abspaltung der Aminoschutzgruppe kann beispielsweise nach Verfahren erfolgen, wie sie in der DOS 27 02 501 oder in Houben-Weyl, Band XV/1, Seite 272 f beschrieben sind.
Erfindungsgemäß anfallende Ester können als solche isoliert und verwendet oder auch nach bekannten Methoden, wie z.B.
saure Hydrolyse oder Hydrogenolyse in die freien Säure überführt werden. Erhält man erfindungsgemäß die Verbindungen der Formel I in Form ihrer Aminsalze, so lassen sich diese in an sich bekannter Weise auch in die freien Säuren der Alkalisalze überführen.
Die folgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren illustrieren ohne es jedoch darauf einzuschränken.
Beispiel 1: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2-(syn) -methoximino-acetamiloj-cepli-3-em-4 carbonsäure 54 g (0,1 Mol) 2-(2-Tritl.amino-4 -thiazolyl)-2-(syn) -methoximino-essigsäure (827°éig) werden in einem Vierhalskolben in 800 ml Toluol suspendiert. Bei einer Badtemperatur von ca. 500C werden 400 ml Toluol im Vakuum abdestilliert.
Darnach wird die Suspension auf - 5 0C abgekühlt und nach Zusatz von 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid bei - 5 0C tropfenweise mit einer Lösung wron 12,2 g £0,12 Mol) Phosgen in 60 ml Toluol versetzt. Man rührt 16 Stunden bei - 50C nach. In die so erhaltene Suspension tropft man bei - 5 0C bis - 7 0C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 28,6 g 7-Aminocephalosporansäure £950ig = 0,1 Mol) und 55,3 ml (0,4 Mol) Triäthylamin in 500 ml Nethylenchlorid.
Man rührt 30 Minuten bei - 50C und 60 Minuten so nach, daß die Temperatur auf 10 - 15°C ansteigt.Danach stellt man mit 2 ii Salzsäure auf pH 2, gießt den Ansatz in eine Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser und trennt die Phasen. Die organische Phase wird einmal mit 500 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum (zum Schluß mit der Ölpumpe) eingedampft.
Der Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zusatz von 10,3 ml Diäthylamin 30 minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt, Bereits nach kurzer Zeit setzt Kristallisation ein. Nach mehrstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird mit einem Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit kaltem Aceton waschen und getrocknet. Das auf diese Art in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz besitzt die Syn-Konfiguration.
NMR (DMS50, 60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton Beispiel 2: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximlno-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure 54 g t0,1 Mol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure (82%ig) werden in einem Vierhalskolben in 600 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von ca. 50 - 600C im Vakuum abdestilliert.
Anschließend wird der Rückstand in 400 ml Toluol suspendiert, auf - 10°C abgekühlt und nach Zusatz von 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid während 20 Minuten bei - 100C tropfem-eise mit 10,2 ml C0,12 Mol) Oxalylchlorid, verdünnt mit 40 ml Toluol, versetzt. Man rührt 2,5 Stunden bei - 150C sowie 2,5 Stunden bei - 150C bis - 5°C nach.
In die so erhaltene Suspension tropft man bei - 8 0C bis - 50C während 20 Minuten eine mit Kohle filtrierte Lösung von 28,6 g 7-Aminocephalosporansäure (95%in) (0,1 Mol) und 55,3 ml (0,4 Mol) Triäthylamin in 500 ml Methylenchlorid..
Man rührt 30 Minuten bei - 5°C und 60 Minuten bei - 5 0C bis + 10°C nach, s-tellt sodann den Ansatz mit 2 n Salzsäure auf pH 2 und gießt in eine Mischung von 500 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser, schüttelt und trennt die Phasen. Die organische Phase wird mit 500 mi Wasser gewaschen und im Vakuum (zum Schluß mit der Ölpumpe) eingeengt, Der hellgelbe Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 10,3 ml Diäthylamin 30 minuten unter Rühren zum Rückfluß gebracht. Nach zweastündigem Stehen bei Raumtemperatur wird 1 Stunde im Eisbad abgekühlt, abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. 4)as in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz hat die Syn-Konfiguration.
NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton Beispiel 3: Diäthyiaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2- (syn) -methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure 9,4 g (10Mol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-n'ethoximino-essigsäure (82%ig) werden in 80 ml Toluoyl suspendiert.
Bei 50 - 600 C wird die hälfte des Lösungsmittels im Vakuum abdestilliert und die Suspension auf - 25 0C abgekühlt. Nach Zusatz von 1 1,02 ml (11 mMol) N,N-Dimethylacetamid werde 2,2 g (11 mMol) Phosphorpentachlorid zugefügt. Man rührt 30 Minuten bei - 20°C und 3 Stunden bei - 5 0C nach. Nach Zusatz von 100 ml absolutem Diisopropyläther wird das Festprodukt unter Feuchtigkeitsausschluß abgesaugt und im Vakuumexsikkator aufbewahrt. Die so erhaltene Komplexverbindung wird bei - 25°C in eine Lösung von 2,8 g (10 mMol) 7-Aminocephalosporansäure (95teig) und 5,4 ml (40 mMol) Triäthylamin in 50 ml Methylenchlorid eingetragen. Nach dem Aufwärmen auf Raumtemperatur rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Die Aufarbeitung und Oberführung in das Diäthylaminsalz erfolgt in der gleichen Weise wie in den Beispielen 1 und 2 beschrieben. Das erhaltene Produkt hat ebenfalls die Syn-Konfiguration.
Beispiel 4: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-2--(syn)-methoximîllo-acetamido]-cepll-3-enl-4-carbonsäure Man suspendiert 4,8 g (24 mMol) Phosphorpentachlorid in 100 ml Toluol, versetzt unter Rühren bei Raumtemperatur mit einer Lösung von 2,2 ml (24 mMol) N,N-Dimethylacetamid in 10 ml Toluol und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach.
Der Komplex kristallisiert aus und setzt sich ab.
Nach dem Abhebern der überstehenden Lösung und Wiederholung des Vorgangs mit 100 ml frischem Toluol wird der Rückstand erneut mit 100 ml Toluol versetzt und die Suspension auf -5 0C abgekühlt. Man fügt 8,8 g (20 mMol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure zu und rührt 20 Stunden bei - 5 0C.
Nach dieser Zeit tropft man in die erhaltene Suspension bei - 5 0C eine Lösung von 5,4 g (20 mMol) 7-AminocephalosporaIlsäure und 11,5 ml (83 mMol) Triäthylamin in 100 ml Methylenchlorid und rührt 1 Stunde bei Raumtemperatur nach. Die Aufarbeitung und Oherführung in das Diäthylaminsalz erfolgt w-.e in den Beispielen 1 - 3 beschrieben. Das erhaltene Produkt hat die syn-K'onfiguration.
Beispiel 5: Diäthylaminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamidoj -ceph-3-em-4-carbonsäure 46,5 g (0,1 Mol) Natriumsalz der 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(s)n)-methoximino-essigsäure werden in 600 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 60°C in Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 400 ml Toluol suspendiert, 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und auf - 100C gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 30 Minuten bei - 100 bis - 5 0C tropfenweise eine Lösung von 12 g (0,12 Mol) Phosgen in 150 ml Toluol zugegeben. Es wird 17 Stunden bei - 10°C nachgerührt und die so erhaltene Suspension während 10 Minuten in eine gerührte und - 100C kalte Mischung von 25,8 g 7-Aminocephalosporansäurc, 55,3 ml Triäthylamin und 500 ml Methylendichlorid, eingetragen. Innerhalb 90 Minuten wird die Temperatur auf + 15 0C gebracht, danach wird mit 2 n Salzsäure auf pH 2 gestellt, der Ansatz in eine Mischung von 500 ml Methylendichlorid und 500 ml Wasser gegossen und die Phasen getrennt. Die organische Phase wird einmal mit 500 ml Wasser gewaschen und im Vakuum eingeengt. Der hellgelbe Rückstand wird in 270 ml Aceton gelöst und nach Zugabe von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Sieden erhitzt. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Das in sehr guter Ausbeute erhaltene Diäthylaminsalz hat die syn-Konfiguration.
NMR (DMSO) 6,68 ppm (Thiazolringproton) Wird das Toluol bei der Komplexbildung durch Benzol ersetzt, so wird das Diäthylaminsalz in gleich guter Ausbeute erhalten, in Äther als Lösungsmittel liegt sie etwas niedriger.
Wird Phosgen durch Oxalylchlorid als Halogenierungsmittel ersetzt und sonst wie vorstehend verfahren, so wird die Titelverbindung in etwa 1/3 niedrigerer Ausbeute erhalten.
Beispiel 6: 3-Acetoxymethyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximinoacetamido -ceph-3-em-4-carbonsäure 4 g (0,o2 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximinoessigsäure werden in 200 ml Toluol sus-pendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 600C im Vakuum abdestilliert.
Der Rückstand wird in 100 ml Methylendichlorid suspendicrt, 1,86 ml (0,o2 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und auf - 100C gekühlt. Unter Rühren wird sodann während 10 Minuten eine Lösung von 3 g (0,03 Mol) Phosgen in 10 ml Toluol zugegeben und 5 Stunden bei - 5 0C nachgerührt. In die klare hellgelbe Lösung wird sodann bei - 5 0C bis - 80C eine mit Kohlezusatz filtrierte Lösung von 5,4 g 7-Aminocephalosporansäure (0,02 Mol) und 11 ml Triäthylamin in 100 ml Methylendichlorid während 10 Minuten zugetropft.
Es wird 1/2 Stunde bei - 50C und 1 Stunde bis + 150C nachgerührt und die Mischung sodann im Vakuum (zum Schluß mit der Ölpumpe) von Lösungsmittel befreit. Der braungelb gefärbte, amorphe Rückstand wird in 45 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und innerhalb 1 1/2 Stunden in 300 ml gerührte 35 proz. wässrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt, mit 150 ml Wasser portionsweise gewaschen und Vakuum über NaOH-Plätzchen getrocknet. Das Rohprodukt wird sodann in 10 ml 98 proz.
Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei 500C gerührt. Nach dem Erkalten wnrd abgesaugt, mit Alkohol gewaschen und getrocknet. Die so erhaltende Titelverbindung besitzt die syn-Konfiguration.
NMR (DAISO, 60 MHz) : 6,68 ppm (Thiazolringproton) Beispiel 7: 3-Acetoxymcthyl-7- [2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (syn) -methoximino-acetamido ] -ceph-3-em-4-carbonsäure 4 g (0,02 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximinoessigsäure werden in 200 ml Toluol suspendiert und das Toluol bei einer Badtemperatur von 600C im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 100 ml Methylenchlorid suspendiert, 2,8 ml (0,03 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und nach Kühlen auf - 100C unter Rühren tropfenweise während 10 Minuten mit einer Lösung von 2,55 ml (0,03 Mol) Oxalylchlorid in 10 ml Methylenchlorid versetzt. Die entstehende -klare hellgelbe gefärbte Lösung wird 5 Stunden bei - 100C gerührt und sodann ein Gemisch aus 5,2 g 7-Aminocephalosporansäure, 11 ml Triäthylamin und 100 ml Methylenchlorid zugegeben. Es wird 1,5 Stunden bis zu einer Temperatur von + 150C nachgerührt und sodann im Vakuum, zum Schluß mit der Ölpumpe, das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird in 50 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und während 1,5 Stunden in 350 ml 35 proz. wässrige Ammonsulfatlösung eingetropft.
Der Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, anschließend in 15 ml 98 proz. Äthanol suspendiert und 30 Minuten bei + 500C gerührt. Nach dem Erkalten erd abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Das hellgrau gefärbte Produkt besitzt die Syn-Konfiguration.
(NMR, DMSO, 6Ç8 ppm Thiazolringproton).
Beispiel 8: 3-Acetoxymethyl-7-[2-£2-amino-4-thiazolyl)-2-(s-yn)-methoximino-acetamido3-ceph-3-em"4-carbonsäure In Analogie zu Beispiel 7 werden 4,5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-tsyn)-methoximino-essigsäure-Natri,unsalz mit 1,8G ml N,N-Dimethylacetamid und 3 g Phosgen umgesetzt.
Nach. Acylierung und Reinigung über das Formiat wird ein hellgelb gefärbtes Produkt erhalten, das die Syn-Konfiguration besitzt.
Beispiel 9: 7- [2- (2-Amino-thiazol-4 -yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido J -cephaiosporansäure Eine Lösung von 18>2 g 2-Ç2-Tritylamino-thiazol-4-w-l)-2-sn-benzyloximino-essigsäure in 160 ml abs. Toluol wird mit 3,05 g N,N-Dimethylacetamid versetzt, auf - 8 0C gekühlt und mit 13,5 ml einer 38t Phosgen enthaltenen Toluollösung tropfenweise versetzt, wobei sich zunächst ein Produkt abscheidet ds nach kurzer Zeit in ein nahezu farbloses kristallines Produkt übergeht.
Nach 5 Stunden wird die Suspension in eine Lösung von 9,6 g 7-Aminocephalosporansäure und 19,6 ml Triäthylamin in 160 ml abs. Metiiylenchlorid bei - 5° eingetragen, 45 Minuten bei - 10 gerührt, anschließend über Nacht bei 50 belassen und schließlich nach Zugabe von weiteren 125 ml Methylenchlorid mit 150 ml Eiswasser versetzt.
Die Reaktionsmischung wird mit 2 n HCl auf pH 1 gebracht, die organische Phase abgetrennt, mit Eiswasser dreimal gewaschen und nach Trocknen über Na2S04 zur Trockne eingeengt.
Es bleibt die 7-[2-C2-Trity-lamino-thiazol-4-yl)-2-syn-beIlzyloximino-acetamido]-cephalosporansäure als ellbeige Festsubstanz. 20 g der erhaltenen tritylierten Verbindung werden in 110 ml einer 500o Ameisensäure eingetragen und auf 500 erwärmt. Die Substanz geht kurz in Lösung, anschließend fällt das Triphenylcarbinol in farblosen Kristallen aus.
Nach 1 Stunde wird filtriert, das Filtrat im Vakuum weitgehend eingeengt und anschließend der Rückstand mit 250 ml Wasser verrührt, wobei sich ein farbloses kristallines Produkt abscheidet. Das Produkt wird abgesaugt, mit Isopropanol und schließlich. mit Äther gewaschen Man isoliert die 7-[2(20 Aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] -cephalosporansäure als farblose Kristalle.
Dünnschichtchromatogramm: Rf 0,35 (n-Bu-OH; H20 : EtOH: AcOEI = 20 : 4 : 3 : 3) Beispiel 10; 7-[2-(2-Mainothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-3-(1 -methyl-tetrazol-2-yl) -thiomethyl-ffi\3-cephem-4-carbonsäure Eine Lösung von 11,4 g 2- (2-Trityl.aminothiazol-4-yl) -2-synbenzyloximinoessigsäure in 120 ml abs. Toluol wird mit 2,0 g N,N-Dimethylacetamid versetzt und bei - 80 mit 8,5 ml einer 38% Phosgen enthaltenden Toluollösung tropfenweise umgesetzt. Nach 5 Stunden wurde bei - 5 eine Lösung von 7,35 g 3-(1-Methyltetrazol-2-yl-thiomethyl-# 3-cephem-4-carlronsäure in einer Mischung aus 9,6 g Triäthylamin und 160 ml Methylenchlorid innerhalb von 10 Minuten zugetropft.
Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde bei - 5° nachgerührt, anschlIeßend 16 Stunden bei + 20 belassen und sodann mit 70 ml Nasser versetzt und mit 1 n ISCl auf pH 1 gestellt.
Nach kurzem Nachrühren wird filtriert, die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen und zur Trockne eingeengt.
Man erhält die 7-[2-£2-Tritylamino-thiazol-4-yl)-2-synbenzyloximino-acetamidoj-3-(1 -methyl-tetrazol-2-yl-thiomethyl)-zE3-cephem-4-carbonsäure als cremefarbenen Peststoff.
15 g des erhaltenen Feststoffs- werden in 65 ml 50% Ameisensäure eingetragen und auf 500 erwärmt. Nach 1,5 Stunden wurde das entstandene Triphenylcarbinol abgesaugt.
Das Filtrat wurde mit 2 g Aktivkohle versetzt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 250 ml kaltem Wasser verrührt, das entstandene cremefarbene Pulver abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 100 ml ter 2 Stunden gerührt und schließlich getrocknet.
Man erhält die 7- [2- (2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-acetamido] -3- (1 -methyl-tetrazol-2-ylthiomethyl) -t 3-cephem-4-carbonsäure als beigefarbenen Feststoff.
Dünnsciilchtchromatogramm: Rf 0,35 (n-BuOH: H20 : EtOH : AcOII = 20 : 4 : 3 ; 3) Beispiel 11: 7- [2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido]-3-(2-methyl-1 ,3,4-thiadiazol-5-yl-thiomethyl)-#3-cephem-4-carbonsäure In analoger Weise erhält man bei der Verwendung der 7-Amino-3- ( 2 -me thyl- 1, 3, 4 -thiadia zo l -5 -yl -thiomethyl) -S 3-cephem- 4-carbonsäure und der 2-(Triphenylmethylamlno-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäure die 7-[2-(2-Tritylrnninothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-acetamido-3-(2-methyl-1,3,4-thiadiazol- 5 -yl-thiome tliyl) -# 3 -cephem-4-carbonsäure, die durch Behandlung mit 50% Ameisensäure bei 600 in die 7-[M-(2-Aminothiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximinoacetamidöj-3-(2-methyl- 1 ,3,4-thiadIazol-5-ylthiomethyl)-#3-cephem-4-carbonsu (cremefarbenen Feststoff) übergeht.
Dünnschichtchromatogramm:RF 0,38 Cn-BuOH : H20 : EtOH AcOH = 20 : 4 : 3 : 3) Beispiel 12: 7w[2-c2-.4minothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-acetamido]-cephalosporansäure In analoger Weise erhält man aus der 2-(Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino-essigsäure in Toluol unter Zusatz von N,N-Dimethylacetamid mit Phosgen den entsprechenden Komplex, der mit einer Lösung von 7-Aminocephalosporansäure in Methyl enchlorid/Triäthylamin zur 7-[2- (2-Triphenylmethyl-amino-thiazol-4-yl)-2-syn phenoximino-cephalosporansäure reagiert.
Das erhaltene tritylierte Produkt wird in 50% Ameisensäure 1 Stunde bei 600 gerührt, das abgespaltene Triphenylcarbinol entfernt, das Filtrat zur Trockne eingeengt und mit Äther verrieben. Es bleibt die beigefarbene 7-[2-(2-A3ninothiazol-4-yl)-2-syn-phenoximino]-cephalosporansäure als Feststoff, der sich im Dünnschichtchromatogramm als einheitliche Substanz mit Rf 0,54 (Bu-OH : H20 : EtOH : Ac0H = 10 : 4 : 3 : 3) erweist.
Beispiel 13: Diäthy].aminsalz der 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-tritylamino-4-thiazolyl) - 2- (syn) -methoximino -acetamido J -ceph-3-em-4 carbonsäure 54 g (0,1 Mol) 2-(2-Tritylamino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure (83%ig) werden in einem Vierhalskolben in 800 ml Toluol suspendiert. Bei einer Badtemperatur von ca.
500C werden 300 ml Toluol im Vakuum abdestilliert. Nach Abkühlen der Suspension auf - 5 0C Ügt man 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetairiid und innerhalb von 15 Minuten 70 ml einer 2 molaren Phosgen-Lösung in Toluol (= 0,14 Mol) zu und rührt 5 Stunden nach.
In die so erhaltene Suspension tropft man bei - 5 0C eine Lösung von 27,2 g (0,1 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 48,7 g (0,2 Mol) N50-Bis--trimetIlylsilylacetamid in 300 ml Methylenchlorid zu und rührt 30 Minuten bei - -5 0C und 60 Minuten bei Raumtemperatur nach. Nach dem Verdünnen mit 500 ml Nethylenchlorid schüttelt man dreimal mit je 500 ml Wasser aus, trocknet die organische Phase über Natriumsulfat und dampft im Vakuum zur Trockne ein. Der Rückstand wird in 250 ml Aceton gelöst und nach Zusatz von 10,3 ml Diäthylamin 30 Minuten unter Rühren zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet.
Die so in sehr guter Ausbeute erhaltene Titelverbindung besitzt die Syn-Konfiguration: NMR (DMSO, 60 MHz): 6,68 ppm = Thiazolringproton Beispiel 14: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-tIliazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamidoj -ceph-3-em-carbonsäure 20,1 g (0,1 Mol) 2-(2 Amino-4-tlliazolyl)-2-(syn)-methoximinoessigsäure werden in 350 ml WIethylenchlorid suspendiert, auf - 100C abgekühlt, 9,3 ml (0,1 Mol) N,N-Dimethylacetamid zugegeben und sodann innerhalb von 5 Minuten unter Rühren 75 ml Phosgelösung in Toluol (2 molare Lösung = 0,15 Mol) zugegeben. Zur hellgelb gefärbten Lösung wird nach 25 Minuten eine Lösung von 21,4 g (0,08 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 39 ml (0,16 Mol) Bistrimethylsilylacetamid in 500 ml Methylenchlorid während 30 Minuten so zugetropft, daß die Temperatur - 30 nicht überschreitet. Während dieser Zeit beginnt die Abscheidung eines harzartigen Produktes.
Zur vollständigen Ausfällung werden naclr 30 Minuten 3 ml Wasser zugegeben. Die organische Lösung wird dekantiert und verworfen, der Rückstand mit 200 ml Methylenchlorid digeriert, das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand im Vakuum bei Raumtemperatur vom restlichen Lösungsmittel befreit.
Der hellgelb gefärbte amorphe Rückstand enthält die Titelverbindung. Er wird in 150 ml 80 proz. Ameisensäure gelöst und die Lösung in 700 ml 40 proz. wässrige Ammonsulfatlösung eingetropft. Der gebildete harzige Niederschlag wird entfernt und dreimal mit je 60 ml Eiswasser verrieben. Es wird abgesaugt und getrocknet. Das Produkt ist das Formiat der Titelverbindung und besitzt die Syn-Konfiguration.
NfIR (DMSO; 60 Asz): 6,68 ppm (?'hiazolringproton) , 8,13 ppm (Formyl). Zur Deformylierung wird in 50 mi abs. Äthanol suspendiert, 30 Minuten bei 500 gerührt nach dem Erkalten abgesaugt und mit Äthanol gewaschen. Die so zuerhaltene hellgrau gefärbte Titelverbindung besitzt die Syn-Konfiguration: NMR (DMSO; 60 MHz) : 6,68 ppm (Thiazolringproton).
Beispiel 15: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-cepli-3-em-4-carbonsäure 10,0 g (0,05 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximinoessigsäure werden in 200 ml abs. Methylenchlorid suspendiert.
Nach dem Abkühlen auf - tO°C gibt man 4,65 ml (0,05 Mol) Dimethylacetamid und tropfenweise 5,75 ml (0,062 Mol) Phosphoroxichlorid zu und rührt 2,5 Stunden nach.
In diese Suspension tropft man bei - 10°C eine Lösung von 10,8 g (0,04 Mol) 7-Aminocephalosporansäure und 19,5 mi (0,08 Mol) Bistrimethylsilylacetamid In 250 ml Methylenchlorid zu. Man rührt 2 Stunden bei 0°C nach und arbeitet wie in Beispiel 13 auf. Die so erhaltene Titelverbindung hat die syn-Etonfiguration.
NMR (DMSO; 60 MHz): 6,68 ppm (Thiazolringproton) Beispiel 16: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure In Analogie zu Beispiel 14 werden S g (0,025 Mol) 2-(2-Amino- 4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3,17 g-N-Acetyl gZ piperidin und 3,3 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguratlon.
Beispiel 17: 3-Acetroxymethyl-7-[2-(2-amino-thiazolyl)-2-(syn)-methoximinoacetaidol-ceph-3-em-4-carbonsäure In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2,5 g N-Methyl-pyrrolidon und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.
Beispiel 18: 3-Acetoxymethyl-7- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino acetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g (0,025 Mol) 2-(2-Aniino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 2,5 g N,N-Dimethylpropionamid und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration Beispiel 19: 3-Acetoxymethyl-7-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(syn)-methoximino-acetamidol-ceph-3-em-4-carbonsäure In Analogie zu Beispiel 14 werden 5 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)- 2-(syn)-methoximino-essigsäure mit 3,15 ml N,N-Diathylacet- - . -amid und 3,8 g Phosgen umgesetzt. Das Produkt hat die syn-Konfiguration.
Herstellung der Ausgangsverbindung zu Beispiel 9 a) 2-syr.-Beslzyloximinoacetessigsäureätllylester Zu einer Lösung von 23,5 g 2-syn-Oximinoacetessigester in 120 ml Aceton werden unter Rühren bei 150 30,5 g Kaliumcarbonat eingetragen, und anschließend die Reaktionsmischung mit 25,6 g Benzylbromid tropfenweise versetzt, 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, und anschließend 16 Stunden ohne Rühren belassen.
Die Feststoffe werden abfiltriert, die Lösung wird zur Trockne eingeengt. Das zurückbleibende Öl wird zur Entfernung von überschüssigem Benzylbromid im Vakuum (0,05 mm) auf 800 erwärmt, anschließend der Rückstand nach Kühlung mit 5t Natriumbikarbonatlösung versetzt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird zweimal mit Wasser gewaschen, mit Na2S04 getrocknet und anschließend eingeengt. Es bleibt ein hellgelbes Öl des 2-syn-Benzyloximinoacetessigester. (Dünnschichtchromatogramm in CHCl3/Essigester 20 : 1 : Rf 0,74).
b) 2-syn-Benzyloximino-4-bro]nacetessigsäureätllylester Eine Lösung von 12,5 g 2-syn-Benzyloximino-acetessigester in 80 ml abs. Methylenchlorid wird mit 150 mg Toluol sulfonsäure versetzt und anschließend mit ca 2 g der erforderlichen 8 g Brom bei Raumtemperatur versetzt.
Beim Nachrühren entfärbt sich die zunächst tiefbraune Lösung. Anschließend wird das restliche Brom tropfenweise zugesetzt. Nach Ende der Zugabe wird 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt, die Reaktionsmischung auf 00 gekühlt und mit 10 prozentiger Natriumbicarbonatlösung gewaschen.
Die org. Phase wird abgetrennt, über Na2S04 getrocknet, eingeengt und das zurückbleibende Öl aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 2- syn-Ben zyloximino-4-bromacetessigsäureäthyiester als farblose Kristalle vom Schmp. 66 - 650.
c) 2- (2-Amino-thiazol-4-yl) -2-syn-benzyloximino-essigsäureäthylester Zu einer Lösung von 2,66 g Thioiiarnstoff in 50 ml 40 prozentigem Äthanol wird eine Lösung von 11,8 g 2-syn-Benzyloximino-4-bromacetessigsäureäthylester in 60 ml Äthanol (98°Ó) und 40 ml Aceton innerhalb von 20 Minuten bei Raumtemperatur zugetropft. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei 250 nachgerührt, anschließend bis zur Auskristallisation des Endproduktes eingeengt und die erhaltenen Kristalle isoliert. Das Produkt wird in 50% Äthanol in der Hitze gelöst, anschließend mit äßrigem Ammoniak der pH auf 7 gesteTSt.
Die ausfallenden cremefarbenen Kristalle werden isoliert, mit 40% Äthanol und Diisopropyläther gewaschen und getrocknet. Man erhält den 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-synbenzyloximino-essigsäureäthylester vom Schmp. 135 - 1380 als nahezu farblose Kristalle.
d) 2-C2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-Z-syIl-bellzyloximinoessigsäureäthylester Zu einer Lösung von 18,3 g Z-(2-Aminothlazol-4-yl)-2-synbenzyloximino-essigsäureäthylester in 125 ml abs. C112C12 und 25 ml Dimethylformamid werden bei - 150 6,7 g Triäthylamin zugeffigt, anschließend wird auf - 350 gekühlt, 1 7,5 g Triphenylchlormethan portionsweise eingetragen, 1 Stunde bei - 300 und anschließend 3 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt.
Die Reaktionslösung wird anschließend auf 0° gekühlt mehrfach mit 2 n HCl und schließlich mit Wasser gewaschen, die organische Phase isoliert, über Na2S04 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält das 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl) - 2-syn-benzyloximino-esslgsäureäthylester als cremefarbenen Feststoff (DC in CHCl3/ Essigester 1 : 1 Rf 0,98, vgl. Ausgangsmaterial Rf 0,63), der ohne weitere Reinigung weiter umgesetzt wird.
e) Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximino-essigsäure Der erhaltene 2- (2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäureäthylester wird in einer Mischung aus 230 ml Äthanol und 40 ml Dioxan bei 600 gelöst, mit einer Lösung von 3 g NaOH in 45 ml Wasser versetzt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die Reaktionsmischung weitgehend eingeengt, de-; Rückstand mit 350 ml Wasser versetzt und man isoliert das Natriumsalz der 2- (2-Triphnylmethyl-aminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäure als farblosen Feststoff vom Schmp. 257 - 2580 (Zers.) f) 2-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäure Das erhaltene Natriumsalz der 2-(2-Triphenylmet1lylaminothiazol-4-yl)-2-syn-benzyloximinoessigsäure wird in 250 ml Methylenchlorid suspendiert und bei 50 mit 50 ml 2 n Salzsäure gerührt, wobei sich die Säure bildet, die in CH2Cl2 gut löslich ist.
Die organische Phase wird isoliert, mit Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wird mit Cyclohexan versetzt, wobei ein nahezu farbloser Feststoff entsteht, der isoliert und mit Diisopropyläther gewaschen wird. Man erhält die 2-(2-Trlphenylmethylamino-tiliazol-4-yl)-2-syn-henzyloximinoessigsäure als amorphen Feststoff der im DC in CHC13/CH30H 6 : 1 einen Rf-Wert von 0,21 zeigt.
Herstellwig der Ausgangsverbindung zu Beispiel 12 a) Bromacetylglyoxylsäureäthylester 120 g Acetylglyoxylsäureäthylester werden in 700 ml 0 Methylenchlorid gelöst und bei 5 mit einer Lösung von 146 g Brom in 200 ml Methylenchlorid innerhalb 1 Stunde umgesetzt.
Nach dem Entfärben der Lösung wurde das Lösungsmittel abgezogen und das zurückbleibende Öl ohne weitere Reinigung umgesetzt.
b) 2-Amino-thiazol-4-yl-glyoxylsäureäthylester Eine Lösung von 66 g Thioharnstoff in 450 ml Wasser und 450 ml Äthanol werden bei 50 tropfenweise mit 195 g Bromacetglyoxylsäureäthy} ester versetzt, nach Ende der Zugabe 30 Min. bei Zimmertemperatur und 30 Min. bei 500 gerührt und anschließend die erhaltene Reaktionsmischung nach Versetzen mit Aktivkohle filtriert.
Das Filtrat wird durch Zugabe von Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 gebracht, wobei der 2-Amino-thiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester in Kristallen vom Schmp.
1470 auskristallisiert.
c) 2-Triphenylmethylamino-thiazo l-4-yl-glyoxylsäureäthylester Eine Lösung von 90 g 2-Aminot:hiazol-4-ylglyoxylsäureäthylester in 225 ml Dimethylformamid und 375 ml CH2C12 wird bei - 15" mit 27 g Triäthylamin und anschließend bei 30° mit 75 g Triphenylchlormethan versetzt. Nach 15 Min. bei - 300 wird 3 Stunden ohne Kältebad gerührt, die erhaltene Reaktionsmischung mit 500 ml CH2Cl2 versetzt, mit 300 ml 1 n HCl und anschließend zweimal mit 200 ml Wasser gewaschen, die org. Phase über Na2SO4 getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft.
Es bleibt ein Öl, das für die weiteren Umsetzungen ohne vorherige Reinigung verwendet wurde d) 2-Triphenylmethylamino- thiazol-4 -yl - glyoxyl s äure Eine Lösung von 156 g rohen 2-Triphenylmethylaminothiazol-4-yl-glroxylsätlreäthylylester in 150 ml Methanol wird mit einer Lösung von 14,8 g NaOEI in 370 ml Methanol versetzt, 5 Minuten unter Rückfluß gekocht, wobei das Natriumsalz der 2-Triphenylmethylaminothizol-4-ylglyoxylsäure auskristallisiert.
Das erhaltene Natriumsalz wird in 380 ml Wasser sustendiert und unter heftigem Rühren mit 76 ml 2 n HCl versetzt. Nach 15 Minuten wird der Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält die 2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl glyoxylsäure als gelbe Kristalle vom Schmp. 163 -1650 (Zers.).
e) 2-(2-Triphenylmethylamanio-thiazol-4-yl) -2-syn-pheno iminoessigsäure In eine Lösung von 450 ml Eisessig und 90 ml Wasser werden 30 g Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl-glyoxylsäure eingetragen und bei 150 mit 8 g O-Phenylhydroxylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wird zunächst klar, anschließend setzt die Kristallisation des Oxims ein.
Nach 15 Minuten werden unter Rühren 200 ml Wasser bei 10 - 150 zugefügt. Die ausgefallenen Kristalle erden abgesaugt, mit Aceton ausgerührt und erneut filtriert.
Man isoliert die a-(2-Triphenylmethylamino-thiazol-4-yl)-2-syn-pvnoximinoessigsäure vom Schmp. 141 - 1430 (Zers.) in Form eines farblosen Feststoffs.

Claims

Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen Patentansprüche: Verfahren zur Herstellung von Cephemverbindungen der allgemeinen Formel I in der A für Wasserstoff, ein Äquivalent eines Alkali- oder Erdalkalimetalls oder einer organischen Stickstoffbase steht oder für den Rest einer Estergruppe, R1 Wasserstoff eine gegebenenfalls substituierte Alkyl Alkenyl-, Alkinyl-, Cycloalkyl-, Aralkyl-, Acyl-, Aryl-, Arylsulfonyl-, Alkylsulfonyl-oder heterocyclische Gruppe, R2 einen gegebenenfalls durch Aikyl mit 1 -- 4 C-tomen, Aryl oder eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe substituierten Furyl-, Thiazolyl- oder Phenylrest darstellt und B für niedrigmolekulares Alkoxy, Methyl, Acetoxymethyl, Carbamoylmethyl, Halogen oder -CH2S--Hel steht, worin Het für einen 5- bis 6-gliedrigen Ring mit 1 - 4 Heteroatomen stehen kann, und in der die R10-Gruppe in syn-Stellung und für n die Zahl 0, 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Carbonsäure der allgemeinen Formel II oder deren Salz, in der R1 und R2 die vorstehenden Bedeutungen besitzen, in Gegenwart von eiwa 0,1 bis etwa 3,0 Mol einer Verbindung der allgemeinen Formel IV in der die Reste R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein und für Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stehen können, wobei die Reste R3 und R4 bzw. R3 und R5 auch gemeinsam einen gegebenenfalls durch ein Heteroatom unterbrochenen Ring bilden können und R5 auch für eine Dialkylaminogruppe stehen kann, in der die Alkylgruppen jeweils 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthalten und zu einem gegebenenfalls durch ein He-Heteroatom unterbrochenen Ring geschlossen sein können, mit einem Säurehalogenidbildner umsetzt und den erhaltenen Komplex mit einer Cep:emsäure der allgemeinen Formel in der B und n die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, in Form eines Aminsalzes oder eines gegebenenfalls durch saure Hydrolyse oder Ilydrogenolyse abspaltbaren Esters oder eines Silylesters zur Umsetzung bringt und - falls erforderlich - eie gegebenenfalls erhaltene Carboxylgruppe in an sich bekannter Weise in eine andere der unter A genannten Gruppen überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als tertiäres Amid Dimethylacetamid, Diäthylacetamid, Dimethylpropionamid, Diäthylpropionamid, N-Acetyl-morpholin, N-Acetyl-piperidin, N-Methyl-pyrrolidon oder Tetramethylharnstoff verwendet wird.
3. Verfahren nach Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß als Säurehalogenidbildner, Phosphorpentachlorid, Phase phoroxychlorid, Oxalylchlorid oder Phosgen eingesetzt wird.